JP2008510591A - 患者の鎮静モニタ - Google Patents

Abstract

患者の鎮静レベルを決定するシステム。このシステムは、電気刺激を生成するように構成された眉間刺激装置を備える。電極は眉間刺激装置に電気的に接続され、眉間刺激装置から電気刺激を患者に送出するように構成される。システムはさらに、電気刺激を患者に送った後に患者の瞬目反応を検出するように構成された患者モジュールを備える。患者モジュールは、瞬目反応の少なくとも１つのパラメータを示す信号を生成するように構成され、この瞬目反応の少なくとも１つのパラメータは患者の鎮静レベルを示す。

Description

本出願は２００４年８月２６日に出願された米国特許仮出願第６０／６０４，７９９号の優先権を主張するものである。

本発明は麻酔または鎮静医療を受けている患者の催眠状態と麻痺状態を分別するシステムに関する。本発明はさらに、電気生理学的信号を使用する、こうした状態の識別および分別に関する。より詳細には、本発明は、生理学的信号を使用する、自然睡眠と麻酔および鎮静との区別に関する。本発明はさらに、他の生理学的信号および電気生理学的信号と共に脳波信号を使用する、こうした状態の識別および分別に関する。

現在の医療行為では、患者は観血手術中に全身麻酔を受ける。手術後および他の医療状況では、特に集中治療室（ＩＣＵ）では、患者は完全な麻酔状態ではないとしても鎮静化されている。通常に投与される麻酔および鎮静薬は、患者に意識および／または感覚を失わせ、あるいは少なくとも意識および／または感覚を低下させる。麻酔専門家は、患者の覚醒または無意識の状態についての有用かつ信頼性のある情報を提供する経験的に知られた臨床兆候によって患者の覚醒状態を監視する。

患者は、手術後および他の医療的に必要とされる事情により、容態の厳密な監視および適切な処置のためにＩＣＵに入れられる。患者は、ＩＣＵに入室中に鎮静化されることが多く、その鎮静は深いときもあり軽いときもある。ＩＣＵの患者を適切なレベルの鎮静状態に維持することが重要である。患者をうまく鎮静化するために一般に使用される薬物には、催眠薬、抗不安薬、および鎮痛薬が含まれる。患者をうまく鎮静化するために使用される一薬物は塩酸デクスメデトミジン（ＰＲＥＣＥＤＥＸ）である。

上記の状況ではすべて、患者の麻酔または鎮静状態の頻繁な評価が必須である。患者の鎮静状態の監視は、診療所での手術、外来手術、および回復室でも必要とされる。

誘発性の完全または部分催眠状態に関して、臨床家は通常、患者の特性に基づくいくつかの知られたスケールの１つを使用して患者の状態を視覚的に監視する。現在では鎮静状態の監視は、１０の主観的スコアリングシステムの１つまたは複数を使用して行われる。こうしたスコアリングシステムには、Ｒａｍｓｅｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、Ｒｉｋｅｒ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、Ｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ、Ｂｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅなどが含まれるがそれだけに限定されない。こうしたスコアリングシステムは、適切に使用される場合に、特に人工呼吸を受けている患者のＩＣＵ内での死亡率および罹患率を下げ、鎮静薬の使用量を減少し、ＩＣＵ滞在期間を縮小し、ＩＣＵ精神病の発生率を下げ、患者の快適さを向上するのに効果的な方法であることが判明している。

こうしたスコアリングシステムには以下を含むいくつかの共通の欠点がある。
１．評価を完了するのに臨床家側の介入が必要である。
２．一定の刺激に対する患者の反応の測定が必要である。
３．臨床家によって与えられる刺激は事実上主観的である。
４．臨床家による反応の観察は事実上主観的である。
５．記録保持が手動である。

こうした試験に固有の主観性のために、患者の鎮静の深さの予測可能な正確な測定値の提供が難しい。この制約によって、試験を行う臨床家に関係なく客観的測定値を提供する自動鎮静モニタの必要性が強調される。臨床家は知られた主観的試験を使用して鎮静の深さを測定することに慣れているため、少なくとも１つの実施形態では、自動鎮静モニタがより一般的で知られた鎮静スケールの１つに基準化されることは有利である。

最も広範に使用されている麻酔／鎮静スケールはＲａｍｓａｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＳＳ）である。このスケールは、臨床家が使用するには単純で比較的簡単であるが、上記で論じた理由から不正確かつ主観的である。ＲＳＳの段階および提示が表１に示されている。

この表で示されているように、Ｒａｍｓａｙ Ｓｃａｌｅは「覚醒」状態の段階１から３、および「睡眠」状態の段階４から６に大まかに分かれている。この表の「睡眠」は、（ｉ）正常な睡眠、または（ｉｉ）麻酔あるいは深く鎮静化された、すなわち化学的に誘発された「睡眠」を指す。本発明の麻酔／鎮静モニタによって対処される問題の１つは、正常な睡眠と化学的に誘発された睡眠を識別することである。Ｒａｍｓａｙ Ｓｃａｌｅでは、外部からの刺激に対する活発な反応を示すＲＳＳ４で睡眠が定義されている。この目的で使用される最も一般的な外部からの刺激は眉間軽打であり、それによって瞬目反応が引き起こされる（以下を参照）。

前述のように、臨床家の主観的印象に頼る必要なく、可能にはＲＳＳスケールまたは他の知られた鎮静スケールに基づいて患者の麻酔あるいは鎮静レベルの客観的測定値を得ることが望ましい。麻酔／鎮静の深さを測定するシステムは、ＥＥＧ信号を一般に他の信号と組み合わせて使用して、麻酔、睡眠、および意識／無意識の連続についての他の状態を監視するように開発されてきた。代表例には、限定的ではないが、１９９８年９月２９日に発行されたＫａｐｌａｎ他の米国特許第５，８１３，９９３号明細書、１９９８年１０月６日に発行されたＭａｙｎａｒｄの米国特許第５，８１６，２４７号明細書、１９９８年７月７日に発行されたＫａｎｇａｓ他の米国特許第５，７７５，３３０号明細書、１９９７年１２月２３日に発行されたＪｏｈｎの米国特許第５，６９９，８０８号明細書、１９８５年１２月１０日に発行されたＪｏｈｎの米国特許第４，５５７，２７０号明細書、１９８５年１０月８日に発行されたＪｏｈｎの米国特許第４，５４５，３８８号明細書、１９９２年１月２８日に発行されたＰｒｉｃｈｅｐの米国特許第５，０８３，５７１号明細書、および２０００年５月２３日に発行されたＪｏｈｎの米国特許第６，０６７，４６７号明細書が含まれる。

商業的企業は、患者の麻酔／鎮静状態を監視する実用的なシステムを開発してきた。代表例には、Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって製造される患者の状態アナライザ（ＳＥＤＬｉｎｅ）が含まれ、このアナライザの分析的様態は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００１年１１月１３日に発行されたＥｎｎｅｎ他の米国特許第６，３１７，６２７号明細書に記載されており、またＡｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されるシステムが含まれる。Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅアナライザは、患者のＥＥＧから処理されたスペクトルおよび一時的な測定値を使用して催眠または鎮静レベルを評価する鎮静モニタである。この装置は、患者の状態指数（ＰＳＩ）と呼ばれる測度を示す。Ａｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌシステムは、１９９１年４月３０日に発行されたＣｈａｍｏｕｎの米国特許第５，０１０，８９１号明細書、および１９９５年１０月１７日に発行されたＣｈａｍｏｕｎ他の米国特許第５，４５８，１１７号明細書が代表例である一連の特許明細書に記載された技術を組み込んでいる。その中に記載された方法では、覚醒および麻酔のバイスペクトル（ＢＩＳ）指数の計算がかなり使用される。

ＥＥＧに基づく麻酔および鎮静モニタと共に上記のスコアリングシステムを使用して、鎮静レベル評価の客観的測定値を提供し、患者の麻酔および鎮静レベルの傾向を示すことができる。

市販のモニタは頻繁にＯｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓｅｄａｔｉｏｎ ｓｃａｌｅ（ＯＡＡＳ）に対処するようになされているが、自然睡眠に誘発された催眠と化学的に誘発された催眠を簡単に分別することはできない。計算された催眠状態パラメータが正確であっても、単に眠っている患者は誘発刺激に敏速に反応するが、同じ計算されたレベルの薬物誘発性催眠の患者はそうではない。（これが真実でないならば、人は自分の目覚まし時計で目覚めないであろうし、手術中にかなり多くの覚醒が起こるであろう。）例えば、ＳＥＤＬｉｎｅアナライザの指数４０およびＢＩＳモニタの５０は薬物誘発による鎮静では大抵の環境下での理想的鎮静を表す。しかし、こうした数字は正常な睡眠中の患者からも一般に得られるものである。

単に眠っており化学的に鎮静されていない、あるいは軽く鎮静された患者について、患者の状態指数またはＢＩＳ指数は外部から刺激が与えられた後に上がる傾向があるが、反応予測値としてのこうした指数の値は患者に鎮静薬が投与される場合はその鎮静薬の予備知識になる。鎮静モニタの望ましい特性は、こうした推測的薬物情報の必要性を回避することである。しかし現在では、臨床家に覚醒可能な睡眠と覚醒不可能な薬物誘発性催眠を分別する能力を提供する有効な鎮静スコアリングシステムに対する患者の状態をスコアリングする自動システムは存在しない。

患者が単に眠っているのか、または化学的に鎮静あるいは麻酔されているのかを評価するのに使用される最も一般的な外部からの刺激の１つは眉間の軽打である。眉間の軽打は、個人が眉毛の間を直接軽打された場合に瞬目する原始反射反応である。この反射は眼を開けていても閉じていても観察される。眉間の軽打、またはより良好にはシミュレートされた眉間軽打に対する反応の自動インジケータが非常に望ましい。

本発明の眉間軽打監視システムは、患者に特定の誘発電気刺激を与え、瞬目反射の有無を電子的に観察するものである。この評価の自動化には、本明細書で通例「眉間刺激装置」と呼ばれる補助回路を通る電気刺激の提示、刺激に対する患者の反応、特に患者の瞬目振幅および患者の瞬目反応潜時の監視が必要とされる。刺激は自動的に、または例えば押しボタン式アクチベータの使用により臨床家の要求に応じて、電子的に送出される他覚性反復性刺激として送出される。

本発明の完全自動型のものは、患者の瞬目振幅、瞬目潜時、および形態の電子的測定に必要な設備（例えば米国特許第６，３１７，６２７号明細書に記載されたシステム）、こうした電子的に測定されたパラメータに基づく反応値の計算に必要な設備、および反応値を臨床家に通信するディスプレイを備える。眉間刺激装置は、米国特許第６，３１７，６２７号明細書に記載されたものなど知られたＥＥＧ監視システムに統合することができ、またはこうしたＥＥＧ監視システムと組み合わせて機能的に動作するように設計された独立型システムでもよい。米国特許第６，３１７，６２７号明細書で開示されたＥＥＧシステムでは、複数の電極が患者の額に取り付けられ、少なくとも１つの電極、好ましくは接地電極が「鼻根点」と呼ばれる解剖学的点の真上に配置される。鼻根点は、一般に鼻の「最初の部分」であると考えられる（横顔で見られる）眉毛のすぐ下の谷間またはくぼんだ領域である。大抵の患者では、鼻根点は上睫の先端と同じ高さである。鼻根点はＥＥＧ監視システムと関連する電極の配置に使用することができる基準点である。

本発明の電子眉間軽打刺激および測定システムは、患者の接触インピーダンスとは独立した正確な電気刺激の送出を自動化するものである。システムは、刺激回路から所定量の電荷を送出することによってこの仕事を行う。電荷制御比較器が所与の事前設定された刺激の大きさおよび大きい接触インピーダンスに対してパルス持続時間を延長する構成のため、刺激の大きさは接触インピーダンスとは無関係であり、所望の総電荷が患者に移動される。システムは単一相または複数相のパルスの連続パルス列を提供する。４連またはダブルバースト刺激パターンを送出して薬物誘発性麻痺を評価するようにシステムをプログラミングすることもできる。

本明細書に記載された本発明の実施形態は、Ｒａｍｓａｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＳＳ）に較正されている。ＲＳＳシステムは多くの医療従事者によく知られているためである。しかし理解されるように、本発明を任意の知られた鎮静スケールに較正することができ、本発明のシステムと共に使用するように特別に設計されたもの、または本発明以外の適応性を有するものなど新規の鎮静スケールで本発明のパラメータを表示することができる。

本発明と共に使用される刺激回路は、約ゼロの正味電荷移動、すなわち眉間刺激ブランキング期間内に実質的に電荷中性電気刺激パルスまたはパルス列を生成するように作動的電荷平衡型でもよい。この特徴により、増幅器入力でゼロに近いオフセットが達成され、それによって刺激パルスアーチファクトが最大に減衰される。しかし、ゼロ正味電荷とはゼロ正味エネルギーを指すものではない。刺激電流はその符号に関係なく「刺激エネルギー」を提供する。すなわち患者の末梢神経系によって感知されるエネルギーであり、パルス発生器によって送出される計算された正味物理的エネルギーではない。患者の反応は非線形であるが「刺激エネルギー」の関数を漸増する。刺激パルス発生器によって送出されるエネルギーと刺激エネルギーの差は、大部分は電極からのＩ^２Ｒ損失とみなされる。

本発明の回路はＥＥＧ増幅器に統合されるように設計され、数ミリ秒内の刺激でＥＥＧおよび瞬目信号が処理される。ＥＥＧおよび瞬目信号の獲得は、刺激パルスによって生じる望ましくない一過性アーチファクトを回避するために、刺激が与えられている間に一時的に不能になることがある。４連および強縮パルスを生成して麻痺を監視するように回路をプログラミングすることもできる。

上記のように、眉間軽打は、個人が眉毛の間を軽打された場合に人の眼が瞬きする反射である。正しい振幅と持続時間、および正しいパルス形状の電気刺激は偽眉間軽打による瞬目反射を誘発し、それが予測可能な方法で変化し、反応パラメータ、すなわち瞬目の存在および大きさを示すパラメータを生成し、それを検出し測定して患者の鎮静の深さを客観的に確定することが確認されている。瞬目反応の存在および大きさは、性能改良のためにソフトウェアに任意選択で修正を加えた、米国特許第６，３１７，６２７号明細書で開示されたタイプの分析システムを使用して測定することができる。瞬目の存在および大きさを検出し測定する他のＥＥＧに基づく監視システムを本発明と共に使用されるように構成することができる。

瞬目事象が確認され、図５で示した波形についてスコアリングされるためには、一定の条件が満たされなければならない。例えば、瞬目事象はＥｎｎｅｎ他の米国特許第６，３１７，６２７号明細書、コラム９の２６行からコラム１０の８行に記載された方法で検出される。瞬目の検出により刺激ブランキング期間の最後に始まり瞬目が検出されたときに、しかし刺激後１０００ミリ秒以内に終わる検出ウィンドウが設定される。図５の５３で示したように、検出ウィンドウ内で、ブランキング期間の直前に捕捉されたベースライン信号レベルと信号の最大振幅との差によってピーク振幅が決定される。デジタル信号処理の技術分野でよく知られた方法を使用するピーク振幅検出器は、ピーク振幅とサンプルカウントの両方を獲得する。瞬目潜時は、ピーク振幅に関連するサンプルカウントと刺激の差である。マイクロボルトの瞬目振幅（ピーク）は所定閾値または適応閾値よりも大きくなければならない。瞬目潜時（ミリ秒）は検出ウィンドウ以内でなければならず、所定閾値または適応閾値より短くなければならない。

瞬目振幅および潜時の各導出パラメータまたはその選択された組合せにより出力が生成され、所定閾値または適応閾値と比較されてＲａｍｓｅｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅの推定に使用される。Ｒａｍｓｅｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅまたは任意の等価の処理値をＲＳＳまたはＲＡＳＳで使用されるものなど無次元の測定基準として、または人の反応または無反応の確率を示す確率スコアとして表示することができる。

本発明の代替実施形態では、瞬目を検出するための代替物理的かつ電気生理学的方法が使用される。一代替実施形態では、瞬目を検出するために適切に配置された光反射センサが使用される。光反射センサは刺激パルスアーチファクトから電気的に隔離され、瞬目の存在と瞬目潜時の両方を検出することができるが、光反射センサの振幅測定値の正確さはセンサの配置によって変わることがある。一定の作業監視適用例についての嗜眠状態を検出するように設計されたヘッドギアで使用されるものなど、他の光システムを本発明と共に使用して瞬目を検出することもできる。

本発明のシステムは、機械的に与えられる眉間軽打の刺激を電気刺激パルスに置き換えるものである。一実施形態では、この偽眉間軽打システムは、標準前頭部（額）の電極アレイ、例えば導電ゲル電極を使用して、電気パルスを患者の額上の適切な位置に送る。好ましくは、こうした位置は、Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅシステムのＥＥＧ入力の収集に使用される、患者の額上の知られた位置、例えば位置Ｆ８、Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｆ７、Ａｆｚ、およびＦｐｚから選択される。しかし理解されるように、他の名称または位置を多様なＥＥＧ監視システムと共に使用することができる。

図１は眉間刺激発生器を備えるシステムの全体アーキテクチャを示す。眉間刺激装置１０は患者モジュール１１に一体的に収容することができ、または患者モジュール１１から分離することができる。患者モジュール１１は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，４３０，４３７号明細書に記載されているように構成される。患者の額上に配置された電極アレイ１２は患者モジュール１１の前置増幅器−マルチプレクサ１３に信号を送信する。患者モジュール１１はアナログ−デジタル変換機１４および隔離された直列入出力セグメント１６を備える。眉間刺激装置１０は、眉間刺激装置１０が自動的にパルス列を開始することを許可せずに臨床家が手動でパルス列を開始することができるようにする押しボタンモジュール１５を備えることができる。

直列入出力セグメント１６は、変換された信号をホスト機器１８に送信する。前述のように、米国特許第６，３１７，６２７号明細書に記載されたシステムごとにホスト機器１８を構成することができる。

本発明の眉間刺激装置回路によって生成される刺激パルスは１００ボルトに達することができるため、測定される生理的反応よりも大きい６桁を超える大きさが可能である。そのため、本発明のシステムは、信号入力をすべて減衰し、第２段フィルタに残留する残留電荷または電荷移動を最小限に抑えることによって、刺激の送出中に増幅器の入力を阻止すること（ブランキング期間）によりこの電圧を減衰するシステムを備えることが好ましい。

図２で示したように、刺激によって生成される過渡時にＥＥＧ、瞬目、および／またはＥＭＧ信号が数秒間圧倒され、それによって適切な瞬目検出が妨げられることがあるため、眉間刺激装置１０には分岐回路が収容され、その分岐回路が、眉間刺激装置のブランキング期間中に前置増幅器入力を接地に分流することにより、刺激パルスの伝送の直前、最中、および直後に患者モジュール前置増幅器を自動的に使用不能にする。図２を参照すると、前置増幅器入力分流器２０はパルスシーケンス論理３３により提供される入力分流器制御部２１によって制御され、パルスシーケンス論理３３は眉間刺激装置１０のパルス列の開始によって起動される。前置増幅器入力分流器２０は第２段フィルタ２３から到来する信号をすべて接地に短絡させる。この作用により、刺激パルスエネルギーの大部分が患者モジュール前置増幅器および後続のフィルタ段からそれて、アナライザ入力信号の破損が最小限に抑えられる。他の回路要素は、以下の表ＩＩの個別の列で示した分流器を活動化する。

分流期間中、刺激パルスが伝送されている間、前に伝送された信号を使用する患者の状態指数の生成を中断せずに継続することができる。患者の反応は、分流器が再開された後に分析され、到来信号が再び前置増幅器に到達する。この方法で増幅器を阻止することにより、数ミリ秒以内の刺激で瞬目を検出することが可能になる。

しかし分流器自体は、前置増幅器に到達するパルス電圧を倍率約１００から１しか減衰できない。そのため、パルス刺激からの追加の保護を設ける必要がある。患者モジュール１８に設けられた保護回路は、追加の減衰率５０から１を提供することができる。以下でより詳細に説明するように、眉間刺激装置パルス列の約ゼロの正味電荷移動によって追加の減衰率約１０〜２０から１が提供され、オフセット電圧として残留する残留パルスアーチファクトの同相分除去によって、追加の減衰率約１０〜２０から１を達成することができる。

図３の回路図を参照すると、変圧器Ｔ１の２次側３２Ａは患者戻りリードおよび増幅器信号戻り部に直列に接続される。変圧器１次側３２ＢはＨブリッジスイッチ３０およびＨブリッジ分流器３１に接続される。Ｈブリッジ分流器３１は複数のスイッチを備えることができる。図３で示した本発明の実施形態では、Ｈブリッジ分流器３１は５つのスイッチＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５を備える。これらの回路要素は、例えば電界効果トランジスタ、ＭＯＳＦＥＴ、バイポーラトランジスタ、または他の半導体スイッチ要素など、基本的な半導体スイッチ要素でもよい。

図３で示した回路を使用する通常の患者の監視中、Ｈブリッジの４つの分岐はすべて開放され、Ｈブリッジ分流器は閉鎖される。Ｈブリッジ分流器は、通常のＥＥＧ監視中に１次側３２Ｂを短絡することによって、患者と増幅器の間に変圧器２次側３２Ａを通る低インピーダンス接地接続が提供されるように構成される。所望の場合は、ボタンの押圧または自動スケジューリングによって刺激パルスが生成され、同時に（ａ）Ｈブリッジ分流器が開放され、（ｂ）Ｈブリッジの対角線上に対向する分岐が閉鎖され、Ｔ１の１次側および２次側で電圧インパルスが生成される。

前置増幅器の受信停止期間は、このＨブリッジ分流器によって生成されるのではなく、上記の図２で示した前置増幅器入力分流器２０によって生成される。Ｈブリッジ分流器が開放されている間、入力分流器は閉鎖される。

パルス極性は、閉鎖された対向するＨブリッジ分岐のセットによって決定される。図３で示した本発明の実施形態では、Ｑ１とＱ４の組合せによって陽極性パルスが生成され、Ｑ２とＱ３の組合せによって陰極性パルスが生成される。キャパシタンスＣ_Ｘを有するコンデンサＣ１は、レジスタＲ１を介して電圧Ｖ１まで充電されて電荷Ｑ_Ｃが達成される（ただしＱ_Ｃ＝Ｃ_ｘ×Ｖ１クーロン）。ＲＣ時定数はｔ_ＲＣが最大制御放電後５００ミリ秒未満でレベルがＶ１の９９％より上に再充電されるように十分短く設定されることが好ましい。

必須のパルスシーケンス論理は、複数の選択可能なパルスシーケンスについて事前にプログラミングされる。刺激パルスモードは、ホスト機器１８に関連するメニューから選択することができる。ホスト機器１８は、患者モジュールのプログラミング可能な論理アレイ（ＰＬＡ）１７にコマンドを送信し、それによってその内部論理が（コマンドに応じて）所望のパルスシーケンスを開始するように設定される。パルスタイミングパラメータはＰＬＡ１７に格納される。刺激パルスコマンドを、外部押しボタン１５を押圧することによって、または患者の状態を所定の間隔で検査するためにユーザによって設定されたホスト機器１８内のタイマーによって開始することができる。

本発明のシステムは、（相対的であり絶対的ではない）所望の刺激エネルギーを送出するために総電荷を監視するように構成されることが好ましい。正味刺激効果は符号とは関係なく、刺激エネルギーに比例する（Ｉ^２に比例する）。換言すれば、刺激効果は正味ゼロにならないが、システムは正味刺激パルス電荷をゼロに近づける。

図３で示した電荷制御比較器３４は、３つの比較器、すなわち比較器１〜３を備える。比較器１はＣ１での電圧変化を監視し、刺激パルスによって患者に送出される総エネルギーを制御するために使用される。２相パルスについては、プログラミングされた刺激エネルギーの５０％が送出されたときに、比較器１がパルスシーケンス論理３３を起動して２相刺激パルスの位相を逆転する。（図４の４２を参照。）Ｃ１での電圧変化は、そのキャパシタンスによって分割された電流と時間の積に比例する。総刺激エネルギーは、比較器１の電荷制御設定点を所期の刺激エネルギーの５０％が患者に送出されたときに到達する電圧Ｖ１未満に設定することによって制御される。次いで、図４の４４で示したように、位相逆転刺激パルスは、正味電荷積算器３５の出力が刺激パルスの直前の基準値に戻ったときに終了する。それによって、ゼロ正味電荷の刺激パルスおよび１００％の所期刺激エネルギーが終了する。刺激パルス相の逆転および終了は、電荷制御比較器から図３のパルスシーケンス論理３３への信号の制御によって行われる。表ＩＩに記載したように、選択された対のスイッチがこうしたコマンドに応答して開閉して２相パルスが生成される。

ゼロ正味電荷を有する３相パルスシーケンスを同様の方法で生成することができる。３相パルスについては、プログラミングされた刺激エネルギーの２５％が送出されたときに、比較器１がパルスシーケンス論理３３を起動して３相刺激パルスの位相を逆転する。プログラミングされた刺激エネルギーの７５％が送出されたときに、比較器３がパルスシーケンス論理３３を起動して３相刺激パルスの位相を逆転する。次いで、図４の４５で示したように、この最後の位相逆転刺激パルスは、正味電荷積算器３５の出力が刺激パルスの直前の基準値に戻ったときに終了する。

所与の事前設定された刺激の大きさおよびより高い接触インピーダンスについては、電荷制御比較器がパルス持続時間を延長するため、同じ総電荷が患者に移動されることになる。レジスタ３６の電圧Ｖ１は、変圧器１次側３２Ｂの１次パルスの大きさに巻数比を掛けたものが、変圧器２次側３２Ａで電圧約６０ボルトを生成することができることが保証されるように設定される。変圧器は活動状態の電子回路と患者に使用される部分との間に絶縁を設けることによって患者の安全も提供する。

理想的な場合は、刺激装置の電荷送出効率が１００％である。非常に短いスイッチング時間およびＨブリッジに対する低いＲ_ＯＮおよび最適ＥＴ定数を有するＴ１に対する低い１次抵抗により最適効率が保証される。Ｃ１での電圧降下は移動された総電荷を反映するものである。

表ＩＩは使用可能な回路状態を確認し記載したものである：

パルス発生器の回路設計に関連する基本的刺激パルス動作要件は以下のように対処される。
１．パルスの大きさ：０から＋／−４０ミリアンペア
２．パルス持続時間：１００から８００ミリ秒
３．パルス形態：２相および３相

パルス発生回路が本発明の眉間刺激パルス以外の複数のパルスタイプを生成することができるように、パルス発生回路を構成することができる。例えば、短い持続時間の可変の間隔によって分離された一連の誘発刺激を伝送するようにパルス発生回路を構成することができる。図４で示したように、特定の適したパルス形状および持続時間をシステムに事前プログラミングすることができる。必要とされるスイッチタイミングおよび状態を有して、眉間刺激パルス、ならびにＴｒａｉｎ−Ｏｆ−Ｆｏｕｒ、Ｄｏｕｂｌｅ Ｂｕｒｓｔ、Ｔｅｔａｎｕｓに必要なパターンおよび他の所望のパルスパターンを生成するようにパルスシーケンス論理を事前プログラミングすることができる。より高い刺激電流を最大上（ｓｕｐｒａ−ｍａｘｉｍａｌ）刺激に提供することもできるが、それは通常の診療でのＴｒａｉｎ−Ｏｆ−Ｆｏｕｒ測定値の基準である。上述の時定数の制約により、Ｔｒａｉｎ−Ｏｆ−Ｆｏｕｒシーケンス中の連続パルスが同じ振幅であることが保証される。

本発明のシステムは、図４で示した２相および３相刺激パルスを生成することができる。パルス形状は、反応測定システムへの望ましくない影響を最小限に抑えるように構成される。パルス形状は、前置増幅器フィルタの残留オフセットを最小限に抑えるように構成されることが好ましい。（上記のように、図２の前置増幅器分流回路要素は、パルス生成中に前置増幅器を無能にする（ｂｌｉｎｄ）ことによって、刺激パルスの潜在的過出力効果からの部分的絶縁をもたらす。しかし上述のように、パルス伝送効果の追加の低減が必要なことがある）。

Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅ前置増幅器は、一つにはフィルタリングによって、環境的、生理学的、手順的干渉に対して高度の免疫性がある。（前置増幅器および関連する回路の記載は米国特許第６，４３０，４３７号明細書にある。）Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅフィルタリング構成は、ＳＥＤＬｉｎｅのエイリアス除去システムの一部を備える多段階フィルタである。

Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅシステムに関して、生理学的監視システムの入力段は一般に単一または多段階フィルタを有する。しかし、様々な設計の入力段では、様々なフィルタ構成で同等の結果を得るため、対応する様々なパルス形態が必要であろう。

ＥＥＧ、ＥＭＧ、およびＥＯＧなど小さい電気生理学的信号が刺激と同じリードを使用して同時に監視される場合、有効正味電荷移動は、刺激パルスによる到来信号の汚染を最小限に抑えるためにできるだけゼロに近づかなければならない。監視される生理学的信号よりも数桁大きい刺激パルスにより、前置増幅器段のフィルタキャパシタンスによって分割された正味電荷に比例して前置増幅器段にかなりの残留オフセットが生じる。以下でより詳細に述べるように、ゼロ正味電荷移動を有する図４で示したパルス形態を使用することにより、こうした残留オフセット電圧が最小限に抑えられ、数ミリ秒未満の刺激パルスでの瞬目反応または他の低レベル信号の検出の再開が可能になる。

図４を参照すると、潜在的に使用可能なパルス形態には、ダブレットパルス形状４０およびトリプレット４１が含まれる。それぞれ総電荷パラメータが４２および４３に示されている。正味電荷パラメータは４４および４５である。両方のパルス形状は適切な正味電荷移動を有する。しかし、ダブレット形態の逆効果が示されているのは前置増幅器の第２フィルタリング段２３だけである（４８を参照）。（図２で示した）第２フィルタ段２３では、正味残留オフセットがゼロである（４９を参照）。Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅシステムが本発明に従って構成される場合、好ましいパルス形状は３相パルスである。しかし、（Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅシステムと比較して）異なるフィルタリング構成を有する本発明のシステムの他の実施形態では、ダブレット形状または他の形状も適している。

基本形状構成の他に、電荷移動パルス振幅および形状の２つの全体的パラメータが偽眉間軽打電気刺激システムの下流の機能で重要である。第１は刺激パルス正味電荷である。正味電荷パラメータは、システムが送出する正と負の（符号付）電流値の時間による積分である。下流の電子機器への影響を最小限に抑えるため、正味電荷が実施可能な限りゼロに近づくようにパルスパラメータが操作される。正味電荷をゼロにすることによって、前置増幅器での正味電荷による残留刺激パルスアーチファクトを最小限に抑えながら、電気的に等価の眉間軽打が行われる。

第２の重要なパラメータは刺激パルスの総電荷である。総電荷は、刺激電流の絶対値の積分を表す。語「総」の使用は、両符号の電流を積分した値、すなわち患者を通って出入りする総電荷を指す。図３の３８で測定される電圧変化Ｖ１（）、キャパシタンスＣ１、およびパルス持続時間によって刺激パルス総電荷が決定される。電圧Ｖ１、キャパシタンスＣ１、パルス相、および持続時間によって刺激パルス正味電荷が決定される。総電荷と正味電荷の積算器初期条件は通常のデータ獲得中はゼロに設定され、刺激パルス生成中に使用可能である。

生理学的刺激レベルはパルス振幅および持続時間の関数である。それは電流の二乗の時間による積分に比例する刺激パルス総エネルギーの完全な関数ではなく、またはそれに比例しない、電流の絶対値の時間による積分の関数である。偽眉間軽打反応の大きさは、上記のように、総電荷パラメータの漸増関数であることが判明している。

刺激回路は、好ましくは鼻根点の真上に配置された患者信号接地リードに直列に接続される。Ｐｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅシステムおよびＰｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ前頭部アレイを使用する場合、鼻根点の真上に配置された接地リードは全刺激電流を送出するが、残りの使用される電極（５）はそれぞれ送出された刺激電流の約２０％を戻す。この構成によって、鼻根点の真上の偽眉間軽打の刺激の適切な焦点が確保される。

パルス電流および持続時間は個別に制御することができる。（図３を参照。）パルス電流はパルス振幅に比例し、パルス振幅は制御される。患者の接触インピーダンスは制御されないが、総電荷移動の制御によって補償される。刺激の大きさは総電荷移動に比例するため、パルス振幅を設定し、Ｃ１での電圧降下と電荷制御設定点の比較による患者に移動された電荷の測定によって、刺激の大きさを広範な接触インピーダンスにわたり制御することができる。Ｃ１での電圧降下が所定の設定点での大きさと等しい場合は、所望の刺激の大きさが達成されたことになる。適切な刺激に必要なパルス持続時間の範囲内で、刺激の大きさは総パルスクーロンに比例する。本発明では、所望の電荷の大きさを（クーロンで）設定するだけでよい。目標量のクーロンが患者に移動された場合にパルスが終了される。

眉間反射から起こる瞬目は、刺激パルス後５０から１０００ミリ秒のウィンドウ内で生じる。（上記の）刺激パルスの特性、および（以下に記載の）ＥＥＧ、ＥＯＧ、およびＥＭＧ信号獲得プロセスにより、瞬目反応の信頼できる測定値が得られる。

図５で示したように、瞬目反射は予測可能な形態および潜時を有する。瞬目反射の形態および潜時は、鎮静レベルの上昇に従って予測可能な方法で変化する。この変化の概略バージョンが示されている。上述のように、Ｐｈｙｓｉｏｍｅｔｒｉｘ ＳＥＤＬｉｎｅ前置増幅器（およびしたがって入力）は刺激パルス５１の期間中のブランキング期間５２でなされる。図５で示したように、瞬目振幅５３は鎮静が深くなるに従って小さくなり、より高い鎮静レベルでは最終的に瞬目が検出されなくなる。さらに、瞬目潜時５４は鎮静が深くなるに従って長くなる。現時点で好ましい実施形態の瞬目測定システムおよび技法では、振幅と潜時の両方を含む瞬目パラメータが推定される。

こうした測定値は経験的に到達される事前設定閾値と比較される。偽眉間刺激装置に対する瞬目反応が測定されスコアリングされて、レベル３から６の範囲の等価のＲＳＳ値が決定される。導出された等価のＲＳＳ値を患者の状態アナライザからのＰＳＩと組み合わせることによって、自然睡眠と薬物鎮静を分別する助けになる。

参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３１７，６２７号明細書に記載されたものと実質的に同様のＥＥＧに基づく瞬目検出器の実施形態を使用して、本発明のシステムを構成することができる。Ｅｎｎｅｎ他の瞬目検出の関数は、コラム９の２６行からコラム１０の７行に記載されている。瞬目測定値パラメータには振幅および潜時が含まれる。こうした測定値は経験的に到達される事前設定閾値と比較される。

Ｅｎｎｅｎ他のシステムを修正して改善された瞬目鑑別を行うことができる。背景ＥＥＧ、ＥＭＧ、およびノイズがある場合に、例えば（Ｆｐ２−Ｆ８）＋（Ｆｐ１−Ｆ７）など対側双極電極対の和によって瞬目信号を最適化することができる。眼が向けられている位置の関数である瞬目信号プロファイルの変化は、例えば（Ｆｐ２−Ｆ８）＋（Ｆｐ１−Ｆ７）など対側双極電極対の和によって最小限に抑えられる。

双極測定値（Ｆｐ２−Ｆ８）＋（Ｆｐ１−Ｆ７）は、刺激が接地と基準リードの間に与えられた場合に残留コモンモードエネルギーをさらに低減させる。（Ｆｐ２−Ｆ８）＋（Ｆｐ１−Ｆ７）で表される信号は上記のように分析される。米国特許第６，３１７，６２７号に記載された瞬目検出器は、上記の対側双極電極対の和を使用する。

大抵の臨床家はＲａｍｓａｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅおよびその応用例に熟練し、容易に使用することができるため、本明細書で論じる本発明の実施形態は、瞬目パラメータ出力をＲＳＳ番号に変換してある。このスケールは臨床上の基準によって較正される。瞬目振幅および潜時の測定方法は、上記で論じられている。この２つのパラメータにより鎮静レベルの二変関数が確立される。米国特許第６，３１７，６２７号で参照される判別関数技法が含まれるがそれだけに限定されないいくつかの技法の任意のものを使用して、こうした値を鎮静レベルの単調関数である単一判別スコアに組み込むことができる。これを、好ましくは単調関数によってＲａｍｓａｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ値に基準化することができる。別法として、単一パラメータまたは生振幅および潜時値が表になされ、瞬目および潜時測定値のデータベースに編集され、次いでＲＳＳの臨床家による推定値と統計的に比較される。得られた臨床データの収集と測定されたパラメータの比較によって、生パラメータまたは判別スコアとＲＳＳの関数関係を確立することができる。臨床的に推定されたＲＳＳスコアでの振幅および潜時測定値の平均、または平均の重み付き組合せの比較によってＲＳＳ等価スケールが得られる。

こうした単一または連続刺激に対する瞬目反応が測定されスコアリングされて、レベル３から６の等価のＲＳＳが決定される。ＲＳＳ状態の自動測定は、患者の状態指数の計算と同時に行われる。患者の状態指数またはＢＩＳ指数と共に表示された場合、計算されたＲＳＳスコアの値により、指数が自然睡眠を示しているか薬物誘発催眠状態を示しているかを推定することができるようになる。変化、特に誘発刺激の数秒後の患者の状態指数の上昇は、患者の反応性を示すものであり、これを自然睡眠と薬物誘発催眠を分別するために使用することもできる。

本発明の眉間刺激装置に対する反応の数値的処理値を独立の傾向として、または（ＰＳＩ、ＢＩＳ、状況あるいは反応エントロピーなど）他の処理された催眠項目、あるいはＥＴＣＯ２、血圧、もしくは心拍数など未処理の生理学的パラメータに対する患者の反応性の補足的な独立の提示としてとして表示することができる。Ｒａｍｓｅｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅまたは任意の等価の処理値をＲＳＳまたはＲＡＳＳで使用されるものなど無次元の測定基準として、または人の反応または無反応の確率を示す確率スコアとして表示することができる。

本発明のシステムをいくつかの好ましい実施形態のコンテキストで本明細書に開示し記載したが、当業者には理解されるように、本発明の意図する精神および範囲から逸脱することなくこのシステムに多様な変更を加えることができ、等価のものを作成することができる。添付の特許請求の範囲は、こうした変更および等価のものを包含するものである。

眉間刺激装置能力を有する、ＥＥＧデータ獲得システムおよびディスプレイを示す機能図である。 患者モジュール前置増幅器段の分流構成を示す図である。 本発明の刺激パルス発生回路を示す機能回路図である。 眉間刺激パルス形態およびこうしたパルス形状から流れる特性を示す図である。 偽眉間軽打の刺激パルスおよび鎮静の深度に伴う反応瞬目振幅および潜時の変化を示す概略図である。

Claims (10)

1. 患者の鎮静レベルを決定するシステムであって、
   ａ）電気刺激を生成するように構成された眉間刺激装置と、
   ｂ）前記眉間刺激装置に電気的に接続され、前記電気刺激を前記眉間刺激装置から患者に送出するように構成された電極と、
   ｃ）前記電気刺激が患者に送出された後に患者の瞬目反応を検出するように構成され、前記瞬目反応の少なくとも１つのパラメータを示す信号を生成するように構成され、前記瞬目反応の前記少なくとも１つのパラメータが患者の鎮静レベルを示す、患者モジュールとを備える、システム。
2. 前記眉間刺激装置によって生成される前記電気刺激が電荷中性である、請求項１に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
3. 前記眉間刺激装置によって生成される前記電気刺激が２相性である、請求項１に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
4. 前記眉間刺激装置によって生成される前記電気刺激が３相性である、請求項１に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
5. 前記眉間刺激装置によって生成される前記電気刺激が単相性である、請求項１に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
6. 前記電極が患者の鼻根点と電気的に接触状態に配置されるように構成される、請求項１に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
7. 患者の鎮静レベルを決定するシステムであって、
   ａ）電荷中性刺激を生成するように構成された刺激生成回路と、
   ｂ）複数の電極を備える電極アレイであって、前記複数の電極の少なくとも１つが前記刺激生成回路と電気的に接続され、前記電荷中性刺激を患者に送出するように構成された電極アレイと、
   ｃ）前記電荷中性刺激が患者に送出された後に患者から１つまたは複数の神経生理学的信号を受信し分析するように構成され、前記１つまたは複数の神経生理学的信号に基づいて患者の鎮静レベルの特徴を示すパラメータを生成するシステムとを備える、システム。
8. 前記刺激生成回路が電気の流れる方向および大きさを交互に換えるパルス列を生成するように構成される、請求項７に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
9. 前記システムが、前記電荷中性刺激を患者に送出中に１つまたは複数の神経生理学的信号を受信し分析するように構成された前記システムを一時的に非活動化するためのサブシステムをさらに備える、請求項７に記載の患者の鎮静レベルを決定するシステム。
10. 薬物誘発催眠状態の患者の自然睡眠と鎮静を分別するシステムであって、
    ａ）実質的に電荷中性電気刺激を生成するように構成された回路と、
    ｂ）前記回路に電気的に接続され、前記実質的に電荷中性電気刺激を前記回路から患者に送出するように構成された少なくとも１つの電極と、
    ｃ）前記実質的に電荷中性電気刺激に反応して生成される患者からの１つまたは複数の神経生理学的信号を検出するように構成された少なくとも１つの電極と、
    ｄ）前記少なくとも１つの電極から前記１つまたは複数の神経生理学的信号を受信し分析するように構成され、患者の鎮静状態を表す１つまたは複数のパラメータを生成するように構成されたモジュールとを備える、システム。

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