JP2008512395A - 酵素阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この後に続く本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈に特に断りがなければ、語尾変化を含む用語「含む(からなる)(comprise、comprisesおよびcomprising)」は、述べられた完全体または段階あるいは完全体または段階の集まりを含むことを意味するが、その完全体または段階以外あるいはその完全体または段階の集まり以外を除外することを意味しないと理解される。
本発明は、IRAPインヒビターとして使用されるための化合物を提供する。本発明によって意図される化合物は、式(I):
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく;
Xは、O、NR’またはSであり、その中でR’は水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアシル、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたカルボシクリル、または適宜置換されたヘテロシクリルであり;
R1は、NR7R8、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR7)(COR8)、N=CHOR8またはN=CHR8であり、その中でR7およびR8は、H、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールから独立して選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R2は、CN、CO2R9、C(O)O(O)R9、C(O)R9、またはC(O)NR9R10であり、その中でR9およびR10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は適宜置換されていてもよく、あるいはR9およびR10は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R3−R6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから独立して選択され、これらの各々は必要に応じて適宜置換されていてもよく、あるいは隣接するR3−R6のいずれかの二つは、それらに結合する原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;および
Yは、水素またはC1−10アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
(a)IRAP、IRAPの基質、および本明細書中に記載された化合物のインキュベート;並びに
(b)該基質の開裂の速度または程度の評価;
からなり、その中で、対照実験と比較されたときの基質の開裂の速度または程度における減少または阻害は、化合物のIRAP阻害活性を示している方法もまた提供される。
正常なオスのSD(Sprague-Dawley)ラットは、側脳室にカニューレを埋め込まれ、少なくとも三日間は回復させる。バーンズ環状迷路試験について、その迷路は、周縁部に均等に隔てた18個の穴(直径0.09m)とともに、直径1.2mの高くした回転できる白い円形の台からなる。幅0.16mの内径、長さ0.29m、深さ0.09mの黒い箱からなる避難トンネルが周縁部の穴の直下に位置している。視覚的な手がかりが迷路の周りの様々な位置に置かれている。
Y迷路試験は、空間記憶行動を測定するもう一つの行動性パラダイムであり、新規の環境を探索するための齧歯類の自然の本能を利用する。Y迷路は、120度の角度で分かれた三つのアームがある三つの同一の小道(長さ30cm、幅10cm、高さ17cm)からなる。ストレスを最小化するため、迷路はほの暗い照明の下、音を和らげた部屋に位置しており、迷路の床はおがくずで覆われている。各試行の後、嗅覚の手がかりを除去するため、おがくずは混合される。空間的な方向づけのため、試験部屋の壁に視覚的な手がかりが掛けられている。
受動的回避試行は、記憶喪失動物における嫌悪条件付け行動についてのIRAPインヒビターの効果の試験に用いられうる。受動的回避課題には、記憶保持および回復の促進を測定するために嫌悪条件付け行動が含まれる。試験は、ギロチンドアによって隔てられた明室と暗室からなる装置において遂行されうる。暗室の床には、帯電させた格子が含まれている。受動的回避課題は、24−48時間の試行間の間隔によって隔てられた二つの試行に分割される。獲得試行として知られる第一の試行の間、その動物は明室に置かれ、一度でもその動物が暗室に入るとギロチンドアが閉まる。暗室の内部で、その動物は格子の床を通して低レベルの電気ショック(2秒間に0.5mA)を受ける。その動物は、次いで試験される前に24または48時間そのホームケージへ戻される。暗室に再び入るまで隠れている時間は、動物が嫌悪刺激を覚えている能力の尺度とみなされる。
高齢のラットにおける空間学習機能障害は十分立証され、この欠損はバーンズ迷路パラダイムにおいて検出されうる(Greferath et al., 2000)。加齢で誘導された学習欠損についてのIRAPインヒビターの効果は、バーンズ迷路パラダイムにおいて試験されうる。
ズッカー糖尿病肥満ラット(ZDF)およびob/obマウスを含む2型糖尿病の動物モデルは、グルコースの恒常性を促進する能力について化合物を試験するために用いられうる。動物は餌を与えられ、または絶食させられ、化合物の腹腔内の(IP)注入を受ける。血液試料は尾の採血によって集められ、グルコースの量が様々な時間間隔で測定される。
ストレプトゾトシン(STZ)を処置された動物は1型糖尿病のモデルである。血液試料は尾の採血によって集められ、グルコースの量が様々な時間間隔で測定される。
(a)経口投与、外用(例えば水性および非水性溶液または懸濁液を含む水薬)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、飼料に混ぜるためのペレット、舌に塗るためのペースト;
(b)非経口投与、例えば無菌溶液または懸濁液としての、皮下、筋肉内、静脈内、または脳室内注入;
(c)局所投与、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ローションなど
に適応されるものが含まれる。
実施例1:IRAPのインヒビターをスクリーニングするためのインビトロアッセイ
IRAP活性を阻害する化合物をスクリーニングするため、インビトロ酵素アッセイが用いられた。本アッセイは、アミノペプチダーゼ基質(ロイシン4−メチルクマリル−7−アミド)、IRAPを含む物質の原料、および候補インヒビターを用いた。
IRAP含有物質の原料として可能なものには、組み換えIRAPの適当量を発現する細胞株または生物組織が含まれる。IRAPをコードする移入遺伝子を発現する原核または真核細胞は、組み換え原料を表している。
試験化合物は、Specs, Delftechpark 30, 2628 XH Delft, The Netherlandsから入手した。化合物1もまた、本明細書中に記載された方法に従って、レゾルシノール、ピリジン3−カルボキシアルデヒドおよびシアノ酢酸エチルから製造された。
IRAP含有物質は、Leu−MCA(ロイシン4−メチルクマリル−7−アミド)のような合成アミノペプチダーゼ基質、および試験物質でインキュベートされた。合成基質の分解速度の阻害は、試験物質の阻害効果の尺度とみなされた。
表1
1.スコポラミン誘導記憶欠失モデル
ムスカリン受容体アンタゴニストであるスコポラミンは、ラットとマウスの両方において健忘症を誘導するために用いられており、多くの記憶および学習の行動パラダイムにおいて実施されてきている。本化合物は短期記憶を害することが示されている。スコポラミン誘導健忘症についてのIRAPインヒビター化合物1の効果は、抑制回避パラダイムにおいて試験された。
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Claims (34)
- 式(I):
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく;
Xは、O、NR’またはSであり、その中でR’は水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアシル、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたカルボシクリル、または適宜置換されたヘテロシクリルであり;
R1は、NR7R8、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR7)(COR8)、N=CHOR8またはN=CHR8であり、その中でR7およびR8は、H、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールから独立して選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R2は、CN、CO2R9、C(O)O(O)R9、C(O)R9、またはC(O)NR9R10であり、その中でR9およびR10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は適宜置換されていてもよく、あるいはR9およびR10は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R3−R6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから独立して選択され、これらの各々は必要に応じて適宜置換されていてもよく、あるいは隣接するR3−R6のいずれかの二つは、それらに結合する原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;および
Yは、水素またはC1−10アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの阻害量をIRAPに接触させることからなるIRAP活性の阻害方法。 - IRAPが患者の体内で阻害される、請求項1の方法。
- 式(I):
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく;
Xは、O、NR’またはSであり、その中でR’は水素、適宜置換されるアルキル、適宜置換されるアルケニル、適宜置換されるアルキニル、適宜置換されるアリール、適宜置換されるアシル、適宜置換されるヘテロアリール、適宜置換されるカルボシクリル、あるいは適宜置換されるヘテロシクリルであり;
R1は、NR7R8、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR7)(COR8)、N=CHOR8、またはN=CHR8であり、その中でR7およびR8はH、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールから独立して選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R2は、CN、CO2R9、C(O)O(O)R9、C(O)R9、またはC(O)NR9R10であり、その中でR9およびR10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は適宜置換されていてもよく、あるいはR9およびR10は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R3−R6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから独立して選択され、これらの各々は必要に応じて適宜置換されていてもよく、あるいは隣接するR3−R6のいずれかの二つは、それらに結合する原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;および
Yは、水素、またはC1−10アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することからなる、治療が必要な患者におけるIRAP活性が関わる疾患または症状の治療方法。 - 疾患または障害が、グルコースの恒常性の異常または記憶喪失もしくは障害である、請求項3の方法。
- 疾患または障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、または高血糖である、請求項4の方法。
- Aがアリールまたはヘテロアリールである、請求項3の方法。
- Aが5−6員環である、請求項3の方法。
- Aが適宜置換された5−6員環アリールまたはヘテロアリールである、請求項7の方法。
- Aが適宜置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項8の方法。
- XがOである、請求項3の方法。
- Yが水素である、請求項3の方法。
- R1がNR7R8である、請求項3の方法。
- R1がNH2である、請求項12の方法。
- R2がCN、CO2R9、またはC(O)NR9R10、またはC(O)R9である、請求項3の方法。
- R3−R6がH、OH、CN、ハロ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、アルキルフェニル、NH2、NHC1−10アルキル、NC1−10アルキルC1−10アルキル、NO2、+NO2H、ハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシエステル、CO2H、アミド、チオ、アルキルチオから選択され、隣接するR3−R6の2つがメチレンジオキシを形成する、請求項3の方法。
- R3、R4、およびR6がすべて水素である、請求項3の方法。
- R5がOH、CN、ハロ、C1−10アルキル、NO2、+NO2H、NH2、NHC1−10アルキル、NC1−10アルキルC1−10アルキルから選択される、請求項15の方法。
- 式(I):
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく;
Xは、O、NR’またはSであり、その中でR’は水素、適宜置換されるアルキル、適宜置換されるアルケニル、適宜置換されるアルキニル、適宜置換されるアリール、適宜置換されるアシル、適宜置換されるヘテロアリール、適宜置換されるカルボシクリル、あるいは適宜置換されるヘテロシクリルであり;
R1は、NR7R8、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR7)(COR8)、N=CHOR8、またはN=CHR8であり、その中でR7およびR8はH、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールから独立して選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R2は、CN、CO2R9、C(O)O(O)R9、C(O)R9、またはC(O)NR9R10であり、その中でR9およびR10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は適宜置換されていてもよく、あるいはR9およびR10は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R3−R6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから独立して選択され、これらの各々は必要に応じて適宜置換されていてもよく、あるいは隣接するR3−R6のいずれかの2つは、それらに結合する原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;および
Yは、水素、またはC1−10アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、患者に投与する処置からなる、患者の記憶および/または学習増強方法。 - Aがアリールまたはヘテロアリールである、請求項18の方法。
- Aが5−6員環である、請求項18の方法。
- Aが適宜置換された5−6員環アリールまたはヘテロアリールである、請求項20の方法。
- Aが適宜置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項21の方法。
- XがOである、請求項18の方法。
- Yが水素である、請求項18の方法。
- R1がNR7R8である、請求項18の方法。
- R1がNH2である、請求項25の方法。
- R2がCN、CO2R9、またはC(O)NR9R10、またはC(O)R9である、請求項18の方法。
- R3−R6がH、OH、CN、ハロ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、アルキルフェニル、NH2、NHC1−10アルキル、NC1−10アルキルC1−10アルキル、NO2、+NO2H、ハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシエステル、CO2H、アミド、チオ、アルキルチオから選択され、隣接するR3−R6の2つがメチレンジオキシを形成する、請求項18の方法。
- R3、R4、およびR6がすべて水素である、請求項18の方法。
- R3がOH、CN、ハロ、C1−10アルキル、NO2、+NO2H、NH2、NHC1−10アルキル、およびNC1−10アルキルC1−10アルキルから選択される、請求項28の方法。
- 式(I):
Aは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく;
Xは、O、NR’またはSであり、その中でR’は水素、適宜置換されるアルキル、適宜置換されるアルケニル、適宜置換されるアルキニル、適宜置換されるアリール、適宜置換されるアシル、適宜置換されるヘテロアリール、適宜置換されるカルボシクリル、あるいは適宜置換されるヘテロシクリルであり;
R1は、NR7R8、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR7)(COR8)、N=CHOR8、またはN=CHR8であり、その中でR7およびR8はH、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリールから独立して選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R2は、CN、CO2R9、C(O)O(O)R9、C(O)R9、またはC(O)NR9R10であり、その中でR9およびR10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は適宜置換されていてもよく、あるいはR9およびR10は、それらに結合する窒素原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;
R3−R6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから独立して選択され、これらの各々は必要に応じて適宜置換されていてもよく、あるいは隣接するR3−R6のいずれかの二つは、それらに結合する原子と共に適宜置換されていてもよい3−8員環を形成し;および
Yは、水素、またはC1−10アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのIRAP阻害活性の測定方法であって、
(a)IRAP、IRAPの基質、および前記化合物のインキュベート;並びに
(b)基質の切断の速度または程度の評価;
の段階からなり、対照実験との比較で、基質の切断の速度または程度の減少または阻害が、化合物のIRAP阻害活性を示していることからなる方法。
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