JP2008526890A - Ccn3によるccn2の調節ならびに線維症、硬化症および他の疾患におけるその治療的可能性ならびに診断的可能性 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第60/642,728号(2005年1月10日出願)、および米国仮特許出願第60/646,916号(2005年1月25日出願)(これらは、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部を構成する)に基づく優先権を主張する。
該当無し。
(発明の分野)
本発明は、CCN2の過剰発現に関連する疾患におけるCCN3の役割を開示し、その疾患としては、としては、腎疾患、線維症、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。CCN3は、完全長CCN3タンパク質もしくはそのフラグメント、または完全長CCN3のアイソフォーム、あるいはそれらの組み合わせであり得る。単離されかつ精製されたCCN3は、CCN2タンパク質の発現および/または活性を調節することによって、これらの疾患の処置に、実現可能に使用され得る。組織または体液におけるCCN3のレベルはまた、疾患の進行を予測するか、診断するか、そして/または追跡するため、および治療的介入の有効性を決定するために使用され得る。
CCNファミリーの遺伝子は、現在、基本的な生物学的プロセス(例えば、細胞の増殖、接着、移動、分化、創傷治癒、新脈管形成、ならびに数種の病理(線維症および腫瘍形成が挙げられる))に関与するタンパク質をコードする6種の異なるメンバーからなる。CCN遺伝子ファミリーのメンバーによってコードされるタンパク質は、非常にシステインが豊富(質量の10%)な30〜40kDaのタンパク質である(非特許文献1)。より最近、CCNタンパク質のいくつかの形態(CCN3を含めて)は、35〜55kDaの範囲であることが、報告されている。それらは、システインリッチ61(CYR−61)タンパク質、結合組織増殖因子(CTGF)タンパク質、腎芽細胞腫過剰発現(nephroblastoma overexpressed)(NOV)タンパク質、Wnt誘導性分泌タンパク質−1(WISP−1)、Wnt誘導性分泌タンパク質−2(WISP−2)、およびWnt誘導性分泌タンパク質−3(WISP−3)として表される。より最近、このファミリーの遺伝子およびタンパク質に対する新規命名法が、提案されている(表1を参照のこと)。
CCNファミリーの6種のメンバーの全てのうち、CCN2は、骨格の成長および胎盤の新脈管形成において重要な特定の細胞の機能の調節におけるその役割、ならびに線維症を含む特定の疾患(腎線維症および糖尿病関連性線維症)、およびおそらく腫瘍形成におけるその役割において重要な作用因子(player)として出現した。
CCN3は、CCNファミリーの別のメンバーである。CCN3が種々の形態で存在することが、報告されている。レトロウイルスコンピテントなオビアン(ovian)組換え体を構築する研究において、CCN3タンパク質は、約50kDaの分子量を有する完全長タンパク質、またはその完全長タンパク質のフラグメントであるより小さい切断されたタンパク質のいずれかとして発現され得る(非特許文献1)。CCN3タンパク質の他の形態もまた、報告されている。例えば、CCN3関連タンパク質は、NCI−H295R細胞の核膜において検出されており、そして別のCCN3関連タンパク質は、ヒトプラスミノーゲン活性化因子インヒビター2型(PAI−2)のプロモーターを結合する(非特許文献1)。CCN3のC末端の19アミノ酸のペプチドに対するK19M−AF抗体は、ネイティブなCCN3タンパク質の少なくとも2つの立体構造を示した(非特許文献18)。原形質膜および細胞膜に結合されたCCN3は、露出したC末端を有する一方で、分泌されたCCN3は、他のタンパク質またはそれ自体との相互作用に起因し得る(二量体化)隔離されたC末端を有する。
本発明は、多くの異なる形態における実施形態を許容し得る一方で、図面に示されるものが存在し、そして本発明は、本開示が、本発明の原理の例示として見なされるべきであり、そして本発明を示された特定の実施形態に限定することを意図しないことの理解と共に、その詳細な特定の実施形態で本明細書中に記載される。
線維症(特に、糖尿病疾患における腎線維症)におけるCCN3についての役割を示すために、腎臓病の異なる病期における糖尿病患者は、尿におけるCCN3の排泄について検査される。糖尿病患者はまた、慢性腎疾患(CKD)を含む、腎臓の線維症/硬化症および腎臓以外の線維症/硬化症の両方の多くの他の形態についてのモデルとして機能し得る。CKDを有する患者は、腎臓に存在するCCN2の増加した量を有し、そしてその患者はまた、CCN2を尿中に排泄することが、先に示されている。上記CCN2のレベルは、その疾患の進行の増大に相関する量の増加によって、その疾患の進行に関連するようである(RiserおよびDeNichiloによる米国特許出願公開第2004−0224360号)。本発明者らは、本願において初めて、腎臓病の既知の履歴を有さない健康なヒト被験体(本明細書中で以下、「健康なヒト被験体」または「健康な被験体」と称される)もまた、その尿中にCCN3を排泄すること示す。このことは、CCN3特異的抗体を使用したELISAによって、この研究において、最初に決定された。健康なヒト被験体中のCCN3の量は、約280(+/−377)μg/mmolクレアチニンであった。これは、平均で、約2.0(+/−2.0)μg/mmolクレアチニンである健康なヒト被験体中のCCN2のレベルよりずっと高い。臨床的な腎臓病を有さない糖尿病患者(正常アルブミン尿患者)において、350(+/−574)μg/mmolクレアチニンのCCN3の平均レベルは、健康なコントロール群のCCN3レベルと同様であった。最も初期の腎臓病にある患者(すなわち、アルブミン尿患者)において、群としてのCCN3レベルは、3,048(+/−6,599)μg/mmolクレアチニンの平均レベルまで増加した。別個に、上記群における13人のアルブミン尿患者のうちの7人は、健康な者に関して正常であることが見出されたレベルを上回って上昇したCCN3のレベルを有した。進行した臨床的な腎臓病を有する患者(すなわち、タンパク尿患者)において、上記レベルは、さらに、そして大きく、平均27,526(+/−65,301)μg/mmolクレアチニン(すなわち、mgに換算すると27.5mg/mmolクレアチニン)まで増加した。対照的に、健康な被験体および腎疾患を伴わない糖尿病患者における尿のCCN2レベルは、比較的低いレベル(2.0(+/−2.3)μg/mmolクレアチニンおよび2.4(+/−6.8)μg/mmolクレアチニン)を有したか、またはCCN3より約100倍低いCCN2を有した。腎臓病を発症した患者は、後期において、CCN3に対する応答であるらしい若干異なる発現の経過に従う。例えば、上記CCN2発現は、限定的な数の患者において、初期(すなわち、アルブミン尿の前)に増加したが、その平均は、非腎性の被験体または健康な被験体の平均(1.1+/−1.6ng/mmolクレアチニン)と同様のままである。タンパク質尿の群において、上記平均は、18.7ng/mmolクレアチニンまで上昇したが、その後、CCN3の値が増加するのに伴って、時間と共に下降してベースラインに戻るようである。このことは、CCN3が、おそらくCCN2(疾患の進行における公知の原因因子)の内因性のインヒビターとして疾患に関与することを示した。これは、CCN3がCCN2に対するネガティブな調節エレメントを提供し得ること、および尿中のレベルが患者の腎不全への進行を予測するか、または病気分類する(stage)ために機能し得ることを示唆した。これらのデータはまた、上記CCN3がヒト被験体の尿から単離され、そして精製され得ることを示す。特に、CCN3が過剰発現される種々の腎臓病を有する患者は、CCN3を大量に得るための優れた供給源を提供する。CCN3が、ヒト被験体、ならびにCCN3タンパク質の単離および精製のための優れた供給源としても機能し得る他の動物種の体液または組織において見出され得ることは、下に記載される研究から明らかである。
腎臓が衰えるような末期の腎臓病(ESRD)を有する患者が生存するために、その患者は、3種の利用可能な型の腎臓代償療法から選択し得る。これは、急性腎不全を含む種々の他の腎臓病を有する患者にもあてはまる。1つの代償療法は、腎移植であるが、それは、多くの患者に対して、受容可能または利用可能ではない。第2の治療の型は、透析のための診察室に、長くかつ身体的に拘束される期間(physically demanding session)(最も一般的には、1週間に3回)を必要とする、血液透析である。第3の型の治療は、腹膜透析であり、そしてそれは、頻繁に、患者によって自宅で行われ得る。したがって、腹膜透析は、多くの患者にとって最良の選択肢である。上首尾の長期治療としてのこれに対する最も大きな障害の1つは、血液から有毒な代謝副産物を除去するために必要な透析流体を輸送する能力の最終的な喪失を伴う腹膜の線維症を、多くの患者が、時が経つにつれて発症する傾向である。この型の線維症に対して利用可能な処置は、存在せず、そして現在、患者がこの型の透析を使用し得る期間を予測する方法は、存在しない。
2型糖尿病のdb/dbマウスモデルはまた、腎臓病および線維症疾患(fibrotic disease)におけるCCN3についての役割を確立するために使用される。上記db/dbマウスは、速やかに肥満になり、そしてそのマウスは、月齢約1ヶ月以内に高血糖症を発症する。その後3〜4ヶ月間にわたって、そのマウスは、ヒト腎臓病の腎糸球体の線維症の特徴を発症する。しかし、その疾患は、ヒトにおいて見られるものと同様に、重い糸球体硬化症および/または糸球体の間質性疾患(当然に、その後の腎不全)に進行しないままであるが、「静止的(static−like)な疾患状態」であり続けるようである。コントロールのdb/m同腹仔は、変異の表現型を示さず、そして肥満にならず、糖尿病、または腎疾患を発症しないことを除いてdb/dbマウスと同一である。ヒト患者の場合のように、糖尿病のマウスは、ELISAによって、尿中にCCN2を含むことが見出された(Riser,B.L.ら、Urinary CCN2(CTGF) as a possible predictor of nephropathy:Preliminary report.Kidney International.64:451−458、2003)。本開示において、コントロール(非糖尿病マウス)は、約204μg/mmol尿クレアチニンの尿中CCN3レベルを有することが見出された。尿のクレアチニンが測定され、サンプルを標準化する手段として使用される。なぜならば、糖尿病患者および糖尿病の動物は、より頻繁に排尿し、より希釈された尿を産生するからである。コントロール動物とは対照的に、糖尿病を有する動物は、糖尿病になってから4週間以内に、その尿中CCN3レベルが6倍(1mmolのクレアチニンあたり1,244μgのCCN3)まで増加した。糖尿病になってから2ヶ月で、その値は、1mmolのクレアチニンあたり334μgのCCN3に戻り、そしてその値は、3ヶ月(1mmolのクレアチニンあたり31.2μgのCCN3)、および検査した最後の期間である6ヶ月(糖尿病の動物において1mmolのクレアチニンあたり27.5μgのCCN3であり、非糖尿病コントロール動物において1mmolのクレアチニンあたり28.3μgであった)において低いままであった。要約すると、2型糖尿病のdb/dbモデルにおいて、CCN3は、尿において測定したところ、糖尿病になってから1ヶ月以内に大きく増加した。その後、時間が経つにつれて、そのCCN3レベルは、コントロール(疾患を有さない動物)のレベルまで減少した。このことは、CCN3が糖尿病および腎臓病に関与するという見解を支持する。健康な動物におけるCCN3の既に高いレベル(すなわち、CCN2と比較して)は、CCN2のレベルを恒常的に低く保つように(ネガティブな調節因子として)作用し得る。その後、CCN2は、傷害に対する応答(創傷を治癒する応答)、すなわち代謝的ストレスの事象として、CCN3の存在によるダウンレギュレーションを克服して糖尿病の発症後に増加した。この代謝的ストレスは、慢性的であるので、増加したCCN2に対するシグナルは、存在し続ける。このシグナルのネガティブフィードバックに対する通常の方法は、CCN3に対するこのデータからもたらされる。したがって、CCN3において観察されたアップレギュレーションは、初期であるが若干長い期間のCCN2の増加に対する応答であり、それは、CCN2発現のネガティブな調節因子であり、その後のCCN2の発現およびまたは活性を制御するCCN3による。この修復機構全体は、急性の傷害に対するCCN2の必要とされる応答を可能にするが、慢性の傷害の場合、その応答の遮断を必要とする。適切に遮断されない場合、その結果として線維症が、発症する。
腎臓のメサンギウム細胞は、CKDを含み、糖尿病に関連する多くの腎臓病において重要な役割を果たす。この細胞は、多くのサイトカインおよび増殖因子の産生、ならびにそれらに対する応答の両方を行い、そしてその細胞は、糸球体間質の線維症/硬化症の一般的な病変を媒介するのに重要である。インビボの場合のように、培養された腎臓のメサンギウム細胞は、TGF−β(良好に確立された線維症/硬化症誘発サイトカイン)に応答して、CCN2を増加し、次にコラーゲン(線維症において重要な細胞外マトリックス分子)を増加する。これは、腎臓(および他の器官においても)線維症を発症するインビトロモデルを提供する。このモデルにおいて、CCN2は、これらの細胞によって低レベルで産生されるが、TGF−β(2ng/ml)に対する曝露後に、顕著に増加する。TGF−βは、多くの他の細胞型においても、CCN2の周知の刺激因子または周知のポジティブな調節因子である。
(患者の腹膜透析(PD)流体および血清中のCCN3タンパク質)
本発明者らは、ほとんどの腹膜透析患者が、PD流体中にCCN3(NOV)タンパク質を20ng/mlまたはそれより高い範囲のレベルで有することを見出した。対照的に、ほとんどの患者は、PD中に検出可能なレベルのCCN2(CTGF)タンパク質を有さなかった。数人の患者のみが、測定可能なCCN2値を有した。健康な被験体由来の血清は、この測定のために用いられるCCN3(NOV)特異的抗体による間接的なELISAを使用したところ、約700ng/mlのCCN3を示した。ウェスタンブロッティングによって、(多数のPD患者において)PD流体がCCN3タンパク質を含んだこと、ならびにCCN3の量および分子形態が、患者の間で変化すること(図4)を確認された。これらのデータはまた、PD流体が、先に考察された尿と同様に、CCN3タンパク質、もしくはそのフラグメント、またはCCN3タンパク質のアイソフォーム、あるいはそれらの任意の組み合わせを単離し、そして精製するための優れた供給源であるという証拠を提供する。CCN3タンパク質、活性フラグメント、アイソフォーム、またはそれらの組み合わせがまた、他の体液(例えば、血液)および組織(例えば、腎臓細胞)から単離され、そして精製され得ることが、企図される。
Claims (27)
- 被験体のCCN3遺伝子発現またはCCN3活性レベルを調節することによって、該被験体においてCCN2活性を調節するための方法。
- 前記CCN2活性の調節は、CCN2の遺伝子発現のダウンレギュレーションによって阻害され、そして前記CCN3遺伝子発現または前記CCN3活性レベルが、増強される、請求項1に記載の方法。
- 被験体中の高いCCN2レベルから生じる疾患を処置するための方法であって、CCN3の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患は、慢性腎疾患である、請求項3に記載の方法。
- 前記疾患は、線維症または硬化症である、請求項3に記載の方法。
- 前記疾患は、癌である、請求項3に記載の方法。
- 前記CCN3活性レベルは、CCN3の有効量を前記被験体に投与することによって増加され、該CCN3は、完全長CCN3タンパク質、そのフラグメント、完全長CCN3タンパク質のアイソフォーム;CCN3の分子模倣物、組換えCCN3タンパク質、CCN3を含む複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記被験体は、ヒト被験体である、請求項3に記載の方法。
- 被験体において線維症または硬化症を処置するための方法であって、該被験体においてCCN3遺伝子の発現を増加させる工程または該被験体においてCCN3活性のレベルを増加させる工程を包含する、方法。
- 前記線維症または硬化症は、腎臓、心臓、肝臓、肺、血管系、頚、眼、歯肉、脳、および腹膜からなる群より選択される器官に関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記血管系は、強皮症の動脈および冠状動脈からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記線維症または硬化症は、前記被験体の病理学的状態に関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記病理学的状態は、腎臓病、腹膜透析、黄斑変性、歯周疾患、脳卒中および関連する虚血ならびに再灌流障害、外科的介入手順および医学的介入手順、または望ましくない外科手術後の組織の癒着もしくは器官の癒着の結果である、請求項12に記載の方法。
- 前記外科的介入手順および医学的介入手順は、バルーン血管形成術、ステントの挿入、カテーテル、グラフト、および器官移植片からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記グラフトは、動脈瘻または静脈瘻である、請求項14に記載の方法。
- 前記線維症または硬化症は、増加した細胞の増殖に関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記細胞の増殖は、糸球体の増殖性疾患または癌をもたらす、請求項16に記載の方法。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項9に記載の方法。
- CCN3の有効量を被験体に投与することによって、該被験体中の慢性腎疾患における腎線維症を処置するための方法であって、該CCN3は、完全長CCN3タンパク質、そのフラグメント、完全長CCN3タンパク質のアイソフォーム;CCN3の分子模倣物、組換えCCN3タンパク質、CCN3を含む複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 前記被験体は、透析溶液による腹膜透析を受け、そして前記CCN3は、該CCN3を該透析溶液に添加することによって、該被験体に投与される、請求項19に記載の方法。
- 線維症または硬化症を処置するためのキットであって、該キットは、完全長CCN3タンパク質、そのフラグメント、完全長CCN3タンパク質のアイソフォーム;CCN3の分子模倣物、組換えCCN3タンパク質、CCN3を含む複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるCCN3を備える、キット。
- 被験体において腎障害または線維症障害を診断するための方法であって、(a)該被験体から組織サンプルまたは体液サンプルを得る工程、(b)該サンプル中のCCN3活性のレベルを検出する工程、および(c)該サンプル中のCCN3活性のレベルと、既知の腎障害または線維症障害を有さない被験体のCCN3活性の標準レベルとを比較する工程を包含し、CCN3活性の増加したレベルが、該腎障害または線維症障害の存在を示す、方法。
- 前記サンプルは、尿、血液、または腹膜洗浄液である、請求項22に記載の方法。
- CCN3の特有の形態の非存在または存在は、前記腎障害もしくは線維症障害の存在または非存在を示す、請求項22に記載の方法。
- 前記CCN3活性のレベルは、イムノアッセイによって検出される、請求項22に記載の方法。
- 哺乳動物被験体において腎障害または線維症障害を診断するのに使用するための診断キットであって、該キットが、CCN3に特異的な抗体を備える、キット。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体から選択される、請求項26に記載の診断キット。
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