JP2008511619A - ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれらを含む組成物を提供する。本発明のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優秀なプロトンポンプ抑制効果を有し、可逆的なプロトンポンプ抑制効果を有する。

Description

本発明は、優秀な胃酸分泌阻害活性を有する新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物に関する。
消化性潰瘍は、胃酸分泌と関連した攻撃因子が強いか、または胃腸粘膜の防御因子が弱いときに発生する。消化性潰瘍の治療のために、制酸剤、抗コリン性薬物、Ｈ2受容体拮
抗剤、及びプロトンポンプ阻害剤のような多様な薬物が使われている。プロトンポンプ阻害剤として、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）が登場することにより、この分野での多様な研究が進められてきた。
しかし、オメプラゾールによるプロトンポンプ阻害作用は、非可逆的であるので、長期間の胃酸分泌抑制を招くことにより、副作用を誘発しうるという点が指摘されている。従って、可逆的なプロトンポンプ阻害剤を開発しようという多様な試みが行われている。例えば、可逆的なプロトンポンプ抑制剤として、イミダゾピリジン誘導体がＷＯ ９８／３
７，０８０号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）、ＷＯ ００／１７，２００号パンフレット（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ Ｌｏｍｂｅｒｇ Ｃｈｅｍ．）及び米国特許第４
，４５０，１６４号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に開示されて
いる。また、ピリミジン誘導体がヨーロッパ特許第７７５，１２０号明細書（Ｙｕｈａｎ
Ｃｏｒｐ．）に開示されている。
本発明は、優秀なプロトンポンプ抑制効果を有し、かつ可逆的なプロトンポンプ抑制を達成することのできる新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一態様により、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が提供される。
また、本発明の他の態様により、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
また、本発明の他の態様により、有効成分としてピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物が提供される。
本発明の一態様により、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩が提供される：
Figure 2008511619
化学式１：
式中、Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ5のアルコキシ、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル、１，３−ジ
オキソランイル、シアノ、ナフチル、Ｃ2−Ｃ5のアルケニルオキシ、及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能
な、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；Ｃ2−Ｃ6のアルケニル基；Ｃ2−Ｃ6のアルキニル基；またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシカルボニル、及びトリフルオロ-Ｃ1−Ｃ3のアルキルからなる群か
ら選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、ベンジル基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基であり、
Ｒ3は、水素；ヒドロキシまたはシアノに選択的に置換可能な、直鎖状または分枝状の
Ｃ1−Ｃ6のアルキル基であり、
Ｒ4は、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5のアルキルに選択的に一つ以上置換可能な１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリニル基；ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5のアルキルに選択的に一つ以上置換可能なベンジルオキシ基；またはハロゲンに選択的に置換可能なベンジルアミノ基である。
本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩のうち、Ｒ1は、水素；
直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、１，３−ジオキソランイル、シアノ、ナフチル、Ｃ2−Ｃ5のアルケニルオキシ、及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択された一つ以上の置換基に置換された、C1 - C3のアルキル基；Ｃ2−Ｃ6のアルケニル基；Ｃ2−Ｃ6のアルキニル基；ま
たはハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ、メトキシカルボニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、ベンジル基であり、
Ｒ2は、メチル基であり、
Ｒ3は、水素；メチル基；ヒドロキシメチル基；またはシアノメチル基であり、
Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；1-メチル-6-フルオロ-１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；ハロゲンまたはメチルに選択的に一つ以上置換可能なベンジルオキシ基；または一つ以上のハロゲンに選択的に置換可能なベンジルアミノ基である誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が望ましい。
さらに望ましい本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、次の通りである：
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-エチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩；
1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-アリル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩；
1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(3-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(4-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-イソブチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩；
1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩；
1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-クロロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-ベンジル-7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩；
7-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-ベンジルオキシ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(2-メチルベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩；
7-ベンジルアミノ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩；
2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
1-(4-メトキシカルボニルベンジル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
1-(2-メトキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-(2-ナフチルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-(2-ビニルオキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメ
チル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-イソブチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-シクロブチルメチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
2-(1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
2-(1-エチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩;
3-[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩;
[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-
イル]-アセトニトリル塩酸塩；
1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-3-ヒドロキシメチル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
2-(1-ベンジル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
1-ベンジル-7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩.
それらのうち、特に望ましい本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は次の通りである：
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-エチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩；
1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-アリル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩；
1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(3-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(4-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-イソブチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩；
1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩；
1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-クロロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩；
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩；
2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
1-(4-メトキシカルボニルベンジル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
1-(2-メトキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-ナフチルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(2-ビニルオキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメ
チル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-イソブチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-シクロブチルメチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
2-(1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
2-(1-エチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩;
3-[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩.
本発明の化合物は、薬剤学的に許容可能な無毒性塩の形態でありうる。前記無毒性塩は、抗潰瘍剤分野で使われる一般的な酸付加塩、例えば、塩酸、ブロム酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸から誘導された塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、ベンゾ酸、サリチル酸、２−アセトキシベンゾ酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。前記酸付加塩は、一般的な方法によって製造されうる。
本発明は、下記反応式１により、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩
の製造方法を含む：
反応式１：
Figure 2008511619
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、前記で定義したところと同一であり、Ｘはハロゲンである。
具体的に、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、化学式２の化合物をＲ4−Ｈと反応させ、化学式３の化合物を製造する段階と、化学式３の化合物を化学式
４の化合物と反応させ、化学式１ａの化合物を製造する段階と、化学式１ａの化合物をＲ1−Ｘと反応させ、化学式１の化合物を製造する段階とを含む製造方法で製造できる。
反応式１の工程で、化学式２及び４の化合物は、商業的に購入することができる。 化
学式２の化合物とＲ4−Ｈとの反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、炭酸ナトリウム、または水酸化カリウムのような塩基存在下で行うことができる。また、前記反応は、無水テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、室温または、例えば、４０℃〜１４０℃の温度で、加温しつつ行うことができる。
化学式３の化合物と化学式４の化合物との環化反応は、例えば、無水テトラヒドロフランのような有機溶媒中で行うことができる。また、前記反応は、−78℃〜−2０℃の温度
または室温で行うことができる。
化学式１ａの化合物は、Ｒ1−Ｘと反応させて化学式１の化合物を製造する。化学式１
ａの化合物とＲ1−Ｘとの反応は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドのような塩基存在下で行うことができる。また、前記反応は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、室温または４０℃〜１００℃の温度で行うことができる。反応速度及び／または反応収率を向上させるために、触媒量の
１８−クラウン−６が使われうる。
本発明の他の態様により、下記反応式２により、化学式１ｃの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩が製造されうる：
反応式２：
Figure 2008511619
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は、前記で定義したところと同一である。
具体的に、化学式１ｃの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、化学式１ｂの化合物を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）と酢酸との存在下で加水分解する段階を含む製造方法で製造できる。
本発明の他の態様により、下記反応式３により、化学式１ｅの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、化学式Ｉｄの化合物のマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応を行った後、得られた生成物をシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで反応させ、化学式１ｅの化合物を製造する段階を含む製造方法で製造できる：
反応式３：
Figure 2008511619
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は、前記で定義したところと同一である。
本発明は、治療学的有効量の前記で定義した化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を含む。化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、胃塩（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）及びゾリンガー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群のような、人間を含んだ哺乳動物で胃腸管炎症疾患及び胃酸関連疾患の予防及び治療のために使われうる。また、本発明の化合物またはその塩は、胃酸分泌抑制効果が要望されるその他の胃腸関係疾病、例えば、ガストリン腫（ｇａｓｔｒｉｎ
ｏｍａｓ）を病んでいる患者、及び急性上部胃腸管出血（ａｃｕｔｅ ｕｐｐｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）を病んでいる患者の治療のために使わ
れうる。本発明の化合物またはその塩は、重患者状況（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｓｉｔｕａｔｉｏｎｓ）、及び手術前後での胃酸吸引（ａｃｉｄ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ）
及びストレス性潰瘍を防止するためにさらに使われうる。
本発明の組成物は、ラクトース、とうもろこし澱粉のような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような活沢剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、及び等張化剤などを含むことができる。必要な場合、甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。
本発明の組成物は、経口投与したり、または静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与を含んだ非経口で投与されうる。従って、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤のような多様な形態に製剤化されうる。経口用錠剤の場合、ラクトース、とうもろこし澱粉のような担体、及びステアリン酸マグネシウムのような活沢剤が一般的に加えられうる。経口投与用カプセル剤の場合、ラクトース及び／または乾燥とうもろこし澱粉が希釈剤として使われうる。経口用水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を乳化剤及び／または懸濁化剤と結合させることができる。必要な場合、特定甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液が一般的に製造され、溶液のｐＨを適切に調節して緩衝させねばならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は、製剤に等張性が付与されるように調節されねばならない。本発明による組成物は、ｐＨが７．４である塩水のような薬剤学的に許容される担体を含む水溶液剤の形態でありうる。前記溶液は、局所注射（local bolus injection）で患者
の筋肉内血流に導入されうる。
本発明の化合物は、患者に約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ ｐｅｒ ｄａｙの有効量で投与されうる。もちろん、前記容量は、患者の年齢、体重、感受性、または症状によって変更されうる。
下記実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
製造例１．３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロピリジン
段階１：３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド
３０％過酸化水素（４１ｍｌ）を酢酸（１２０ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（３２ｇ、０．２０２ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃〜８０℃で９時間撹拌し、減圧濃縮し、過量の炭酸ナトリウムで塩基化した後、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を濾過して不溶性無機物を除去した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を追加の精製なしに次の反応に使用した。
段階２：３−ブロモ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド
０℃〜５℃の温度を維持しつつ、濃硝酸（１２８ｍｌ）及び濃硫酸（７７ｍｌ）を、濃硫酸（７７ｍｌ）中の段階１で製造した３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド（３１．９ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を１，０００ｍｌの氷水に加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。得られた沈殿物を濾過して乾燥し、黄色固体状の標題化合物（２９．３ｇ、７２．０％）を製造した。
TLC；n-ヘキサン/酢酸エチル= 1/1 (v/v)；Rf＝0.3
1H-NMR (CDCl3) δ 8.6(s, 1H) 8.4-7.9(m, 2H)
段階３：３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド
段階２で製造した３−ブロモ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（２．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアルコール（１．４８ｍｌ、１３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（２．０３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの無水トルエンに加えた。トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．２９ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ n-ヘキサン＝1/1 (v/v))で精製して白色固体状の標題化合物(500 mg, 14.6 %)を製造した。
TLC；n-ヘキサン/酢酸エチル= 1/1 (v/v)；Rf＝0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.5(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.20(m, 2H), 8.17(d, 1H), 8.15 (m, 2H), 5.21(s, 2H)
段階４：３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロピリジン
三塩化リン（３．６５ｍｌ、４１．８０ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの酢酸エチル中の段階３で製造した３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（７．７２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で徐々に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を追加の精製なしに次の反応に使用した。
製造例2. 2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
段階1：2-(4-ニトロ-1-オキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド(1.0 g, 4.53 mmol)をtert-ブタノール(30 ml)、カリウムtert-ブトキシド(507 mg, 4.53 mmol)、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.79 ml, 6.34 mmol)の混合物に加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。水（１０ ml）を反応混合物に加えた後、酢酸エチル(100 ml)で抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ n-ヘキサン＝1/1 (v/v))で精製して黄色固体状の標題化合物(600 mg)を製造した。
TLC；n-ヘキサン/酢酸エチル= 1/1 (v/v)；Rf＝0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.09(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.46(t, 2H), 3.06(t, 2H)
段階2：2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
三塩化リン(3.81 ml, 28.9 mmol)を100 mlの 酢酸エチル中の段階1で製造した2-(4-ニ
トロ-1-オキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(8.5 g, 25.3 mmol)の溶液に0 ℃で徐々に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色固体状の標題化合物(5.26 g, 65.3 %)を製造した。生成物は、追加の精製なしに次の反応に使用した。
実施例１．７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
製造例１で製造した３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロピリジン（６．６ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−１−プロペニル臭化マグネシウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、８０ｍｌ）を−７８℃で前記溶液に加えた後、５時間−２０℃で撹拌した。２０ｍｌの２０％塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で二回抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製した後、濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過し、白色固体状の標題化合物（９１０ｍｇ、１３．５％）を製造した。
TLC；酢酸エチル/メタノール＝10/1 (v/v)；Rf＝0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.09(m, 2H), 5.18(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.25(s, 3H)
実施例２．７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
実施例１で製造した化合物（２５．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を製造した。７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及び触媒量の１８−クラウン−６を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。臭化プロパルギル（０．０８ｍｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を１ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過し、白色固体状の標題化合物（８．５ｍｇ、４０．１％）を製造した。
TLC；酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール (10/1/1, (v/v))；Rf＝0.4
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.30(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 1H), 2.32(s, 3H)
実施例3ないし17
実施例1の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン；及びヨードエタン、（ブロモ
メチル）シクロプロパン、アリルブロマイド、3-フルオロベンジルクロライド、3-メトキシベンジルクロライド、4-メチルベンジルクロライド、4-フルオロベンジルブロマイド、4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド、1-ヨード-2-メチルプロパン、ベンジルブ
ロマイド、2,5-ジメチルベンジルクロライド、2-クロロベンジルクロライド、2-フルオロベンジルクロライド、1-ヨードプロパン、または2-ブロモエチルメチルエーテルを使用し、実施例2と同様な手順に従って実施例3ないし17の標題化合物を製造した。
実施例3. 1-エチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.44(t, 2H), 7.14(t, 2H), 5.21(s, 2H), 4.40(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.32(t, 3H)；(収率：56.5 %)
実施例4. 1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.17(d, 2H), 5.28(s, 2H), 4.29(d, 2H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.21(m, 1H), 0.48(d, 2H), 0.22(d, 2H)；(収率：58.4 %)
実施例5. 1-アリル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.08(m, 2H), 5.89(m, 1H), 5.60(s, 2H), 5.56(s, 2H), 5.49(d, 1H), 5.18(d, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35(s, 3H)；(収率：69.7 %)
実施例6. 1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.61(m, 2H), 6.79(m, 4H), 6.49(m,
1H), 5.62(s, 2H), 5.01(s, 2H), 2.25(s, 6H)；(収率：85.4 %)
実施例7. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(3-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.96(m, 5H), 6.27(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.34(s, 6H)；(収率：45.8 %)
実施例8. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.10(s, 4H), 6.98(s, 2H), 6.65(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.30(s, 2H), 2.34(s, 6H)；(収率：35.7 %)
実施例9. 1-(4-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.10(m, 2H), 7.00(m, 4H), 6.71(m, 2H), 5.60(s, 2H), 5.09(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H)；(収率：66.2 %)
実施例10. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-トリフルオロメチルベン
ジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.02(m, 4H), 6.82(d, 2H), 5.67(s, 2H), 5.06(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H)；(収率：33.2 %)
実施例11. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-イソブチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.44(t, 2H), 7.15(t, 2H), 5.16(s, 2H), 4.11(d, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.04(m, 1H), 0.72(s, 3H), 0.70(s, 3H)；(収率：34.1 %)
実施例12. 1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.09(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.97(m, 2H), 5.66(s, 2H), 5.26(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H)；(収率：45.8 %)
実施例13. 1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.07(m, 2H), 6.92(m, 4H), 5.46(s, 2H), 4.98(s, 2H), 2.48(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.02(s, 3H)；(収率：49.8 %)
実施例14. 1-(2-クロロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.14(t, 2H), 6.95(d, 4H), 6.07(s, 1H), 5.66(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.31(s, 3H)；(収率：58.9 %)
実施例15. 1-(2-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.05(m, 6H), 6.31(s, 1H), 5.69(s, 2H), 5.10(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H)；(収率：49.8 %)
実施例16. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.17(m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.39(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.81(m, 2H), 0.79(d, 3H)；(収率：61.1 %)
実施例17. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.44(d, 2H), 7.15(d, 2H), 5.30(s, 2H), 5.21(t, 2H), 3.57(d, 2H), 3.21(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.05(s, 3H)；(収率： 54
.3 %)
実施例18. 7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
段階1：3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-ニトロピリジン
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド及び4-クロロベンジルアルコールを使用したことを除いては、製造例1の段階3及び4と同様な手順に従って白
色固体状の標題化合物を製造した。(収率：25.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.25(m, 2H), 8.19(d, 1H), 8.13 (m,
2H), 5.20(s, 2H)
段階2：7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
段階1で製造した3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-ニトロピリジンを使用したことを除いては、実施例1と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した。(収率：13.4 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.10(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 3H)
実施例19. 1-ベンジル-7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン塩酸塩
実施例18の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた7-(4-クロロベ
ンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン及びベンジルブロマイドを使用
したことを除いては、実施例2と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した
。(収率：38.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.01(m, 3H), 6.89(m, 2H), 5.63(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H)
実施例20. 7-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
段階1：3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-4-ニトロピリジン
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド及び2,4-ジクロロベンジルアルコールを使用したことを除いては、製造例1の段階3及び4と同様な手順に従っ
て標題化合物を製造した。(収率：68.2 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.25(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.19(d, 1H), 5.20(s, 2H)
段階2：7-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩
段階1で製造した3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-4-ニトロピリジンを使用したことを除いては、実施例1と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した。(収率：11.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.10(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 3H)
実施例21及び22
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド；及びベンジルアルコール,または2-メチルベンジルアルコールを使用し、実施例20と同様な手順に従って実
施例21及び22の標題化合物を製造した。
実施例21. 7-ベンジルオキシ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.10(m, 2H), 5.13(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H)；(収率：15.3 %)
実施例22. 7-(2-メチルベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.44(m, 4H), 5.13(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.58(s, 3H)；(収率：14.7 %)
実施例23.７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３
，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
段階1：3-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-ニトロピリジン
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド及び4-フルオロベンジルアミンを使用したことを除いては、製造例2と同様な手順に従って黄色固体状の標題
化合物を製造した。(収率：35.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.21(m, 2H), 8.11(d, 1H), 8.19 (m,
2H), 5.84(d, 2H)
段階2：（４−フルオロベンジル）−（４−ニトロピリジン−３−イル）−カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ-tert-ブチルジカーボネート(4.06 g、18.62 mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(1.14 g, 9.31 mmol)を60 mlのテトラヒドロフラン中の段階1で製造した3-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-ニトロピリジン(1.53 g, 6.21 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を２
４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ n-ヘキサン＝1/1 (v/v))で精製して黄色油状の標題化合物(1.5 g, 75.8 %)を製造した。.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.31(m, 3H), 7.17(m, 2H), 6.72(d, 1H), 5.11(s, 2H), 1.2(s, 9H)
段階3：7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
塩
段階２で製造した（４−フルオロベンジル）−（４−ニトロピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−１−プロペニル臭化マグネシウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５５．０ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で前記溶液に加えた後、５時間−２０℃で撹拌した。２０ｍｌの２０％塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で二回抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、１ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過し、微黄色固体状の標題化合物（２．１ｇ、３５．０％）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(brs, 1H), 8.13(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.14(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.48(s, 3H)
実施例24. 1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
実施例23の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた7-(4-フルオロ
ベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン及びベンジルブロマイドを使
用したことを除いては、実施例2と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造し
た。(収率：15.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.07(m, 2H), 7.00(m, 3H), 6.87(m, 2H), 5.60(s, 2H), 5.20(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30(s, 3H)
実施例25. 7-ベンジルアミノ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
製造例1の段階2で製造した3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-オキシド及びベンジルアミンを使用したことを除いては、実施例23と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した。(収率：11.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(brs, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.13(m, 3H), 7.02(m, 2H), 5.56(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.47(s, 3H)
実施例26. 2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
段階1：6-フルオロ-1-メチル-2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン
WO94/14,795に開示された方法によって製造した6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したことを除いては、製造例2と同様な手順に従って微黄色固
体状の標題化合物を製造した。（収率：59.8 %）生成物は、追加の精製なしに次の反応に使用した。
段階2：2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
段階1で製造した6-フルオロ-1-メチル-2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリンを使用したことを除いては、実施例1と同様な手順に従って白色固体
状の標題化合物を製造した。(収率：14.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.07(s,
1H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 1H), 3.15(t, 2H), 2.38(d, 3H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H)
実施例27. 2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩
製造例2で製造した2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
（2.0 g, 7.835 mmol)を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた。メチル-1-プロペニル臭化マグネシウム(0.5Ｍテトラヒドロフラン溶液、9.4 ml)を−７８℃で前記溶液に加えた後、２０分間同一温度で撹拌した。10 ｍｌの２０％塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた後、酢酸エチル(100 ml)で二回抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/ メタノール＝10/1 (v/v))で精製し、5 ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過し、白色固体状の標題化合物(850 mg, 19.5 %)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.07(d,
1H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H)
実施例28ないし42
実施例27の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた2-(2,3-ジメチ
ル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および4-フルオロベンジルクロライド、メチル-4-(ブロモメチル)ベンゾアート、6-クロロメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2-ブロモエチルメチルエーテル、2-ブロモメチルナフタレン、2-クロロエチルビニルエーテル、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン、ベンジルブロマイド、1-ヨード-2-メチルプロパン、(ブロモメチル)シクロブタン、1-ヨードプロパン、（ブロモメチル）シクロプロパン、ヨードエタン、3-ブロモメチルベンゾニトリル、またはブロモアセトニトリルを使用し、実施例2と同様な手順に従って実施例28ないし42の標題化合物を製造した。
実施例28. 2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.10(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.98(m, 2H), 5.65(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H)；(収率：25.8 %)
実施例29. 1-(4-メトキシカルボニルベンジル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.74(m, 2H), 5.91(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.29(s, H)；(収率：38.8 %)
実施例30. 2-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.15(s, 1H), 7.10(m, 3H), 5.16(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.33(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.47(s, 3H
)；(収率：35.3%)
実施例31. 1-(2-メトキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-
ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.22(m, 3H), 7.06(m, 1H), 4.64(m, 2H), 4.19(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.36(s, 3H)；(収率：58.9 %)
実施例32. 1-(2-ナフチルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-
ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.20(m, 1H), 7.73(m, 6H), 7.18(m, 5H), 5.89(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.27(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.32(s, 3H)；(収率：63.2 %)
実施例33. 1-(2-ビニルオキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.25(m, 3H), 7.12(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.52(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.34(s, 3H)；(収率：66.3 %)
実施例34. 1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.23(m, 3H),5.91(d, 2H), 4.35(s, 2H), 4.04(m, 4H), 3.96(s, 2H), 2.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.29(s, H)
；(収率：55.8 %).
実施例35. 1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.11(m, 4H), 6.74(m, 4H), 5.83(m, 2H), 4.16(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H)；(収率：59.1 %)
実施例36. 1-イソブチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.08(m, 2H), 4.25(m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.97(m, 1H), 1.60(d, 6H)；(収率：65.3 %)
実施例37. 1-シクロブチルメチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-
ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.08(m, 2H), 4.52(d, 2H), 4.30(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.74(m, 4H), 1.67(m, 1H), 1.57(m, 2H)；(収率：55.4 %)
実施例38. 2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.22(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.37(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.56(m, 2H), 0.68(t, 3H)；(収率：59.9 %)
実施例39. 2-(1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.09(m, H), 4.43(m, 4H), 3.49(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.21(m, 1H), 0.39(m, 2H), 0.14(m, 2H)；(収率：65.8 %)
実施例40. 2-(1-エチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.23(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.25(d, 3H
)；(収率：65.8 %)
実施例41. 3-[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.10(s, 1H), 7.08(m, 3H), 6.98(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.68(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.50(s, 3H)；(収率：55.7 %)
実施例42. [7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン-1-イル]-アセトニトリル塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.10(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.61(m, 2H), 2.89(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.54(s, 3H)；(収率：65.3 %)
実施例43．１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
実施例３５で製造した化合物（２５０．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２１６．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を製造した。硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（９７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）中の１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２１６．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、４時間５５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。２Ｎ水酸化リチウム（２．５ｍｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを製造した後、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させて塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過し、白色固体状の標題化合物（２００ｍｇ、７６．８％）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.12(m, 4H), 6.75(m, 5H), 5.82(s, 2H), 4.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.25(m, 2H), 2.89(m, 2H), 2.38(s, 3H)
実施例44. 2-(1-ベンジル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
段階1：2-(2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
製造例2で製造した2-(4-ニトロピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
及びイソプロペニル臭化マグネシウムを使用したことを除いては、実施例27と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した。(収率：18.4 %) 生成物を追加の精製なし
に、次の段階で使用した。
段階2：2-(1-ベンジル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩
段階1の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた2-(2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン及びベンジルブロマイドを使用したことを除いては、実施例2と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を
製造した。(収率：25.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.54(m, 4H), 7.24(m, 5H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.15(s, 1H), 5.24(s, 2H),4.36(s, 2H), 3.65(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.34(s, 3H)
実施例45．１−ベンジル−７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
ジメチルアミン（１．０５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８１ｍｌ）、及びホルムアルデヒド（０．０４２ｍｌ）をエタノール（５ｍｌ）中の実施例４４で製造した２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を一晩中還流撹拌して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた。ヨードメタン（０．０９１ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた後、室温で一晩中撹拌した。得られた白色生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた。シアン化ナトリウム（３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた後、５時間１００℃で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテルに溶解させた後、塩酸ガスで飽和させ、白色固体状の標題化合物（２５ｍｇ、３４．０％）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.23(d, 1H), 7.54(m, 4H), 7.24(m, 5H), 7.18(d, 1H),5.81(s, 2H), 5.23(s, 2H),4.34(s, 2H), 3.66(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.33(s, 3H)
試験例１．プロトンポンプ（Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制効果
１−１．胃腸管プロトンポンプ小胞（gastric proton pump vesicles）の製造
内壁及び消化細胞（parietal and peptic cells）を含んだ豚（Ｈｏｇ）の胃底
部位（ｆｕｎｄｉｃ ｒｅｇｉｏｎｓ）をスライドガラスで掻き出した。細胞を集めて０
．２５Ｍスクロース緩衝液１０ｍｌに懸濁させ、固定された（ｔｉｇｈｔ−ｆｉｔｔｉｎｇ）テフロン（登録商標）・ガラスホモゲナイザを使用して均質化した。均質液を８，０００ｒｐｍで３５分間遠心分離してペレットを除去した。上層液をさらに２５，０００ｒｐｍで７５分間遠心分離した。得られた沈殿物（ｐｅｌｌｅｔ）を前記スクロース緩衝液（１０ｍｌ）に再懸濁させた後、懸濁液を０．２５Ｍスクロース緩衝液及び９％フィコール溶液を含有した分離媒体（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）からなる非連続性濃度勾配上に位置させた。３時間１５分の間１００，０００ｘｇで遠心分離した後、スクロース緩衝液及びフィコール溶液間の物質を取り、４０分間１００，０００ｘｇで遠心分離した。得られたペレットをｐＨ６．１の５ｍＭヘペス／トリス（Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液１ｍｌに懸濁させた。この物質を凍結乾燥して−７０℃で保管し、プロトンポンプの試験管内の酵素反応（in vitro enzyme reaction assay）の酵素源として使用した。
１−２．プロトンポンプ（Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制効果測定
プロトンポンプ活性に対する本発明の化合物の抑制効果は、９６−ウェルプレートで測定した。この分析で、Ｋ+特異性Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性は、Ｋ+イオン存在時のＨ+
／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性、及びＫ+イオン非存在時のＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性間の差を基に計算した。９６−ウェルプレートで、陰性及び陽性の対照群には、緩衝液中の１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、試験群には、本発明の化合物を希釈して加えた。あらゆる分析は、１００μｌ反応体積で室温で行い、豚胃腸管小胞（hog gastric vesicle）は、使用前に氷に保管した。反応初期に、１％ＤＭＳＯを含む反応緩衝液１０μｌを陰性及び陽性の対照群、及び試験群の各濃度の化合物に加えた。その後、５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液（ｐＨ６．１）中の凍結乾燥された小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を多様な濃度の試験化合物存在下で前培養（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅ）した。５分間培養した後、前記反応混合物に陰性及び陽性の緩衝液をそれぞれ加えた。基質としてＡＴＰを反応緩衝液に加え、３０分間３７℃で培養した。酵素反応は、発色試薬（２Ｘマラカイトグリーン（ｍａｌａｃｈｉｔｅ ｇｒｅｅｎ）、１Ｘモリブデン酸アンモニウム、１Ｘポリビニルアルコール、２Ｘ Ｈ2Ｏ）を加えることによって終了させ、反応中のモノリン酸塩（Ｐｉ）量をマイクロプレートリーダ（ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ；Ｇｅｎｉｏｓ Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）を使用して６２０ｎｍで測定した。Ｋ+存在時及びＫ+非存在時のＰｉ生成差を、Ｋ+により刺激されたＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性と見なす。試験化合物のＩＣ50をリッチフィールド・ウィルコックス法（J．Pharmacol．Exp．Ther．(1949) 96, 99）を使用して化合物の各％抑制値から計算した。その結果を表１に表す。
Figure 2008511619
表１に示されているように、本発明の化合物は、胃腸管（ｇａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅに対して優秀な抑制効果を有している。
試験例２．幽門結紮された（ｐｙｌｏｒｕｓ−ｌｉｇａｔｅｄ）ラットでの基礎胃酸分泌（basal gastric acid secretion）に対する抑制効果
基礎胃酸分泌に対する本発明の化合物の抑制効果は、シャイラット（Ｓｈａｙ’ｓ ｒ
ａｔ）モデルによって行った(Shay, H．et al., 1945, gastroenterology, 5, pp.43-61
）。雄性スプラーグ・ドーリー（ＳＤ：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００
±１０ｇの体重）を三群（ｎ＝５）に分け、２４時間水だけ供給しつつ絶食させた。幽門結紮１時間前に、対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液のみをを経口投与し、他の群は、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させた試験化合物を１，３及び１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの容量で経口投与した。
エーテル麻酔下で、ラットの腹腔を切開して幽門部を結紮した。結紮後５時間後に、試験動物を致死させ、胃の内容物を摘出した。得られた内容物を１，０００ｘｇで１０分間遠心分離して胃液（gastric juice）を得た。総酸度（total acid output）をｐＨ７．０までの胃酸の自動適正に必要な０．０１Ｎ−ＮａＯＨの容積（ｕｅｑ／ｍｌ）で測定し、試験化合物のＥＤ50をリッチフィールド・ウィルコックス法で計算した。百分率抑制活性は、次の式によって計算し、その結果を表２に表す。
試験化合物の％抑制活性＝（対照群の総酸分泌−試験化合物で処理した群の総酸分泌）
／対照群の総酸分泌Ｘ１００
Figure 2008511619
表２に示されているように、本発明の化合物は、幽門結紮ラットでの基礎胃酸分泌に対する強力な抑制活性を有する。
試験例３．豚Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制
３−１．胃腸管小胞（gastric vesicles）の製造
胃腸管小胞（gastric vesicle）は、サッコマーニ（Ｓａｃｃｏｍａｎｉの）らの方法
（Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes．IX．Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis technique．Biochem．Biophy．Acta．(BBA)-Biomembranes 465, 311-330, 1977）によって豚の胃底粘膜(fundic
mucosa)から製造した。この物質は凍結乾燥
し、−７０℃で保管した。胃腸管小胞の蛋白質内容物は、ウシ血清アルブミンを基準物質として使用し、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法によって定量した（Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding．Anal Biochem．72, 248-254, 1976）。
３−２．豚胃腸管（hog gastric）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制測定
プロトンポンプを５０％抑制する試験化合物の濃度で、一段階発色検出法（one-step colorimetric detection method） を使用し、豚マイクロゾーム（凍結乾燥された小胞）でのＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性をＡＴＰから遊離された無機リン酸により測定した（Chan KM, Delfert D and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity．Anal Biochem, 157, pp.375-380, 1986）。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅに対する試験化合物の作用メカニズムは、ウォッシュ・アウト（Ｗａｓｈｏｕｔ）法によって試験した（Beil W, Staar U and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors．Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole．Eur．J．Pharmacol., 187, pp.455-67,1990）。
５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液中の凍結乾燥された小胞をプロトンポンプを５０％抑制する濃度の試験化合物（実施例３８の化合物）存在下で前培養した。前記反応緩衝液に２ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＫＣｌ、５μＭバリノマイシン（
Ｖａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）及び０．５ｍＭ ＡＴＰを加えた後、３０分間３７℃で培養し
た。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を発色検出法によって測定した後、試験サンプルを１００，０００ｘｇで１時間遠心分離した。前記小胞は、試験サンプル中にペレットの形態で存在する。試験サンプルの上澄み液を試験化合物を含有しない同じ緩衝溶液に替えた。試験サンプルを室温で５分間前培養した後、３７℃で３０分間培養した。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性をさらに発色検出法によって測定した。試験サンプル中のウォッシュ・アウト前後のプロトンポンプ活性は、化合物未処理群と対比して相対的な酵素活性差を分析した。
その結果、実施例３８の化合物は、ウォッシュ・アウト前にＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を５０％ほど抑制したが、ウォッシュ・アウト後には、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を抑制しなかった。実施例３８の化合物による胃腸管（ｇｒａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性は、ウォッシュ・アウト後に未処理群のレベルに完全に回復された。このような結果から、化学式１の化合物は、胃腸管（ｇｒａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制を示すということが確認される。

Claims (7)

  1. 化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2008511619
     式中、Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ5のアルコキシ、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル、１，３−ジ
    オキソランイル、シアノ、ナフチル、Ｃ2−Ｃ5のアルケニルオキシ、及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能
    な、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；Ｃ2−Ｃ6のアルケニル基；Ｃ2−Ｃ6のアルキニル基；またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシカルボニル、及びトリフルオロ-Ｃ1−Ｃ3のアルキルからなる群か
    ら選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、ベンジル基であり、
    Ｒ2は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基であり、
    Ｒ3は、水素；ヒドロキシまたはシアノに選択的に置換可能な、直鎖状または分枝状の
    Ｃ1−Ｃ6のアルキル基であり、
    Ｒ4は、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5のアルキルに選択的に一つ以上置換可能な１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリニル基；ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5のアルキルに選択的に一つ以上置換可能なベンジルオキシ基；またはハロゲンに選択的に置換可能なベンジルアミノ基である。
  2. Ｒ1は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ、シクロプロピ
    ル、シクロブチル、１，３−ジオキソランイル、シアノ、ナフチル、Ｃ2−Ｃ5のアルケニルオキシ、及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択された一つ以
    上の置換基に置換された、C1 - C3のアルキル基；Ｃ2−Ｃ6のアルケニル基；Ｃ2−Ｃ6の
    アルキニル基；またはハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ、メトキシカルボニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、ベンジル基であり、
    Ｒ2は、メチル基であり、
    Ｒ3は、水素；メチル基；ヒドロキシメチル基；またはシアノメチル基であり、
    Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；1-メチル-6-フルオロ-１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；ハロゲンまたはメチルに選択的に一つ以上置換可能なベンジルオキシ基；または一つ以上のハロゲンに選択的に置換可能なベンジルアミノ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-エチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩；
    1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-アリル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩；
    1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2
    -c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(3-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(4-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-イソブチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
    ン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-クロロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(4-クロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩；
    7-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-ベンジルオキシ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(2-メチルベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルアミノ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    7-ベンジルアミノ-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-
    テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
    リン塩酸塩；
    2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    1-(4-メトキシカルボニルベンジル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    1-(2-メトキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-ナフチルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-ビニルオキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメ
    チル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-
    2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-イソブチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロ
    ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-シクロブチルメチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    2-(1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    2-(1-エチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    3-[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩；
    [7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-
    イル]-アセトニトリル塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-3-ヒドロキシメチル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
    2-(1-ベンジル-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；及び
    1-ベンジル-7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
    からなる群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-エチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩；
    1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-アリル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩；
    1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(3-メトキシベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(4-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-イソブチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
    ン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3
    ,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-クロロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2-(2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
    リン塩酸塩；
    2-[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    1-(4-メトキシカルボニルベンジル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    1-(2-メトキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-ナフチルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(2-ビニルオキシエチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメ
    チル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-イソブチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロ
    ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-シクロブチルメチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    2-(1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
    2-(1-エチル-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；及び
    3-[7-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,3-ジメチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル塩酸塩
    からなる群から選択されたことを特徴とする請求項３に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-(3-フルオロベンジル)-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-ベンジル-7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩；
    7-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；及び
    2-(2,3-ジメチル-1-プロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
    からなる群から選択されたことを特徴とする請求項４に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. 化学式２の化合物をＲ4−Ｈと反応させ、化学式３の化合物を製造する段階と、
    化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させ、化学式１ａの化合物を製造する段階と、
    化学式１ａの化合物をＲ1−Ｘと反応させ、化学式１の化合物を製造する段階とを含む
    化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
    Figure 2008511619
    Figure 2008511619
    Figure 2008511619
    Figure 2008511619
    Figure 2008511619
     式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１に記載のところの定義と同一であり、Ｘはハロゲンである。
  7. 治療学的有効量の請求項１に記載の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、薬剤学的組成物。
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