JP2008501722A - C5a拮抗剤としてのピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、C5aレセプタ−の拮抗剤(アンタゴニスト)である式Iの新規化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまなC5a媒介疾患および障害の治療に有用であり;従って、本発明は、本明細書に記載の新規化合物ならびにそれらを含む医薬組成物を用いてC5aが媒介する疾患を治療する方法を提供する。
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、−CH−および−Nから選択されるが、但し、W、X、YおよびZのうちの少なくともひとつであるが2個を超えないものが−N−であり、さらにW、X、YおよびZのうち2個が−N−であるときには、R3が存在せず;kは、0、1、2または3であり;
R1およびR2ならびにR3は、それぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)複素環、
(10)−C1−6アルキルアリール、
(11)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(12)−C1−6アルキル複素環、
(13)−O−アリール、
(14)−O−ヘテロアリール、
(15)−O−複素環、
(16)−OC1−6アルキルアリール、
(17)−OC1−6アルキルヘテロアリール
(18)−OC1−6アルキル複素環、
(19)ハロ、
(20)−CN、
(21)−NO2、
(22)−C(O)−C1−6アルキル、
(23)−C(O)−アリール、
(24)−C(O)−ヘテロアリール、
(25)−C(O)−複素環、
(26)−C(O)−C1−6アルキル、
(27)−NH−C1−6アルキル、
(28)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)
(29)−C(O)−NH2、
(30)−C(O)−NH−C1−6アルキル、
(31)−C(O)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、および
(32)S(O)n−C1−6アルキル、ただしnは、1または2である、
からなる群から選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)複素環、
(10)−C1−6アルキルアリール、
(11)−C1−6アルキルヘテロアリール
(12)−C1−6アルキル複素環
(13)−O−アリール、
(14)−O−ヘテロアリール、
(15)−O−複素環、
(16)−OC1−6アルキルアリール、
(17)−OC1−6アルキルヘテロアリール
(18)−OC1−6アルキル複素環、
(19)ハロ、
(20)−CN、
(21)−NO2、
(22)−C(O)−C1−6アルキル、
(23)−C(O)−アリール、
(24)−C(O)−ヘテロアリール、
(25)−C(O)−複素環、
(26)−C(O)−C1−6アルキル、
(27)NH2、
(28)−NH−C1−6アルキル、
(29)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)
(30)−C(O)−NH2、
(31)−C(O)−NH−C1−6アルキル、
(32)−C(O)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、
(33)−SH、および
(34)S(O)n−C1−6アルキル、
からなる群から選択され、
R6は、水素またはC1−3アルキル(これは、
(1)−ハロ、
(2)−NR7R8、
(3)アリール、
(4)−OC1−3アルキル、
(5)−SC1−3アルキル、および
(6)−SC(O)2C1−3アルキル、
(7)ヒドロキシル
から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
各R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または−C1−3アルキル(これは、
(1)−ハロ、
(2)C1−3アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
Arは、アリールまたはヘテロアリール(これらは、
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−6アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)アリール、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−6アルキル、
(6)−SC1−6アルキル、
(7)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールあるいはC3−6シクロアルキル(これらは、
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−6アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)アリール、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−6アルキル、
(6)−SC1−6アルキル、および
(7)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり、ただし、式Iの化合物は、N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド以外である。
R1が、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−OC1−6アルキル、
(3)−SC1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい化合物群がある。
R1が、
(1)−C1−3アルキル、
(2)−OC1−3アルキル、
(3)−SC1−3アルキル、
(4)−C2−4アルケニル、
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R2およびR3が、それぞれ水素であり;
R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6が、水素であり、
kが、1であり、および
ArおよびAr1が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物群がある。
R1が、
(1)−C1−3アルキル、
(2)−OC1−3アルキル、
(3)−SC1−3アルキル、
(4)−C2−4アルケニル、
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R2およびR3が、それぞれ水素であり;
R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6が、水素であり、
kが、1であり、および
ArおよびAr1が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物クラスがある。
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−4アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)フェニル、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−4アルキル、
(6)−SC1−4アルキル、
から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され;およびR7およびR8が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、化合物サブクラスがある。
本明細書で用いられる“アルキル”ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語“アル”(”alk”)を有する他の基は、直線状または分枝状またはその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。“アルケニル”、“アルキニル”および同様の用語は、少なくとも1個の不飽和C−C結合を有する炭素鎖を含む。
用語“薬学的に許容できる塩”とは、薬学的に許容できる無毒の塩基または酸から調製した塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容でき無毒塩基から都合よく調製できる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(icおよびous)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(icおよびous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容できる有機無毒塩基から調製した塩は、天然および合成の両者による一級、二級および三級アミンの塩を含む。塩を形成できる薬学的に許容できる有機の非有毒塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノ−ル、2−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であろうし、それらは、インビボで必要な化合物に容易に変換される。したがって、本発明の治療方法において、用語“投与する”とは、具体的に開示した化合物または具体的に開示していない化合物であるが患者に投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、さまざまな態様の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための慣用の手順は、例えば、“Design of Prodrugs”H.Bundgaard編著、Elsevier、1985に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体に導入すると産生される活性種を含む。
本発明の別の態様では、式Iの化合物と薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物におけるように使用する用語“組成物”とは、活性成分、および担体を構成する不活性成分(薬学的に許容できる賦形剤)を含む生成物、ならびにいずれか2種以上の活性成分の組み合わせ、複合体化または凝集から; または1種以上の活性成分の分離から; または1種以上の活性成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生ずるすべての生成物を含むことを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、付加的活性成分および薬学的に許容できる賦形剤を混合することによって調製した、あらゆる組成物も包含する。
注射用懸濁液(I.M.) mg/ml
式Iの化合物 10
メチルセルロ−ス 5.0
TWeen80 0.5
ベンジルアルコ−ル 9.0
塩化ベンザルコニウム 1.0
総量1mLとなるように注射用水を添加
式Iの化合物 25
微細結晶セルロ−ス 415
ポビドン 14.0
ゼラチン化する前のデンプン 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500
式Iの化合物 25
乳糖粉末 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
600
本発明に述べた化合物は、C5aレセプタ−拮抗剤(アンタゴニスト)である。本発明に述べた化合物がC5aレセプタ−と相互作用することにより、哺乳類、特にヒト患者においてC5aにより引き起こされる、望ましくない症状を予防するかまたは改善させるために有用となる。C5a作用に拮抗することは、前記化合物およびその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて:呼吸器状態、アレルギ−状態、炎症状態、神経変性状態、ならびに免疫および自己免疫疾患を治療し、予防しまたは改善するために有用であることを示す。
式Iの化合物は、下記のアッセイを用いて試験し、そのインビトロにおける拮抗作用またはアゴニスト作用を決定できる。
C5aレセプタ−(C5aR)の全長コ−ド配列を哺乳類発現ベクタ−の適当な部位にサブクロ−−ニングし、ラット好塩基性白血病(RBL)細胞株2H3に形質転換した。C5aRを発現するRBL細胞を選択増殖し、各コロニ−を2−3週増殖させた後単離し、その後、クロ−ン細胞株に拡大する。
I.酵素放出アッセイ
C5aR発現増大のため、1mMジプチリルcAMP存在下72時間インキュベ−ションすることにより、単球細胞株U937を分化させる。分化U937細胞(dU937)を採取し、アッセイバッファ−(Hank′s平衡塩溶液+10mM Hepes+0.25%ウシ血清アルブミン)中に再懸濁させ、各ウエル当たり125,000個の細胞をMilliporeマルチスクリ−ン1.2μデュラポアプレ−ト上に播種する。dU937細胞を次に、10nM C5a存在下、上記アッセイバッファ−中37℃で3分間、刺激する。このアッセイ中におけるC5a存在により、細胞からアッセイバッファ−中にライソソ−ム酵素であるN−アセチル−β−D−グルコサミニダ−ゼを放出させる。刺激終了後、マルチスクリーンプレートに真空をかけ、細胞から分離する。アッセイバッファ中に放出された酵素量を、簡易な比色アッセイで決定する。アッセイバッファに対して4−ニトロフェニルN−アセチル−β−D−グルコサミニド基質8mMを添加し、37℃で90分間インキュベーションする。1:5に希釈した停止バッファ(1.2Mグリシン/NaOH pH10.4)添加により反応を停止させ、発色を吸光度405nmで決定する。アンタゴニスト活性を評価するため、試験化合物を、0.1nMから2μM範囲の濃度で前記細胞と37℃で20分間プレインキュベ−ションし、その後、C5aを添加する。試験化合物がアゴニスト活性を有してかどうかを決定するため、化合物を細胞に濃度10μMで、37℃で3分間添加する。
C5aRを発現するRBLクロ−ン細胞を、96ウェルプレート中45,000細胞/ウェルで入れ、アッセイに先立ち24時間インキュベ−ションする。各ウェル中に、細胞質カルシウムインディケ−タ(Molecular Devicesのノ−ウォッシュ色素)100μlを添加し、さらに45分間、プレ−トを37℃でインキュベ−ションする。FLIPRTM(Molecular Devices)をλex=488nmおよびλem=540nmを用いて、2nMのC5aを添加前後において、細胞蛍光変化をモニタリングする。アンタゴニスト活性を決定するため、試験化合物を0.01nM乃至10μM範囲の濃度で、C5a添加前において前記細胞と37℃で10分間プレインキュベ−ションする。試験化合物がアゴニスト活性を有しているか決定するため、濃度10μMで前記細胞に化合物を添加し、蛍光変化をモニタリングする。
このアッセイでは、リガンドがC5aRに結合し、細胞代謝が活性化されるときの細胞培地中の酸性化変化を測定する。簡単に述べると、C5aR発現RBLクロ−ン細胞を、Cytosensorセルカプセルカップ(Molecular Devices)中37℃で一晩、インキュベ−ションする。このカップを、ミクロフィジオメ−タ(Molecular Devices)のセンサ−チェンバ−に入れる。センサ−は、チェンバ−の電圧変化をモニタリングし、この変化は、細胞代謝増大の結果としてもたらされたH+イオン濃度に比例している。細胞をさまざまな濃度の試験化合物にさらされ、チェンバ−中電圧変化速度の増大が、アゴニスト活性を示す。
アッセイは、ヒトまたは霊長類全血において外来性C5aがIL−6放出を刺激する能力に基づいている。
1.式1の最終産物すべては、NMR、TLCで分析した。
2.中間体は、NMRおよび/またはTLCにより分析した。
3.ほとんどの化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ、再結晶および/またはスイッシュ(溶媒中への懸濁とそれに続く固体ろ過)により精製した。
4.反応過程は、薄層クロマトグラフィ(TLC)で追跡し、反応時間は例示のためのみ示した。
5,6,7,8−テトラヒドロキノリン2(1H)−オン;(a)Cappelli,A.;Anzini,M.;Vomero,S.;Mennuni.L.;Makovec,F.;Dourcet,E.;Hamon,M.;Bruni,G.;Romeo,M.R.;Menziani,M.C.;De Benedetti,P.G.;Langer,T.J.Med.Chem.1998;41、728−741.(b)Meyers,A.I.;Garcia−Munoz,G.J.Org.Chem.1964;29,1435−1438.
1,5,6,7−テトラヒドロ2H−シクロペンタ〔b〕ピリジン−2−オン;Cappell,A.;Anzini,M.;Vomero,S.;Mennuni,L.;Makovec,F.;Doucet,E.;Hamon,M.;Bruni,G.;Romeo,M.R.;Menziani,M.C.;De Benedetti,P.G.;Langer,T.J.Med,Chem.1998;41,728−741.
2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン:TCI
2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン:Zimmerman,S.C.;Zeng,Z;Wu,W.;Reichert,D.E.J.Am,Chem.Soc.1991;113,183−196.
適切に置換したベンズアルデヒド1を、NaB(OAc)3Hのような還元剤を用いてアニリン2により還元的にアミン化し、対応するN−ベンジルアニリン3を得る。
ピリジン−2−オン4(参考文献1、2)をヨウ化アルキルRbIとAg2CO3のような適切な銀塩によりアルキル化し、アルコキシピリジン5を得る。THFまたはEt2O中t−BuLiのような強塩基により処理し、アニオンを得て、これを、CO2(g)によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適切なアミン3を、DMF中、T3Pのような適切な架橋試薬とN−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド6を得る。
キナルジンを、LDAのような適切な強塩基とアルキル化剤RcXにより処理し、アルキルキノリン8を得る。TFAのような溶媒中、PtO2のような適切な触媒により一晩、水素添加(hydrogenation)し、ピリジン9を得る。THFまたはEt2O中t−BuLiのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをCO2(g)によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン3を、T3Pのような適切な架橋試薬とDMF中N−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド10を得る。
アルキルキノリン8を、LDAのような適切な強塩基とアルキル化剤RdXにより処理し、アルキルキノリン11を得る。TFAのような溶媒中PtO2のような適切な触媒により一晩水素添加し、ビリジン12を得る。THFまたはEt2O中t−BuLiのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをCO2(g)によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン3を、DMF中、T3Pのような適切な架橋試薬とN−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド13を得る。
2−ハロシクロアルキルピリジン14を、NMP中アルキルチオレ−トにより処理し、チオエ−テル15を得る。THFまたはEt2O中t−BuLiのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをCO2(g)によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン3を、T3Pのような適切な架橋試薬とDMF中N−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド16を得る。
(+)または(−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−A)
1H NMR(acetone−d6)δ 7.23(2H,d),6.97(2H,d),6.73(2H,d),6.61(2H,d),5.03(1H,br s),4.19(2H,d),2.91(6H,s),2.76(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.32(1H,d),6.50(1H,d),3.83(3H,s),2.74(2H,m),2.67(2H,m),1.84(2H,m),1.78(2H,m)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.36−7.31(3H,m),7.28(2H,d),7.14(2H,d),6.65(2H,d),6.53(1H,d),5.20(1H,d),4.51(1H,d),3.87−3.82(4H,m),2.95−2.88(7H,m),2.71(1H,m),2.58(1H,m),2.08−2.02(2H,m),1.94(1H,m),1.46(1H,m),1.23(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.36−7.31(3H,m),7.28(2H,d),7.14(2H,d),6.65(2H,d),6.53(1H,d),5.20(1H,d),4.51(1H,d),3.87−3.82(4H,m),2.95−2.88(7H,m),2.71(1H,m),2.58(1H,m),2.08−2.02(2H,m),1.94(1H,m),1.46(1H,m),1.23(6H,d)。
(−)または(+)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−B)
1H NMR(acetone−d6)δ 7.36−7.31(3H,m),7.28(2H,d),7.14(2H,d),6.65(2H,d),6.53(1H,d),5.20(1H,d),4.51(1H,d),3.87−3.82(4H,m),2.95−2.88(7H,m),2.71(1H,m),2.58(1H,m),2.08−2.02(2H,m),1.94(1H,m),1.46(1H,m),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−6,7−ジヒドロ5H−シクロペンタ〔b〕ピリジン−7−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3)δ 7.37(1H,d),6.47(1H,d),3.90(3H,s),2.91(2H,t),2.82(2H,t),2.09(2H,quint)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.50(1H,d),7.43(2H,m),7.27(2H,d),7.15(2H,d),6.66(2H,d),6.57(1H,d),5.30(1H,d),4.49(1H,d),4.05−4.02(1H,m),3.94(3H,s),3.00−2.89(8H,m),2.72(1H,m),2.51(1H,m),2.16(1H,m),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−(4−クロロベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.43(2H,d),7.35(2H,d),6.98(2H,d),6.58(2H,d),5.38(1H,br s),4.35(2H,d),2.75(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.41−7.30(9H,m),6.55(1H,d),5.32(1H,d),4.62(1H,d),3.91−3.86(4H,m),2.92(1H,sept),2.71(1H,m),2.59(1H,m),2.10−1.94(3H,m),1.46(1H,m),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.32(2H,d),7.21(2H,d),6.98(2H,d),6.61(2H,d),5.22(1H,br s),4.29(2H,d),2.90(1H,s),2.76(1H,m),1.23(6H,d),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.40(2H,m),7.33(1H,d),7.30−7.26(4H,m),7.16(2H,d),6.54(1H,d),5.30(1H,d),4.59(1H,d),3.90−3.85(4H,m),2.94−2.86(2H,m),2.71(1H,m),2.60(1H,m),2.09−2.03(2H,m),1.96(1H,m),1.47(1H,m),1.23(6H,d),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.67(2H,m),7.63(2H,d),7.51(2H,d),7.46(2H,t),7.36(1H,t),6.99(2H,d),6.63(2H,d),5.37(1H,br s),4.40(2H,d),2.77(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.66(2H,d),7.59(2H,d),7.48−7.44(6H,m),7.38−7.30(4H,m),6.55(1H,d),5.40(1H,d),4.68(1H,d),3.93−3.90(4H,m),2.95−2.90(1H,m),2.76−2.70(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.13−2.03(2H,m),2.00−1.97(1H,m),1.49−1.46(1H,m),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.68(2H,d),7.64(2H,d),6.98(2H,d),6.58(2H,d),5.52(1H,br s),4.48(2H,d),2.79−2.73(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.65(2H,d),7.59(2H,d),7.44(2H,d),7.36−7.31(3H,m),6.56(1H,d),5.41(1H,d),4.77(1H,d),3.92−3.88(4H,m),2.96−2.90(1H,m),2.75−2.69(1H,m),2.63−2.58(1H,m),2.11−1.97(3H,m),1.50−1.46(1H,m),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.29(2H,d),6.95(2H,d),6.86(2H,d),6.57(2H,d),5.16(1H,br s),4.23(2H,d),3.75(3H,s),2.73(1H,sept),1.14(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.37−7.33(3H,m),7.29(2H,d),7.24(2H,d),6.84(2H,d),6.54(1H,d),5.26(1H,d),4.55(1H,d),3.89−3.83(4H,m),3.78(3H,s),2.92(1H,sept),2.75−2.69(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.09−2.03(2H,m),1.98−1.94(1H,m),1.50−1.43(1H,m),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.24(1H,t),7.00−6.97(4H,m),6.81(1H,dd),6.60(2H,d),5.29(1H,br s),4.32(2H,d),3.78(3H,s),2.80−2.73(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.41(2H,m),7.34(1H,d),7.30(2H,m),7.20(1H,t),6.92(2H,m),6.81(1H,dd),6.54(1H,d),5.28(1H,d),4.64(1H,d),3.91−3.88(4H,m),3.74(3H,s),2.95−2.90(1H,sept),2.75−2.69(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.11−2.02(2H,m),1.98−1.94(1H,m),1.51−1.46(1H,m),1.23(6H,d。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(メチルチオ)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.35(2H,d),7.25(2H,d),6.95(2H,d),6.60(2H,d),5.25(1H,br s),4.30(2H,d),2.85(1H,m),2.50(3H,s),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.50(9H,m),6.60(1H,d),5.30(1H,d),4.60(1H,d),3.90(3H,s),3.85(1H,m),3.00−1.50(7H,m),2.50(3H,s),1.20(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(メチルスルホニル)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.50(9H,m),6.60(1H,d),5.30(1H,d),4.60(1H,d),3.90(1H,m),3.85(3H,s),3.00−1.50(7H,m),2.50(3H,s),1.20(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.46(2H,d),7.14(2H,d),6.98(2H,d),6.97(1H,t),6.59(2H,d),5.36(1H,br s),4.35(2H,d),2.79−2.73(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.41−7.39(4H,m),7.35−7.30(3H,m),7.11(2H,d),6.99(1H,t),6.55(1H,d),5.33(1H,d),4.62(1H,d),3.89−3.88(4H,m),2.93(1H,sept),2.75−2.69(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.10−2.02(2H,m),1.99−1.95(1H,m),1.49−1.45(1H,m),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.54(2H,d),7.30(2H,d),6.99(2H,d),6.60(2H,d),5.42(1H,br s),4.40(2H,d),2.79−2.73(1H,m),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.48(2H,d),7.42−7.41(2H,m),7.35−7.31(3H,m),7.27(2H,d),6.55(1H,d),5.37(1H,d),4.65(1H,d),3.90−3.86(4H,m),2.93(1H,sept),2.75−2.69(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.10−1.96(3H,m),1.49−1.46(1H,m),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−(4−イソプロポキシベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.30(2H,d),6.98(2H,d),6.87(2H,d),6.61(2H,d),5.15(1H,br s),4.60(1H,sept),4.24(2H,d),2.79−2.73(1H,m),1.30(6H,d),1.17(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.37−7.33(3H,m),7.29(2H,d),7.22(2H,d),6.82(2H,d),6.54(1H,d),5.26(1H,d),4.62−4.57(1H,m),4.53(1H,d),3.87−3.83(4H,m),2.95−2.90(1H,m),2.75−2.69(1H,m),2.62−2.57(1H,m),2.10−2.04(2H,m),1.97−1.94(1H,m),1.49−1.46(1H,m),1.30(6H,d),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.39(2H,m),7.31(1H,d),7.25−7.23(4H,m),6.99(1H,d),6.70(2H,d),5.22(1H,d),4.53(1H,d),3.90−3.87(1H,m),2.92−2.88(7H,m),2.80−2.74(1H,m),2.68−2.63(1H,m),2.52(3H,s),2.11−1.94(3H,m),1.50−1.47(1H,m),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−イソプロピル−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 8.20(1H,d),7.95(1H,d),7.85(1H,d),7.70(1H,t),7.50(1H,t),7.40(1H,d),2.95(2H,q),1.35(3H,t)。
1H NMR(acetone−d6)δ 8.25(1H,d),8.00(1H,d),7.90(1H,d),7.70(1H,t),7.55(1H,t),7.45(1H,d),3.25(1H,sept),1.40(6H,d)。
溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOACと飽和NaHC3溶液で分配した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次に乾燥Mg4SO4で乾燥させ、ろ過蒸発させ、標題化合物を黄褐色油状物として得た。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.35(1H,d),6.95(1H,d),3.00−2.90(1H,m),2.80(2H,m),2.70(2H,m),1.90(2H,m),1.80(2H,m),1.25(6H,m)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.49−7.40(2H,m),7.33(1H,d),7.28−7.19(4H,m),7.01(1H,d),6.70−6.63(2H,m),5.30(1H,d),4.46(1H,d),3.94−3.89(1H,m),3.09−3.02(1H,m),2.95−2.87(7H,m),2.82−2.74(1H,m),2.68−2.62(1H,m),2.16−2.01(2H,m),2.00−1.92(1H,m),1.51−1.44(1H,m),1.33(6H,d),1.22(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.42(1H,d),6.58(1H,d),4.39(2H,q),2.85−2.82(2H,m),2.78−2.76(2H,m),1.97−1.93(2H,m),1.90−1.86(2H,m),1.43(3H,t)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.34−7.24(5H,m),7.14(2H,d),6.65(2H,d),6.50(1H,d),5.22(1H,d),4.48(1H,d),4.37−4.26(2H,m),3.83−3.80(1H,m),2.94−2.86(7H,m),2.73−2.67(1H,m),2.59−2.54(1H,m),2.10−1.92(3H,m),1.47−1.40(1H,m),1.36(3H,t),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−イソプロポキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.26(1H,d),6.39(1H,d),5.27−5.24(1H,m),2.69−2.68(2H,m),2.64−2.61(2H,d),1.81−1.74(4H,m),1.25(6H,d)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.31−7.25(5H,m),7.13(2H,d),6.66(2H,d),6.46(1H,d),5.30(1H,sept),5.14(1H,d),4.56(1H,d),3.82−3.80(1H,m),2.95−2.89(7H,m),2.73−2.67(1H,m),2.59−2.54(1H,m),2.08−2.00(2H,m),1.96−1.92(1H,m),1.48−1.40(1H,m),1.37(3H,d),1.31(3H,d),1.23(6H,d)。
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−(メチルチオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
1H NMR(acetone−d6)δ 7.25(1H,d),6.95(1H,d),2.85(2H,m),2.70(2H,m),2.50(3H,s),1.85(2H,m),1.75(2H,m)。
1H NMR(acetone−d6)δ 7.30(5H,m),7.15(2H,d),7.00(1H,d),6.80(2H,d),5.10(1H,d),4.50(1H,d),3.85(1H,m),2.90(6H,s),3.00−1.50(7H,m)2.50(3H,s),1.20(6H,d)。
Claims (26)
- 式Iの化合物:
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、−CH−および−Nから選択されるが、但し、W、X、YおよびZのうちの少なくともひとつであるが2個を超えないものが−N−であり、さらにW、X、YおよびZのうち2個が−N−であるときには、R3が存在せず;
kは、0、1、2または3であり;
R1およびR2ならびにR3は、それぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)複素環、
(10)−C1−6アルキルアリール、
(11)−C1−6アルキルヘテロアリール、
(12)−C1−6アルキル複素環、
(13)−O−アリール、
(14)−O−ヘテロアリール、
(15)−O−複素環、
(16)−OC1−6アルキルアリール、
(17)−OC1−6アルキルヘテロアリール
(18)−OC1−6アルキル複素環、
(19)ハロ、
(20)−CN、
(21)−NO2、
(22)−C(O)−C1−6アルキル、
(23)−C(O)−アリール、
(24)−C(O)−ヘテロアリール、
(25)−C(O)−複素環、
(26)−C(O)−C1−6アルキル、
(27)−NH−C1−6アルキル、
(28)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)
(29)−C(O)−NH2、
(30)−C(O)−NH−C1−6アルキル、
(31)−C(O)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、および
(32)S(O)n−C1−6アルキル
からなる群から選択され;
ここで、(1)乃至(18)および(22)乃至(32)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C3−6シクロアルキル、
(7)アリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)複素環、
(10)−C1−6アルキルアリール、
(11)−C1−6アルキルヘテロアリール
(12)−C1−6アルキル複素環、
(13)−O−アリール、
(14)−O−ヘテロアリール、
(15)−O−複素環、
(16)−OC1−6アルキルアリール、
(17)−OC1−6アルキルヘテロアリール
(18)−OC1−6アルキル複素環、
(19)ハロ、
(20)−CN、
(21)−NO2、
(22)−C(O)−C1−6アルキル、
(23)−C(O)−アリール、
(24)−C(O)−ヘテロアリール、
(25)−C(O)−複素環、
(26)−C(O)−C1−6アルキル、
(27)NH2、
(28)−NH−C1−6アルキル、
(29)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)
(30)−C(O)−NH2、
(31)−C(O)−NH−C1−6アルキル、
(32)−C(O)−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、
(33)−SH、および
(34)nが1または2であるS(O)n−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(18)および(22)乃至(32)および(34)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R6は水素またはC1−3アルキル(これは、
(1)−ハロ、
(2)−NR7R8、
(3)アリール、
(4)−OC1−3アルキル、
(5)−SC1−3アルキル、および
(6)−S(O)2C1−3アルキル、
(7)ヒドロキシル
から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
各R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または−C1−3アルキル(これは、
(1)−ハロ、
(2)C1−3アルキル、
(3)−OC1−6アルキル、
(4)−SC1−6アルキル、
(5)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
Arは、アリールまたはヘテロアリール(これらは、
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−6アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)アリール、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−6アルキル、
(6)−SC1−6アルキル、
(7)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールあるいはC3−6シクロアルキル(これらは、
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−6アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)アリール、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−6アルキル、
(6)−SC1−6アルキル、および
(7)−S(O)2C1−6アルキル、
からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい。)であり、ただし、式Iの化合物は、N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド以外である。〕。 - R1が、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−OC1−6アルキル、
(3)−SC1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、および
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよい、請求項1または請求項2または請求項3または請求項4記載の化合物。 - R2およびR3が、それぞれ水素である、請求項1記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ水素である、請求項1記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1記載の化合物。
- kが、1である、請求項1記載の化合物。
- ArおよびAr1が、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、
(1)−C1−3アルキル、
(2)−OC1−3アルキル、
(3)−SC1−3アルキル、
(4)−C2−4アルケニル、および
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、NH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R2およびR3が、それぞれ水素であり;
R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6が、水素であり、
kが、1であり、および
ArおよびAr1が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項1記載の化合物。 - R2およびR3が、それぞれ水素である、請求項12記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ水素である、請求項12記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項12記載の化合物。
- kが、1である、請求項12記載の化合物。
- R1が、
(1)−C1−3アルキル、
(2)−OC1−3アルキル、
(3)−SC1−3アルキル、
(4)−C2−4アルケニル、および
(5)−C3−6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、(1)乃至(5)の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、およびNH2からなる群から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよく;
R2およびR3が、それぞれ水素であり;
R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6は、水素であり、
kが、1であり、および
ArおよびAr1が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項12記載の化合物。 - ArおよびAr1が、それぞれ独立して、
(1)−ハロ、
(2)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよいC1−4アルキル、
(3)−NR7R8、
(4)フェニル、
(5)1、2、3または4個のハロ基で置換されてもよい−OC1−4アルキル、
(6)−SC1−4アルキル、
から選択される1、2または3個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され;および、R7およびR8が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項17記載の化合物。 - 下記:
(+)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−A)、
(−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−A)、
(+)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−B)、
(−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド(エナンチオマ−B)、
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−6,7−ジヒドロ5H−シクロペンタ〔b〕ピリジン−7−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−クロロベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(メチルチオ)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔(4−(メチルスルホニル)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−〔4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−N−〔4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−(4−イソプロポキシベンジル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−イソプロピル−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−エトキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−2−イソプロポキシ−N−(4−イソプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド、および
(+/−)−N−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジル〕−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−(メチルチオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- C5a媒介疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 患者においてC5aに拮抗する方法であって、このような拮抗作用を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 疾患または障害が、免疫調節性疾患または障害である、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が、炎症性疾患または障害である、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患、成人呼吸窮迫症、喘息、COPDおよびアルツハイマ−病である、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が、アレルギ−疾患; 心筋梗塞; 脳梗塞; および虚血性再潅流、外傷、火傷または外科的侵襲により引き起こされる、白血球活性化による重篤な臓器障害である、請求項21記載の方法。
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