JP2008500058A5 - - Google Patents
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Description
図２Ａ−Ｅは、ＡＤ脳および対照脳のＴ４１４Ｇ ｍｔＤＮＡ突然変異のためのＰＮＡ固定化ＰＣＲアッセイの結果を示す。図２Ａは対照のアガロース・ゲル電気泳動の結果を示す。図２ＢはＡＤ患者のアガロース・ゲル電気泳動の結果を示す。ａおよびｂの個々の標本は対象の年齢によって同定される。２つのＰＣＲを各対象について示し、野生型ｍｔＤＮＡの増幅を抑える４１４野生型塩基を包含するＰＮＡが、一方では存在せず（−）、他方では存在する（＋）。図２Ｃは、ＡＤ脳からのＴ４１４Ｇ突然変異の存在を確認するＡＤ脳および対照脳からのＴ４１４Ｇ突然変異の存在を確認するＰＮＡ固定化ＰＣＲ産物のＦｏｋＩ消化を示す。図２Ｄは、比較のために同じゲルに入れられた、ＰＮＡ固定化ＰＣＲ産物のＦｏｋＩ消化を示す。ｃのレーンはＡＤ患者の年齢で標識し；−ｃのレーンは野生型プラスミドからのＰＣＲ産物から得られたＦｏｋ消化の結果；＋ｃのレーンはＴ４１４Ｇ突然変異プラスミドからの結果。矢印はＴ４１４Ｇ ＦｏｋＩ産物を示す。図２Ｅは、７４歳の対象からのＣＲフラグメントの配列解析を示すグラフ。４１４領域はＰＮＡ固定化ＰＣＲ増幅され、得られたフラグメントをＰＮＡなしで再増幅し、最終フラグメントをクローニングおよび配列決定した。突然変異ヌクレオチドＧ（矢印で示す）が５つのクローンのうちの３つに見られる。
（ダウン症候群関連認知症の診断）
ダウン症候群と確定診断された２５歳の対象は、現時点で認知症の症状を呈していない。上記実施例２のように、細胞（例えば、血液細胞、皮膚線維芽細胞、尿管上皮細胞、および／または脳脊髄液細胞）の標本を４１４および４７７ヌクレオチド変異の有無について試験し、次いでその突然変異分子をクローニングおよび配列決定した。Ｔ４１４１Ｇ、Ｔ４１４ＣおよびＴ４７７Ｃ突然変異の総数が対照よりも有意に多い場合、その対象はダウン症候群関連老年性認知症を後年発現しやすいと結論付けてよい。他方、Ｔ４１４１Ｇ、Ｔ４１４ＣおよびＴ４７７Ｃ突然変異の総数が正常な対照よりも有意に多くない場合、その対象はダウン症候群関連老年性認知症を後年発現しにくいと結論付けてよい。
ダウン症候群と確定診断された２５歳の対象は、現時点で認知症の症状を呈していない。上記実施例２のように、細胞（例えば、血液細胞、皮膚線維芽細胞、尿管上皮細胞、および／または脳脊髄液細胞）の標本を４１４および４７７ヌクレオチド変異の有無について試験し、次いでその突然変異分子をクローニングおよび配列決定した。Ｔ４１４１Ｇ、Ｔ４１４ＣおよびＴ４７７Ｃ突然変異の総数が対照よりも有意に多い場合、その対象はダウン症候群関連老年性認知症を後年発現しやすいと結論付けてよい。他方、Ｔ４１４１Ｇ、Ｔ４１４ＣおよびＴ４７７Ｃ突然変異の総数が正常な対照よりも有意に多くない場合、その対象はダウン症候群関連老年性認知症を後年発現しにくいと結論付けてよい。
Claims (19)
- ヒトまたは動物対象においてβアミロイド沈着またはβアミロイド線維の発達を伴う障害を診断またはそのような障害のために対象に提供される治療の効果を評価する方法であって、該方法は
Ａ）前記対象から得られた組織、細胞または体液の試料を分析することによりｍｔＤＮＡ ＣＲ突然変異の存在を判定する工程を含む方法。 - 工程ＡはｍｔＤＮＳ ＣＲ突然変異が存在するか否かを定性的に判定することを含む請求項１に記載の方法。
- 工程ＡはｍｔＤＮＳ ＣＲ突然変異を定量することを含む請求項１に記載の方法。
- Ｂ）工程Ａで行われた定量によって得られたｍｔＤＮＳ ＣＲ値を対照のｍｔＤＮＳ ＣＲ値と比較して、前記対象が対照よりも有意に多いｍｔＤＮＳ ＣＲ突然変異を有しているかどうかを判定する工程をさらに含む請求項３に記載の方法。
- Ｂ）工程Ａで行われた定量によって得られたｍｔＤＮＳ ＣＲ値を、アミロイド沈着またはβアミロイド線維の発達を伴う障害に罹患した対象を表すｍｔＤＮＳ ＣＲ値と比較する工程をさらに含む請求項３に記載の方法。
- 工程ＡはＴ４１４１Ｇ突然変異、Ｔ４１４Ｃ突然変異、Ｔ４７７Ｃ突然変異、Ｔ１４６Ｃ突然変異、Ｔ１５２Ｃ突然変異、Ａ１８９Ｇ突然変異、またはＴ１９５Ｃ突然変異の試験を含む請求項１に記載の方法。
- 工程Ａの少なくとも一部はＰＮＡ固定化ＰＣＲで実施される請求項１に記載の方法。
- 工程Ａの少なくとも一部はオリゴヌクレオチド・ハイブリダイゼーションによって実施される請求項１に記載の方法。
- 工程Ａの少なくとも一部はプライマー伸長法によって実施される請求項１に記載の方法
。 - 工程Ａの少なくとも一部は制限酵素消化法によって実施される請求項１に記載の方法。
- 工程Ａの判定は、
ｉ．脳組織；
ｉｉ．前頭葉からの脳組織；
ｉｉｉ．神経組織；
ｉｖ．神経細胞；
ｖ．血液； ｖｉ．血液細胞；
ｖｉｉ．尿
ｖｉｉｉ．尿管細胞；
ｉｘ．皮膚；
ｘ．皮膚細胞；
ｘｉ．上皮；
ｘｉｉ．上皮細胞；
ｘｉｉｉ．線維芽細胞；
ｘｉｖ．脳脊髄液；および
ｘｖ．脳脊髄液に含まれる細胞
から選択される組織、細胞または体液の試料において行われる請求項１に記載の方法。 - 前記方法は、その障害の症状を呈し始めた対象の該障害の発症後診断のために実施される請求項１に記載の方法。
- 前記方法は、その障害の症状を呈し始めていない対象の該障害の発症前診断のために実施される請求項１に記載の方法。
- 前記障害は神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群関連認知症、海綿状脳症、ＩＩ型糖尿病、クロイツフェルトヤコブ病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、黄斑疾患、またはプリオン病である請求項１に記載の方法。
- 工程Ａは、
対象から標本細胞を採取する工程と、
該標本細胞からＤＮＡを抽出する工程と、
該抽出したＤＮＡをミトコンドリアＤＮＡ制御領域増幅に供する工程と、
ヘテロプラスミック４１４および４７７ヌクレオチド突然変異について直接配列決定することによって、ホモプラスミック４１４および４７７ヌクレオチド変異が存在するかどうか判定する工程と、
４１４および４７７ヌクレオチド変異が検出された場合に、該突然変異分子をクローニングし、該クローンを配列決定する工程と、を含む請求項１に記載の方法。 - 請求項１から１５のいずれかに記載の方法を実施するのに使用可能な試薬および／または物質を含むテスト・システム。
- 使用説明書をさらに含む請求項１６に記載のテスト・システム。
- 対照データを含む参照物をさらに含む請求項１６に記載のテスト・システム。
- 前記参照物はコンピュータ・ソフトウェアである請求項１８に記載のテスト・システム。
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