JP2008523057A - 疾患および状態の治療のためのグリポネクチン（グリコシル化アディポネクチン） - Google Patents

疾患および状態の治療のためのグリポネクチン（グリコシル化アディポネクチン） Download PDF

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Abstract

本発明は、一般的に、例えば、治療上有効量の本発明のグリポネクチンポリペプチド、アゴニスト、および／または核酸構築物を含む組成物の投与によって改善、緩和、または軽減される状態、疾患、および障害の予防および治療のための方法に関する。

Description

本発明は、一般的に、例えば、本発明のポリペプチドならびに／または核酸およびポリヌクレオチド構築物または他の化合物を含む組成物の投与によって改善、緩和、または軽減される状態、疾患、および障害の予防および治療のための方法に関する。治療の方法は、例えば、種々のアルコール関連疾患、障害、および状態を治療する方法を含む。
以下には、本発明を理解する際に有用であり得る情報が含まれる。これは、本明細書で提供する任意の情報が、本明細書に記載されている発明、又は特許請求する発明に対し、先行技術であるかまたはそれらに対して関連があること、あるいは具体的もしくは黙示的に参照される任意の刊行物もしくは文書が先行技術であることを認めるものではない。
アディポネクチンおよびグリコシル化アディポネクチンの使用は、肝臓疾患およびＴＮＦα関連疾患のために哺乳動物の治療の状況で議論されてきた。例えば、米国特許出願第２００４００２３８５４号を参照されたい。グリポネクチンの循環濃度は高脂肪エタノール含有食物の慢性的消費後に減少したことが報告された。Ｘｕ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１２：９１−１００（２００３）。
急性および慢性のアルコール摂取は、ヒト身体に壊滅的な効果を有し得る。慢性的なアルコールの摂取は、多数の組織および器官において損傷を引き起こす。治療は、あるアルコール誘導性状態のために利用可能であるが、現在の治療のすべてが短所を有しており、多くのアルコール摂取の悪影響に苦しんでいる固体は有効な治療を必要としている。
急性中毒は、短期間の時間にわたる大量のアルコールの消費によって引き起こされる。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ，Ｋ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｈｅａｌｔｈ ２７（２）：１２５−１３３（２００３）。これは一般的には、飲み過ぎとも呼ばれる。急性中毒は、米国において広く行き渡って流行している。２００１年において、その多くが飲酒運転と報告された、ほぼ１５億件の飲み過ぎの発症が存在した。Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｆａｃｔｓｈｅｅｔ，Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００４）。
慢性アルコール消費は、制御されないアルコールの摂取を含む。慢性アルコール消費は、身体中のほぼあらゆる器官に対して損傷を引き起こす。
急性および慢性のアルコール消費は、慢性アルコール中毒、アルコール乱用、アルコール症、およびアルコール依存症を導き得る。すべての状態は深刻な有害な効果を有し、かつ治療することが困難である。
アルコールに関連する問題は広範囲に及び、何百万人もの米国人に影響を与えている。ほぼ１４００万人の米国人がアルコールを乱用し、またはアルコール症に苦しんでいる。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ−Ｇｅｔｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｃｔｓ，Ｂｏｏｋｌｅｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９６−４１５３（２００１）。毎年、アルコールは、何千件もの高速道路での死亡および負傷、自殺、労働時間の損失、および多くの他の生命を脅かす問題の原因であり、アルコール乱用およびアルコール症の経済学的コストは天文学的である。
１９９８年についてのアルコール乱用の全体の経済学的コストの最近の見積もりは１８５０億ドルであった。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｌｅｒｔ，Ｎｏ．５１（２００１）。１９９８年について計画された全体のコストは以下のカテゴリーに分類することができる。１３４２億ドルが生産性の損失が原因であり、これは、アルコール関連の病気からの損失が原因である８７６億ドルを含む；３６５億ドルが早死にのため；１０１億ドルのコストが犯罪に；２６３億ドルが医療費のため、これは、アルコール乱用およびアルコール依存症の治療のための７５億ドルならびにアルコール摂取の医学的結果のための１８９億ドルを含む；アルコール関連自動車事故のコストの財産的および行政的なコストの１５７億ドル；そして６３億ドルが刑事司法制度の業務のコストであった。同上。
証拠は、精神および脳がアルコール摂取からの損傷に関して感受性であることを示す。アルコールは、脳のニューロンにいくつかの方法で影響を与える。アルコールは、ニューロン膜、イオンチャネル、酵素、および受容体を変化させる。アルコールはまた、アヘン剤、ＧＡＢＡ、グルタミン酸、セロトニン、およびドーパミンを含む、脳におけるいくつかの神経伝達物質系に影響を与える。
アルコールは、神経伝達物質グルタミン酸の興奮作用を減少すること、および同時に神経伝達物質γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の阻害作用を増加することによって、神経伝達物質系に影響を与える。アルコールはまた、まだ理解が乏しいが、しかしドーパミンを分解する酵素の活性を削減することを含むようであるプロセスによって、ドーパミンの放出を増加することを助ける。
ＧＡＢＡの効果は、塩素イオンがシナプス後ニューロンに入ることを許容することによってニューロン活性を減少することである。これらのイオンは、ニューロンをより興奮性でなくすることを助ける負電荷を有する。この生理学的効果は、アルコールがＧＡＢＡ受容体に結合するときに増幅される。なぜなら、これはイオンチャネルをより長く開いたままにし、従って、より多くのＣｌイオンを細胞に入れると考えられているからである。
アルコールはまた、ＮＭＤＡサブタイプのグルタミン受容体において神経伝達物質グルタミン酸の興奮性を阻害する。アルコールの慢性的な消費は、この阻害を補償するためにより多くのグルタミン受容体の合成を生じる。アルコール離脱が行われるとき、中枢神経系は、グルタミン酸に対する興奮作用の増加を経験する。このグルタミン酸興奮性の増加、および脱感作されたＧＡＢＡ作動性受容体は、アルコール離脱症状を引き起こすと考えられている。
アルコール離脱は、規則的にアルコールを消費し、かつ摂取を劇的に減少するか、またはアルコール消費を完全に控えるかのいずれかのときに起こる。アルコール離脱症状は、軽度から重度までであり得、死を引き起こす可能性さえある。Ｋｅｌｌｙ，Ａ．，ＲＮ ６７（２）：２７−３１（２００４）。初期の短期間のアルコール離脱症状には、頭痛、興奮、不安、悪心、嘔吐、および失見当識が含まれる。同上。より深刻な症候には、幻覚および振戦せん妄が含まれる。振戦せん妄は、重篤な興奮、失見当識、振戦、幻覚、心拍数および血圧の増加を引き起こす。同上。
アルコール離脱症候群の治療のための薬物には、カルバマゼピンおよびバルプロ酸などの抗痙攣薬が含まれる。Ａｎｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｗｉｆｔ，Ｒ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ １２（１）：Ｓ５３−Ｓ６８（２００３）。副作用には、胸痛；高血圧；肝障害；手、足、脚または腕のしびれ感；錯乱；重篤な嘔吐または悪心；および排尿の減少が含まれる。バルプロ酸は有効であり得る；しかし、生命を脅かす膵炎について警告を発するブラックボックスが、その副作用プロファイルに加えられてきた。
ベンゾジアゼピンもまた、発作を含むアルコール離脱の重篤度を減少するために使用される。Ｋｅｌｌｙ，Ａ．，ＲＮ ６７（２）：２７−３１（２００４）。ベンゾジアゼピンは、通常は安全であるが、これらは、習慣性になる可能性があるので、長期間投与されるべきではない。特定の型のベンゾジアゼピンは、迅速な作用の発生を有するものよりも、より遅い発生を有し、かつ乱用についてより低い傾向を有する。同上。
β遮断薬およびαアドレナリン受容体刺激薬などの他の薬物は、アルコール離脱の徴候を軽減することを助けるために使用される。しかし、これらの薬剤は、ベンゾジアゼピンと組み合わせての使用のために、一般的に推奨される。同上。β遮断薬の欠点には、可能性のある副作用としての譫妄が含まれ、これらは、発作を減少することは知られていない。αアドレナリン受容体刺激薬はアルコール離脱の徴候を減少するが、発作および譫妄に対するそれらの効力は未知である。同上。
例えば、フェノチアジンおよびブチフェノン ハロペリドールを含む神経遮断薬は、アルコール離脱症状を治療するための別の選択であるが、ベンゾジアゼピンと同程度に有効ではなく、発作の発生を増加することが示されてきた。
アルコールの習慣性の性質およびその報酬効果は、大部分はドーパミン、セロトニン、およびオピオイドペプチドなどの神経伝達物質に部分的に起因する。同上。アルコールはドーパミンの放出を増加し、セロトニン受容体サブタイプがドーパミン作動性活性を刺激することを引き起こす。同上。オピオイドペプチド活性は、多幸感の感覚を生じ、そしてアルコールの報酬効果に寄与する。同上。
アルコール症またはアルコール依存症を治癒するための既知の薬物療法は存在しない。むしろ、薬物は、アルコール消費を減少させること、および再発を予防することに焦点を当てている。これらの効力は最高でも控えめであると言われている。ジスルフィラムおよびナルトレキソンは、消費に際して病気になるという点で、満足を与えるアルコールの効果を減少し、悪心および嘔吐などの不快な効果を増加する。Ａｎｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｗｉｆｔ，Ｒ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ １２（１）：Ｓ５３−Ｓ６８（２００３）。しかし、ジスルフィラムは、禁酒するように動機付けられた個体において、かつ投与が監督されるときにより有効である。同上。ナルトレキソンもまた、その副作用プロファイルなどの短所を有する。５０ｍｇ用量におけるナルトレキソンの可能性がある副作用には、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）を摂取し、胃腸および中枢神経系の問題を有する個体についての肝毒性（ｈｅｐｔａｔｏｘｉｃｔｙ）が含まれる。同上。
アルコールの強い欲求をさらに減少させる薬物は、ナルメフェンおよびオンダンセトロンである。ナルメフェンの添付文書に従うと、より高用量で投与されたときの最も一般的な副作用には、悪心、嘔吐、頻拍、および高血圧が含まれる。オンダンセトロンは、アルコール症の治療のためにＦＤＡによって認可されていない。オンダンセトロンの副作用には、不規則な心拍、筋痙攣、頭痛、疲労、不安、および下痢が含まれ得る。
精神および脳へのアルコール関連損傷には、多くの重篤な疾患、障害、または状態が包含される。例えば、精神および脳へのアルコール関連損傷は、認識困難および異常行動を引き起こし得る。生じる異常行動には、興奮、攻撃性、運動障害、および運動亢進が含まれるがこれらに限定されない。アルコール摂取からの認識困難には、アルコール摂取に起因する認識問題およびアルコール媒介性認識障害が含まれる。
前頭葉は、アルコール消費からの損傷に感受性であるという証拠もまた存在する。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ，Ｋ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｈｅａｌｔｈ ２７（２）：１２５−１３２（２００３）。前頭葉の前部領域である前頭前野は、認識、感情、および対人性の行動の正常な機能を制御する。同上。前頭前野によって制御される行動の例は、目標指向行動、的確な判断力、および問題解決能力である。同上。さらに、書き言葉と話し言葉の両方のコミュニケーションおよび理解の大部分に責任がある左半球、ならびに空間認識に関与する右半球もまた、アルコール摂取によって影響を受ける。同上。
アルコールの行動的効果およびアルコール誘導性の認識問題の治療は最低限である。アルコール摂取の行動的および認識的混乱を予防するために最も有効な方法は禁酒である。しかし、禁酒の効果は個人によって変動する。例えば、あるアルコール依存患者においては、アルコールの禁酒は、ゆっくりと認識損傷を逆転する可能性があるのに対して、他の個体においては、認識損傷は不可逆的である。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：６５−７５（１９９７）。薬学的治療は、アルコール誘導性の認識問題を治療するために開発されてきた；しかし、どれも完全には成功してはいない。同上。加えて、アルコールの突然の禁断は、上記の離脱症状を生じる可能性がある。
アルコール摂取はまた、アルコール誘導性の精神病性障害を導き得る。精神病性障害のための原理的な治療アプローチには、抗精神病薬の使用が含まれる。抗精神病薬投薬、特に、より最新のものの投薬は、アルコール誤用とアルコール誘導性の精神病的症状の両方を治療する際に有用である可能性がある。Ｐｅｔｒａｋｉｓ，Ｉ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ−Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ（２００２）。抗精神病薬物に付随する副作用には、例えば、認識困難、鎮静、起立性低血圧、心拍およびリズムの変化、失禁、および食欲の減退が含まれる。
アルコール摂取の結果としての睡眠段階の変化は、多くの個体の生活に影響を与えてきた。例えば、不眠症は、アルコール患者の３６〜７２パーセントに影響を与える。Ｂｒｏｗｅｒ，Ｋ．Ｊ．，Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ Ｒｅｖ，７（６）：５２３−３９（２００３）。変化した睡眠パターンを有する個体もまた、眠りに落ちる努力においてアルコール消費の増加を生じる可能性がある、抑鬱および不安の感覚を経験する。同上。アルコール摂取の結果の結果としての睡眠段階の変化の治療は限られている。禁酒は１つの選択肢であるが、アルコール摂取を止めた後で変化した睡眠パターンが数ヶ月間持続する可能性があるので、禁酒はしばしば成功しない。同上。
小脳変性症もまた、慢性的な長期的アルコール摂取の深刻な結果である。小脳は、筋肉の協調性、感覚、および認識の機能に責任がある。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ，Ｋ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｈｅａｌｔｈ ２７（２）：１２５−１３３（２００３）。小脳変性症を有する人は移動困難を経験する。同上。小脳変性症の予防、治療、および逆転のための既知の薬物治療は存在しない。治療のために利用可能な唯一の方法は禁酒である。
ウェルニッケ脳症は、一般的には、慢性アルコール使用に付随する。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｎｕｒｓｅ １１（５）：３０−３３（２００３）。ウェルニッケ脳症は、チアミン欠乏によって引き起こされる重篤な深刻な状態である。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｎｕｒｓｅ １１（５）：３０−３３（２００３）。チアミン欠乏は、アルコール依存患者によって経験される一般的な栄養不良状態のために、およびアルコールがチアミン吸収を阻害するために、慢性アルコール使用者において重篤である。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｎｕｒｓｅ １１（５）：３０−３３（２００３）。ウェルニッケ脳症を有する人は、混乱状態、ならびに記憶、言語、および推論に伴う問題を含む重篤な徴候に苦しむ。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ，Ｋ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｈｅａｌｔｈ ２７（２）：１２５−１３３（２００３）。ウェルニッケ脳症は、治療されない場合、不可逆的な脳損傷をもたらす。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｎｕｒｓｅ １１（５）：３０−３３（２００３）。ウェルニッケ脳症の症例の１７〜２０パーセントにおいて死亡が結果である。同上。ウェルニッケ脳症の症例の他の８５パーセントは、精神病の１つの型であるコルサコフ症候群を発症するという証拠が存在する。同上。コルサコフ症候群は、記憶および行動の混乱によって特徴付けられる。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ，Ｋ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｈｅａｌｔｈ ２７（２）：１２５−１３３（２００３）。
ウェルニッケ症候群とコルサコフ症候群の両方のための治療は、同様でありかつ等しく効果がない。共通の治療アプローチは、例えば、経口的なビタミンＢ群の投与を通してのチアミンの回復によって、チアミンを回復させることに焦点を当てている。しかし、経口的なビタミンＢ投与は、個体がアルコールを消費し続けるならば効果がない。なぜなら、アルコールが、乏しい吸収の原因であるからである。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｎｕｒｓｅ １１（５）：３０−３３（２００３）。チアミンを回復させるための第２の方法は注射による。注射もまた、患者が注射の約束に通う意志が常にはあるわけではないので、効果がない。同上。ある患者にとっては、別の治療の選択肢は入院である。同上。しかし、入院は非常に高価である。
下垂体もまた、慢性アルコール摂取によって負の影響を受け、アルコール誘導性下垂体機能低下症に至る可能性がある。アルコール誘導性下垂体機能低下症は、下垂体が収縮することを引き起こし、これは産出の減少を引き起こす。最終的には、アルコール誘導性下垂体機能低下症は、下垂体の機能不全を生じる。アルコール誘導性下垂体機能低下症のために利用可能である唯一の治療は禁酒である。
末梢神経系もまた、アルコール摂取によって影響を受ける。アルコール性末梢神経障害は、手および足におけるしびれ感および脱力感によって特徴付けられる末梢神経系障害である。Ｏｓｃａｒ−Ｂｅｒｍａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：６５−７５（１９９７）。
例えば、アルコール誘導性であるものを含む気分障害は、毎年、何百万もの人々に発症している。抑鬱および不安は、１９９９年に約１９００万人の米国人に発症した。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｗｈａｔ Ｙｏｕ Ｎｅｅｄ ｔｏ Ｋｎｏｗ Ｆａｃｔｓｈｅｅｔ（１９９９）。さらに、気分障害は、すべてのアルコール依存患者の１３パーセントを超えて発症する。Ｋｒａｎｚｌｅｒ，Ｈ．，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｒ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ １２，Ｓ２６−Ｓ４０（２００３）。
三環系抗鬱薬は、アルコール依存患者および非アルコール依存患者における抑鬱性徴候および不安を減少すると考えられてきた。同上。三環系抗鬱薬の副作用プロファイルは軽度から重度までであり得、これには、軽度の振戦、脱力感、便秘、および高用量で摂取された場合の死に至る最も重度のものが含まれる。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）もまた、アルコール依存患者および非アルコール依存患者における抑鬱性徴候および不安を減少するために使用されている。ＳＳＲＩは、高用量で摂取されるときに死が引き起こさることがないという点で、三環系抗鬱薬よりも良好な安全性プロファイルを有すると報告されているが、ＳＳＲＩの副作用には、悪心、食欲の喪失、下痢、頭痛、および性欲の減退が含まれる。ＦＤＡはまた、ＳＳＲＩ薬物が自殺の警告徴候について密接にモニターされるべきであると特定の患者に勧告している。
抑鬱のための抗痙攣薬物治療および認知行動療法もまた、抑鬱性徴候を減少させるために使用されてもよい。同上。抗痙攣薬についての副作用プロファイルには、傾眠状態、不穏状態、被刺激性、混乱状態、眩暈、悪心、および熱が含まれる。
三環系抗鬱薬およびＳＳＲＩに加えて、アルコール誘導性の不安および他の気分障害を治療するために利用可能である薬物には、ベンゾジアゼピンが含まれる。Ｐｅｔｒａｋｉｓ，Ｉ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ−Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ（２００２）。ベンゾジアゼピンはアルコール誘導性の不安を治療するために使用されるが、個体はベンゾジアゼピンを乱用する傾向を有する可能性がある。
幻覚および偏執性妄想もまた、アルコール消費によって引き起こされる可能性がある。Ｂｅｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．ａｎｄ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ Ｅｄ．，１５９３−１５９４；１５６４−１５７１（１９９９）。妄想は、誤った信念によって特徴付けられる。同上。幻覚は誤った知覚であり、これは聴覚、視覚、嗅覚、味覚、または触覚であり得る。同上。幻覚および偏執性妄想の治療は、重篤度および原因に依存する。例えば、偏執性妄想、アンフェタミン依存によって引き起こされる聴覚および視覚の幻覚、または統合失調症の治療は、クロルプロマジンおよびハロペリドールを含むフェノチアジンを含んでもよい。同上。クロルプロマジン２５〜５０ｍｇ ＩＭは、偏執性妄想ならびに聴覚および視覚の幻覚を逆転することができる；しかし、これは深刻な体位性低血圧を引き起こす可能性がある。ハロペリドールは低血圧を引き起こさないようだが、これは急性錐体外路運動反応を引き起こす可能性がある。同上。
アルコール消費はまた、消化器系に有害な効果を有し、食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、急性膵炎、および慢性膵炎に導く可能性がある。
食道炎は食道の炎症であり、これは、アルコール摂取によって刺激を受けることの結果として起こる。Ｂｏｄｅ，Ｃ，Ｂｏｄｅ，Ｊ．Ｃ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：７６−８３（１９９７）。食道炎の治療は、多くの部分において、食道炎によって引き起こされる徴候を減少する。これらの治療には、酸ブロッキング薬物、痛み用薬物およびコルチコステロイド薬物の投与が含まれる。より重篤な損傷については、食道の損傷した組織の外科的除去が必要になり得る。
急性および慢性の胃炎は、胃の内壁の炎症であり、より具体的には、粘膜の炎症として知られている。急性胃炎は短期的であり、逆転することが可能である。同上。しかし、慢性胃炎は、慢性的なアルコール曝露から生じ、粘膜の永続的な損傷をもたらす。同上。急性と慢性の両方の胃炎は、腹痛、悪心、嘔吐、および膨満などの多くの不愉快な徴候をもたらす可能性がある。同上。急性および慢性の胃炎についての治療には、炎症を起こした領域へのさらなる刺激を不運にも引き起こし得る胃酸を減少する薬物、および香辛料の入った料理の回避が含まれる。
アルコール消費は、急性膵炎を引き起こすことによって膵臓に影響を与える。継続的な慢性的アルコール消費によって、急性膵炎が慢性膵炎に進展する。Ａｐｔｅ，Ｍ．Ｖ．ａｎｄ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：１３−２０（１９９７）。いずれの型においても、アルコール誘導性膵炎は、膵臓のすべての部分を破壊する可能性があり、致死的であり得る。同上。何百人もの人が毎年アルコール性膵炎で死亡している。共通の徴候としては、重篤な腹痛および異常な膵臓の機能が挙げられる。同上。急性および慢性の膵炎についての治療は改善される必要がある。両方の状態について、アルコールからの離脱は腹痛を軽減する可能性があり、膵炎の進行を遅延させる可能性がある。同上。急性膵炎のためのさらなる治療には、床上安静、適切な痛みの軽減、絶食、および静脈内輸液が含まれる。同上。痛みの軽減以外では、慢性膵炎のためのさらなる治療は、得られる損傷に依存する。患者が異常な膵臓の酵素の排出を経験するならば、通常、膵臓の酵素が投与される。患者が糖尿病になった場合、インスリンまたは血糖降下剤が投与される。同上。
アルコール性心筋症がアルコールを消費する個体において発症する可能性があることが報告されてきた。アルコール性心筋症は、低い心拍出量および心臓の拡張によって同定される。Ｚａｋｈａｒｉ，Ｓ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：２１−３９（１９９７）。アルコール性心筋症の重篤な効果は、鬱血性心不全であり、これは死に至る可能性がある。同上、何百人もの米国人がアルコール性心筋症のために毎年死亡している。米国疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ），Ａｌｃｏｈｏｌ−Ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ Ｄｅａｔｈｓ Ｒｅｐｏｒｔ−Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ２００１（２００１）。
アルコール性心筋症のための主な治療は、心臓の機能を改善するための禁酒である。Ｚａｋｈａｒｉ，Ｓ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｌｄ ２１（１）：２１−３９（１９９７）。アルコールの禁酒後、アルコール性心筋症は逆転可能であり得る；しかし、より重篤な場合は、アルコール摂取に関わらず、なお鬱血性心不全に進行する可能性がある。同上。アルコール性心筋症は鬱血性心不全をもたらす可能性があるので、心不全のための標準的な治療もまた投与されてもよい。さらに、入院が、重症度およびアルコール依存性に依存して必要であり得る。
心調律もまたアルコール摂取によって負の影響を受ける可能性があり、これはアルコール誘導性心不整脈をもたらす。急性と慢性の両方のアルコール消費が心不整脈を引き起こすことが報告されている。同上。アルコール誘導性心不整脈は深刻な結果を有し、最も重篤には死亡である。同上。アルコール誘導性心不整脈のための治療は、状態の重篤度に依存する。薬物は必要な場合に処方されるが、不整脈のために使用される強力な薬物は多くの有害な副作用を有する。多くの心臓状態と同様に、電気ショック治療、ペースメーカー、および心臓切開手術が患者のために必要である可能性がある。
骨格筋は、アルコール性筋障害として知られる状態を生じるアルコール関連損傷に対して脆弱である。アルコール性筋障害は広範囲に及び、慢性アルコール依存患者の４０〜６０％に影響を与える。Ａｄａｃｈｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（１１）：６１６−２５（２００３）。アルコール性筋障害は、ＩＩ型の筋線維の萎縮によって引き起こされる。同上。アルコール性筋障害の徴候には、筋痙攣、筋肉の質量および強度の減少が含まれる。同上。アルコール性筋障害のために利用可能である唯一の治療は禁酒である。
アルコール消費はまた、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の感染についてのリスク要因として記載されてきた。結核は、結核菌の細菌の肺への吸入によって引き起こされる。感染は通常、肺の中に残り、これは、肺結核として知られる状態を生じるが、細菌は身体の他の部分に移動して、肺外結核として知られる状態を生じる可能性があり、これには、結核性髄膜炎、結核性心外膜炎、および腎結核が含まれる。健常な免疫系を有する個体は感染を撃退することが可能であるが、しかし、免疫系が弱い個体は肺外結核を発症するリスクがある。
結核は、世界の人口の約３２％に影響を与えている。Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １（３）：４８３−９１（２００３）。年間の見積もりで２００万人の人が結核で死亡することが報告された。同上。活動的な結核の共通の徴候には、高粘度の、濁った、およびおそらく血液の混じった粘液を数週間にわたり吐き出すこと；速い心臓の鼓動；頚部の膨張；および背痛が含まれる。薬物耐性の結核に起因して、結核の治療は多剤アプローチを含む。リファンピン、イソニアジド、ピラジナミド、およびエタンブトールなどの抗生物質が治療のために利用可能であるが、しかし、すべてが副作用を有する。リファンピン、イソニアジド、およびピラジナミドの共通の副作用には、悪心、下痢、痛みを伴う排尿、痛風の悪化、てんかん発作、視覚のぼけ、および異常行動が含まれる。エタンブトールの共通の副作用には、発疹、視覚の変化、および幻覚が含まれる。外科手術は、結核によって引き起こされた組織損傷を修復するため、または細菌のポケットを除去するために必要であり得る。
前述の疾患、状態、または障害を治療するために改善された方法についての明確な必要性が存在する。本明細書に記載されかつ特許請求される本発明の方法は、このような改善された方法を提供する。
本明細書に記載されかつ特許請求される本発明は、この要旨に示され、または記載され、または引用されるものを含むがこれらに限定されない多くの特性および実施形態を有する。本明細書に記載されかつ特許請求される本発明は、この発明の要旨において同定される特徴または実施形態に制限または限定されなくてもよく、またはこれらによって制限または限定されなくてもよい。
本発明は、例えば、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの治療上有効量を含む組成物のその必要がある哺乳動物への投与によって、種々のアルコール関連の疾患、障害、および／または状態を治療する方法を含む治療の方法に部分的に向けられる。
特定の実施形態において、本発明は、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物の、その必要がある哺乳動物への投与を含む、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。別の態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、および／または状態のいずれかの特徴を有する疾患、障害、および／または状態を治療する方法を提供する。
精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態には、例えば、アルコール摂取、過剰アルコール摂取、慢性アルコール摂取、および／または慢性過剰アルコール摂取に関連する任意の１つ以上の疾患、障害、または状態が含まれてもよい。
本発明の１つの態様において、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態には、行動への影響、例えば、興奮、攻撃、運動障害、および運動亢進の任意の１つ以上が含まれる。
精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態はまた、例えば、アルコール摂取による任意の１つ以上の認識問題であってもよい。認識問題は、例えば、記憶機能障害、問題解決の欠損および複雑思考の欠損を含んでもよい。
精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態は、例えば、ヴェルニッケ症候群、コルサコフ症候群、アルコール性小脳変性症、またはアルコール誘導性下垂体機能低下症の任意の１つ以上であってもよい。
本発明の別の態様において、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態はまた、アルコール摂取の結果としての睡眠段階の変化であってもよく、これには、不眠症、睡眠開始の遅延、頻回の覚醒、ノンレム睡眠の量の減少、睡眠時無呼吸、または低酸素症が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の別の態様において、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態はまた、アルコール性末梢神経障害であってもよい。
本発明のなお別の態様において、精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態はまた、アルコール誘導性精神病性障害であってもよい。
さらなる態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、幻覚を治療する方法を含む。幻覚には、例えば、アルコール誘導性である幻覚が含まれてもよい。
さらなる態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、偏執性妄想を治療する方法を含む。偏執性妄想には、例えば、アルコール誘導性である偏執性妄想が含まれてもよい。
さらなる態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、気分障害を治療する方法を含む。気分障害には、例えば、アルコール誘導性である気分障害が含まれてもよい。本発明の１つの態様において、気分障害には、例えば、うつ病、悲しみ、および不安が含まれてもよい。
さらなる態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、アルコール消費のレベルおよび／もしくはパターンの増加、ならびに／またはアルコール消費のレベルおよび／もしくはパターンの増加の特徴のいずれかを有する疾患、障害、もしくは状態を治療する方法を提供する。
アルコール消費のレベルおよび／またはパターンの増加の特徴のいずれかを有する疾患、障害、または状態には、例えば、急性アルコール中毒、慢性アルコール中毒、アルコール乱用、アルコール症、またはアルコール依存症の任意の１つ以上が含まれてもよい。
なおさらなる態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、アルコール離脱症候群、ならびに／またはアルコール離脱症候群の特徴のいずれかを有する疾患、障害、および状態を治療する方法を含む。アルコール離脱症候群には、例えば、被刺激性、興奮、振戦、振戦せん妄、およびてんかん発作が含まれてもよい。
なお別の態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、アルコール誘導性の消化器系の疾患、障害、もしくは状態、および／またはアルコール誘導性の消化器系の疾患、障害、もしくは状態の特徴のいずれかを有する疾患、障害、もしくは状態を治療するための方法を含む。消化器系の疾患、障害、または状態は、例えば、食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、急性膵炎、および慢性膵炎の任意の１つ以上であってもよい。
本発明はさらに、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、アルコール誘導性の循環器の疾患、障害、もしくは状態、および／またはアルコール誘導性の循環器の疾患、障害、もしくは状態の特徴のいずれかを有する疾患、障害、もしくは状態を治療する方法を提供する。アルコール誘導性の循環器の疾患、障害、または状態は、例えば、アルコール性心筋症、アルコール誘導性心不整脈、高血圧、冠状動脈疾患、または脳卒中の任意の１つ以上であってもよい。
なお別の態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、アルコール性筋障害、および／またはアルコール性筋障害の特徴のいずれかを有する疾患、障害、もしくは状態を治療する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、例えば、治療上有効量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチンおよび／またはアディポネクチンアゴニストを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、肺外結核、および／または肺外結核の特徴のいずれかを有する疾患、障害、もしくは状態を治療する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンは組換えである。別の実施形態において、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンは単離され、精製され、または合成される。別の好ましい実施形態において、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはヒトグリポネクチンおよび／またはヒトアディポネクチンである。なお別の好ましい実施形態において、グリポネクチンは組換えのヒトグリポネクチンである。なお別の好ましい実施形態において、アディポネクチンは組換えのヒトアディポネクチンである。別の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
ある実施形態において、グリポネクチンは約５０％純粋である。他の実施形態において、グリポネクチンは、少なくとも約７０％純粋、少なくとも約７５％純粋、少なくとも約８０％純粋、または少なくとも約８５％純粋である。好ましくは、グリポネクチンは少なくとも約９０％純粋である。より好ましくは、グリポネクチンは少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、および最も好ましくは、グリポネクチンは少なくとも約９９％純粋である。
ある実施形態において、アディポネクチンは約５０％純粋である。他の実施形態において、アディポネクチンは、少なくとも約７０％純粋、少なくとも約７５％純粋、少なくとも約８０％純粋、または少なくとも約８５％純粋である。好ましくは、アディポネクチンは少なくとも約９０％純粋である。より好ましくは、アディポネクチンは少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、および最も好ましくは、アディポネクチンは少なくとも約９９％純粋である。
なおより好ましくは、アディポネクチンはグリコシル化される（グリポネクチン）。グリコシル化アディポネクチンには、例えば、以下が含まれてもよい。（１）ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位のリジン残基に対応する少なくとも１つのリジン残基がグリコシル化されているグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（２）ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位のリジン残基に対応する少なくとも２つのリジン残基がグリコシル化されているグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（３）ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位のリジン残基に対応する少なくとも３つのリジン残基がグリコシル化されているグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（４）ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位のリジン残基に対応する４つすべてのリジン残基がグリコシル化されているグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（５）グリコシル化が、例えば、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分、またはガラクトシルガラクトシル部分の任意の１つ以上を伴う、（１）から（４）のいずれかに定義されるグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（６）アディポネクチンがグリコシル化され、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストが（全体としてまたは部分的に）、組換えタンパク質もしくはポリペプチド、単離されたタンパク質もしくはポリペプチド、精製されたタンパク質もしくはポリペプチド、および／または合成されたタンパク質もしくはポリペプチドである、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（７）ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位のリジン残基に対応する１つ以上の残基が、例えば、α−１−２−グルコシルガラクトシル−Ｏ−ヒドロキシリジンである、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（８）ヒトグリポネクチンの９１位のプロリン残基に対応する残基がヒドロキシプロリンではない、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；（１０）ヒトグリポネクチンの９１位のプロリン残基に対応する残基がヒドロキシプロリンである、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト；ならびに（１０）天然に存在するグリポネクチンに対して比較した場合に、所望のレベルのグリポネクチン活性を有するグリポネクチンアゴニスト。
本発明の方法における使用のためのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの調製物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与のために適切である様式で製剤化されてもよい。本発明のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、経口的、経皮的、経粘膜的、非経口的、坐剤的、吸入的、舌下的、および／または移植可能な送達系を介する投与のために調製されてもよい。非経口投与には、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）投与、皮内（ｉ．ｄ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、または経皮的投与が含まれてもよい。当業界において公知である他の経路を通して前記グリポネクチンが投与される、他の調製物もまた想定される。
本発明の実施は、他に示されない限り、当業者の技術の範囲内である分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学、および免疫学の従来の技術を利用する。このような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ，２００１），（本明細書では一緒に「Ｓａｍｂｒｏｏｋ」と称する）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，２００１年までの補遺を含む）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（本明細書では一緒に「Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ」と称する），Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００）などの文献に完全に説明されている。
本明細書で使用される場合、「グリポネクチン」という用語は、組換えの、単離され、精製され、または合成のグリコシル化アディポネクチンをいう。グリポネクチンには、例えば、本明細書に記載されるようなリジングリコシル化ポリペプチドが含まれる。
グリポネクチンおよびアディポネクチンの核酸またはポリヌクレオチドの構築物とは、グリコシル化されることが可能であるアディポネクチンをコードする配列を含む核酸またはポリヌクレオチドの構築物をいう。
「実質的に相同な」または「実質的に類似の」とは、最大一致のために比較およびアラインされたときに、少なくとも約５０％の配列が同一であり、好ましくは、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約６５％、好ましくは少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％、およびより好ましくは少なくとも約９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の同一性である配列相同性をいう。配列には、核酸またはアミノ酸の配列が含まれてもよい。
「実質的に純粋」または「単離された」という用語は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質、またはグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンに天然に付随する他の夾雑物から、所望されるように分離されている本発明のグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンをいう。例えば、タンパク質およびポリペプチドに言及する場合、タンパク質またはポリペプチドは、そのタンパク質を含む組成物の全体のタンパク質含量の約５０％より多く、および典型的には、全体のタンパク質含量の約６０％より多くをそのタンパク質が構成する場合に、実質的に純粋であると見なされる。より典型的には、実質的な純粋なまたは単離されたタンパク質またはポリペプチドは、全体のタンパク質の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、より好ましくは、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％を構成する。好ましくは、タンパク質は、組成物中の全体のタンパク質の約９０％、およびより好ましくは、約９５％より多くを構成する。
「グリポネクチンアゴニスト」という用語は、ネイティブなグリポネクチンの少なくとも１つの生物学的活性を示す、ネイティブなグリポネクチン以外の分子をいう。この用語は、このような活性を示す任意の分子を含んでもよく、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、小分子、有機分子、無機分子、医用材料、炭水化物、脂質などであってもよい。
「アディポネクチンアゴニスト」という用語は、ネイティブなアディポネクチンの少なくとも１つの生物学的活性を示す、ネイティブなアディポネクチン以外の分子をいう。この用語は、このような活性を示す任意の分子を含んでもよく、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、小分子、有機分子、無機分子、医用材料、炭水化物、脂質などであってもよい。
本明細書で使用される場合、本発明の化合物または組成物に関連する「治療上有効量」とは、所望の生物学的、薬学的、または治療的な結果を誘導するために十分な量をいう。その結果は、疾患または障害または状態の徴候、症状、または原因、あるいは生命システムの任意の他の所望の変化であり得る。治療上有効量は、種々の投与の経路によって、１回以上の投与で投与することができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、治療的な処置と予防的もしくは防止的な手段の両方をいう。治療が必要な対象には、障害をすでに有する対象、ならびに障害を有する傾向があるか、もしくは障害があると診断された対象、または障害が予防されるべきである対象が含まれる。治療計画は、一定時間の期間にわたって行ってもよく、複数の投薬量、複数の投与、および／または異なる投与の経路で行ってもよい。
本明細書で使用される場合、「予防する」とは、全体としてまたは部分的に予防すること、改善すること、または制御することを意味する。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」とは、哺乳動物として分類される任意の動物をいい、これには、ヒト、飼育されている動物および家畜、ならびに動物園、競技用、またはペットの動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシなどが含まれる。好ましい哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「剤形」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける投与のための適切である、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの医薬製剤のために適切である当業界において周知である任意の適切な剤形、特に（しかし、それだけではないが）、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与のための治療用ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの溶液中での安定化のために適切であるものを含む。これらのすべては、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンが組成物の形態であるか否かには関わらない。
本発明は、アルコール関連の疾患、障害、または状態に付随する１つ以上の疾患状態を治療するために有用である、哺乳動物にグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含む組成物の投与を提供し、これらのアルコール関連の疾患、障害、または状態には、例えば、以下が含まれる。アルコール消費に関連する精神および／または脳の疾患、障害、または状態；過剰アルコール消費に関連する精神および／または脳の疾患、障害、または状態；慢性アルコール消費に関連する精神および／または脳の疾患、障害、または状態；慢性過剰アルコール消費に関連する精神および／または脳の疾患、障害、または状態；幻覚；アルコール関連の幻覚；偏執性妄想；アルコール関連偏執性妄想；例えば、うつ病、悲しみ、または不安を含む気分障害；アルコール関連気分障害；アルコール消費のレベルおよび／またはパターンの増加；例えば、アルコール中毒、急性アルコール中毒、慢性アルコール中毒、アルコール乱用、アルコール症、およびアルコール依存症を含む、アルコール消費のレベルおよび／またはパターンの増加の１つ以上の特徴を有する疾患、障害、または状態；アルコール離脱症候群；アルコール離脱症候群のレベルおよび／またはパターンの増加の１つ以上の特徴を有する疾患、障害、または状態、例えば、被刺激性、興奮、振戦、振戦せん妄、またはてんかん発作を含む；アルコール誘導性の消化器系の疾患、障害、または状態、例えば、食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、急性膵炎、および慢性膵炎を含む；アルコール誘導性の循環器の疾患、障害、または状態、例えば、アルコール性心筋症、アルコール誘導性心不整脈、高血圧、冠状動脈疾患、または脳卒中を含む；アルコール関連の認識問題、例えば、記憶機能障害、問題解決の欠損および複雑思考の欠損を含む；アルコール摂取に関連する睡眠段階の変化、例えば、不眠症、睡眠開始の遅延、頻回の覚醒、ノンレム睡眠の量の減少、睡眠時無呼吸、または低酸素症を含む；アルコール性末梢神経障害；ヴェルニッケ症候群；コルサコフ症候群；アルコール性小脳変性症；アルコール誘導性下垂体機能低下症；アルコール性筋障害；ならびに肺外結核。
１つの実施形態において、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンは、例えば、ヒト（配列番号１および２）、非ヒト霊長類（配列番号３）、マウス（配列番号４）、ラット（配列番号５）、イヌ（配列番号６）、またはウシ（配列番号７）を含む、例えば、哺乳動物からの天然に存在するアディポネクチンの配列を有する。
１．ヒトポリヌクレオチド（配列番号１）
Figure 2008523057
２．ヒトポリペプチド（配列番号２）
Figure 2008523057
３．非ヒト霊長類（配列番号３）
Figure 2008523057
４．マウス（配列番号４）
Figure 2008523057
５．ラット（配列番号５）
Figure 2008523057
６．イヌ（配列番号６）
Figure 2008523057
７．ウシ（配列番号７）
Figure 2008523057
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、天然に存在するアディポネクチンの配列と実質的に類似する配列を有してもよい。グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、プロ型またはプレ−プロ型のシグナル配列を欠く成熟型であってもよい。加えて、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンは、付加、欠失、置換、保存的置換、誘導体化、および／または短縮化（天然または組換え）によって、天然に存在するアディポネクチンとは異なってもよい。
付加、欠失、および置換は、当業界において公知である方法を使用して作製されてもよい。例えば、ランダム変異誘発または部位特異的変異誘発および他の分子生物学技術。
タンパク質の中での保存的置換は、一般的に、類似のサイズおよび電荷を有するアミノ酸による１つのアミノ酸の置換である。通常等価であることが知られているアミノ酸の群は当業界において理解されており、例えば、（ａ）Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、およびＧｌｙ；（ｂ）Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、およびＧｌｎ；（ｃ）Ｈｉｓ、Ａｒｇ、およびＬｙｓ；（ｄ）Ｍｅｔ、ＧＩｕ、Ｉｌｅ、およびＶａｌ；および（ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐが含まれる。１つの実施形態において、保存的置換はネイティブなグリポネクチンに対して実質的に相同であり、本明細書に開示されるようなその生物学的活性の少なくとも一部を保持している。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、全長のグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンのフラグメントを含んでもよく、例えば、全長のグリポネクチンおよび／もしくはアディポネクチンの１つ以上のアミノ酸残基の欠失、または全長のグリポネクチンおよび／もしくはアディポネクチンの短縮によって得られてもよい。グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンの活性フラグメントまたは活性部分は、Ｎ末端もしくはＣ末端から、またはグリポネクチンペプチドおよび／もしくはアディポネクチンペプチドの中からのアミノ酸残基の段階的な欠失によって確実にされてもよい。短縮または欠失を作製するための他の方法は当業界において公知である。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、全体としてまたは部分的に、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンの１つ以上の生物学的活性を保持しているフラグメントを含んでもよい。
生物学的に活性なフラグメントには、ヒトアディポネクチンの８２〜２４４位、１０１〜２４４位、１１０〜２４４位、および／またはマウスアディポネクチンの１０４〜２４７位に対応するアミノ酸残基を含むフラグメントが含まれるがこれらに限定されない。
他のフラグメントには、例えば、以下のアミノ酸残基が含まれる。４２〜２４４位（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号を参照のこと）、５８〜２４４位（同上）、８４〜２４４位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、８５〜２４４位（同上）、８６〜２４４位（同上）、８７〜２４４位（同上）、８８〜２４４位（例えば、同上およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号を参照のこと）、８９〜２４４位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、９０〜２４４位（同上）、９１〜２４４位（同上）、９２〜２４４位（同上）、９３〜２４４位（同上）、９４〜２４４位（同上）、９５〜２４４位（同上）、９６〜２４４位（同上）、９７〜２４４位（同上）、９８〜２４４位（同上）、９９〜２４４位（例えば、同上およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５９９３４号を参照のこと）、１００〜２４４位（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号および米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、１０２〜２４４位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、１０３〜２４４位（同上）、１０５〜２４４位（同上）、１０８〜２４４位（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号および米国特許第６，５７９，８５２号を参照のこと）、１１１〜１９１位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、１１５〜２４４位（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号を参照のこと）、１３２〜２４４位（例えば、米国特許第６，５７９，８５２号およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０５５９１６号を参照のこと）、１４４〜１９９位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、１６６〜１９３位（例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３０４４０５７号を参照のこと）、１６６〜１７６位（同上）、１６７〜１７６位（同上）、１９１〜２４４位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）。
他のフラグメントには以下のアミノ酸残基が含まれるがこれらに限定されない。８８〜２４７位（例えば、米国特許出願第２００４／００６７８８１号を参照のこと）、８９〜２４７位（同上）、９０〜２４７位（同上）、９１〜２４７位（同上）、９２〜２４７位（同上）、９３〜２４７位（同上）、９４〜２４７位（同上）、９５〜２４７位（同上）、９６〜２４７位（同上）、９７〜２４７位（同上）、９８〜２４７位（同上）、９９〜２４７位（同上）、１００〜２４７位（同上）、１０１〜２４７位（同上）、１０２〜２４７位（同上）、１０３〜２４７位（同上）、１０５〜２４７位（同上）、１０６〜２４７位（同上）、および１１０〜２４７位（例えば、米国特許出願第２００３／０１４７８５５）、１１１〜２４７位（例えば、米国特許第６，５７９，８５２号を参照のこと）、および１３５〜２４７位（同上）。
他のフラグメントは、米国特許出願第２００４／００６７８８１号において同定される。
好ましくは、このようなフラグメントは、全長グリポネクチンにおいて見い出される少なくとも１つのグリコシル化部位を保持し、このような部位の少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを保持してもよい。このようなフラグメントはまた、全長グリポネクチンにおいて見い出される少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基を保持してもよく、このような残基の少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを保持してもよい。これらのフラグメントは、公知でありかつ文献に記載されているものを含む、全長グリポネクチンによって示される生物学的活性のいずれかまたはすべてを保持してもよい。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンのポリペプチドの活性フラグメントまたは活性部分は、当業界において周知である方法によって他のポリペプチドと融合され、キメラポリペプチドを産生してもよい。ネイティブなグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンの生物学的活性を保持している任意のこのようなキメラポリペプチドもまた、本発明のグリポネクチンポリペプチドおよび／またはアディポネクチンポリペプチドであるものと見なされる。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、天然に存在するグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンの機能的変異体を含んでもよい。グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンをコードするポリヌクレオチドは、任意の種々の変異誘発方法または進化的方法に供されて、開示される配列の変異体を産生してもよい。これらの変異体は、目的の生物学的活性を保持するように選択されてもよく、このような活性が望ましく変化されてもよい。選択プロセスは、このような変異体の生成の後またはその間に行ってもよい。単離されたヌクレオチドまたは宿主細胞の化学処理、部位特異的変異誘発技術、乏しい忠実度の条件下での複製を含むランダム生物学的変異誘発法、および指向性の進化的技術を含む、化学的または生物学的な変異誘発方法を使用することができる。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される配列を使用して、Ｓｔｅｍｍｅｒ（米国特許第５，６０５，７９３号；同第５，８１１，２３８号；同第５，８３０，７２１号）によって開発された技術などのＤＮＡシャッフリング技術に供することができる。ポリヌクレオチドは、Ｈｕｓｅによって記載されるものなどの系統的なカセット変異誘発法に供することができる。タンパク質の各位置におけるすべての変異体の系統的な分析もまた使用することができ、一連の位置特異的縮重ヌクレオチドを使用して行うことができる（Ｓｈｏｒｔ、米国特許第６，０５４，２６７号、同第５，９３９，２５０号、同第５，７６３，２３９号、同第６，５３７，７７６号、同第６，２３８，８８４号、同第６，１７１，８２０号、同第５，８３０，６９６号、同第５，９６５，４０８号、および同第５，９５５，３５８号）。偏りのある変異誘発法を使用することができ、これには、置換マトリックスに基づくライブラリーの使用が含まれる（２００２年１０月２４日に公開された、Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許公開第２０２０１５５４６０ Ａ１号）。このような方法の組み合わせもまた提供される。このような変異体を産生する方法もまた、このようなグリポネクチン変異体を組み込む本明細書に記載のグリポネクチンの使用の方法と同様に提供される。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンはまた、対立遺伝子変異体、ディファレンシャルなスプライス変異体、選択的スプライス変異体、および生物学的活性を有する他の天然に存在する変異体を含んでもよい。
本明細書に記載される全長グリポネクチンをコードする核酸配列に相補的な鎖に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズする核酸配列によってコードされるポリペプチドもまた、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンのフラグメントおよび変異体の中に含まれる。「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、典型的には、標的配列、および標的に対して正確なまたはほぼ正確な相補性を有するプローブの融解温度（Ｔｍ）よりも約５℃から約２０℃または２５℃の範囲の条件をいう。本明細書で使用される場合、融解温度は、二本鎖核酸分子の集団が、一本鎖に半解離する温度である。核酸のＴｍを計算するための方法は当業界において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍｍｅｌ，１９８７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５２：Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，およびＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ；上記；（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．１−３，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙを参照のこと）。標準的な参考文献によって示されるように、Ｔｍ値の単純な見積もりは、核酸が１Ｍ ＮａＣｌの水溶液中にある場合、等式：Ｔｍ ＝ ８１．５ ＋ ０．４１（％ Ｇ ＋ Ｃ）によって計算されてもよい（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」 ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（１９８５）を参照されたい）。他の参考文献は、Ｔｍの計算のために構造的特徴ならびに配列の特徴を考慮する、より洗練された計算を含む。ハイブリッドのＴｍ（および従ってストリンジェントなハイブリダイゼーションのための条件）は、プローブの性質（ＤＮＡ、ＲＮＡ、塩基組成）および標的の性質（ＤＮＡ、ＲＮＡ、塩基組成、溶液中または固定化状態での存在など）、塩および他の成分の濃度（例えば、ホルムアミド、硫酸デキストラン、ポリエチレングリコールの存在または非存在）のような種々の要因によって影響を受ける。これらの要因の効果は周知であり、当業界における標準的な参考文献において議論されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記およびＡｕｓｕｂｅｌ、上記）。典型的には、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、約１．０Ｍ未満のナトリウムイオン、典型的にはｐＨ ７．０〜８．３での約０．０１〜１．０Ｍ ナトリウムイオンの塩濃度、ならびに短いプローブ（例えば、１０〜５０ヌクレオチド）について少なくとも約３０℃、および長いプローブ（例えば、５０ヌクレオチドよりも大きい）について少なくとも約６０℃の温度である。注目されるように、ストリンジェントな条件はまた、ホルムアミドなどの不安定化剤の添加を用いて達成されてもよく、ここでは、より低い温度が利用されてもよい。
本発明のアディポネクチンおよびアディポネクチンアゴニストの変異、欠失、および／または置換、機能的変異体、対立遺伝子変異体、ディファレンシャルなスプライス変異体、および選択的スプライス変異体を含むフラグメント、部分、変異体もまた、意図される。
１つの好ましい実施形態において、本発明のグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストは、ヒトのグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストである。１つの好ましい実施形態において、グリポネクチンまたはグリポネクチンフラグメントが、ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のアミノ酸残基に対応する１つ以上のリジン残基を含むならば、グリポネクチンは該残基においてグリコシル化される。別の好ましい実施形態において、ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のアミノ酸残基に対応する少なくとも２つのリジンがグリコシル化される。別の好ましい実施形態において、ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のアミノ酸残基に対応する少なくとも３つのリジンがグリコシル化される。なお別の好ましい実施形態において、ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のアミノ酸残基に対応する４つすべてのリジンがグリコシル化される。さらなるグリコシル化が加えられてもよく、および／または既存のグリコシル化部位が、生物学的活性のために所望されるように移動されてもよい。
任意の特定のメカニズムまたは理論に拘束されることを意図するものではないが、リジン残基におけるグリコシル化は、典型的には、Ｏ−結合であり、各リジン残基に加えられる１つ以上の糖部分を生じることができると考えられる。本発明の１つの実施形態において、例えば、リジン残基に加えられる糖部分は、グルコシルおよび／またはガラクトシルの１つ以上の組み合わせである。例えば、好ましい実施形態において、グリポネクチンポリペプチドは、６８位、７１位、８０位、および１０４位のリジン残基（マウス）、または６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基（ヒト）を含む１つ以上のリジン残基において、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルガラクトシル部分、またはガラクトシルグルコシル部分の少なくとも１つを有する。別の実施形態において、グリポネクチンポリペプチドは、６８位、７１位、８０位、および１０４位のリジン残基（マウス）、もしくは６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基（ヒト）の少なくとも１つにおいて、または６８位、７１位、８０位、および１０４位のリジン残基（マウス）、もしくは６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基（ヒト）のすべてにおいて、Ｘによってグリコシル化され、ここで、各Ｘは、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルガラクトシル部分、および／またはガラクトシルグルコシル部分の１つ以上から独立して選択される。１つの実施形態において、グリポネクチンポリペプチドにおけるすべてのリジンがグリコシル化される。本発明の別の実施形態において、リジン残基に加えられる糖部分は、α−１−２−グルコシルガラクトシル−Ｏ−ヒドロキシリジンである。
本発明の別の実施形態において、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストは、ヒトアディポネクチンの９１位のプロリン残基に対応する残基にヒドロキシプロリンを含む。本発明の別の実施形態において、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストは、ヒトアディポネクチンの９１位のプロリン残基に対応する残基にヒドロキシプロリンを含まない。
例えば、ヒトグリポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基に対応するものを含む１つ以上のリジン残基において、グリコシル化またはその欠如によって、互いに異なるグリポネクチンポリペプチドは、時折、本明細書において「糖アイソフォーム」と呼ばれる。異なるアイソフォームおよび／または糖アイソフォームは、等電点（ｐＩ）および見かけの分子量に基づいて区別することができる。異なるアイソフォームは、電気泳動を含む標準的な方法によって同定することができる。脂肪細胞から単離されたグリポネクチンは、少なくとも８個の異なるアイソフォームで存在し、これらは、ｐＩおよび電気泳動上の移動度（見かけの分子量）に従って規定することができる。あるアイソフォームはグリコシル化され（糖アイソフォーム）、他のものはグリコシル化されていない。
糖もしくはその混合物によるグリコシル化、またはより具体的には、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルガラクトシル部分、および／もしくはガラクトシルグルコシル部分を含む種々の実体に対して、本明細書で具体的に引用がなされるが、この用語は、より具体的に同定されたものと同様である（しかし定量的に同様である必要はない）生物学的活性を誘発するグリコシル化部分の任意の拡大またはバリエーションをその範囲に含む。
ヒドロキシル化に対して本明細書で具体的に引用がなされるが、この用語は、より具体的に同定されたものと同様である生物学的活性を誘発する、他の変形例を含むヒドロキシル化部分の任意の拡大またはバリエーションをその範囲に含む。
ヒドロキシプロリンに対して本明細書で具体的に参照がなされるが、この用語は、より具体的に同定されたものと同様である生物学的活性を誘発する、修飾されたアミノ酸を含む任意のアミノ酸をその範囲に含む。
注記されるように、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストは、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニスト中の１つ以上のリジンまたは他の関連する残基において少なくとも１つの糖部分でグリコシル化されてもよい。マウスアディポネクチンの６８位、７１位、８０位、および１０４位のリジン残基、ならびに対応するヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基は、グリコシル化のための標的である（例えば、米国特許出願第２００４／００２３８５４号を参照のこと）。
１つの態様において、本発明は、例えば、ヒトアディポネクチンの６５位、６８位、７７位、または１０１位のリジン残基に対応する１つ以上を含む１つ以上のリジン残基においてグリコシル化されている、ヒト糖アイソフォーム、非ヒト種からの糖アイソフォーム、およびグリポネクチンアゴニストポリペプチドを含む組成物を利用する。ヒトグリポネクチン、例えば、配列番号１および２に示されるヒトグリポネクチン配列とは異なる非ヒト種のグリポネクチン、グリポネクチン変異体、または短縮型グリポネクチンに言及する場合、グリポネクチンの残基は、２つの配列を最適にアラインさせることによって決定されるような、ヒト配列の残基に対応する番号付けを使用して言及することができることが認識される。例えば、天然に存在するマウスグリポネクチンにおいて、４つの対応するリジン残基は、６８位、７１位、８０位、および１０４位の残基において見い出される。１つの種（例えば、ヒトまたはマウス）における番号付けを議論する場合に、この議論は、他の種における等価な番号付けもまた言及することが意図されることが認識される。
１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの非グリコシル化アイソフォームを実質的に含まないグリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストを含む組成物を利用する。別の態様において、この組成物は、いかなる非グリコシル化アイソフォームも実質的に含まない。本明細書で使用される場合、組成物は、組成物中のグリポネクチンの重量で、アイソフォームが約２０％未満、好ましくは約１０％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは約１％または０．１％未満である場合に、そのアイソフォームを「実質的に含まない」。このような組成物を得るための方法には、米国特許出願第２００４／００２３８５４号において提供される方法、ならびにタンパク質精製およびクロマトグラフィーの技術分野において公知である方法が含まれる。
なお別の態様において、本発明は、唯一のまたは優勢なアディポネクチン種が完全にまたは部分的にグリコシル化されている、グリポネクチンまたはグリポネクチンアゴニストを含む組成物を利用する。１つの実施形態において、例えば、この組成物は、１つより多くのアイソフォーム、および／または１つより多くのグリコシル化状態である糖アイソフォームを含む。この文脈において、「優勢な」とは、組成物中のグリポネクチンの少なくとも約５０％、好ましくは、グリポネクチンの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、および／または少なくとも約９９％が特定のアイソフォームの特定のグリコシル化状態にある組成物をいう。
いくつかの方法が、本発明のグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンを得るために使用できる。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、組換えもしくは合成手段によって産生することができ、または適切な場合、天然に存在する供給源から単離もしくは精製することができることが認識される。
１つの実施形態において、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが組換え方法によって調製される。別の実施形態において、本発明の１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが哺乳動物から単離される。別の実施形態において、本発明の１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、当業界において公知であるポリペプチドまたはポリヌクレオチド合成方法を使用して調製される。
グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのポリペプチドは、タンパク質をコードするポリヌクレオチド（通常はＤＮＡ）配列を発現ベクターに挿入すること、および適切な宿主中でそのペプチドを発現させることによって、組換え的に産生されてもよい。所望のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、融合型であるかまたは成熟型であるかに関わらず、そして分泌を可能にするシグナル配列を含むか否かに関わらず、任意の都合のよい宿主のために適切な発現ベクターに連結されてもよい。当業者に公知である任意の種々の発現ベクターが利用されてもよいが、しかし、真核細胞がグリコシル化などの翻訳後修飾を実行する能力のために、真核生物発現系が推奨される。発現は、組換えペプチドをコードするＤＮＡ分子を含有する発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた任意の適切な宿主細胞中で達成されてもよい。真核生物宿主細胞の例は当業界で公知であり、これには酵母、鳥類、昆虫、植物、および動物の細胞、例えば、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ７、ＨｅＬａ、ＣＨＯ、ＨＥＫ−２９３、および他の哺乳動物細胞が含まれる。組換え産生のための標準的な技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記において記載される。
別の実施形態において、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、アディポネクチンもしくは配列番号１〜７のいずれかの配列を有するポリペプチド、またはその生物学的に活性なフラグメント、置換、欠失、もしくは付加、または他の変異体もしくはアディポネクチンアゴニストをコードする組換えポリヌクレオチドの、哺乳動物細胞中での発現によって得ることができる。
別の実施形態において、グリポネクチンおよび／またはアディポネクチン（アイソフォームおよび糖アイソフォームの混合物を含む）はまた、例えば、血清または脂肪細胞であるがこれらに限定されない、動物の細胞または組織から精製することができる。脂肪細胞からグリポネクチンおよび／またはアディポネクチンを精製するために有用な方法は当業界において、さらに例えば、米国特許出願第２００４／００２３８５４号において周知である。グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンの組成物を得ることができる動物には、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ウシ、および非ヒト霊長類が含まれるがこれらに限定されない。
グリポネクチンおよび／またはアディポネクチンポリペプチドは、タンパク質精製の技術分野において公知であるいくつかの方法によって他のポリペプチドから分離することができる。１つの実施形態において、例えば、分離は、二次元電気泳動ならびに引き続く切除およびゲルからのタンパク質の溶出によってもたらされる。別の実施形態において、分離は、電荷に基づいて選択するアフィニティーカラムを使用することによってもたらされる。別の態様において、分離は、レクチンを負荷したアフィニティーカラムを使用することによってもたらされる。他の実施形態において、代替的なタンパク質精製方法、例えば、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、レクチン親和性、疎水性相互作用、逆相、アニオンおよびカチオン交換のクロマトグラフィーなどが使用される（一般的には、Ｒ．Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．（１９８２）およびＤｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１８２：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照のこと）。
糖アイソフォームは、糖アイソフォームを結合するために、レクチンカラム、例えば、コンカナバリンＡまたはコムギ胚芽凝集素カラムを使用して、グリコシル化されていないアイソフォームから分離されてもよい。グリコシル化されていないアイソフォームはカラムに結合せず、従って、カラムを素通りする。次いで、糖アイソフォームは、優勢な糖アイソフォームを含有する組成物を得るためにカラムから溶出される。
組換え的に、または動物組織からのいずれかで得られる糖アイソフォームはまた、日常的な方法、例えば、電気泳動またはクロマトグラフィーによって、分子量、ｐＩ、および／またはグリポネクチンポリペプチド中に存在するグリコシル化の量に基づいて分離することができる。１つの実施形態において、グリポネクチンのアイソフォームおよび／または糖アイソフォームは、ディファレンシャルな精製によって調製されてもよい。例えば、これは、グリコシル化の程度および型が異なる少なくとも２つの型のグリポネクチンを含む第１の組成物を入手する工程、および次いで、グリコシル化の程度または型に基づいてグリポネクチンの型を分離する工程を包含する。この方法は、グリポネクチンプロファイルにおいて第１の組成物とは異なる第２の組成物を産生する。
別の実施形態において、種々のアイソフォームおよび／または糖アイソフォームは、組換え的に得られたか、または動物組織からのいずれかであるグリポネクチンを二次元ゲルにおいて泳動すること、抗体によってグリコシル化された種を同定すること、糖アイソフォームのスポットまたはバンドを切除すること、および１つ以上の糖アイソフォームの実質的に純粋な組成物を得るためにそのバンドから糖アイソフォームを溶出することによって得られる。本発明の組成物は、例えば、上記のものであり、かつ所望の実施形態を調製するために、特定のアイソフォームおよび／または糖アイソフォームを分離することおよび再結合することを含む日常的な技術によって作製することができることが認識される。
本発明はまた、ヒトおよび他の哺乳動物における疾患、障害、および／または状態、ならびに本明細書に開示される他の障害の治療のために有用である、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含む、用量、剤形、製剤、組成物、および／またはデバイスに向けられる。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含むグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのこれらの剤形、製剤、組成物、および／またはデバイスの使用は、ヒトおよび他の哺乳動物への投与のために適切な新規かつ改善された製剤を通して、これらの状態の有効な治療を可能にする。
本発明は、例えば、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含む剤形、製剤、デバイスおよび／または組成物を提供する。本発明の剤形、製剤、デバイスおよび／または組成物は、期間の延長のためを含む、治療範囲内で生物学的利用能を最適化するように、および血漿濃度を維持するように製剤化されてもよく、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの血漿濃度が、作用の部位における所望の治療範囲内に、および／または被験体の全身の循環中に残っている時間の増加を生じる。制御された送達調製物もまた、例えば、作用の部位における薬物濃度を最適化し、ならびに投薬下および投薬にわたって期間を最小化する。
本発明の剤形、製剤、デバイス、および／または組成物は、低用量で制御された、および／または低用量で長時間続くグリポネクチンのインビボ放出を提供するために、１日に１回の投与を含む、定期的な投与のために製剤化されてもよい。
本発明のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、アディポネクチンアゴニスト、および他の治療用分子は、経口的、経皮的、経粘膜的、非経口的、坐剤的、吸入的、舌下的、および／または移植可能な送達系を介する投与のために調製されてもよい。非経口投与には、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）投与、皮内（ｉ．ｄ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、または経皮的投与が含まれてもよい。当業界において公知である他の経路を通してグリポネクチンが投与される、他の調製物もまた想定される。
経口投与のために適切である剤形の例には以下が含まれるがこれらに限定されない。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの治療上有効量を提供することが可能である錠剤、カプセル、ロゼンジ、もしくは同様の剤形、またはシロップ、水溶液、エマルジョンなどのような任意の液体剤形。
経皮的投与のために適切な剤形の例には、経皮パッチ、経皮絆創膏などが含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物および製剤の局所的投与のために適切な剤形の例は、皮膚に直接的に適用されるか、またはパッド、パッチなどのような中間物を介するか関わらず、任意のローション、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルなどである。
本発明の化合物および製剤の坐剤投与のために適切な剤形の例には、身体の開口部に挿入される任意の固形剤形、特に、直腸、膣、および尿道に挿入されるものが含まれる。
本発明の化合物および製剤の経粘膜送達のために適切な剤形の例には、浣腸剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、噴霧溶液、散剤、および活性成分に加えて、適切であると当業界において公知であるようなキャリアを含有する同様の製剤のための貯蔵溶液が含まれる。
本発明の化合物および製剤の注射のために適切な剤形の例には、静脈内注射、皮下、真皮下、および筋肉内投与または経口投与による、単回または複数投与などのボーラスを介する送達が含まれる。
本発明の化合物および製剤のデポー投与のために適切な剤形の例には、活性製剤のペレットもしくは小さな円筒または固形剤形が含まれ、ここで、活性薬剤は、生物分解可能なポリマー、マイクロエマルジョン、リポソームのマトリックスに包接されるか、またはマイクロカプセル化される。
本発明の化合物および製剤の注入装置の例には、所望の数の用量または定常状態の投与で、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含有する注入ポンプが含まれ、ならびに移植可能な薬物ポンプが含まれる。
本発明の化合物および製剤のための移植可能な注入デバイスの例には、活性薬剤が、生物分解性ポリマー、またはシリコーン、シリコーンゴム、シラスティックもしくは同様のポリマーなどの合成ポリマーの中にカプセル化されるか、またはこれらのポリマーを全体を通して分散されている任意の固形剤形が含まれる。
本発明の化合物および製剤の吸入またはガス注入のために適切な剤形の例には、医薬として許容される水性溶媒もしくは有機溶媒もしくはその混合物中の溶液および／もしくは懸濁液、ならびに／または粉末を含む組成物が含まれる。
本発明の化合物および製剤の口腔投与のために適切な剤形の例には、ロゼンジ、錠剤など、医薬として許容される水性溶媒もしくは有機溶媒もしくはその混合物中の溶液および／もしくは懸濁液、ならびに／または粉末を含む組成物が含まれる。
本発明の化合物および製剤の舌下投与のために適切な剤形の例には、ロゼンジ、錠剤など、医薬として許容される水性溶媒もしくは有機溶媒もしくはその混合物中の溶液および／もしくは懸濁液、ならびに／または粉末を含む組成物が含まれる。
本発明の化合物および製剤の眼科的（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）投与のために適切な剤形の例には、挿入物、ならびに／または医薬として許容される水性溶媒もしくは有機溶媒中の溶液および／もしくは懸濁液を含む組成物が含まれる。
本発明の化合物および製剤の送達のために有用である制御薬物製剤の例は、例えば、以下に見い出される。Ｓｗｅｅｔｍａｎ，Ｓ．Ｃ．（Ｅｄ．）．Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ．Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，２００２，２４８３ ｐｐ．；Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（Ｅｄ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，２０００，７３４ ｐｐ．；および Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９９９，６７６ ｐｐ．。薬物送達系の製造において利用される賦形剤は、当業者に公知である種々の刊行物にいて記載されており、これには、例えば、Ｋｉｂｂｅ，Ｅ．Ｈ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００，６６５ ｐｐ．が含まれる。ＵＳＰもまた、錠剤またはカプセルのように製剤化されたものを含む、修飾された放出の経口剤形の例を提供している。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２３／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ １８，Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ，１９９５（本明細書以下では「ＵＳＰ」）を参照のこと。これはまた、延長放出および遅延放出の錠剤およびカプセルの薬物放出能力を決定するための特定の試験を記載する。延長放出および遅延放出の論文についての薬物放出のためのＵＳＰ試験は、経過した試験時間に対する、投薬単位からの薬物の溶解に基づく。種々の試験の装置および手順の説明は、ＵＳＰにおいて見い出すことができる。個々の論文は、試験に伴うコンプライアンスのための特定の判断基準、ならびに使用される装置および試験手順を含む。例は、例えば、アスピリン延長放出錠剤からのアスピリンの放出について与えられる（例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９９９，ｐ．２３７を参照のこと）。修飾された放出の錠剤およびカプセルは、従来の投薬単位について記載されるような均一性のために、ＵＳＰ標準に合致しなくてはならない。投薬単位の均一性は、ＵＳＰに記載されるように、２つの方法、重量の変動、または内容物の均一性のいずれかによって実証されてもよい。延長放出剤形の分析に関するさらなる手引きはＦ．Ｄ．Ａ．によって提供されてきた（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９９７を参照のこと）。
本発明の剤形のさらなる例には、遅延放出（ＤＲ）剤形を含む、修飾放出（ＭＲ）剤形；延長作用（ＰＡ）剤形；制御放出（ＣＲ）剤形；延長放出（ＥＲ）剤形；時限放出（ＴＲ）剤形；および長期作用（ＬＡ）剤形が含まれるがこれらに限定されない。多くの部分については、これらの用語は、経口投与された剤形を説明するために使用される；しかし、これらの用語は、本明細書に記載される任意の剤形、製剤、組成物、および／またはデバイスに適用可能であり得る。これらの製剤は、薬物投与後のある時点の間の遅延した全体の薬物放出、および／または投与後の断続的な小さなアリコートでの薬物放出、および／または送達系によって支配される制御された速度でのゆっくりとした薬物放出、および／または変化しない一定の速度での薬物放出、および／または通常の製剤よりも有意に長い期間の薬物放出をもたらす。
本発明の修飾放出剤形には、従来的または即時的放出剤形によっては提供されない治療的なまたは便利な目的を達成するように設計された、時間、経過、および／または位置に基づく薬物放出の特徴を有する剤形が含まれる。例えば、Ｂｏｇｎｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ．Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ ２２（Ｓｕｐｐｌ．）：３−１２（１９９７）；Ｓｃａｌｅ−ｕｐ ｏｆ ｏｒａｌ ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：ｐａｒｔ Ｉ，ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ２：２３−２７（１９８５）を参照のこと。本発明の延長放出剤形には、例えば、米国食品医薬品局（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）によって規定されるように、従来の剤形、例えば、溶液または即時放出剤形によって提供されるものに対して、投薬の頻度の減少を可能にする剤形が含まれる。例えば、Ｂｏｇｎｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ．ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ ２２（Ｓｕｐｐｌ．）：３−１２（１９９７）；Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（１９９７）を参照のこと。本発明の反復作用剤形には、例えば、１つは即時放出用、２つめは遅延放出用である２つの単回用量の薬物を含有する剤形が含まれる。二層錠剤は、例えば、第２の用量としてまたは延長放出様式でのいずれかで、より後に薬物を放出するように設計された第２の層とともに、即時放出のための１つの層を用いて調製されてもよい。本発明の標的化放出剤形には、例えば、薬物放出を容易にし、かつ身体の領域、組織、または吸収もしくは薬物作用のための部位において薬物を単離することまたは濃縮することに向けられる製剤が含まれる。
本発明は、部分的に、体液中でゆっくりとのみ可溶性である複合体を生じるように、１種以上の適切なアニオンとともに複合体化された、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを組み込んでいる、剤形、製剤、デバイス、ならびに／または剤形、製剤、デバイスおよび／もしくは組成物の投与を利用する方法を提供する。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの修飾放出剤形の１つのこのような例は、タンニン酸（例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，９２２１を参照のこと）の種々の型のアニオンとともに形成されたものなどの特定の複合体への活性薬剤または薬剤の取り込みによって産生される。このような複合体の溶解は、例えば、環境のｐＨに依存し得る。この遅い溶解速度は、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の延長を提供する。例えば、タンニン酸の塩および／またはタンニン酸はこの品質を提供し、グリポネクチンが役割を果たす状態の治療のための有用性を有することが予想される。等価な製品の例は、商標名Ｒｙｎａｔａｎによって提供される（Ｗａｌｌａｃｅ：例えば、Ｍａｄａｎ，Ｐ．Ｌ．，「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ １５：３９−５０（１９９０）を参照のこと；Ｒｙｎａ−１２ Ｓ，これは、タンニン酸フェニレフリンとのタンニン酸メピラミンの混合物を含む、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，２０８０．４）。
糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含むコーティングビーズ、顆粒、またはミクロスフェアもまた、本発明に含まれる。従って、本発明はまた、コーティングビーズ、顆粒、またはミクロスフェアへの薬物の取り込みによって、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の修飾を達成するための方法を提供する。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのこのような製剤は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームが示されている、ヒトおよび他の哺乳動物における疾患の治療のための有用性を有する。このような系において、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、ビーズ、ペレット、顆粒、または他の粒子系に分配される。従来のパンコーティング（ｐａｎ−ｃｏａｔｉｎｇ）またはエアサスペンション（ａｉｒ−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）コーティング技術を使用して、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液の物質は、糖およびデンプン製の小さな不活性ノンパレイルシードもしくはビーズ上に、または微結晶セルロース球上に配置される。ノンパレイルシードは最も頻繁には４２５〜８５０マイクロメートルの範囲であるのに対して、微結晶セルロース球は、１７０〜６００マイクロメートルの範囲で利用可能である（Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９９９，ｐ．２３２を参照のこと）。微結晶球は、糖ベースのコアよりも、製造の間により耐久性であると見なされている（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｐｈｅｒｅｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１９９６を参照のこと）。薬物送達のために適切なミクロスフェアの製造のための方法は記載されている（例えば、Ａｒｓｈａｄｙ，Ｒ．Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ：ａ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．１：ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ Ｓｃｉ ３０：１７４６−１７５８（１９８９）を参照のこと；Ａｒｓｈａｄｙ，Ｒ．，Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ：ａ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．２：ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ Ｓｃｉ ３０：９０５−９１４（１９９０）もまた参照のこと；Ａｒｓｈａｄｙ Ｒ．，Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ：ａ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．３：ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ Ｓｃｉ ３０：９１５−９２４（１９９０）もまた参照のこと）。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの用量が大きい例において、開始する材料の顆粒は、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォーム自体を含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストから構成されてもよい。これらの顆粒のあるものは、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの即時の放出を提供するためにコートされないままであってもよい。他の顆粒（約３分の２〜４分の３）は、蜜ろう、カルナバワックス、モノステアリン酸グリセリル、セチルアルコールなどの液体材料、またはエチルセルロースなどのセルロース材料の種々のコーティングを受容する（下記）。続いて、異なるコーティングの厚さの顆粒が、所望の放出特性を有する混合物を達成するためにブレンドされる。コーティング材料は、異なるコーティングの厚さの顆粒またはビーズを区別するため（色の深みによって）、および製品の識別力を与えるために、１種以上の色素を用いて着色されてもよい。適切にブレンドされる場合、顆粒は、カプセルまたは錠剤中に配置されてもよい。種々のコーティング系が市販されており、これらは水ベースであり、コーティング材料としてエチルセルロースおよび可塑剤を使用する（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（商標）［ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］およびＳｕｒｅｒｅｌｅａｓｅ（商標）［Ｃｏｌｏｒｃｏｎ］；Ａｑｕａｃｏａｔ ａｑｕｅｏｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１９９１；Ｓｕｒｅｒｅｌｅａｓｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ．Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，１９９０；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ．，Ｃｕｍｍｉｎｇ，Ｉ，Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｕｌｔｉｕｎｉｔ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ，Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ ２２：１２２−１３８（１９９８）；Ｙａｚｉｃｉ，Ｅ．，Ｏｎｅｒ，Ｌ．，Ｋａｓ，Ｈ．Ｓ．＆ Ｈｉｎｃａｌ，Ａ．Ａ．，Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｂｅｎｃｈ ｓｃａｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ １：１７５−１８３（１９９６））。水ベースのコーティング系は、有機溶媒ベースの系に付随する危険および環境的な懸念を排除する。水系溶媒ベースのコーティング方法および有機溶媒ベースのコーティング方法が比較されてきた（例えば、Ｈｏｇａｎ，Ｊ．Ｅ．Ａｑｕｅｏｕｓ ｖｅｒｓｕｓ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｏａｔｉｎｇ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ Ｐｒｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ３：１７−２０（１９８２））を参照のこと）。コーティングの厚さ、および使用されるコーティング材料の型の変動は、体液がコーティングに浸透して、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを溶解する速度に影響を与える。一般的に、コーティングが厚いほど浸透に対してより抵抗性であり、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出および溶解がより遅れる。典型的には、コーティングビーズは直径約１ｍｍである。これらは、通常、投薬単位中に含まれる１００個より多くのビーズの中で３個または４個の放出基を有するように合わせられる（Ｍａｄａｎ，Ｐ．Ｌ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ．Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ １５：３９−５０（１９９０））。これは、異なる所望の持続または延長放出速度、および胃腸管の所望の部分へのコーティングビーズの標的化を提供する。この型の剤形の１つの例は、Ｓｐａｎｓｕｌｅ（商標）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｋ．）である。水不溶性放出遅延中間体層中で使用することができる（ペレット、球状体、または錠剤コアに適用される）フィルム形成ポリマーの例には、エチルセルロース、酢酸ポリビニル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬなどが含まれる（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの各々はアンモニオメタクリレートコポリマーである）。放出速度は、ラクトース、マンニトール、ソルビトールなどの適切な水溶性ポア形成をその中に取り込むことによってのみならず、適用されるコーティング層の厚さによってもまた、制御することができる。３から４ｍｍの間の直径を有してもよい小さな球状体形状の圧縮ミニ錠剤を含む複数の錠剤が製剤化されてもよく、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの所望のパターンの放出を提供するために、ゼラチンカプセル殻中に配置することができる。各カプセルは、８〜１０個のミニ錠剤を含んでもよく、あるものは即時的な放出のためにコートされず、他のものは糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の延長のためにコートされる。
ヒトおよび他の哺乳動物への経口投与のために適切である、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの修飾放出剤形を生成するために、多数の方法が利用されてもよい。２つの基本的なメカニズムが修飾薬物送達を達成するために利用可能である。これらは薬物および賦形剤の溶解または拡散の変化である。この状況において、例えば、４つのプロセスが、同時にまたは連続的にのいずれかで利用されてもよい。これらは以下の通りである。（ｉ）デバイスの水和（例えば、マトリックスの膨潤）；（ｉｉ）デバイス中への水の拡散；（ｉｉｉ）薬物の制御または遅延溶解；および（ｉｖ）デバイスからの溶解または可溶化された薬物の制御または遅延拡散。例えば、本明細書の実施例１１、１２、２３、２４、３５、および３６を参照のこと。
本発明の化合物および製剤の経口投与される剤形のために、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの作用の延長が、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが剤形から放出される速度に影響を与えることによって、ならびに／あるいは胃腸管を通る剤形の通過時間を遅くすることによって、達成されてもよい（Ｂｏｇｎｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ．ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ ２２（Ｓｕｐｐｌ．）：３−１２（１９９７）を参照のこと）。固形剤形からの薬物放出の速度は、以下に記載される方法論によって修飾されてもよく、これは一般的に次のことに基づく。１）バリアコーティングの使用を通して薬物への生物学的液体の接近を制御することによって薬物溶解を修飾すること；２）剤形からの薬物拡散速度を制御すること；および３）薬物物質またはその薬学的なバリアと部位特異的な生物学的液体との間の化学反応または相互作用。これらの目的がそれによって達成される系もまた、本明細書で提供される。１つのアプローチにおいて、放出メカニズムとして消化を利用して、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが、腸管にゆっくりと消化または分散される物質中にコートされるかまたは包接されるかのいずれかである。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの利用可能性の割合は、分散可能な物質の消化の速度の関数である。それゆえに、放出速度、従って、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの有効性は、被験体が材料を消化する能力に依存して、被験体から被験体の間で変動する。
本発明の化合物および製剤の遅延放出剤形のさらなる型は、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出を制御するために、例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースの半透膜が使用される任意の浸透系である。これらは、放出速度を変化させることなく、腸溶性ラッカーの水溶性懸濁液でコートすることができる。このような浸透系の例は浸透ポンプデバイスであり、その例はＡｌｚａ Ｉｎｃ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって開発されたＯｒｏｓ（商標）デバイスである。この系は、レーザービームによって作製された０．４ｍｍ直径の穴を有する半透膜コーティングによって取り囲まれたコア錠剤を含む。このコア錠剤は２つの層を含み、１つは薬物を含み（「活性」層）、そして他方はポリマー性浸透剤（「押し出し」層）を含む。このコア層は活性薬物、充填剤、粘度調整剤、および可溶化剤からなる。この系は、浸透圧の原理で作動する。この系は、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの広範な送達のために適切である。コーティング技術は直接的であり、放出はゼロ次である。錠剤が飲み込まれるとき、半透膜は、水性体液が胃からコア錠剤に入ることを可能にし、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを溶解または懸濁する。浸透層中の圧力が増加するにつれて、これは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液を、錠剤の側面の送達開口部から押し出し、または汲み出す。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液（溶解していないグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストではない）のみが、錠剤中の穴を通して通過することができる。この系は、数滴の水のみが各時間に錠剤から引き出されるように設計される。水性体液の流入の速度および錠剤の機能は、二層の内容物と胃腸管における体液との間の浸透圧の勾配の存在に依存する。送達は、本質的に、浸透圧の勾配が変化しないままである限り一定である。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出速度は、表面積、膜の厚さもしくは組成を変化させることによって、および／またはグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の開口部の直径を変化させることによって変化されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出速度は、胃腸の酸性度、アルカリ度、食餌条件、または腸の運動性によっては影響されない。錠剤の生物学的に不活性な成分は、腸の通過の間にインタクトなままであり、不溶性のシェルとして糞便中に排除される。この技術の応用の他の例は、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）およびＰｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．２０５１．３を参照のこと）によって提供される。
本発明はまた、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの１種以上が圧縮されているか、または包埋されている、例えば、ゆっくりと浸食されまたは親水性のポリマーマトリックスを含むモノリシックマトリックスを利用する本発明の化合物および製剤のためのデバイスを提供する。
本発明の化合物および製剤を含むモノリシックマトリックスデバイスは、例えば、以下の系のいずれかを使用して形成されるものを含む。マトリックスが溶解するかまたは膨潤するにつれて次第に利用可能になる可溶性マトリックス中に分散されたグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト；例は以下を含む。親水性コロイドマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＢＰ）もしくはヒドロキシプロピルセルロース（ＵＳＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ＢＰ、ＵＳＰ）；メチルセルロース（ＭＣ；ＢＰ；ＵＳＰ）；カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム；ＢＰ、ＵＳＰ）；アクリル酸ポリマーもしくはカルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）もしくはカルボマー（ＢＰ、ＵＳＰ）；またはアルギン酸（ＢＰ、ＵＳＰ）などの直鎖状グルクロナンポリマー、例えば、アルギン酸（アルギン酸塩）−ゼラチンハイドロコロイドコアセルベート系から微粒子に製剤化されたもの、もしくはリポソームがポリ−Ｌ−リジン膜とのアルギン酸のコーティングによってカプセル化されたもの。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出はポリマーが膨潤するのにつれて起こり、コアへの水性体液の拡散、および従って、系からのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの拡散の速度を制御するマトリックス層を形成する。このような系において、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の速度は、ゲル中のチャネルの蛇行状の性質および包括された体液の粘度に依存し、その結果、異なる放出反応速度論、例えば、ゼロ次、またはパルス放出と合わせた一次を達成することができる。このようなゲルが架橋されない場合、ポリマー鎖間でより弱く非永続性の結合が存在し、これは、二次結合に依存する。このようなデバイスを用いると、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの高負荷が達成可能であり、効果的なブレンドが頻繁となる。デバイスは、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを２０〜８０％（ｗ／ｗ）を、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの拡散を増強することができるゲル修飾剤とともに含んでもよい；このような修飾剤の例には、水和の速度を増強することができる糖、架橋の程度に影響を与えることができるイオン、およびポリマーのイオン化のレベルに影響を与えるｐＨ緩衝剤が含まれる。本発明の親水性マトリックスデバイスはまた、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストならびに親水性マトリックスに加えて、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、対イオン、ステアリン酸マグネシウム（ＢＰ、ＵＳＰ）などの滑沢剤、およびコロイド状二酸化ケイ素（ＵＳＰ；コロイド状無水シリカ、ＢＰ）などの流動促進剤の１種以上を含んでもよく；（ＩＩ）グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの粒子は不溶性マトリックス中に溶解され、そこから、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、溶媒が、しばしばチャネルを通してマトリックスに入るにつれて利用可能になり、そしてグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの粒子を溶解する。例としては、カルナバワックス（ＢＰ；ＵＳＰ）；分画したココナッツオイル（ＢＰ）もしくはトリグリセリド飽和媒体（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａ ｓａｔｕｒａｔａ ｍｅｄｉａ）（ＰｈＥｕｒ）などの中鎖トリグリセリド；またはセルロースエチルエーテルもしくはエチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）から形成された調製物を含む脂質マトリックスまたは不溶性ポリマーマトリックスを用いて形成された系が含まれる。脂質マトリックスは製造するのが単純かつ容易であり、以下の粉末化成分のブレンドを取り込む。放出プロセスの間にインタクトなままである脂質（２０〜４０％疎水性固体、ｗ／ｗ）；糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト；製剤から浸出し、そこを通って溶媒が入り、かつそこを通ってグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが放出される水性のマイクロチャネル（キャピラリー）を形成する、塩化ナトリウムまたは糖などのチャネル化剤。不溶性ポリマーマトリックスを利用する代替的な系において、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、不活性な不溶性ポリマーに包埋され、デバイスのコアに拡散する水性体液の浸出によって、放粒子間に形成されたキャピラリーを通して放出され、そこからグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストがデバイスから拡散する。放出の速度は、圧縮の程度、粒子サイズ、ならびに賦形剤の性質および相対含量（ｗ／ｗ）によって制御される。このようなデバイスの例は、Ｆｅｒｒｏｕｓ Ｇｒａｄｕｍｅｔ（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，１３６０．３）のそれである。適切な不溶性マトリックスのさらなる例は、不活性プラスチックマトリックスである。この方法によって、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、またはポリメタクリレートなどの不活性プラスチック材料ともに顆粒化され、次いで、顆粒化混合物が錠剤に圧縮される。一旦摂取されると、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、拡散によって、不活性プラスチックマトリックスからゆっくりと放出される（例えば、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｒ．＆ Ｐａｅｒａｔａｋｕｌ，Ｏ．，「Ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｌａｍｉｎａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｆｉｌｍｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ａｑｕｅｏｕｓ ｌａｔｅｘｅｓ，」 Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ７９：３２−２６（１９９０）；Ｌａｇｈｏｕｅｇ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ，「Ｏｒａｌ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｄｒｕｇ ｄｅｖｉｃｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｒｅ ａｎｄ ａｎ ｅｒｏｄｉｂｌｅ ｓｈｅｌｌ ｆｏｒ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，「Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ５０：１３３−１３９（１９８９）；Ｂｕｃｋｔｏｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｏｎ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ａｃｒｙｌｉｃ ｍａｔｒｉｃｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ７４：１５３−１５８（１９９１）を参照のこと）。錠剤の圧縮は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの浸出の間に、および胃腸管を通してのその通過を通して、その形状を保持するマトリックスまたはプラスチックの型を作製する。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの即時放出部分は、錠剤の表面上に圧縮されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの使用済みの不活性錠剤マトリックスは糞便ともに排出される。この型の首尾よい剤形の例はＧｒａｄｕｍｅｔである（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｆｅｒｒｏ−Ｇｒａｄｕｍｅｔ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．１８６０．４を参照のこと）。
本発明のモノリシックマトリックスデバイスのさらなる例は、ポリマーマトリックスへのつり下げ型付着で組み込まれる、本発明の組成物および製剤を有する（例えば、Ｓｃｈｏｌｓｋｙ，Ｋ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｍ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｅｎｄａｎｔ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｒｏｍ ａｃｒｙｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｌｌｏｉｄｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３：８７−１０８（１９８６）を参照のこと）。これらのデバイスにおいて、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、水性エマルジョン重合によって調製されたポリ（アクリレート）エステルラテックス粒子へのエステル結合によって付着される。
本発明のモノリシックマトリックスデバイスのなおさらなる例は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが、不安定な化学結合によって生体適合性ポリマーに結合されている本発明の組成物および製剤の剤形を取り込み、例えば、置換された無水物から調製されたポリ無水物（それ自体が薬物と酸塩化物を反応させることによって調製される。塩化メタクリロイルおよびメトキシ安息香酸のナトリウム塩）が第２のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）とともにマトリックスを形成するために使用され、これは、胃液中での加水分解の際に薬物を放出する（Ｃｈａｆｉ，Ｎ．，Ｍｏｎｔｈｅａｒｄ，Ｊ．Ｐ．＆ Ｖｅｒｇｎａｕｄ，Ｊ．Ｍ．Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ２−ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ６７：２６５−２７４（１９９２）を参照のこと）。
本発明の組成物および製剤のための首尾よい親水性マトリックス系を製剤化する際に、使用のために選択されるポリマーは、摂取後に速すぎる崩壊から錠剤の内部コアを保護するために十分に速くゲル化層を形成しなくてはならない。ポリマーの割合が製剤中で増加するのと同様に、形成されたゲルの粘度は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの拡散および放出の速度の減少が生じることを伴う（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｗｉｔｈ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｔｈｅｒｓ．Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ：Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５を参照のこと）。一般的に、２０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣは、延長放出錠剤製剤のための満足な速度の薬物放出を生じる。しかし、すべての製剤を用いるときに、充填剤、錠剤結合剤、および崩壊剤などの他の製剤成分の可能な効果に対して考慮がなされなくてはならない。延長薬物放出のためにＨＰＭＣの親水性マトリックスベースを使用して製剤化された、有標製品の例は、Ｏｒａｍｏｒｐｈ ＳＲ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｒｏｘａｎｅ；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．２０１４．４を参照のこと）である。
本発明の組成物および製剤の１種以上を含む２層錠剤を製造することができ、１つの層は即時放出のために、合わせていないグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含み、他方の層は、延長放出のために親水性マトリックスに埋め込まれたグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを有する。３層錠剤もまた同様に調製されてもよく、両方の外層が、即時放出のために、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含む。いくつかの市販の錠剤は、延長放出部分の薬物を含む内部コア、およびコアを封入しかつ即時放出のための薬物を含む外殻を伴って調製される。
本発明はまた、本発明の組成物および製剤とイオン交換樹脂の間で複合体を形成することを提供し、その際に、複合体が錠剤化され、カプセル化され、または水性媒体中で懸濁されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出は局所的ｐＨおよび電解質濃度に依存し、その結果、選択したイオン交換樹脂が、消化管の所与の領域中でグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを優先的に放出するように作製されてもよい。このような複合体を取り込む送達デバイスもまた提供される。例えば、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの修飾放出剤形、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのアニオン交換樹脂との複合体への組み込みによって製造することができる。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液は、イオン交換樹脂を含むカラムを通過し、Ｈ3Ｏ+イオンの置き換えによって複合体を形成してもよい。次いで、樹脂−アディポネクチンまたは樹脂−グリポネクチン複合体は洗浄され、錠剤化され、カプセル化され、または水性媒体中で懸濁されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出は、胃腸液のｐＨおよびその中の電解質濃度に依存する。放出は、より酸性が低い小腸の環境におけるよりも、胃の酸性度の中でより多い。この型の延長放出調製物の代替的な例は、ヒドロコドンポリスチレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）およびクロルフェニラミン（ｃｈｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）ポリスチレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）懸濁液（Ｍｅｄｅｖａ；Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ Ｐｅｎｎｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ：Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．２１４５．２を参照のこと）によって、およびフェンテルミン樹脂カプセル（Ｐｈａｒｍａｎｅｘ；Ｉｏｎａｍｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．１９１６．１を参照のこと）によって提供される。このような樹脂系は、イオン交換メカニズムに加えて、ポリマーバリアコーティングおよびビーズ技術を付加的に組み込むことができる。初期用量はコートしていない部分に由来し、残りはコートしたビーズに由来し、ここで放出は、イオン交換によって１２時間にわたって延長されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含む粒子は極めて小さく、固形剤形と同様に、延長放出特性を有する液体を製造するために懸濁されてもよい。このような調製物はまた、例えば、筋肉内注射のために適切であるデポー調製物中で、投与のために適切であり得る。
本発明はまた、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの修飾放出調製物を、マイクロカプセル化によって製造するための方法を提供する。マイクロカプセル化は、固体、液体、または気体でさえもが、米国特許第３，４８８，４１８号；同第３，３９１，４１６号および同第３，１５５，５９０号に記載されるものなどの、カプセル化される物質の周囲に「壁」材料の薄いコーティングの形成を通して、微視的なサイズの粒子にカプセル化されてもよい。ゼラチン（ＢＰ、ＵＳＰ）は、マイクロカプセル化調製物中での壁形成材料として一般的に利用されるが、ポリビニルアルコール（ＵＳＰ）、エチルセルロース（ＢＰ、ＵＳＰ）、ポリ塩化ビニル、および他の材料などの合成ポリマーもまた使用されてもよい（例えば、Ｚｅｎｔｎｅｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｒｏｒｋ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，ＫＪ．，Ｏｓｍｏｔｉｃ ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｏｓｉｔｙ ｆｉｌｍｓ：ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２：２１７−２２９（１９８５）；Ｆｉｔｅｓ，Ａ．Ｌ．，Ｂａｎｋｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ Ｓｍｏｌｅｎ，Ｖ．Ｆ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｆｉｌｍｓ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ５９：６１０−６１３（１９７０）；Ｓａｍｕｅｌｏｖ，Ｙ．，Ｄｏｎｂｒｏｗ，Ｍ．，ａｎｄ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｆｒｏｍ ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｆｉｌｍｓ ａｎｄ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６８：３２５−３２９（１９７９）を参照のこと）。
カプセル化は、水中での保護的壁物質、例えば、ゼラチンの溶解で開始する。次いで、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを加え、２相混合物を徹底的に攪拌する。カプセル化される材料を所望の粒子サイズまで破壊し、第２の材料の溶液を加える。この付加的な材料、例えば、アカシアは、ゼラチン（ポリマー）を小さな液滴に濃縮する能力を有するものとして選択される。次いで、これらの液滴（コアセルベート）は、連続的な、強固なフィルムコーティングが粒子上に残るように、壁材料中の残渣の水または溶媒の極度に低い界面張力の結果として、固体のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの粒子の周辺にフィルムまたはコーティングを形成する（Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９９９，ｐ．２３３を参照のこと）。最終的乾燥マイクロカプセルは、自由に流動する、コートされた材料の個別の粒子である。全体の粒子重量のうちで、壁材料は通常２から２０％（ｗ／ｗ）の間を表す。次いで、コートされた粒子は、錠剤用賦形剤と混合され、投薬量サイズの錠剤を形成する。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの異なる速度の放出は、コア対壁比率、コーティングのために使用されるポリマー、またはマイクロカプセル化の方法を変化させることによって得られてもよい（例えば、Ｙａｚｉｃｉ，Ｅ．，Ｏｎｅｒ，Ｌ．，Ｋａｓ，Ｈ．Ｓ．＆ Ｈｉｎｃａｌ，Ａ．Ａ．Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｂｅｎｃｈ ｓｃａｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ １９９６；１：１７５−１８３を参照のこと）。
マイクロカプセル化の１つの利点は、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの投与される用量が、胃腸管の広い領域にわたって広がる小さな単位に細分されることであり、このことは、局在化するグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの濃度を減少させることによって吸収を増強する可能性がある（Ｙａｚｉｃｉ ｅｔ ａｌ．，上記を参照のこと）。マイクロカプセル化された延長放出剤形である市販されている薬物の例は塩化カリウム（Ｍｉｃｒｏ−Ｋ Ｅｘｔｅｎ−ｃａｐｓ，Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐｌ９６８．１）である。他の有用なアプローチには、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが、リザーバーおよびマトリックスデバイスの型であるコロイド状粒子またはマイクロカプセル（微粒子、ミクロスフェア、またはナノ粒子）に取り込まれるものが含まれる（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」ＣＲ．Ｃ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒａｐ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ ３：２３３−２６１（１９８７）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｒ．Ｃ．「Ｓｏｌｉｄ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，」 Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ８：２１７−２３４（１９８１）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｃｔｉｏｎ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｔｅ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｄｒｕｇｓ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｍａｔｒｉｃｅｓ，」Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ５２：１１４５−１１４９（１９６３）を参照のこと）。
本発明はまた、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、反復作用錠剤を含む。これらは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの初回の用量が放出され、２回目の用量が直後に続くように調製される。錠剤は、錠剤の外殻中の即時放出用量、または、ゆっくりと浸透するバリアコーティングによって分離された、錠剤の内部コア中の第２の用量を伴って調製されてもよい。一般的に、内部コアからのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは体液に曝露され、投与後４〜６時間で放出される。この型の製品の例は、Ｒｅｐｅｔａｂｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．）によって提供される。反復作用剤形は、本明細書に記される徴候のために１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの投与のために適切である。
本発明はまた、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む遅延放出経口剤形を含む。経口剤形からの１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの放出は、少なくとも部分的に、例えば、腸溶コーティングによって腸に達するまで意図的に遅らせることができる。腸溶コーティングは、それ自体は、放出が開始した後で持続する治療効果を提供または達成するためのこのようなコーティング系の不可能性のために、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの送達のために効率的な方法ではない。腸溶コートは、アルカリ環境中で溶解または崩壊するように設計される。食物の存在は、胃のｐＨを上昇させる可能性がある。それゆえに、腸溶コートされたグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの同時投与は、胃の中での食物または食物の存在を伴って、用量の投棄および望ましくない二次効果を導く可能性がある。さらに、胃腸の副作用の事象において、予測可能な様式で、長期間にわたって、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの制御された送達を提供することが可能であるグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの型を有することが望ましい。例えば、本明細書の実施例１１、１２、２３、２４、３５、および３６を参照のこと。
腸溶コーティングは、１つ以上の他の用量送達製剤または本明細書に記載されるデバイスとともに組み合わされるか、または取り込まれる場合に、本発明における応用を有する。この型の送達は、例えば、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームなどのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストによって、ある被験体において引き起こされる可能性がある胃の刺激を最小化するという利点を伝える。腸溶コーティングは、より酸性度が低い腸の環境において崩壊し、かつ胃腸の通過の間の時間にわたって水分によって浸食される場合に、時間依存性、ｐＨ依存性であり、または腸の酵素の加水分解触媒作用に起因して劣化する場合に酵素依存的であり得る（例えば、Ｍｕｈａｍｍａｄ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，「Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ」Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ．，１７：２４９７−２５０９（１９９１）を参照のこと）。当業者に公知である、錠剤およびカプセルを腸溶コートするために使用される多くの剤には、トリグリセリドを含む脂質、脂肪酸、ワックス、セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、腸溶コートされた調製物のさらなる例はＵＳＰにおいて見い出すことができる。例えば、本明細書の実施例１２、２４、および３６を参照のこと。
本発明はまた、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを膜制御系に取り込むデバイスを含む。このようなデバイスは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのリザーバーを封入する速度制御膜を含む。経口投与後に、膜は徐々に水性体液に対して透過性になるが、浸食されずまたは膨潤しない。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのリザーバーは、従来の錠剤、または水性体液との接触後に膨潤しない複数単位を含む微粒子ペレットから構成されてもよい。コアは、それらの内部浸透圧を修飾することなく溶解し、それによって、膜の破裂のリスクを回避し、典型的には、ラクツロース：微結晶セルロースの６０：４０（ｗ／ｗ）混合物を含む。（複数の）活性薬物は、２相のプロセスを通して放出され、これには、マトリックスへの水性体液の拡散、続いてマトリックスからのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの拡散が含まれる。複数単位の膜制御系は、典型的には、１つより多くの個別の単位を含む。これらは、速度制御膜で個々にコートされて個別の球状ビーズを含むことができ、ハードゼラチンシェルにカプセル化されてもよい（このような調製物の例には、Ｃｏｎｔａｃ ４００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，１７９０．１およびＦｅｏｓｐａｎ；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．１８５９．４が含まれる）。代替として、複数単位膜制御系は、錠剤に圧縮されてもよい（例えば、Ｓｕｓｃａｒｄ；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ３３ｒｄ Ｅｄ．，ｐ．２１１５．１）。この技術の代替的な実行には、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが不活性な糖の球の周りにコートされているデバイス、ならびに従来のマトリックス系を利用する押し出し球形化によって調製されたデバイスが含まれる。このような系の利点には、複数単位の系によって達成されるより一貫した胃腸通過速度、およびこのような系は壊滅的な用量投棄に苦しむことがまれであるという事実が含まれる。これらはまた、本明細書に開示されるように、一度に１種より多くの薬物の送達のために理想的である。
本発明の１種以上の化合物および製剤の持続放出剤形の例はマトリックス形成であり、このようなマトリックス形成は、活性成分としてグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを、および水不溶性球状化剤を含む、フィルムコートされた球状体の形態を取る。「球状体」という用語は薬学の分野において公知であり、通常０．０１ｍｍから４ｍｍの間の直径を有する球状の顆粒を意味する。球状化剤は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストと一緒に、球状体を形成するように球状化することができる任意の医薬として許容される材料であってもよい。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロースには、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のような市販されている材料が含まれる。フィルムコートされた球状体は、７０％から９９％の間（重量で）、特に８０％から９５％の間（重量で）の球状化剤、特に、微結晶セルロースを含んでもよい。活性成分および球状化剤に加えて、球状体は、結合剤もまた含んでもよい。低粘度の水溶性ポリマーなどの適切な結合剤が、薬学分野における当業者に周知である。適切な結合剤は、特に、種々の程度の重合度のポリビニルピロリドンである。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。加えて（または代替的に）、球状体は、水不溶性ポリマー、とりわけ、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えば、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含んでもよい。他の濃厚剤または結合剤には以下が含まれる。植物油（綿実油、ゴマ油、およびラッカセイ油）、およびこれらの油の誘導体（硬化ヒマシ油、グリセロールベヘン酸などの硬化油）がその中にある脂質型、天然のカルナバワックスまたは天然の蜜ろう、セチルエステルワックスなどの合成ワックスなどのワックス型、エチレンオキサイドのポリマー（４０００から１０００００の間の高分子量のポリオキシエチレングリコール）またはプロピレンおよびエチレンオキサイドコポリマー（ポロキサマー）などの両親媒性型、セルロース誘導体型（高分子量および高粘度、粘性物質のセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースの半合成誘導体）またはアルギン酸などの任意の他のポリサッカリド、アクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー）などのポリマー型、ならびにコロイド状シリカおよびベントナイトなどのミネラル型。
ペレット、球状体、またはコアの中でのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのための適切な希釈剤は、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、セルロース、微結晶セルロース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、タルク、リン酸三カルシウム、およびラクトースである。適切な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムである。適切な結合剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドン、およびメチルセルロースが含まれる。
含まれてもよい適切な結合剤は、アラビアガム、トラガカントガム、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、液体グルコース、マグネシウムおよびアルミニウムである。適切な崩壊剤は、デンプン、グルコン酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムである。適切な界面活性剤は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（登録商標）、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０、およびラウリル硫酸ナトリウムである。適切な流動補助剤は、タルク、コロイド状無水シリカである。使用されてもよい適切な滑沢剤は、流動促進剤（例えば、無水ケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、セルロース、デンプン、タルク、またはリン酸三カルシウム）、またはあるいは、減摩剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、パラフィン、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸、ステアリン酸またはステアリン酸亜鉛、およびタルク）である。適切な水溶性ポリマーは、１０００〜６０００の範囲の分子量を有するＰＥＧである。
本発明の組成物または製剤の遅延放出は、加えて、充填剤および結合剤、他の補助物質、特に、滑沢剤および付着防止剤、および崩壊剤を有する、錠剤、ペレット、球状体、またはコア自体の使用を通して達成されてもよい。滑沢剤および付着防止剤の例は、高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸カルシウムである。適切な崩壊剤は、特に、化学的に不活性な剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびグルコン酸デンプンナトリウムである。
本発明のなおさらなる実施形態は、経皮薬物送達系、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０．Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９９９，ｐｐ．２６３−２７８に記載されるものなどに組み込まれている、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの製剤を含む。経皮薬物送達系は、もともと記載されていたように（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７：１−８（１９６５）を参照のこと）、全身性効果を発揮するために皮膚を通しておよび全身の循環への治療量の薬物物質の通過を容易にする。経皮的な薬物吸収の証拠は、薬物の測定可能な血液レベル、薬物および／またはその代謝物の尿中での検出可能な排出、ならびにその投与に対する被験体の臨床的な応答を通して見い出されてもよい。経皮的薬物送達については、これは、薬物が、皮層中の薬物の蓄積なしで、皮膚を通って根底にある血液供給に浸透するならば、理想的であると見なされる（Ｂｌａｃｋ，ＣＤ．，「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」 Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍ １：４９（１９８２））。経皮送達のために適切である薬物の製剤は当業者に公知であり、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，（上記）などの参考文献に記載されている。経皮経路による薬物の送達を増強することが知られている方法には、薬物拡散に対する角質層の抵抗性を減少させるために、可逆的に角質層を損傷させるか、またはその物理化学的性質を変化させることによって皮膚の浸透性を増加させる、化学的皮膚浸透増強剤が含まれる（Ｓｈａｈ，Ｖ．，Ｐｅｃｋ，Ｃ．Ｃ．，ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｌ．，Ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｉｎ：Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｋ．Ａ．ａｎｄ Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．（編）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｄｅｋｋｅｒ，１９９３を参照のこと）。有効な変化の中には、溶媒の作用または変性を通して引き起こされる、角質層の水和の増加、ならびに／または細胞内チャネル中の脂質およびリポタンパク質の構造の変化がある（Ｗａｌｔｅｒｓ Ｋ．Ａ．，「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｙ，」Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ １０：３０−４２（１９８６）を参照のこと）。経皮薬物送達系の中でグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを用いる製剤のために適切な皮膚透過増強剤は、以下のリストから選択されてもよい。アセトン、ラウロカプラム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム。さらなる皮膚浸透増強剤は、当業者に公知である刊行物において見い出され得る（例えば、Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｄ．Ｗ．，＆ Ｈｅｎｋｅ，ＪＪ．，「Ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｃｉｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ」Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ ２１：５０−６６（１９９７）；Ｒｏｌｆ，Ｄ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ １２：１３０−１３９（１９８８）を参照のこと）。
化学的手段に加えて、本発明の化合物および製剤の経皮薬物送達および浸透を増強する物理学的方法が存在する。これらには、イオン泳動および音波泳動が含まれる。イオン泳動は、適用した電場を使用する皮膚膜を通しての荷電した化学化合物の送達を含む。このような方法は、多数の薬物の送達のために適切であることが判明している。従って、本発明の別の実施形態は、イオン泳動または音波泳動による投与のために適切であるような様式で製剤化された、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む。イオン泳動または音波泳動による投与のために適切である製剤は、ゲル、クリーム、またはローションの型であってもよい。本発明の経皮送達、方法、または製剤は、中でも、モノリシック送達系、薬物含浸接着性送達系（例えば、３ＭからのＬａｔｉｔｕｄｅ（商標）ドラッグイン接着系（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ））、能動輸送デバイス、および膜制御系を利用してもよい。本発明のモノリシック系は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが背面層と前面層の間に分散されているポリマー材料を含む、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストマトリックスを取り込む。薬物含浸接着性送達系は、本発明の１種以上の組成物および製剤ならびに任意の賦形剤が取り込まれている接着性ポリマーを含む。能動輸送デバイスは、しばしば液体またはゲル型である、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのリザーバー、速度を調節し得る膜、ならびに膜を横切ってグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを推進させるための推進力を取り込む。本発明の膜制御経皮系は、しばしば液体またはゲル型であるグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのリザーバー、速度を調節し得る膜、ならびに背面の、接着性の、および／または保護性の層を含む。本発明の経皮送達剤形は、例として米国特許第６，１９３，９９６号および同第６，２６２，１２１号に開示される経皮送達系において言及される、ジクロフェニク（ｄｉｃｌｏｆｅｎｉｃ）または他の医薬として許容されるその塩の代わりに、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストで置換するものを含む。
本発明の成分の１種以上の組成物および製剤の局所的投与のための製剤および／または組成物は、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、およびペーストを含むがこれらに限定されない広範な種々の方法で適用される混合物または他の医薬製剤とした調製することができる。これらの製品型は、溶液、エマルジョン、ゲル、固形物、およびリポソームを含むがこれらに限定されないいくつかの型の製剤を含んでもよい。本発明の局所的組成物がエアロゾルとして製剤化され、その上へのスプレーとして皮膚に適用される場合、噴霧剤が溶液組成物に加えられてもよい。当業界において使用されるような適切な噴霧剤を利用することができる。活性薬剤の局所的投与の例として、米国特許第５，６０２，１２５号、同第６，４２６，３６２号および同第６，４２０，４１１号に対する参照がなされる。
坐剤または他の非経口使用のために適合されている経口剤形の任意の変種もまた、本発明に従う剤形に含まれる。坐剤の型で直腸に投与される場合、例えば、これらの組成物は、通常の温度では個体であるが、直腸腔の中で液化および／または溶解してグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを放出する適切な非刺激性の賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールとともに、本発明の１種以上の化合物および製剤を混合することによって調製されてもよい。坐剤は、一般的には、直腸、膣、および時折尿道を含む、身体の開口部への挿入のために意図される固形剤形であり、長時間の作用または遅延放出であり得る。坐剤は、アルギン酸などの材料を含み得るがこれに限定されず、医薬として許容される活性成分の放出を数時間（５〜７）にわたって延長する基剤を含む。このような基剤は、２つの主要なカテゴリーおよび第３のその他のグループに特徴付けることができる。１）脂肪性または油性の基剤、２）水溶性または水混和性の基剤、および３）一般的には親油性物質および疎水性物質の組み合わせであるその他の基剤。脂肪性または油性の基剤には、パーム核油および綿実油などの植物油の水素化脂肪酸、パルミチン酸およびステアリン酸などのより高分子量の脂肪酸を有するグリセリンの化合物を含む脂肪ベースの化合物が含まれ、ココアバターもまた使用され、フェノールおよび抱水クロラールが取り込まれたときにココアバターの融点を低下させる場合、セチルエステルワックス（約２０％）または蜜ろう（約４％）のような凝固剤が、固形坐剤を維持するために加えられてもよい。他の基剤には、Ｆａｔｔｉｂａｓｅ（自己乳化性のモノステアリン酸グリセロールおよびステアリン酸ポロキシルを含む、パーム、パーム核、およびココナッツオイルからのトリグリセリド）、Ｗｅｃｏｂｅｅ ａｎｄ Ｗｉｔｅｐｓｏｌ基剤などの他の市販の製品が含まれる。水溶性基剤は一般的にグリセリン化ゼラチンであり、水混和性基剤は一般的にポリエチレングリコールである。その他の基剤には、油性材料および水溶性または水混和性材料の混合物が含まれる。このグループにおけるこのような塩基の例は、ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０）ステアリン酸およびポリオキシエチレンジオールおよび遊離のグリコールである。
本発明の化合物および製剤の経粘膜投与は任意の粘膜を利用してもよいが、一般的には、鼻、口腔、膣、および直腸の組織を利用する。
本発明の化合物および製剤の鼻投与のために適切な製剤は、液体型、例えば、鼻スプレー、鼻ドロップ中で、またはグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／もしくはアディポネクチンアゴニストの水溶液もしくは油性溶液を含む噴霧器によるエアロゾル投与によって、投与されてもよい。鼻投与のための製剤は、キャリアが固体である場合、例えば、約１００ミクロン未満、好ましくは約５０ミクロン未満、最も好ましくは１日に１回または２回の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻吸入が行われる、すなわち、鼻に密着して保持される粉末の容器からの鼻の通過を通しての迅速な吸収による様式で投与される。溶液中の組成物は不活性ガスの使用によって噴霧されてもよく、このような噴霧される溶液は噴霧デバイスから直接的に吹き付けられてもよく、または噴霧デバイスは、フェースマスク、テント、または断続的な陽圧吹き付け機械に装着されてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、経口的にまたは鼻に送達されてもよい。本発明の製剤は、水溶液として、例えば、生理食塩水中で、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当業界において公知である他の溶解剤もしくは分散剤を利用する溶液として調製されてもよい。
本発明は、非経口投与のために、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、延長放出製剤を提供する。注射後のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの作用の速度の延長は、以下を含む多数の方法で達成されてもよい。延長された溶解特性を有する結晶またはアモルファスのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの型；ゆっくりと溶解する化学複合体のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの製剤；ゆっくりと吸収されるキャリアまたは媒体（油性として）中のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶液または懸濁液；懸濁液中の増加した粒子サイズのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト；あるいは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのゆっくりと浸食されるミクロスフェアの注射による（例えば、Ｆｒｉｅｓｓ，Ｗ．，Ｌｅｅ，Ｇ．ａｎｄ Ｇｒｏｖｅｓ，Ｍ．Ｊ．Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ １：１８５−１９３（１９９６）を参照のこと）。種々の型のインスリンの作用の持続時間は、例えば、その物理的形態（アモルファスまたは結晶）、加えた薬剤との複合体形成、およびその剤形（溶液または懸濁液）に部分的に基づく。
本発明の組成物は、患者への投与のために適切である薬学的組成物に製剤化することができる。
この組成物は、希釈剤の成分として一定量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを溶解または懸濁することによって、従来の方法に従って調製することができる。
グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、１日に１回の投薬のために適切である形態で提供および投与することができる。酢酸、リン酸、クエン酸、またはグルタミン酸の緩衝液が加えられて、最終組成物のｐＨを約５．０から約９．５までにしてもよい；任意に、炭水化物または多価アルコールの等張剤、ならびにｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル、およびブチルパラベン、ならびにフェノールからなる群より選択される保存剤もまた加えられてもよい。注射のための水、塩化ナトリウムなどの等張剤、ならびに他の賦形剤もまた、所望される場合、存在してもよい。非経口投与のために、製剤は、投与の部位における刺激および痛みを回避するために等張性または実質的に等張性である。
緩衝液、緩衝溶液、緩衝化溶液という用語は、水素イオン濃度またはｐＨに対する言及に伴って使用される場合、酸もしくはアルカリを加えること、または溶媒を用いる希釈の際にｐＨの変化に抵抗する、系、特に水溶液の能力をいう。酸または塩基の添加の際のｐＨの小さな変化を受ける緩衝化溶液の特徴は、弱酸および弱酸の塩、または弱塩基および弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の例は、酢酸および酢酸ナトリウムである。ｐＨの変化は、加えられたヒドロキシルイオンの量がそれを中和する緩衝系の能力を超えない限りわずかである。
製剤のｐＨをほぼ５．０〜９．５の範囲に維持することは、本発明の非経口製剤の安定性を増強することができる。他のｐＨ範囲には、例えば、５．５〜９．０、または６．０〜８．５、または６．５〜８．０、または７．０〜７．５が含まれる。
本発明の実施において使用される緩衝液は、例えば、以下のいずれか：酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、またはグルタミン酸緩衝液から選択され、最も好ましい緩衝液はリン酸緩衝液である。
キャリアまたは賦形剤もまた、本発明の組成物および製剤の投与を容易にするために使用することができる。キャリアおよび賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、もしくはスクロースなどの種々の糖、またはデンプンの型、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール、および生理学的に適合性の溶媒が含まれる。
安定剤は本発明の製剤に含まれてもよいが、一般的には必要ではない。しかし、含まれるならば、本発明の実施において有用である安定剤は、炭水化物または多価アルコールである。多価アルコールには、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、およびポリプロピレン／エチレングリコールコポリマー、ならびに分子量２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００、および８０００の種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。炭水化物には、例えば、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール、ラクトース、ガラクトース、アラビノース、またはラクトースが含まれる。
米国薬局方（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（ＵＳＰ）は、静菌性または静真菌性濃度の抗微生物剤が、複数単位の容器中に含まれる調製物に加えられなければならないことと述べている。これらは、皮下針およびシリンジを用いて内容物の一部を引き出し、またはペン型注射器などの送達のための他の侵襲的手段を使用しながら、不注意に調製物中に導入された微生物の増殖を妨害するために、使用の時点で十分な濃度で存在しなくてはならない。抗微生物剤は、１つの製剤中では有効である特定の薬剤が別の製剤中では有効ではないことを補償するために、全体の処方中で評価されるべきである。特定の薬剤が、１つの製剤中で有効であるが、別の製剤中では有効ではないことは珍しいことではない。
保存剤は、共通の薬学的な意味において、微生物の増殖を妨害または阻害する物質であり、この目的のために医薬製剤に加えられてもよく、微生物による結果的な損傷を回避する。保存剤の量は多くないが、それにも関わらず、保存剤は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの全体的な安定性に影響を与え得る。
本発明の実施における使用のための保存剤は０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得るが、各々の保存剤の好ましい範囲は、単独でまたは他と組み合わせて、ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）、またはｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）、またはフェノール（０．１〜０．８％）、またはメチル（０．０５〜０．２５％）パラベンおよびエチルもしくはプロピルもしくはブチルパラベン（０．００５〜０．０３％）の組み合わせである。パラベンは、パラ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。
各保存剤の詳細な説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１，１９９２，Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．に示されている。これらの目的のために、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射、または注入技術を含む）、または従来の非毒性の医薬として許容されるキャリア、アジュバント、および媒体を含む投薬単位製剤の吸入スプレーによって投与されてもよい。
所望される場合、非経口製剤は、メチルセルロースなどの濃厚剤で濃厚化されてもよい。製剤は、油中水または水中油のいずれかの乳化型で調製されてもよい。例えば、アカシア粉末、非イオン性界面活性剤、またはイオン性界面活性剤を含む、任意の広範な種々の医薬として許容される乳化剤が利用されてもよい。
医薬製剤に適切な分散剤または懸濁剤を加えることもまた望ましい。これらには、例えば、合成および天然の増粘剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、またはゼラチンなどの水性懸濁液が含まれる。
他の成分が本発明の非経口医薬製剤中に存在してもよいこともまた可能である。このようなさらなる成分には、湿潤剤、油（例えば、ゴマ油、ピーナッツ油、またはオリーブ油）、鎮痛剤、乳化剤、抗酸化剤、膨張性薬剤、等張性修飾剤、金属イオン、油性媒体、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、またはタンパク質）、および双性イオン（例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン、およびヒスチジン）が含まれてもよい。このようなさらなる成分は、当然、本発明の医薬製剤の全体的な安定性に有害な影響を与えるべきではない。
容器およびキットもまた組成物の一部であり、成分として見なされてもよい。それゆえに、容器の選択は、容器の組成、ならびに成分、およびにそれが供される治療の考慮に基づく。
医薬製剤に関しては、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１，２ｎｄ ｅｄ．，Ａｖｉｓ ｅｔ ａｈ，Ｅｄｓ．，Ｍｅｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２もまた参照のこと。
非経口的投与の適切な経路には、筋肉内、静脈内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、腹腔内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、皮内、関節内、くも膜下腔内などが含まれる。粘膜送達もまた許容される。用量および用法は、被験体の体重および健康に依存する。
薬物作用の延長を達成するための上記の手段に加えて、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの送達の速度および期間は、例えば、機械的に制御される薬物注入ポンプを使用することによって制御されてもよい。
グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームなどは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの持続放出を可能にするためのような様式で製剤化されてもよいデポー注射の型で投与することができる。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、ペレットまたは小さな円筒に圧縮し、皮下または筋肉内に移植することができる。このペレットまたは小さな円筒はさらに、所望の放出プロファイルを提供するために、選択された適切な生物分解可能なポリマーでコートされてもよい。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストは、あるいは、マイクロペレット化されてもよい。生物受容可能ポリマーを使用する、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのマイクロペレットは、操作されて所望の放出プロファイルを提供することが可能なように設計することができる。あるいは、注射可能なデポー型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解可能なポリマー中で、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって製造することができる。ポリマーに対するグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの比率、ならびに利用される特定のポリマーの性質に依存して、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出の速度を制御することができる。他の生物分解可能なポリマーの例には、ポリ（オルトエスエル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストをリポソーム中に包括することによって調製することができ、そのリポソームの例には、単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルが含まれる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるマイクロエマルジョン中にグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを包括することによって調製することができる。例として、米国特許第６，４１０，０４１号および同第６，３６２，１９０号に対して参照がなされる。
本発明は、部分的に、本発明の組成物および製剤の送達のための移植可能注入デバイスを含むがこれに限定されない、注入用量送達製剤およびデバイスを提供する。注射可能注入デバイスは、上記に列挙した生物分解可能なポリマー、または例えば、Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造された、分解性のシリコーンゴムもしくは他のポリマーなどの合成シリコン等の不活性材料を利用してもよい。ポリマーは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、ならびに任意の賦形剤とともに負荷されてもよい。移植可能注入デバイスはまた、医療用デバイスのコーティング、または医療用デバイスの一部を含んでもよく、ここで、このコーティングは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、ならびに賦形剤とともに負荷されるポリマーを含む。このような移植可能注入デバイスは、米国特許第６，３０９，３８０号に開示されるように、所望の投薬量のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、ならびに任意の賦形剤を含む溶液とともにポリマーを含有する、インビボで生体適合性、かつ生物分解性または生物吸収性または生物浸食性の液体またはゲル溶液でデバイスをコートすることによって調製されてもよい。この溶液は、医療用デバイスに付着するフィルムに転換され、それによって、移植可能なグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを送達可能な医療用デバイスを形成する。
移植可能注入デバイスはまた、本明細書にその全体が援用される米国特許第６，１２０，７８９号において開示されるように、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含有する固体マトリックスのインサイチュ形成によって調製されてもよい。移植可能注入デバイスは、受動的または能動的であり得る。能動的移植可能注入デバイスは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストのリザーバー、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストがリザーバーから出ることを可能にする手段、例えば、浸透膜、ならびにリザーバーからグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを推進するための推進力を含んでもよい。このような能動的移植可能注入デバイスは、さらに、ＷＯ ０２／４５７７９に開示されるような外因性シグナルによって活性化されてもよく、ここで、移植可能注入デバイスは、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを送達するように構成されたシステムを備え、このシステムは、ユーザーによって操作可能な、移植可能注入デバイスの活性化を要求するための外部活性化ユニットを備え、この外部活性化ユニットは、ロックアウト間隔の終了の前にこのような要求を拒絶するための制御装置を備える。能動的移植可能注入デバイスの例には、移植可能な薬物ポンプが含まれる。移植可能な薬物ポンプには、標的器官系、通常は脊髄または血管に挿入する装着されたカテーテルを有する、例えば、小型の、コンピュータ接続された、プログラム可能な、詰め替え可能な薬物送達系が含まれる。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ＵＣ９６０３１２４ＥＮ ＮＰ−２６８７，１９９７；ＵＣ１９９５０３９４１ｂ ＥＮ ＮＰ−２３４７ １８２５７７−１０１，２０００；ＵＣ１９９８０１０１７ａ ＥＮ ＮＰ３２７３ａ １８２６００−１０１，２０００；ＵＣ２００００２５１２ ＥＮ ＮＰ４０５０，２０００；ＵＣ１９９９００５４６ｂＥＮ ＮＰ−３６７８ＥＮ，２０００．Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ：Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ；１９９７−２０００を参照のこと。多くのポンプが２つのポートを有し、１つは薬物をそこに注入することができ、他方はボーラス投与のため、またはカテーテルからの体液の分析のためにカテーテルに直接接続される。移植可能な薬物注入ポンプ（ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ ＥＬ ａｎｄ Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｐｕｍｐｓ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）は、慢性難治性疼痛の治療のためのモルヒネ硫酸塩の長期的なくも膜下腔内注入；原発性または転移性癌の治療のためのフロクスウリジンの血管内注入；重篤な痙縮のためのくも膜下腔内注射（バクロフェン注射）；慢性難治性疼痛の治療のためのモルヒネ硫酸塩の長期的な硬膜外注入；転移性癌の治療のためのドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキサートの長期的血管内注入；および骨髄炎の治療のためのクリンダマイシンの長期的静脈内注入のために示されている。このようなポンプはまた、所望の量において、所望の数の用量または定常状態の投与のために、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの長期的注入のために使用されてもよい。典型的な移植可能な薬物注入ポンプの１つの型（Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ ＥＬ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｐｕｍｐ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）はチタニウムで覆われており、ほぼ円板形状であり、直径が８５．２ｍｍで、厚さが２２．８６ｍｍであり、重量が１８５ｇであり、１０ｍＬの薬物リザーバーを有し、用途に依存して６〜７年の寿命を有するリチウム塩化チオニルバッテリーで動作する。ダウンロード可能なメモリは、プログラムされた薬物送達パラメーターおよび残っている薬物の計算量を含み、これは、ポンプ機能の正確さに接近するために残っている薬物の実際の量と比較することができるが、経時的な実際のポンプ機能は記録されない。このポンプは、通常は、右側または左側の腹壁に移植される。本発明において有用である他のポンプには、例えば、携帯用使い捨て注入ポンプ（ＰＤＩＰ）が含まれる。加えて、移植可能な注入デバイスはリポソーム送達系を利用してもよく、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルが、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成可能である。
本発明はまた、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、遅延放出眼用調製物を含む。眼科用溶液の使用に付随する１つの問題は、眼のまばたきおよび涙液の流れ効果に起因する、投与された薬物の迅速な喪失である。投与された用量の８０％までが、涙および鼻涙排液の作用を通して導入の５分以内に失われる可能性がある。治療の期間の延長は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストと角膜表面の間の接触時間を増加させる本発明の製剤によって達成されてもよい。このことは、溶液の粘度を増加させる薬剤の使用を通して；グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの粒子がゆっくりと溶解する眼科用懸濁液によって；または眼科用軟膏の散逸によって；または眼科用挿入物の使用によって達成されてもよい。ヒトへの眼投与のために適切である１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの調製は、合成高分子量架橋ポリマー、例えば、アクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０）またはジェランガム（Ｇｅｌｒｉｔｅ；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．，４３８９）、涙液膜との接触の際にゲルを形成する化合物（例えば、Ｍｅｒｃｋ，Ｉｎｃ．によってＴｉｍｏｐｔｉｃ−ＸＥとして利用される）を使用して製剤化されてもよい。
さらなる例には、眼科用挿入物、例えば、ＯＣＵＳＥＲＴシステム（Ａｌｚａ Ｉｎｃ．）中にグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含有する遅延放出眼用調製物が含まれる。典型的には、このような挿入物は、約１３．４ｍｍ×５．４ｍｍ×０．３ｍｍ（厚）の寸法を有する楕円形である。この挿入物は柔軟性であり、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが一定の速度で拡散する疎水性エチレン／酢酸ビニルコポリマー膜の層によって各々の側面が囲まれた、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含有するコアを有する。このようなデバイスの白色の縁は、視認性を付与する不活性化合物である白色の二酸化チタンを含有する。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの拡散の速度は、ポリマー組成、膜の厚さ、ならびにグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの溶解度によって制御される。挿入後の最初の数時間の間、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの放出速度は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの初期の治療レベルを達成するために、その後に存在するものよりも高い。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを含有する挿入物は、治療の期間にわたってそこからそれらの薬物を放出する結膜嚢に配置されてもよい。別の型の眼科用挿入物は、ヒドロキシプロピルセルロースから構成される、棒形状の水溶性構造であり、ここに、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが包埋される。この挿入物は、治療的効力のために必要とされるように、１日に１回または２回、眼の内部の盲嚢に配置される。この挿入物は柔らかくなり、ゆっくりと溶解し、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを放出し、これは次いで、眼液によって取り込まれる。このようなデバイスのさらなる例は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）によって供給されるものである。
本発明はまた、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能を増強するために製剤化された部分用量製剤およびデバイスを提供する。これは、上記の製剤またはデバイスのいずれかに加えるもの、またはそれと組み合わせるものであってもよい。
良好な水溶性にも関わらず、１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームは、消化管への吸収が乏しい可能性がある。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの治療上有効量は、血流中でのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの適切なレベルを提供することが可能な量である。グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能を増加させることによって、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの治療上有効量は、さもなくば必要であるものよりも少ない投薬量を投与することによって達成されてもよい。
グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能の増加は、１種以上の生物学的利用能もしくは吸収を増強する薬剤との、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／もしくはアディポネクチンアゴニスト複合体によって、または生物学的利用能もしくは吸収を増強する製剤中で達成されてもよい。
本発明は、生物学的利用能または吸収を増強するために有用である他の薬剤との、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの製剤を部分的に提供する。このような生物学的利用能または吸収増強剤には、数ある化合物の中でも以下が含まれるがこれらに限定されない。種々の界面活性剤、例えば、バターオイルからなどの種々のトリグリセリド、例えば、ステアリン酸のモノグリセリド、および植物油、そのエステル、脂肪酸のエステル、プロピレングリコールエステル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、スルホコハク酸ナトリウム。送達媒体の界面活性剤特性を変化させることによって、例えば、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストに、取り込みを増加させかつ副作用を減少させる、より長い時間の間にわたってより大きな腸接触を持たせることが可能である。このような薬剤のさらなる例には、薬物分子の物理化学的な属性を変化させることが可能である複合体薬剤としてのそれらの潜在能力が当業界で周知である、シクロデキストリンおよびその誘導体などのキャリア分子が含まれる。例えば、シクロデキストリンは、これがともに複合体を形成する、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストを安定化し（熱的にも酸化的にも）、その揮発性を減少し、そしてその溶解度を変化させ得る。シクロデキストリンは、ドーナツ状の構造を形成するグルコピラノース環単位から構成される環状分子である。シクロデキストリン分子の内部は疎水性であり、そして外部は親水性であり、このことはシクロデキストリン分子を水溶性にする。溶解性の程度は、シクロデキストリンの外部にあるヒドロキシル基の置換を通して変化させることができる。同様に、内部の疎水性は置換を通して変化させることができるが、一般的に、内部の疎水的性質は、腔の中での比較的疎水性のゲストの収容を可能にする。１つの分子の、別の分子中への収容は、複合体形成として知られており、得られる生成物は、包接複合体と呼ばれる。シクロデキストリン誘導体の例には、スルホブチルシクロデキストリン、マルトシルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびそれらの塩が含まれる。包接複合体を形成するための、シクロデキストリンなどのキャリア分子とのグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの複合体形成は、それによって、投与される活性薬剤の生物学的利用能を増強することによって、治療的効力のために必要とされるグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの用量のサイズを減少し得る。
本発明はまた、生物学的利用能を増強するために、マイクロエマルジョン中の、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの製剤を部分的に提供する。マイクロエマルジョンは、４つの主要な成分、それぞれ、親水性相、親油性相、少なくとも１種の界面活性剤（ＳＡ）、および少なくとも１種の共界面活性剤（ＣｏＳＡ）から構成される、液体でありかつ安定な均質溶液である。界面活性剤は、２つのグループを有する化学化合物であり、第１の極性またはイオン性は、水についての高い親和性を有し、第２のグループはより長くまたはより短い脂肪族鎖を含み、疎水性である。顕著な親水的性質を有するこれらの化学化合物は、水性または油性の溶液中でのミセルの形成を引き起こすことが意図される。適切な界面活性剤の例には、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエステルおよびジエステルが含まれる。時折、「共−表面−活性剤」としても知られる共界面活性剤は、マイクロエマルジョン中に水相および油相の相互の可溶化を引き起こすことが意図される、疎水的性質を有する化学化合物である。適切な共−界面活性剤の例には、エチルジグリコール、プロピレングリコールのラウリックエステル、ポリグリセロールのオレイン酸エステル、および関連する化合物が含まれる。
本発明はまた、粘膜表面への接着を増加させることによって、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの加水分解または酵素的分解による分解の速度を減少させることによって、ならびに粒子のサイズと比較して、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの表面積を増加させることによって生物学的利用能を増強するための種々のポリマーを有するグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの製剤を部分的に提供する。適切なポリマーは天然または合成であり得、生物分解性または非生物分解性であり得る。糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームを含む、例えば、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストなどの低分子量活性剤の送達は、ポリマー系の拡散または分解のいずれかによって起こる可能性がある。代表的な天然のポリマーには、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、およびコラーゲンなどのタンパク質、ならびに、セルロースなどのポリサッカリド、デキストラン、およびポリヒアルロン酸が含まれる。合成ポリマーは、一般的に、分解および放出のプロファイルのより良好な特徴付けに起因して好ましい。代表的な合成ポリマーには以下が含まれる。ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレンポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキサイド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびこれらのコポリマー。適切なポリアクリレートの例には以下が含まれる。ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（へキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）。合成的に修飾された天然のポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、およびニトロセルロースなどのセルロース誘導体が含まれる。適切なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、および硫酸セルロースナトリウム塩が含まれる。上記のポリマーの各々は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ，Ｐａ．、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．、Ｆｌｕｋａ，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，Ｎ．Ｙ．、およびＢｉｏＲａｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆなどの商業的な供給源から入手することができ、または標準的な技術を使用してこれらの供給業者から得られるモノマーから合成することができる。上記のポリマーは、以下により詳細に議論されるように、生物分解可能なポリマー、生物分解可能でないポリマー、および生体接着性ポリマーとして別々に特徴付けすることができる。代表的な合成の分解可能なポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリド、およびこれらのコポリマーなどのポリヒドロキシ酸、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ブチック（ｂｕｔｉｃ）酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ならびにこれらのブレンドおよびコポリマー。代表的な天然の生物分解可能なポリマーには、アルギン酸などのポリサッカリド、デキストラン、セルロース、コラーゲン、およびその化学誘導体（化学基、例えば、アルキル、アルキレンの置換、付加、ヒドロキシル化、酸化、および当業者によって日常的に行われる他の変形例）、アルブミン、ゼインなどのタンパク質、ならびに単独で、または合成ポリマーと組み合わせた、これらのコポリマーおよびブレンドが含まれる。一般的に、これらの材料は、インビボでの酵素的加水分解もしくは水への曝露によって、または表面もしくはバルクの浸食のいずれかによって分解する。非生物分解性ポリマーの例には、エチレン酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフェノール、ならびにこれらのコポリマーおよび混合物が含まれる。親水性ポリマーおよびハイドロゲルは、生体接着特性を有する傾向がある。カルボキシル基を含有する親水性ポリマー（例えば、ポリ［アクリル酸］）は、最高の生体接着特性を示す傾向がある。最高の濃度のカルボキシル基を有するポリマーは、軟部組織上での生体接着が望ましい場合に好ましい。種々のセルロース誘導体、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびメチルセルロースもまた、生体接着特性を有する。これらの生体接着物質のいくつかは水溶性であるのに対して、他のものはハイドロゲルである。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、および酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）などのポリマーは、これらがともに複合体を形成するグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能を増強するために利用されてもよい。それらの平滑な表面が浸食されるときにそのカルボキシル基が外部表面に露出する、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、およびポリオルトエステルなどの迅速に生物浸食可能なポリマーもまた、生体接着性のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの送達系のために使用することができる。加えて、不安定な結合を含むポリマー、例えば、ポリ無水物およびポリエステルは、それらの加水分解反応性について周知である。これらの加水分解性分解速度は、一般的に、ポリマーバックボーン中の単純な変化によって変化することができる。分解に際して、これらの材料もまた、それらの外部表面にカルボキシル基を露出し、従って、これらもまた、生体接着性グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの送達系のために使用することができる。
１種以上のグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニスト、例えば、１種以上の糖アイソフォームおよび／またはグリコシル化されていないアイソフォームの生物学的利用能または吸収を増強し得る他の薬剤は、腸粘膜を横切る輸送を容易にし、またはそれを阻害することによって作用することができる。例えば、胃および腸における血流は、腸の薬物吸収および薬物の生物学的利用能を決定する際の要因であり、その結果、血流を増加させる薬剤、例えば、血管拡張剤が、胃腸管への血流を増加させることによって、経口投与されたグリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの吸収の速度を増加させる可能性があることが示唆されてきた。血管拡張剤は、他の薬物と組み合わせて使用されてきた。例えば、ＥＰＯ公開１０６３３５において、冠拡張剤ジルチアゼムの使用は、２０％を超えない絶対的な生物学的利用能を有する薬物の経口的な生物学的利用能を増加させることが報告されており、これらの薬物は、例えば、アドレナリン作動性β遮断薬（例えば、プロプラノロール）、カテコールアミン（例えば、ドーパミン）、ベンゾジアゼピン誘導体（例えば、ジアゼパム）、血管拡張剤（例えば、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、または亜硝酸アミル）、強心剤または抗糖尿病薬、気管支拡張薬（例えば、テトラヒドロイソキノリン）、止血剤（例えば、カルバゾクロムスルホン酸）、鎮痙薬（例えば、ハロゲン化チメピジウム）、および鎮咳薬（例えば、チペピジン）である。それゆえに、血管拡張剤は、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能を増強する可能性がある別のクラスの薬剤を構成する。
本発明の組成物および製剤の生物学的利用能を増強する他のメカニズムには、逆向きの能動輸送メカニズムの阻害が含まれる。例えば、腸上皮細胞に存在する能動輸送メカニズムの１つはｐ−糖タンパク質輸送メカニズムであり、これは逆向きの物質の輸送を容易にし、これらの物質は上皮細胞の内部に拡散または輸送されて、腸の内腔に戻ると現在は考えられている。腸上皮細胞に存在するｐ−糖タンパク質は、摂取されかつ上皮細胞に拡散または輸送された毒性物質が循環器系から吸収され、生物学的に利用可能になることを妨害する防御的逆向きポンプとして機能する可能性があることが仮定されてきた。しかし、腸細胞中でのｐ−糖タンパク質の機能の不運な態様の１つは、これが、有益である物質、例えば、偶然にｐ−糖タンパク質逆向き輸送系のための物質である特定の薬物の生物学的利用能を妨害するように機能できることである。このｐ−糖タンパク質媒介能動輸送系の阻害は、より少ない薬物が内腔に戻って輸送されることを引き起こし、従って、腸上皮を横切る正味の薬物輸送を増加させ、血液中で最終的に利用可能である薬物の量を増加する。種々のｐ−糖タンパク質阻害剤が、当業界で周知でありかつ認識されている。これらには、水溶性ビタミンＥ；ポリエチレングリコール；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８を含むポロキサマー；ポリエチレンオキサイド；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０を含むポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体；クリシン、（＋）−タキシフォリン（Ｔａｘｉｆｏｌｉｎ）；ナリンゲニン；ジオスミン；ケルセチンなどが含まれる。例えば、グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストが基質である逆向き能動輸送の阻害は、それによって、該グリポネクチン、グリポネクチンアゴニスト、アディポネクチン、および／またはアディポネクチンアゴニストの生物学的利用能を増強する可能性がある。
投与の用量および頻度を含む特定の用法は、特定の被験体およびその被験体の医学的な履歴に依存する。治療は、一定の期間にわたる複数投与を含んでもよい。治療計画は、一般的に、治療される被験体への、グリポネクチン、アディポネクチン、および／またはそのフラグメント、アナログなどの組成物の有効量の投与を含む。有効量は、例えば、生物学的活性を評価することによって決定することができる。当業者は、投薬量の段階的な増加によって、および各段階における生物学的機能を評価して、グリコシル化組成物の量を決定してもよい。１つの実施形態において、剤形および／または治療上有効量は、約１μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの血漿グリポネクチンおよび／またはアディポネクチン濃度を誘発するために有効な量である。別の実施形態において、剤形および／または治療上有効量は、約１．９μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬの血漿アディポネクチン濃度を誘発するために有効な量である。
任意のこのような用量が、本明細書に記載された任意の経路によって、または任意の剤形で投与されてもよい。特に経口投与のために本明細書に記載された、任意の剤形、組成物、製剤、またはデバイスは、適用可能であり、または所望される場合、本明細書で意図されるか、または一般的に利用される任意の他の経路による投与のための剤形、組成物、製剤、またはデバイスにおいて利用されてもよいことが認識される。例えば、用量は、経口投与のために適切である剤形に関して記載され、または経口剤形、例えば、修飾放出、延長放出、遅延放出、ゆっくりとした放出または反復作用の経口剤形において送達される特徴または組成物を取り込んでもよい、非経口投与のために適切な剤形を使用して、非経口的に与えることができる。
本発明のより良好な理解は、以下の実験の節に対する参照によって得られる。以下の実験は例示的であり、いかなる場合においても、本発明および特許請求の範囲を限定することは意図しない。
実施例１
哺乳動物細胞から単離されたグリポネクチンおよびアディポネクチン
３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化および細胞培養培地からのタンパク質の濃縮−−３Ｔ３−Ｌ１細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、サブコンフルエント培養として維持した。分化のために、細胞を１５０ｍｍプレートに播種し、１００％コンフルエンスに達するようにした。細胞を、コンフルエンスの１日後に、０．２５μＭ デキサメタゾン、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＤＭＥＭおよび１０ｇ／ｍｌ インスリンで２日間誘導した。これに続き、２日間の１０μｇ／ｍｌ インスリンとのインキュベーションを行った。次いで、細胞を、１０％ウシ胎仔血清を有するＤＭＥＭ中でさらに４日間維持した。
脂肪細胞から分泌されたタンパク質を収集するために、分化後８日目の細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、さらに４日間、無血清培地とともにインキュベートした。培地を収集し、３，０００×ｇで１０分間遠心分離し、０．２０μｍフィルターを通して濾過し、そして次いで、５０００ Ｄａの分子量カットオフを有する濃縮器（Ｖｉｖａｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を使用して濃縮および脱塩した。次いで、タンパク質を、ＢＣＡ試薬を使用して定量し、使用するまで−８０℃に保存した。
脂肪細胞または３Ｔ３ Ｌ１前脂肪細胞のいずれかから分泌されたタンパク質を、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０，１８２１−１８２７に記載されるように、二次元ゲル電気泳動（２−ＤＥ）によって分離した。分離したタンパク質は、銀またはＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ２５０（ＣＢＢ）のいずれかを用いて染色した。イムノブロッティングのために、２−ＤＥによって分離したタンパク質は、Ｍｕｌｔｉｐｈｏｒ ＩＩ Ｎｏｖａｂｌｏｔ電気泳動用転移ユニット（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用してニトロセルロース膜にトランスファーした。膜をブロックし、次いで、ウサギ抗アディポネクチンポリクローナル抗体（１：１０００）とともに、４℃で一晩インキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化二次抗体との室温で１時間のインキュベーション後、結合した抗体を増強化学発光（ＥＣＬ）検出システム（Ｒｏｃｈｅ）によって検出した。８個のタンパク質スポットが３Ｔ３ Ｌ１脂肪細胞において検出されたが、未分化の３Ｔ３ Ｌ１細胞においては検出されなかった（図１を参照のこと）。
グリコシル化タンパク質は、Ｉｍｍｕｎ−Ｂｌｏｔキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を製造業者の指示書に従って使用して検出した。８個のスポットの内６個がタンパク質のグリコシル化アイソフォーム（糖アイソフォーム）であった（図２を参照のこと）。Ｎ結合グリコシル化の阻害剤であるツニカマイシンを用いる処理は、グリコシル化パターンに影響を与えなかった（データ示さず）。
アミノ酸配列決定は、８個のアイソフォームに対して実施した。上記の２−ＤＥによって分離されたタンパク質スポットをポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜にトランスファーし、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ ２５０で染色し、切り出し、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｐｒｏｃｉｓｅ、モデル４９２）タンパク質シークエンサーを用いるエドマン分解法を使用するアミノ酸配列決定に供した。Ｎ末端アミノ酸は、マウスアディポネクチンの１８〜２５位のアミノ酸残基に一致する。
次いで、８個のアイソフォームをトリプシン消化し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって分画した。手短に述べると、８個のタンパク質スポットを切り出し、ゲルの小片を、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，（１９９９）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４６２，２５−３０によって記載されるように、ゲル内トリプシン消化に供した。
抽出したトリプシン消化ペプチド混合物を、Ｊｕｐｉｔｅｒ ５μ Ｃ１８カラム（２５０×２．００ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上のＲＰ ＨＰＬＣによって分画した。あらかじめ温めたカラム（３７℃）を、７分間、０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）で洗浄し、続いて２００μｌ／分の流速で、８％〜３６％のアセトニトリルの５０分間の直線状勾配を使用して溶出を行った。各画分を手動で収集し、以下に記載するようにさらなる分析に供した。３つのトリプシンフラグメントを単離し、Ａ〜Ｃと名付けた。
内部アミノ酸配列は、ＲＰ−ＨＰＬＣ分画後にトリプシン消化ペプチドを配列決定することによって得た。３つのタンパク質トリプシン消化画分（Ａ〜Ｃ）を配列決定し、マウスアディポネクチンの６２〜９５位のアミノ酸残基（Ｂ（配列番号１３〜１５）およびＣ（配列番号１６〜１８））、および１０４〜１１５位のアミノ酸残基（Ａ）に対応するアミノ酸フラグメントとして同定した。これらのフラグメントのアミノ酸は、４つのリジン残基（マウスアディポネクチンの６８位、７１位、８０位、および１０４位の残基）以外はすべて同定した。従って、これらのリジン残基は、糖基の付加によって修飾されていると考えられる。
アミノ酸分析のために、５μｇのトリプシン消化ペプチドを真空乾燥し、気相中で、６Ｍ ＨＣｌおよび１％フェノールを用いて、２４時間、１１０℃にて加水分解した。この処理は糖残基を破壊するが、ヒドロキシリジンおよびヒドロキシプロリンの検出および定量をなお可能にした（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ．ａｌ，（１９８０）＿Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．２８２−２８８）。遊離のアミノ酸残基は、４０μｌの０．０２５％ Ｋ3ＥＤＴＡに溶解し、フェニルイソチオシアネート（ＰＩＴＣ）で誘導体化し、Ｓｐｈｅｒｉ−５ ＰＴＣ ５μカラム（２２０×２．１ｍｍ）上で分離し、そして４２１アミノ酸分析装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ モデル４２１）によって分析した。
次いで、これらの処理したフラグメントの質量スペクトルを、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量スペクトル法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）を使用して分析した。手短に述べると、０．５μｌのトリプシン分解ペプチド混合物またはＲＰ−ＨＰＬＣで分離したペプチドを、等量のα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリックス（６０％アセトニトリルおよび０．３％ ＴＦＡ中１０ｍｇ／ｍｌ）と混合し、サンプルプレート上にスポットし、そして空気乾燥させた。リフレクトロン質量スペクトル測定分析を、Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ ＰＲＯ Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で、パルスレーザービーム（窒素レーザー、λ＝３３７ｎｍ）を使用して実施した。すべてのイオンスペクトルは、２０．０ｋＶの加速電圧を用いて、ポジティブモードで記録した。スペクトル測定装置は、Ｃａｌ Ｍｉｘ ２標準混液を使用して外部較正した。ペプチドＢ（３つのリジン残基を含有する）の実験質量はその理論質量と異なっていた（図３を参照のこと）。この質量の違いは、３つのグルコシルガラクトシルヒドロキシル基についての予測サイズである。加えて、図４は、（Ａ）細菌によって産生された組換えグリポネクチン；（Ｂ）３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から分泌されたグリポネクチンのアイソフォーム１；（Ｃ）３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から分泌されたグリポネクチンのアイソフォーム３；および（Ｄ）ＣＯＳ−７細胞中で発現した組換えグリポネクチンのアイソフォーム３のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ分析を示す。１６７９、４２６０、および４２７６ Ｄａの質量を有するペプチドは、脂肪細胞とＣＯＳ−７細胞の両方において産生されたすべての糖アイソフォームにおいて再現性よく観察されるが、アイソフォーム１、アイソフォーム２、または細菌によって発現される組換えタンパク質においては観察されない。
実施例２
哺乳動物細胞において発現される組換えグリポネクチンポリペプチド
グリポネクチンは、Ｔｒｉｚｏｌ試薬を製造業者の指示書に従って使用して、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から総ＲＮＡを単離することによって組換え的に産生した。総ＲＮＡからのオリゴ−ｄＴで開始するｃＤＮＡを、マウスアディポネクチンヌクレオチド配列（登録番号Ｕ３７２２２）に基づくＰＣＲクローニングのための鋳型として使用した。次いで、アディポネクチンの全長ｃＤＮＡをｐＧＥＭＴ−ｅａｓｙベクターに挿入し、その配列をＤＮＡ配列決定によって確認した。タンパク質配列はメチオニン残基から開始してカウントした。
マウスアディポネクチンについての原核生物発現プラスミドを調製するために、センスプライマーとして５’ＡＴＣＧＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＡＴＧＡＣＧＴＴＡＣＴＡＣＡＡＣＴ３’（配列番号８）を、およびアンチセンスプライマーとして５’ＴＡＣＧＡＡＴＴＣＴＣＡＧＴＴＧＧＴＡＴＣＡＴＧＧＴＡＧＡＧ３’（配列番号９）を使用して、ｃＤＮＡ配列を増幅した。増幅したＤＮＡ産物のＢａｍＨＩ／ＳａｌＩフラグメントをｐＰＲＯＥＸ ＨＴｂプラスミドにサブクローニングし、そのＮ末端にＨｉｓ6タグを有する全長アディポネクチン（配列番号２７）をコードする発現ベクターｐＰＲＯ−Ｈｉｓ−Ａｄを生じる。センスプライマーが５’ＡＴＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＣＧＣＴＴＡＴＡＴＧＴＡＴＣＧＣＴＣ３’（配列番号１０）であること以外は同様のストラテジーを、原核生物発現ベクターｐＰＲＯ−Ｈｉｓ−ｇＡｄの構築のために使用した。これは、アディポネクチンのＨｉｓ6タグ化球状領域（１１０から２４７の間のアミノ残基）を発現する。ＢＬ２１細胞におけるＨｉｓタグ化全長アディポネクチンまたはその球状領域の発現は、増殖培地中への１ｍＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドの添加によって誘導した。全長アディポネクチンまたはその球状領域は、Ｎｉ2+−ＮＴＡ−アガロースカラムを製造業者の指示書に従って使用して細菌溶解物から精製した。精製後、Ｎ末端タグを、組換えＴＥＶプロテアーゼを用いる切断によって除去した。タンパク質の純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＨＰＬＣによって確認した。
グリポネクチンの哺乳動物発現のためのベクターは、５’ＧＣＣＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＣＴＧＴＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴ３’（配列番号１１）をセンスプライマーとして、および５’ＧＧＣＣＧＣＧＡＡＴＴＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＴＣＧ ＴＴＧＧＴＡＴＣＡＴＧＧＴＡＧＡＧ３’（配列番号１２）をアンチセンスプライマーとして使用するｃＤＮＡ増幅によって生成した。ＢａｍＨＩ／ＥｃｏＲＩを用いる消化後、フラグメントをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターに挿入し、発現ベクターｐｃＤＮＡ−Ａｄ−Ｆを産生した。これは、そのＣ末端でタグ化されたＦＬＡＧエピトープを有する全長グリポネクチンをコードする。
次いで、この発現ベクターを鋳型として使用して、４つのリジン（６８位、７１位、８０位、および１０４位）がアルギニンによって置き換えられたグリポネクチン変異体をコードするベクターを、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ部位特異的変異誘発キットを使用して構築した。変異誘発オリゴヌクレオチドプライマーは、製造業者によって推奨される判断基準に従って、ＡＡＧからＣＧＧ（６８位および８０位）またはＡＡＡからＣＧＡ（７１位および１０４位）のコドンの変化を用いて設計した。４つすべてのリジンがアルギニンで置換されたＦＬＡＧ−タグ化グリポネクチン変異体をコードするプラスミド（ｐｃＤＮＡ−Ａｄ（Ｋ→Ｒ）−Ｆと名付けた）を各部位の逐次的な変異によって入手し、すべての変異をＤＮＡ配列決定によって確認した。
これらの哺乳動物発現ベクターを、ＦｕＧＥＮＥ ６トランスフェクション試薬を使用して、ＣＯＳ−７細胞にトランスフェクトし、細胞は、４８時間、無血清培地中にグリポネクチンを分泌させた。次いで、培地を収集し、４０％硫酸アンモニウムとの４℃で一晩のインキュベーションによって沈殿させた。８，０００×ｇで１時間の引き続く遠心分離後、ペレットをＴＢＳ中に再懸濁し、７０００ ＤａのＭＷＣＯを有するＳｎａｋｅＳｋｉｎチューブを使用して、同じ緩衝液に対して透析した。ＦＬＡＧタグ化グリポネクチンを、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アフィニティーゲルを使用して精製し、１５０μｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチドを用いて溶出させた。組換えグリポネクチンの２−ＤＥ分析は８個のタンパク質スポットを示し、これは３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から単離したグリポネクチンにおいて見られたものと同様のパターンであった。
大腸菌、ＣＯＳ−７において発現した組換えアディポネクチン、およびＣＯＳ−７で発現したアルギニン変異グリポネクチンを、すべてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で泳動した。大腸菌において発現したアディポネクチンは単一バンドのみを有した。ＣＯＳ−７細胞中で発現した組換えグリポネクチンは３つのバンドを有した：大腸菌によって産生されたアディポネクチンのサイズの１つのバンド、およびより大きな２つのバンドであり、これらのより大きなバンドは糖アイソフォームである。４つすべてのリジンがアルギニンに変異したグリポネクチンは、大腸菌中で発現したアディポネクチンと同じサイズの単一バンドのみを示した。大腸菌はタンパク質をグリコシル化する能力がなく、この単一バンドのタンパク質は、これらのリジン残基がグリコシル化されることのさらなる証拠を提供する（図５を参照のこと）。
ガラクトース部分およびグルコース部分の存在を確認するために、ＣＯＳ−７細胞を組換えグリポネクチンでトランスフェクトし、そしてＤＭＥＭ中の１００μＣｉ／ｍｌ［１−３Ｈ］ガラクトースまたは２ｍＭガラクトースを含有するＤＭＥＭ中の［１−３Ｈ］グルコースを用いて４８時間放射性標識した。ＦＬＡＧタグ化グリポネクチンは細胞培地から精製し、トリプシン分解ペプチド混合物はＲＰ−ＨＰＬＣによって分離し、上記のようにペプチドＡ〜Ｃを得た。各ペプチドを含有する画分を、液体シンチレーション計数に供した。結果は、ガラクトースおよびグルコースが、３つすべてのペプチドに取り込まれたことを示す（図６を参照のこと）。
実施例３
ラットにおけるグリポネクチンのインビボ効果
修飾高脂肪液体エタノール処理食餌を与えたマウスに対するグリポネクチンの効果を評価した。実験は、マウスにおける高脂肪液体対照食餌からのベースライン生理学的データの評価を含んだ。施設の動物倫理委員会は、本研究において使用されるすべての実験プロトコールを認可した。
２５〜３０グラムの間の体重の雄性ＦＶＢ／ｎマウス（ｎ＝１５）を、実験動物の人道的扱いのための施設のガイドラインの下で、ステンレス鋼ワイヤの底部を有するケージ中に、１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルで収容した。
１０匹のマウスに、１週目以降、４４％脂肪、１６％タンパク質、５．５％炭水化物、プラス３４．５％エタノールを含有する、修飾高脂肪／低炭水化物液体エタノール（ＬＥ）食餌を与えた。１週目の間、エタノール濃度を１７％から３４％まで徐々に増加させ、次いで、さらに５週間の間、この濃度を維持した。
５匹の残りのマウスに、対照として、４４％脂肪、１６％タンパク質、５．５％炭水化物、プラスエタノールと同じカロリー数を提供する、３４．５％の等カロリーマルトースデキストリンを含む、修飾高脂肪／低炭水化物液体（ＬＣ）食餌を与えた。対照群の食餌の取り込みは、対で与える等量の等カロリー液体食餌によって、エタノールを与える群のそれと一致した。ＨＦ／ＬＥ食餌を与えた３週間後、実施例１からのマウスに、３０μｇ／日の組換えグリポネクチンまたは生理食塩水（対照）を送達する浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ，Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌ．）を外科的に移植した。この投薬量でのグリポネクチンの送達は、未処理のＬＥマウスのそれよりも、グリポネクチンの循環濃度の２．７±０．３倍の増加を引き起こした。
それらの単独の食料源としてＬＥ食餌を与えられたマウスは、１５．０±１．３ｍｌ／日／マウスを消費した。消費されたエタノールの量は、１日あたり約１７〜１９ｇ／ｋｇ体重であった。マウスにおけるアルコールの効果の観察には以下が含まれたがこれらに限定されない。多動行動、攻撃性、興奮、失見当識、および運動障害（すなわち、反復する不随意的な目的のない動作）。これらの行動学的な効果は、グリポネクチン投与の２４時間以内に改善された。前記行動学的な効果の観察された改善は、たとえマウスがＬＥ食餌を受容し続けた場合であっても起こった。
前述より、本発明の特定の実施形態は例示の目的のために本明細書に記載されてきたが、種々の変形例が本明細書の技術思想および範囲から逸脱することなくなされ得ることが認識される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
すべての特許、特許出願、刊行物、科学論文、ウェブサイト、および他の文書ならびに本明細書で参照および言及された資料は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示し、各々のこのような参照された文書および資料は、あたかもその全体が参照して個別に組みこまれ、またはその全体が本明細書に示されるのと同じ程度まで、参照により本発明に組み込まれる。加えて、本願におけるすべての特許請求の範囲、およびもともとの特許請求の範囲を含むがこれに限定されないすべての優先権出願は、それらの全体が本明細書によって本発明の書面による記載に援用され、本発明の書面による記載の一部を形成する。出願人らは、任意のこのような特許、出願、刊行物、化学論文、ウェブサイト、電子的に利用可能な情報、および他の参照される資料または文書からの任意のおよびすべての資料および情報を本明細書に物理的に組み込むための権利を留保している。出願人らは、任意のもともとの特許請求の範囲を含むがこれに限定されない上記に言及された特許請求の範囲を、書面による記載の任意の部分を含む本文書の任意の部分に物理的に組み込むための権利を留保している。
本明細書に記載される特定の方法および組成物は、好ましい実施形態の代表的なものであり、例示的であり、そして本発明の範囲に対する限定として意図されるものではない。本明細書の考慮の際に、他の目的、態様、および実施形態は当業者に明らかであり、特許請求の範囲の範囲によって規定されるような本発明の精神の中に含まれる。種々の置換および修飾が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明になされ得ることは当業者には容易に明らかである。本明細書で適切に例示的に記載された本発明は、本質的であるとして本明細書には具体的に開示されない任意の要素または限定の非存在下で実施されてもよい。従って、例えば、本明細書における各々の例において、本明細書の実施形態または実施例において、「含む」「から本質的になる」および「からなる」のいずれかの用語は、本明細書においては他の２つの用語のいずれかで置き換えられてもよい。また、「含む」「包含する」「含有する」などの用語は、拡張的にかつ無制限に読まれるべきである。本明細書で適切に例示的に記載された方法およびプロセスは異なる工程の順序で実施されてもよく、これらは、本明細書または特許請求の範囲に示される工程の順序に必ずしも制限されない。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」「この（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他の意味を指示していない限り、複数形の言及を含む。従って、例えば、「（１つの（ａ））宿主細胞」に対する言及は、このような宿主細胞の複数形（例えば、培養物または集団）を含む、などとなる。いかなる状況下においても、特許は、本明細書に具体的に開示された特定の実施例または実施形態または方法に限定されると解釈されない。いかなる状況においても、特許は、任意の審査官または任意の他の当局者または特許商標庁の職員によって行われる任意の供述が、具体的でない限り、かつ出願人らによって書かれた応答によって明確に採用された限定または留保なしでは、そのような供述によって制限されると解釈されない。
利用された用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語としては使用されず、このような用語および表現の使用において、報告および説明された特徴、またはその一部の任意の等価物を排除するための意図は存在しないが、種々の変形例が、特許請求されるような本発明の範囲内で可能であることは認識されている。従って、本発明は好ましい実施形態および選択的な特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された概念の変形例およびバリエーションが当業者によって用いられてもよいこと、およびこのような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の範囲内にあると見なされることが理解される。
本発明は、本明細書において広範にかつ一般的に記載されてきた。一般的な開示内に入るより狭い種および下位の一般的な分類の各々もまた、本発明の一部を形成する。これは、削除される材料が本明細書で具体的に列挙されるか否かに関わらず、任意の対象を属から除去するネガティブな制限の条件で、本明細書の一般的な記載を含む。
他の実施形態は添付の特許請求の範囲にある。加えて、本発明の特徴および態様がマルクーシュグループの言葉で記載される場合、当業者は、本発明がまた、それによって、任意の個々のメンバーまたはマルクーシュグループのメンバーのサブグループの言葉で記載されることを認識する。
脂肪細胞によって分泌されたアディポネクチンの二次元電気泳動（２−ＤＥ）による分離、およびアディポネクチンの複数のアイソフォームを示す。１Ａは、前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるタンパク質の２−ＤＥ分析を示し、ここでは、アディポネクチンが検出されない。１Ｂは分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の２−ＤＥ分析を示し、ここでは、アディポネクチンの８個のアイソフォームが見られる。 ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞タンパク質の２−ＤＥ分離後に検出された６個の糖アイソフォームの検出を示す。 トリプシン分解ペプチドＢ（３Ａ）（配列番号１３〜１５）およびＣ（３Ｂ）（配列番号１６〜１８）のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル分析を示す。 （Ａ）細菌によって産生された組換えアディポネクチン；（Ｂ）３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から分泌されたアディポネクチンのアイソフォーム１；（Ｃ）３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞から分泌されたアディポネクチンの糖アイソフォーム３；および（Ｄ）ＣＯＳ−７細胞中で発現した組換えアディポネクチンの糖アイソフォーム３のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル分析を示す。 組換えアディポネクチン、および部位特異的変異誘発を使用してリジンがアルギニンに変化したアディポネクチン（Ｋ→Ｒ）の発現を比較する。４Ａは、これらの２種のタンパク質がＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で泳動されるときに、組換えアディポネクチンは３つのバンドとして泳動されるのに対して、変異型アディポネクチン（Ｋ→Ｒ）は一本のバンドとして泳動されることを実証する。４Ｂは、グリコシル化が変異型アディポネクチン（Ｋ→Ｒ）において消滅することを実証する。 ［１−3Ｈ］グリコシルまたは［１−3Ｈ］ガラクトシルのいずれかを用いて、ＣＯＳ−７細胞中で発現される、放射性標識アディポネクチンの発現の結果を示す。グラフは、ＣＯＳ−７中で発現した組換えグリポネクチン中の４個のヒドロキシリジン上のグリコシドがグルコシルおよびガラクトシルを含有することを実証する。 種々の動物間でのアディポネクチンの配列の比較、および高度に保存されたリジン基を示す。 グリポネクチン中のグリコシル化リジン残基（配列番号１９〜２１）が異なる種にわたって（配列番号２２〜２６）高度に保存されていることを実証する。

Claims (59)

  1. 被験体の精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態を処置する方法であって、その処置の必要がある哺乳動物に対して治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを含む組成物を被験体に投与する工程を含む方法。
  2. 疾患、障害、または状態が過剰アルコール摂取に関連する、請求項１に記載の方法。
  3. 疾患、障害、または状態が慢性アルコール摂取に関連する、請求項１に記載の方法。
  4. 疾患、障害、または状態が慢性過剰アルコール摂取に関連する、請求項１に記載の方法。
  5. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、行動の不規則性によって少なくとも部分的に特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記行動の不規則性が興奮、攻撃、運動障害、および運動亢進の１つ以上である、請求項５に記載の方法。
  7. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、認識困難によって少なくとも部分的に特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
  8. 認識困難が記憶機能障害、問題解決の欠損および複雑思考の欠損の１つ以上である、請求項７に記載の方法。
  9. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、ウェルニッケ症候群および／またはコルサコフ症候群である、請求項１に記載の方法。
  10. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、アルコール性小脳変性症である、請求項１に記載の方法。
  11. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、アルコール誘導性下垂体機能低下症である、請求項１に記載の方法。
  12. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、アルコール摂取の結果としての睡眠段階の変化である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記睡眠段階の変化が、不眠症、睡眠開始の遅延、頻回の覚醒、ノンレム睡眠の量の減少、睡眠時無呼吸、または低酸素症の任意の１つ以上である、請求項１２に記載の方法。
  14. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態がまた、アルコール性末梢神経障害によって少なくとも部分的に特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
  15. 精神および／または脳のアルコール関連の疾患、障害、または状態が、アルコール誘導性精神病性障害である、請求項１に記載の方法。
  16. 幻覚について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを含む組成物を被験体に投与する工程を含む方法。
  17. 幻覚がアルコール誘導性である、請求項１６に記載の方法。
  18. 偏執性妄想について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  19. 偏執性妄想がアルコール誘導性である、請求項１８記載の方法。
  20. 気分障害について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  21. 気分障害がアルコール誘導性である、請求項２０記載の方法。
  22. 気分障害が、うつ病、悲しみ、または不安の１つ以上である、請求項２０に記載の方法。
  23. アルコール消費のレベルおよび／またはパターンの増加を示す被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  24. 前記被験体が、急性アルコール中毒、慢性アルコール中毒、アルコール乱用、アルコール症、またはアルコール依存症の任意の１つ以上を示す、請求項２３に記載の方法。
  25. アルコール離脱症候群について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  26. 前記被験体が被刺激性、興奮、振戦、振戦せん妄、またはてんかん発作の任意の１つ以上を示す、請求項２５に記載の方法。
  27. アルコール誘導性の消化器系の疾患、障害、または状態について被験体を処置するための方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  28. 消化器系の疾患、障害、または状態が、食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、急性膵炎、および慢性膵炎の任意の１つ以上である、請求項２７に記載の方法。
  29. アルコール誘導性の循環器の疾患、障害、または状態について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  30. アルコール誘導性の循環器の疾患、障害、または状態が、アルコール性心筋症、アルコール誘導性心不整脈、高血圧、冠状動脈疾患、または脳卒中の任意の１つ以上である、請求項２９に記載の方法。
  31. アルコール性筋障害について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  32. 肺外結核について被験体を処置する方法であって、治療上有効量のグリポネクチンおよび／またはグリポネクチンアゴニストを被験体に投与する工程を含む方法。
  33. グリポネクチンが組換え体である、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. グリポネクチンがヒトグリポネクチンである、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. グリポネクチンが組換えヒトグリポネクチンである、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  36. 被験体がヒトである、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  37. グリポネクチンが少なくとも約５０％純粋、少なくとも約８０％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９５％純粋、または少なくとも約９９％純粋である、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  38. グリポネクチンが少なくとも約５０％純粋、少なくとも約８０％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９５％純粋、または少なくとも約９９％純粋であるグリコシル化ヒトグリポネクチンである、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記治療上有効量が約１μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬまでの血漿濃度を誘発するために有効な量である、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記治療上有効量が約１．９μｇ／ｍＬから約１７μｇ／ｍＬまでの血漿濃度を誘発するために有効な量である、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  41. グリポネクチンが１つ以上のグリコシル化リジン残基を含む、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  42. グリポネクチンが２つ以上のグリコシル化リジン残基を含む、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  43. グリポネクチンが３つ以上のグリコシル化リジン残基を含む、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  44. リジン残基がヒトグリポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位に対応する１つ以上のリジン残基である、請求項４１に記載の方法。
  45. リジン残基がヒトグリポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位に対応する１つ以上のリジン残基である、請求項４２に記載の方法。
  46. リジン残基がヒトグリポネクチンの６５位、６８位、７７位、および１０１位に対応する１つ以上のリジン残基である、請求項４３に記載の方法。
  47. １つ以上のリジン残基が、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分、またはガラクトシルガラクトシル部分を含む、請求項４１に記載の方法。
  48. １つ以上のリジン残基が、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分、またはガラクトシルガラクトシル部分を含む、請求項４２に記載の方法。
  49. １つ以上のリジン残基が、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分、またはガラクトシルガラクトシル部分を含む、請求項４３に記載の方法。
  50. ６５位、６８位、７７位、および１０１位の１つ以上のリジン残基がα−１−２−グルコシルガラクトシル−Ｏ−ヒドロキシリジンである、請求項４１に記載の方法。
  51. ６５位、６８位、７７位、および１０１位の１つ以上のリジン残基がα−１−２−グルコシルガラクトシル−Ｏ−ヒドロキシリジンである、請求項４２に記載の方法。
  52. ６５位、６８位、７７位、および１０１位の１つ以上のリジン残基がα−１−２−グルコシルガラクトシル−Ｏ−ヒドロキシリジンである、請求項４３に記載の方法。
  53. グリポネクチンが天然に存在するヒトグリポネクチンのアミノ酸配列を有する、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  54. グリポネクチンがヒトグリポネクチンの９１位に対応するアミノ酸残基にヒドロキシプロリンを含む、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 組成物がヒトグリポネクチンの少なくとも１つの糖アイソフォームを含む、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  56. グリポネクチンがヒトグリポネクチンの１つ以上の糖アイソフォームの混合物である、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  57. 糖アイソフォームの混合物がグルコシル化されていないグリポネクチンを実質的に含まない、請求項５６に記載の方法。
  58. グリポネクチンが非経口投与のために処方される、請求項１、１６、１８、２０、２３、２５、２７、２９、３１、または３２のいずれか一項に記載の方法。
  59. 非経口投与が皮下投与、皮内投与、静脈内投与、腹腔内投与、または経皮的投与による、請求項５８に記載の方法。
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