JP2008510714A - 多発性硬化症の長期処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年8月20日に出願された米国特許仮出願第60/603,468号;2004年8月20日出願された米国特許仮出願第60/603,495号;2004年8月20日に出願された米国特許仮出願第60/603,470号;および2004年10月5日に出願された米国特許仮出願第60/616,023号の恩恵を主張する。これらの仮出願すべての内容全体が、本明細書において参考として援用される。
多発性硬化症(MS)は、最も一般的な中枢神経系の疾患の一つである。今日、全世界で2,500,00人を超える人々がMSを有している。
本発明は、少なくとも部分的に、抗VLA−4治療(例えばナタリズマブ(natalizumab)等の抗VLA−4治療)が、多発性硬化症(MS)に対する治療効果を提供する長期投与に関して、安全かつ効果的であるという発見に基づく。従って、一局面において本明細書は、例えばヒト被験体等の被験体の多発性硬化症を処置する方法を取りあげる。この方法には、治療上有効な量のVLA−4結合抗体を長期間被験体に投与することが含まれる。
a)前回の再発後3〜24ヶ月の間(例えば12ヶ月等6〜18ヶ月の間)に確認された、長期治療薬投与の前(例えば12ヶ月間あるいは、例えば10、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等12ヶ月未満の投与後の再発率と比較)、あるいは治療を開始する前の再発率と比較した再発率の減少(例えば、再発率の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%あるいはそれ以上の減少)。
h)12ヶ月間あるいは、例えば10、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等12ヶ月未満投与後、もしくは治療開始前の視神経炎の発病率あるいは症状と比較した、視神経炎の発病率あるいは症状の減少(例えば視力の改善)。
a)前回の再発後3〜24ヶ月の間(例えば12ヶ月等6〜18ヶ月)に確認された、長期治療薬投与の前(例えば18ヶ月間あるいは、例えば16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等18ヶ月未満の投与後の再発率と比較)、あるいは治療を開始する前の再発率と比較した再発率の減少(例えば、再発率の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%あるいはそれ以上の減少)。
h)18ヶ月間あるいは、例えば16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等18ヶ月未満投与後、もしくは治療開始前の視神経炎の発病率あるいは症状と比較した、視神経炎の発病率あるいは症状の減少(例えば視力の改善)。
a)前回の再発後3〜24ヶ月の間(例えば12ヶ月等6〜18ヶ月の間、)に確認された、長期治療薬投与の前(例えば24ヶ月間あるいは、例えば20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等24ヶ月未満の投与後の再発率と比較)、あるいは治療を開始する前の再発率と比較した再発率の減少(例えば、再発率の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%あるいはそれ以上の減少)。
h)24ヶ月間あるいは、例えば20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等24ヶ月未満投与後、もしくは治療開始前の視神経炎の発病率あるいは症状と比較した、視神経炎の発病率あるいは症状の減少(例えば視力の改善)。
a)前回の再発後3〜24ヶ月(例えば、12ヶ月等6〜18ヶ月)の間に確認された、長期治療薬投与の前(例えば36ヶ月間あるいは、例えば30、24、20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等36ヶ月未満の投与後の再発率と比較)、あるいは治療を開始する前の再発率と比較した再発率の減少(例えば、再発率の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%あるいはそれ以上の減少)。
h)36ヶ月間あるいは、例えば30、24、20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等36ヶ月未満投与後、もしくは治療開始前の視神経炎の発病率あるいは症状と比較した、視神経炎の発病率あるいは症状の減少(例えば視力の改善)。
a)前回の再発後3〜24ヶ月(例えば、12ヶ月等6〜18ヶ月)の間に確認された、長期治療薬投与の前(例えば48ヶ月間あるいは、例えば42、36、30、24、20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等48ヶ月未満の投与後の再発率と比較)、あるいは治療を開始する前の再発率と比較した再発率の減少(例えば、再発率の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%あるいはそれ以上の減少)。
h)48ヶ月間あるいは、例えば42、36、30、24、20、16、12、8、4ヶ月未満あるいはこれ以下等48ヶ月未満投与後、もしくは治療開始前の視神経炎の発病率あるいは症状と比較した、視神経炎の発病率あるいは症状の減少(例えば視力の改善)。
「処置(治療)する」という語は、治療上有効な量の一治療法を投与することを指す。「治療上有効な量」は、統計的有意な程度、もしくは当分野の技術者が検出し得る程度の、疾患に伴う状態、症状、あるいはパラメータの改善、あるいは疾患進行の予防に効果的な量、様式、あるいは(かつ)方法での治療を指す。有効量、有効様式、あるいは有効方法は、被験体に応じて変更されることが可能であり、被験体に適合させる場合もある。
多発性硬化症(MS)は、ミエリン鞘の炎症および欠損によって特徴づけられる中枢神経系疾患である。本発明は、一部、抗VLA−4治療(例えば、ナタリズマブ等の抗VLA−4抗体治療)が安全かつMSに対する治療効果を得るための長期投与に効果的であるという発見に基づく。
例えばVLA−4結合抗体治療の有効性を判定するため等、本明細書で記載する方法に従って治療を受けた被験体を、治療の期間中に継続検査し得る。
α4インテグリン結合抗体であるナタリズマブは、血中の白血球が中枢神経系へ移動するのを抑制する。ナタリズマブは、活性化T細胞ならびに他の単核白血球の表面上でVLA−4と結合する。これはT細胞と内皮細胞との間の接着を阻害し、よって単核白血球が内皮を通過して柔組織へ移動するのを分断し得る。また、結果として、炎症誘発性サイトカインの量を減少させ得る。
VLA−4に結合する抗体は、例えば動物を用いる等免疫化によって作製し得る。VLA−4全体あるいはその一部を免疫原として使用し得る。例えば、α4サブユニットの細胞外領域を免疫原として使用し得る。一実施形態では、免疫化した動物は、天然、ヒト、あるいは部分的にヒトの免疫グロブリン遺伝子座を有する免疫グロブリン産生細胞を含有する。一実施形態では、この非ヒト動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部分を含有する。例えば、マウス抗体の産生能が欠損する系統のマウスを、ヒトIg遺伝子座の大きなフラグメントで遺伝子加工することが可能である。ハイブリドーマ法を用いて、所望する特異性を有する遺伝子に由来する特異的なモノクローナル抗体を作製して選択する場合がある。例えばXenoMouseTM,GreenらNature Genetics 7:13−21 (1994)、US 2003−0070185,米国特許第5,789,650ならびにWO 96/34096を参照する。
抗体は、原核細胞ならびに真核細胞にて産生し得る。一実施形態では、抗体(例えばscFv’s)は、Pichia(例えばPowersら,(2001)J Immunol Methods.251:123−35を参照する)、Hanseula、あるいはSaccharomyces等の酵母細胞内で発現される
一実施形態では、例えばIgGのもの等、抗体、特に完全長抗体は、哺乳類細胞にて産生される。組換え発現のための例示的な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(Urlaub and Chasin (1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216−4220に記載されているdhfr−CHO細胞を含む。例えばKaufman and Sharp (1982)Mol.Biol.159:601−621に記載されているように、DHFR選択マーカーと共に使用される)、例えばNSO骨髄腫細胞ならびにSP2細胞等のリンパ球性細胞株、COS細胞、K562、ならびに例えば形質転換哺乳類等の形質転換動物由来の細胞が含まれる。例えば、この細胞は哺乳類上皮細胞である。
VLA−4結合抗体等のVLA−4結合剤(例えばナタリズマブ)は、薬学的組成物として組成し得る。典型的には、薬学的組成物は薬学的に受容可能なキャリアを包含する。本明細書で使用する「薬学的に受容可能なキャリア」には、生理学的に適合する任意かつ全ての溶媒、ならびに分散剤、コーティング剤、抗細菌剤ならびに抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤、その他が含まれる。
VLA−4結合抗体は、様々な手法によって、例えばヒト被験体等の被験体に投与し得る。多数の用途に関して、投与経路は、以下の内の1つである。:静脈内注射あるいは輸液、皮下注射、あるいは筋肉内注射。ナタリズマブ等のVLA−4結合抗体は、一定の製剤として、あるいはmg/kgという投与形態として投与し得るが、一定の製剤として投与されることが好ましい。この抗体は、静脈内(IV)あるいは皮下(SC)に投与し得る。ナタリズマブは、典型的には、IV用に例えば4週間に1度、50〜600mgの間、あるいはSC用に例えば少なくとも1週間に1度(例えば1週間に2回等)、50〜100mgの間(例えば75mg)という一定の単位投与量で投与される。また、これは、例えば約6.0、4.0、3.0、2.0、1.0mg/kg等、1から10mg/kgの間の投与量でボーラスとして投与し得る。改変投与量範囲には、典型的には4週間に1度、あるいは1ヶ月に1度の投与のために、被験体1人当たり600、400、300、250、200、あるいは150mg未満の1回投与量が含まれる。VLA−4結合抗体は、例えば、4週間に1度あるいは月に1度等、3週間から5週間ごとに投与し得る。
一部の実施形態では、重篤な多発性硬化症を有する被験体に、VLA−4結合抗体と併用して第2薬剤を投与し得る。VLA−4結合抗体と共に投与し得る多発性硬化症を治療あるいは予防するための薬剤の、制限を与えない例には、以下の例示的な第2薬剤が含まれる。:
・例えば、ヒトインターフェロン−β−1a(例えばAVONEX(登録商標)あるいはRebif(登録商標)R)ならびにインターフェロン−1β(BETASERONTM;17番部位置換ヒトインターフェロンβ;Berlex/Chiron)等のインターフェロンβ等、インターフェロン。
・酢酸グラチラマー(Cop−1、Copolymer 1とも呼ばれる。COPAXONETM;Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)。
・例えばジメチルフマル酸(例えばFumaderm(登録商標))等のフマル酸塩。
・Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)、あるいは、リツキシマブと競合する、もしくはリツキシマブと重なるエピトープに結合するもの等他の抗CD20抗体。
・ミクストキサントロン(mixtoxantrone)(NOVANTRONE(登録商標)、Lederle)。
・例えばクラブリビン(clabribine,LEUSTATIN(登録商標))、アザチオプリン(IMURAN(登録商標))、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、シクロスポリンA、メトトレキセート、4−アミノピリジン、ならびにチザニジン等の化学治療薬剤。
・例えばメチルプレドニゾロン(MEDORONE(登録商標)、Pfizer)、プレドニゾン等のコルチコステロイド。
・例えばRituxan(登録商標)(リツキシマブ)、CTLA4Ig、アレムツズマブ(MabCAMPATH(登録商標))、あるいはダクリズマブ(CD25に結合する抗体)等の免疫グロブリン。
・スタチン。
・アザチオプリン。ならびに
・TNFアンタゴニスト。
Claims (17)
- 多発性硬化症(MS)を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、
該被験体に対して、治療上有効な量のVLA−4結合抗体を少なくとも24時間投与する工程;
を包含する、方法。 - 多発性硬化症(MS)を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、
24ヶ月間にわたって少なくとも22用量のVLA−4結合抗体を受けた患者を選択する工程;および
該患者に対して、VLA−4結合抗体治療の開始前と比較して改善された治療効果を提供するために十分なVLA−4結合抗体治療を少なくとも1クール投与する工程;
を包含する、方法。 - 前記クールが、治療上有効な量のVLA−4結合抗体の少なくとも3回の投与を包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記投与が、1ヶ月に1回の投与である、請求項3に記載の方法。
- 前記投与が、1ヶ月に1回の静脈内投与である、請求項3に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、少なくとも30ヶ月間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、少なくとも36ヶ月間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、少なくとも48ヶ月間投与される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験体は、該被験体において少なくとも50%のα4インテグリンレセプター飽和を達成するために有効なレジメンに従って前記VLA−4結合抗体が投与される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験体は、複数用量の前記VLA−4結合抗体を静脈内投与され、各用量は、200mg〜400mgである、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記クールは、複数用量の前記VLA−4結合抗体の静脈内投与を包含し、各用量は、200mg〜400mgである、方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、第二治療剤と併用して投与される、請求項1の方法。
- 前記被験体が、慢性進行性多発性硬化症、一次進行性(PP)多発性硬化症、二次進行性多発性硬化症、ならびに進行性再発性多発性硬化症からなる群より選択される型の多発性硬化症を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、VCAM−1とのVLA−4の相互作用を抑制する、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、ナタリズマブである、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、ヒトVLA−4結合抗体またはヒト化VLA−4結合抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記VLA−4結合抗体が、VLA−4への結合に関してHP1/2またはナタリズマブと競合する、請求項1に記載の方法。
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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A761 | Written withdrawal of application |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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