JP2008275638A - Simple instrument for measuring concentration of endotoxin - Google Patents
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Description
本発明は、検体中のエンドトキシン濃度の簡易測定器に関し、更に詳しくは従来の高価なエンドトキシン濃度測定装置より機構が簡素化されており、ひいては低価格であり測定操作が非熟練者であっても簡単にでき、小型軽量で任意の測定場所に移動でき、簡単な操作で、クロスコンタミネーション（混合汚染）を起こすことなく、病院などで透析液などの検体中のエンドトキシン濃度を現場でオンライン測定もできるエンドトキシン濃度の簡易測定器に関する。 The present invention relates to a simple measuring device for endotoxin concentration in a specimen. More specifically, the mechanism is simplified compared to a conventional expensive endotoxin concentration measuring apparatus, which is low in price and can be used even by an unskilled operator. Easy to use, small and light, can be moved to any measurement location, and can easily measure endotoxin concentrations in samples such as dialysate in hospitals without causing cross-contamination (mixed contamination) in a simple operation. The present invention relates to a simple measuring device for endotoxin concentration.
エンドトキシンは、グラム陰性細菌の外膜に存在する耐熱性の毒素であり菌体内毒素と言われ、本体はリポ多糖であるとされている。
リポ多糖はリピドＡとよばれる脂質と糖鎖からなるが、エンドトキシンとしての活性中心はリピドＡにあり、分離したリピドＡでほぼすべての活性が再現される。
Endotoxin is a thermostable toxin that exists in the outer membrane of Gram-negative bacteria and is referred to as endotoxin, and the body is said to be lipopolysaccharide.
Lipopolysaccharide consists of a lipid and a sugar chain called lipid A, but the active center as an endotoxin is in lipid A, and almost all the activity is reproduced with the separated lipid A.
エンドトキシンは血液凝固の反応促進、血小板・白血球の減少、血圧の低下、ショックなど循環系への影響、発熱、サイトカインの誘導、免疫系への影響など多彩な生物活性を示す（竹沢真吾編、透析液エンドトキシンがよくわかる本、１５〜２４頁及び４５〜５１頁（１９９５）、東京医学社）。
エンドトキシンを一構成成分としているグラム陰性細菌は、空気中、水中あるいは食品中に存在し、菌体が機械的損傷を受けたり、死菌が溶解したりあるいは菌体が分裂したりする際にエンドトキシンが溶液中に放出され、溶液中に存在することとなる。
Endotoxin exhibits various biological activities such as accelerated blood coagulation reaction, decreased platelet and white blood cells, decreased blood pressure, effects on the circulatory system such as shock, fever, induction of cytokines, effects on the immune system (Shinji Takezawa, edited by dialysis) The book which understands liquid endotoxin well, 15-24 pages and 45-51 pages (1995), Tokyo Medical Co., Ltd.).
Gram-negative bacteria that contain endotoxin as a constituent are present in air, water, and food. Endotoxins are present when cells are mechanically damaged, dead cells are dissolved, or cells are divided. Is released into the solution and will be present in the solution.
したがって、エンドトキシンは、直接的または間接的に、注射液、輸液、透析液などの医薬品と、その中間製品、これらの原料の一部となる精製水中に混入したり、存在したりすると、上記した多彩な生物活性を示す弊害があるので、エンドトキシンの濃度を測定することは、医療に使用中、或いは医薬品として製造中または貯蔵中の注射液、輸液、透析液などの医薬品と、その中間製品、又はこれらの原料の一部となる精製水の品質管理に必要である。また、エンドトキシンの濃度を測定することは、生菌の増殖を早期に検出する手段としても有効である。現状ではエンドトキシン濃度をオンライン測定する装置は存在せず、検体液を採取してオフラインでエンドトキシン濃度を測定して、これらの品質管理に役立てている。 Therefore, endotoxin is directly or indirectly mixed in or present in pharmaceuticals such as injections, infusions, and dialysates, intermediate products, and purified water that is part of these ingredients. Since there are harmful effects of various biological activities, measuring the concentration of endotoxin is not limited to pharmaceuticals such as injections, infusions, and dialysates that are being used in medicine or being manufactured or stored as pharmaceuticals, and their intermediate products. Or it is required for quality control of the purified water which becomes a part of these raw materials. Moreover, measuring the endotoxin concentration is also effective as a means for early detection of the growth of viable bacteria. At present, there is no device for online measurement of endotoxin concentration, and sample liquid is collected and the endotoxin concentration is measured off-line for use in quality control.
エンドトキシンの濃度を定量測定する方法としては、唯一リムルス試験（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｔｅｓｔ）がある。この方法は、カブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ）の血球中に存在する前凝固性酵素（Ｐｒｏｃｌｏｔｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ）をエンドトキシンが活性化し、凝固酵素（Ｃｌｏｔｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ）とする反応を利用したものであり、カブトガニ血球抽出成分（Ｌｉｍｕｌｕｓ ａｍｅｂｏｃｙｔｅ ｌｙｓａｔｅ）を試薬として使用する方法であり、ゲル化法と、高感度測定法として比濁法と比色法との三つの方法がある。 The only method for quantitatively measuring the concentration of endotoxin is the Limulus test. This method utilizes a reaction in which a procoagulant enzyme (Proclotting Enzyme) present in blood cells of horseshoe crab (Limulus polyphemus) is activated by endotoxin and used as a coagulase (Clotting Enzyme). Limulus amylate lysate) is used as a reagent, and there are three methods, a gelation method and a high-sensitivity measurement method, a turbidimetric method and a colorimetric method.
比色法は、発色合成基質法とも呼ばれ、エンドトキシンとリムルス・アメボサイト・ライセート中のＣ因子系反応によって最終的に活性化された凝固酵素が、コアグロゲンをコアグリンに変換する際にコアグロゲンが加水分解を受ける部位のアミノ酸配列と類似の配列をもつ合成ペプチドに、発色基として例えばパラニトロアニリンを結合させた発色合成基質（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡなど）を用い、活性化された凝固酵素のアミダーゼ活性によって遊離するパラニトロアニリンの吸光度を測定してエンドトキシン量を定量する方法である。 The colorimetric method is also called the chromogenic synthetic substrate method. The coagulation enzyme finally activated by the factor C reaction in endotoxin and Limulus / Amebocyte / lysate hydrolyzes the core glogen when converting it to coagulin. Activated coagulation using a synthetic substrate (such as Boc-Leu-Gly-Arg-pNA) in which, for example, paranitroaniline is bound as a chromophore to a synthetic peptide having a sequence similar to the amino acid sequence at the site to be In this method, the amount of endotoxin is quantified by measuring the absorbance of paranitroaniline released by the amidase activity of the enzyme.
比色法には、一定時間内に遊離するパラニトロアニリンの量が検体液中のエンドトキシン濃度に比例することに基づき、反応を所定時間で停止してパラニトロアニリンの吸光度を測定するエンドポイント法と、吸光度の経時変化率、又は、所定の吸光度に達する時間を測定するカイネティック法がある。
カイネティック法の内、前者は吸光度の経時変化率が検体液中のエンドトキシン濃度に比例することに基づくもので比色反応速度法、後者は、所定の吸光度に達する時間の対数が検体液中のエンドトキシン濃度の対数に逆比例することに基づくもので比色反応時間法と、それぞれ呼ばれている。カイネティック法が感度、精度ともに高く、エンドトキシン濃度の低い検体液に適した方法である。
The colorimetric method is an endpoint method in which the reaction is stopped at a predetermined time and the absorbance of paranitroaniline is measured based on the fact that the amount of paranitroaniline released within a certain time is proportional to the endotoxin concentration in the sample liquid. In addition, there is a kinetic method for measuring the rate of change of absorbance with time or the time required to reach a predetermined absorbance.
Of the kinetic methods, the former is based on the fact that the rate of change in absorbance with time is proportional to the endotoxin concentration in the sample liquid. The colorimetric reaction rate method, the latter is the logarithm of the time to reach a predetermined absorbance in the sample liquid. It is based on being inversely proportional to the logarithm of endotoxin concentration and is called a colorimetric reaction time method. The kinetic method is suitable for a sample solution with high sensitivity and accuracy and a low endotoxin concentration.
比濁法は、カブトガニ血球中に存在している凝固性蛋白（Ｃｏａｇｇｕｌｏｇｅｎ）に前記凝固酵素が作用して、凝固蛋白（Ｃｏａｇｇｕｌｉｎ）にして、ゲルを形成する（エンドトキシン濃度が低い場合は全体をゲル化させるには至らないが）過程で発生する濁度変化を光学分析装置により測定する方法であり、これにもエンドポイント法とカイネティック法があり定量的な方法である。エンドポイント法は、一定時間内に到達する濁度（吸光度）がエンドトキシン濃度に比例することに基づく方法である。カイネティック法には、濁度（吸光度）の経時変化率がエンドトキシン濃度に比例することに基づく比濁反応速度法と濁度の変化率が予め設定した閾値に達する時間の対数がエンドトキシン濃度の対数に反比例することに基づく比濁反応時間法がある。カイネティック法が一般に用いられている（竹沢真吾編、透析液エンドトキシンがよくわかる本、３６〜３９頁（１９９５）、東京医学社）。 In the turbidimetric method, the coagulation enzyme acts on a coagulation protein (Coaggulogen) present in horseshoe crab blood cells to form a coagulation protein (Coaggulin) to form a gel (if the endotoxin concentration is low, the whole gel This is a method of measuring the turbidity change generated in the process with an optical analyzer, and there are also an endpoint method and a kinetic method, which are quantitative methods. The endpoint method is a method based on the fact that the turbidity (absorbance) reached within a certain time is proportional to the endotoxin concentration. The kinetic method includes the turbidimetric reaction rate method based on the rate of change in turbidity (absorbance) over time being proportional to the endotoxin concentration, and the logarithm of the time at which the rate of change in turbidity reaches a preset threshold is the logarithm of the endotoxin concentration. There is a turbidimetric reaction time method based on being inversely proportional to. The kinetic method is generally used (Takezawa Shingo, edited by dialysis fluid endotoxin, 36-39 (1995), Tokyo Medical Company).
上記のエンドトキシン濃度のいずれの測定方法においても、従来、下記の工程からなる測定方法が多く実施されている。
（１） 注射器の針の先端を検体採取口に穿刺して検体を注射器に採取するか、検体採取口の開閉弁を開いて初流を除いて検体を清潔な容器に採取する第１工程（病院など検体液のＥＴ濃度を知りたい需要者の現場に於て行われる。）
（２） 安定剤入り測定専用バイアル（ゴム栓付きガラス容器）に注射器から検体液を注入し振動して混合し、冷蔵保管する第２工程（需要者の現場に於て行われる。）
（３） 第２工程で準備された検体液入りバイアルを、多数の検体を同時に測定できるエンドトキシン濃度測定装置を設置し、エンドトキシン濃度測定熟練者がいる（エンドトキシン濃度測定を引受ける）施設（外注先と呼称することもある）に輸送し、冷蔵保管する第３工程（以下にて、第３工程以降を外注と呼称することもある。）
（４） 第３工程の後、需要者より輸送されてきた多数の検体夫々と標準エンドトキシン溶液から、所定量を夫々の検体受容部（例えば、一枚のプレートに設けられた多数の窪みなどの個々）にピペッタで注入する第４工程
（５） 第４工程で準備された夫々の検体が注入された検体受容部に所定量のリムルス試薬をピペッタで注入する第５工程
（６） 第５工程で準備された検体とリムルス試薬を振動混合した後一定の温度に静置して吸光度または濁度の経時変化を測定し、各検体のエンドトキシン濃度を得る第６工程
（７） 第６工程で得られた各検体のエンドトキシン濃度を病院などの需要者に報告する第７工程
In any of the above methods for measuring the endotoxin concentration, conventionally, many measuring methods comprising the following steps have been carried out.
(1) The first step of collecting the sample into a clean container by puncturing the tip of the needle of the syringe into the sample collection port and collecting the sample into the syringe, or opening and closing the sample collection port and removing the initial flow ( (This is done at the site of the customer who wants to know the ET concentration of the sample liquid, such as a hospital.)
(2) The second step (inspected at the customer's site) is to inject the sample solution from the syringe into a vial dedicated to measurement with stabilizer (glass container with rubber stopper), vibrate and mix, and store in the refrigerator.
(3) Endotoxin concentration measurement device that can measure a large number of samples at the same time in the vial containing the sample solution prepared in the 2nd step, and there is an endotoxin concentration measurement expert (undertakes endotoxin concentration measurement) facility (subcontractor and The third step of transporting to refrigerated storage (which may also be called) (hereinafter, the third step and subsequent steps may be called outsourcing).
(4) After the third step, from a large number of specimens transported by the customer and a standard endotoxin solution, a predetermined amount of each specimen receiving part (for example, a large number of depressions provided on one plate, etc.) The fourth step (5) of injecting each sample with a pipetter (5) The fifth step (6) of injecting a predetermined amount of the Limulus reagent into the sample receiving part into which each sample prepared in the fourth step is injected with the pipetter 6th step (7) to obtain endotoxin concentration of each sample obtained by shaking and mixing the sample prepared in
しかしながら、従来の上記の測定方法では下記の問題点がある。
（１） 注射器の針の先端を検体液採取口に穿刺して検体液を注射器に採取する第１工程と、安定剤入りバイアルに注射器から検体液を注入する第２工程、更に測定する窪みに注入する第４工程が別工程になっているので、作業が面倒で時間がかかる。
（２） 多数個（例えば、生化学工業株式会社製のウエルリーダーでは：９６−２（標準エンドトキシン水溶液）＝９４個の検体を纏めて測定できるので、検体の採取から測定まで時間が経過し、エンドトキシン濃度を検体液採取と同時に測定する要請がある場合対応できない。
また、検体の経時変化により変質し、測定値が正しい値から乖離することがある。
However, the conventional measuring method has the following problems.
(1) First step of puncturing the tip of the syringe needle into the sample liquid collection port and collecting the sample solution into the syringe; second step of injecting the sample solution from the syringe into the stabilizer-containing vial; Since the fourth process to be injected is a separate process, the work is troublesome and takes time.
(2) Since many specimens (for example, well reader manufactured by Seikagaku Corporation: 96-2 (standard endotoxin aqueous solution) = 94 specimens can be measured collectively, time elapses from specimen collection to measurement, It is not possible to respond to a request to measure the endotoxin concentration at the same time as the sample liquid collection.
In addition, the sample may change due to changes over time, and the measured value may deviate from the correct value.
（３） 一度に多数の検体を測定する測定装置、例えば生化学工業株式会社製のウエルリーダーでは、検体を入れる窪み（ウエル）が密集・隣接した状態でプレートに並べられており、検体と標準エンドトキシン水溶液（濃度２水準）を定量ピペッタ（接液部はディスポーザブル）で、順次、個々の窪みに注入していく。
引き続き、リムルス試薬を接液部がディスポーザブル部品の定量ピペッタで、順次、個々の窪みに注入していく。この操作は、窪みに検体などの液を注入する際に目的の窪み以外の窪みに飛沫を入れることがあり、このような事故を避けるには手技の熟練を要する。事故に対する保険として、同一検体を２ヶ所の窪みに注入することがあるが、効率が悪くなり、コスト上昇の一因となる。
(3) Measuring devices that measure a large number of samples at a time, for example, well readers manufactured by Seikagaku Corporation, have pits (wells) in which samples are placed in a dense and contiguous state on the plate. The endotoxin aqueous solution (concentration level 2) is sequentially injected into each depression by a quantitative pipettor (the wetted part is disposable).
Subsequently, the Limulus reagent is sequentially injected into the individual depressions using a quantitative pipettor whose disposable part is a disposable part. In this operation, when a liquid such as a specimen is injected into the dent, droplets may be put into dents other than the target dent, and skill in the technique is required to avoid such an accident. As insurance against accidents, the same specimen may be injected into two depressions, but the efficiency deteriorates and contributes to an increase in cost.
（４） 従来のエンドトキシン濃度の測定装置は、高価であり、個々の病院等では、購入しても稼動率が低く、採算に合わないので、バイアルに検体を採取し、検査会社などに輸送し、エンドトキシン濃度の測定会社では、各病院などから集めたバイアルが纏まった段階で測定し、依頼病院に報告する。したがって、エンドトキシン濃度を検体液採取後、速やかに知ることはできなく、輸送、報告の費用も余分にかかる。 (4) Conventional endotoxin concentration measuring devices are expensive, and even if purchased at individual hospitals, etc., the operating rate is low and they are not profitable. Collect samples in vials and transport them to testing companies. The measurement company of endotoxin concentration measures at the stage where vials collected from each hospital are collected and reports to the requesting hospital. Therefore, the endotoxin concentration cannot be quickly determined after the sample solution is collected, and the transportation and reporting costs are extra.
本発明は、上記の従来技術の問題点に鑑み、従来の高価なエンドトキシン濃度測定装置より機構が簡素化されており、ひいては低価格であり、また、検体採取とリムルス試薬との混合が簡単な操作で、或いは半自動的に行われ、測定操作が非熟練者であっても簡単にでき、小型軽量で任意の測定場所に移動でき、簡単な操作で、クロスコンタミネーション（混合汚染）を起こすことなく、病院などで透析液などの検体中のエンドトキシン濃度を現場でオフライン測定もオンライン測定も簡単にできるエンドトキシン濃度の簡易測定器の提供を課題とする。 In view of the above-mentioned problems of the prior art, the present invention has a simpler mechanism than a conventional expensive endotoxin concentration measuring apparatus, which is low in price, and easy to mix a sample collection and a Limulus reagent. It can be performed by operation or semi-automatically, and it can be easily performed even by an unskilled person, and it can be moved to any measurement location with a small size and light weight. Cross contamination (mixed contamination) can be caused by simple operation. The objective is to provide a simple measuring device for endotoxin concentration that can easily measure off-line and on-line measurement of endotoxin concentration in samples such as dialysate in hospitals.
本発明者等は、上記の課題に鑑み、従来は検体を採取する注射器と検体を保管し、またはリムルス試薬と反応させて測定する容器が分離されていたものを一体化し、一体化したものに減容積、減圧、脱気膜の空気抜き窓、検体に溶解するシール体、検体で膨潤する塗膜、シールキャップ、初流トラップなどを選択して加え、更に、従来はリムルス試薬が粉末か液状であったものを錠剤または顆粒とするなどの工夫考案を加えることによって、従来は検体液は一旦採取した後人手で操作してエンドトキシン濃度測定手段に計量して移していたものを一体化したエンドトキシン濃度測定セルに直接自動的に採取できる機構とすると簡便且つ良好な結果が得られることを見出し、本発明を完成させた。 In view of the above problems, the inventors of the present invention have integrated and integrated a syringe that collects a specimen and a specimen that has been stored in the past or reacted with a Limulus reagent and separated. Reduced volume, reduced pressure, air vent window of degassing membrane, seal body that dissolves in specimen, coating film that swells in specimen, seal cap, initial flow trap, etc. are selected and added, and traditionally Limulus reagent is powder or liquid By adding a device such as making a tablet or granule into what was previously, the sample liquid was once collected and then manually manipulated and transferred to the endotoxin concentration measurement means. It has been found that simple and good results can be obtained by using a mechanism that can automatically and directly collect in a measurement cell, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明の第１の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に流入する検体の流れをジェット流にすることができる手段（ｆ）が設置されているエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
That is, according to the first invention of the present invention, the endotoxin concentration of a specimen is measured from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid obtained by mixing the specimen and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, a simple measuring device for endotoxin concentration is provided, in which means (f) capable of making the flow of the sample flowing into the lumen of the endotoxin concentration measuring cell (A) into a jet flow is installed.
また、本発明の第２の発明によれば、第１の発明において、前記手段（ｆ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）の検体流路の一部に具えたオリフィスプレート（ｇ）であることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。 According to the second invention of the present invention, in the first invention, the means (f) is one of the sample flow paths of the part (a) having means for collecting the sample by puncturing the sample collection port. A simple measuring device for endotoxin concentration is provided, which is an orifice plate (g) provided in the section.
また、本発明の第３の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）の内壁に、検体で膨潤する塗膜（ｉ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
According to the third aspect of the present invention, in order to measure the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid obtained by mixing the specimen and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, there is provided a simple measuring device for endotoxin concentration, characterized in that a coating film (i) swelled by the specimen is provided on the inner wall of the means (a) for puncturing the specimen collection port to collect the specimen. The
また、本発明の第４の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、上記のエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の検体を採取する手段部分（ａ）を検体採取口に穿刺した時に、その先端が検体流の中央部に出るように、該測定セル（Ａ）の検体を採取する手段部分（ａ）と結合手段部分（ｃ）の接合部付近に、穿刺の深さを確定するための手段（ｍ）を設けたことを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
According to the fourth aspect of the present invention, in order to measure the endotoxin concentration of a sample from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed solution obtained by mixing the sample and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, when the sample portion of the endotoxin concentration measurement cell (A) (a) is punctured into the sample collection port, the tip of the measurement cell (A) is exposed to the center of the sample flow. A simple measuring device for endotoxin concentration, characterized in that means (m) for determining the depth of puncture is provided in the vicinity of the joint between the means part (a) for collecting the specimen and the binding means part (c). Provided.
また、本発明の第５の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）の少なくとも一端に、検体が接触するまでシールすることが可能で、かつ、検体によって溶解するフィルムまたは栓からなるシール体（ｈ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
According to the fifth aspect of the present invention, in order to measure the endotoxin concentration of the specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the temporal change in the transmitted light intensity of the mixed liquid obtained by mixing the specimen and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Further, a sealing body comprising a film or a stopper that can be sealed until at least one end of the portion (a) having means for collecting the sample by puncturing the sample collection port until the sample comes into contact with the sample collection port. A simple measuring device for endotoxin concentration is provided, wherein (h) is installed.
また、本発明の第６の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）又は結合部分（ｃ）の壁面の一部に、疎水性の脱気膜からなる空気抜き窓（ｅ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
According to the sixth aspect of the present invention, in order to measure the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the temporal change in the transmitted light intensity of the mixed liquid obtained by mixing the specimen and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, an air vent window (e) made of a hydrophobic degassing membrane is installed on a part of the wall of the transmitted light passing part (b) or the binding part (c) of the endotoxin concentration measuring cell (A). A simple measuring device for the characteristic endotoxin concentration is provided.
また、本発明の第７の発明によれば、検体とリムルス試薬を混合させた混合液の透過光強度の経時変化を測定して得られる所定時間における変化量から検体のエンドトキシン濃度を測定するための簡易測定器であって、
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）の外部に、クリップで潰した状態のゴム弾性部分を持つ中空体（ｄ）が設置され、その際、該中空体（ｄ）の基部が透過光通過部分（ｂ）または結合手段部分（ｃ）の内腔と連通していることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器が提供される。
According to the seventh aspect of the present invention, in order to measure the endotoxin concentration of a sample from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed solution obtained by mixing the sample and the Limulus reagent. A simple measuring instrument
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Further, a hollow body (d) having a rubber elastic portion crushed by a clip is installed outside the transmitted light passage portion (b) of the endotoxin concentration measuring cell (A). At that time, the hollow body (d) A simple measuring device for endotoxin concentration is provided in which the base of the terminal is in communication with the lumen of the transmitted light passage part (b) or the coupling means part (c).
本発明のエンドトキシン濃度の簡易測定器は、従来の高価なエンドトキシン濃度測定装置より機構が簡素化されており、延いては低価格であり、また測定操作が非熟練者であっても簡単にでき、小型軽量で任意の測定場所に移動でき、簡単な操作で、クロスコンタミネーション（混合汚染）を起こすことなく、病院などで検体液のエンドトキシン濃度を現場でオンライン測定もできる効果がある。 The simple measuring device for endotoxin concentration according to the present invention has a simpler mechanism than the conventional expensive endotoxin concentration measuring apparatus, and is therefore inexpensive, and can be easily performed even by an unskilled person. It is small, light and can be moved to any measurement location, and can be used to measure the endotoxin concentration of the sample liquid on-site at a hospital without causing cross-contamination (mixed contamination) with simple operation.
以下、本発明のエンドトキシン濃度の簡易測定器について、各項目毎に詳細に説明する。 Hereinafter, the simple measuring device of the endotoxin concentration of this invention is demonstrated in detail for every item.
１． エンドトキシン濃度の簡易測定器
本発明のエンドトキシン濃度の簡易測定器の基本構成は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）、透過光通過部分（ｂ）及び両者を結合する結合手段部分（ｃ）からなるエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）、並びに該透過光通過部分（ｂ）の所定位置に装着する透過光強度測定手段（Ｂ）からなり、その外観を図４に示した。
各構成要素を以下に説明する。
1. Simple measuring device for endotoxin concentration The basic constitution of the simple measuring device for endotoxin concentration according to the present invention is a means portion (a) for puncturing a sample collection port and collecting a sample, a transmitted light passing portion (b), and a coupling for coupling both. An endotoxin concentration measuring cell (A) comprising means part (c) and transmitted light intensity measuring means (B) mounted at a predetermined position of the transmitted light passing part (b) are shown in FIG.
Each component will be described below.
１．１ エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）
エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）、透過光通過部分（ｂ）及び両者を結合する結合手段部分（ｃ）からなり、その外観を図１に示した。
1.1 Endotoxin concentration measurement cell (A)
The endotoxin concentration measurement cell (A) comprises a means part (a) for puncturing a specimen collection port to collect a specimen, a transmitted light passage part (b), and a coupling means part (c) for coupling the two, It was shown in FIG.
１．１．１ 検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）
検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）とは、図１の符号２で示してあり、注射針の形状と機能を有するものであれば、いかなる形状であっても良い。以下の説明では、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）を、注射針と略称することもある。
注射針の材料としては、機械的強度が強靭で、腐食しなく、検体やリムルス試薬に悪影響をあたえる成分を含有しない金属やプラスチックであれば、いかなる材料であってもよいが、ステンレススチールが好ましい。
1.1.1 Part (a) for collecting a sample by puncturing the sample collection port
The means part (a) for puncturing the sample collection port and collecting the sample is indicated by
The material of the injection needle may be any material as long as it is a metal or plastic that has strong mechanical strength, does not corrode, and does not contain components that adversely affect the specimen or Limulus reagent, but stainless steel is preferred. .
注射針は、先端は、図５に示すように、サンプリングポートのゴム栓に突き刺し、貫通させるので、貫通し易いように削られていることが好ましい。注射針の長さは、検体採取口に穿刺した時に先端が検体採取口から検体の流れ中に所定範囲の距離出るように設定する。通常、１５〜３０ｍｍの範囲が好ましい。
また、注射針の後端は、図１に示すように、結合手段部分（ｃ）（符号３）の先端部３ａに結合されており、結合の方法は、接着でも、市販の注射器のような嵌合でもよい。
As shown in FIG. 5, the tip of the injection needle pierces and penetrates the rubber stopper of the sampling port. The length of the injection needle is set such that when the sample collection port is punctured, the tip comes out from the sample collection port within a predetermined range during the flow of the sample. Usually, the range of 15-30 mm is preferable.
Further, as shown in FIG. 1, the rear end of the injection needle is coupled to the
１．１．２ 透過光通過部分（ｂ）
本発明において透過光通過部分（ｂ）とは、図１の符号４に示す部分であり、そこにおいて、検体とリムルス試薬が反応して混合液中に微粒子を発生させ、または発色基パラニトロアニリンを遊離させ、そこに発光ダイオードからの光をあて、該混合液による散乱または吸収を発生させる場所である。
透過光通過部分（ｂ）の素材としては、光束を透過させる部分は透明性が要求されるので、透明度の高いプラスチックが好ましい。
1.1.2 Transmitted light passage part (b)
In the present invention, the transmitted light passing portion (b) is a portion indicated by
As the material of the transmitted light passage part (b), since the part through which the light beam is transmitted is required to be transparent, a highly transparent plastic is preferable.
形状、容積固定の測定セルには、ポリメチルメタクリレート、ポリ４メチルペンテン１、ポリエチレンテレフタレート等の透明な硬質プラスチック、また、容積可変の測定セルには、透明度の高いグレードのポリプロピレン、ポリエチレン等の軟質プラスチックで作ることが好ましい。
透過光通過部分（ｂ）の形状は、少量の検体とリムルス試薬の混合液量で光路長をできるだけ長くするため、細長い筒形にして、光束が入出射する両端面間の光路長を１５ｍｍ以上にすることが、低濃度の検体でも３０分で測定できるために好ましい。エンドトキシン濃度が低い検体を簡単な装置で短時間に測定するには、経時変化を測定する透過光強度の初期透過光強度に対する比の対数値が光路長に比例することを利用することが必須である。
The shape and volume are fixed in the measurement cell, transparent hard plastic such as polymethyl methacrylate,
The shape of the transmitted light passage portion (b) is a long and narrow cylindrical shape in order to make the optical path length as long as possible with a small amount of the mixed liquid of the sample and the Limulus reagent, and the optical path length between both end faces where the light flux enters and exits is 15 mm or more. It is preferable that a low concentration sample can be measured in 30 minutes. In order to measure a sample with low endotoxin concentration in a short time with a simple device, it is essential to use the fact that the logarithmic value of the ratio of the transmitted light intensity to measure the change over time to the initial transmitted light intensity is proportional to the optical path length. is there.
１．１．３ 結合手段部分（ｃ）
本発明において、結合手段部分（ｃ）とは、図１の符号３に示す様に、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）と透過光通過部分（ｂ）とを結合する部分である。
この部分は、結合の役割だけでなく、後に詳述するように、透過光通過部分（ｂ）の検体とリムルス試薬を揺すって混合する場合には、液が移動できる空間を提供し、また、初流を排除するトラップ手段を設ける場所ともなる。透過光通過部分（ｂ）と一体に成形することができる。また、流入する検体のジェット流によって検体とリムルス試薬の混合が充分に行われ、更に揺すって混合する必要がなく、また、検体採取が良好で検体から初流を排除するトラップを設けることも必要ない場合は、検体を採取する手段部分（ａ）との接合部として透過光通過部分（ｂ）からの突起にすることもできる。
1.1.3 Coupling means part (c)
In the present invention, the coupling means portion (c), as shown by
This part provides not only the role of binding, but also provides a space in which the liquid can move when the specimen of the transmitted light passage part (b) and the Limulus reagent are mixed by shaking, as will be described in detail later. It is also a place to provide trap means for eliminating the initial flow. It can be molded integrally with the transmitted light passage portion (b). In addition, the sample and Limulus reagent are sufficiently mixed by the jet flow of the inflowing sample, and there is no need to shake and mix, and it is also necessary to provide a trap that excels in sample collection and excludes the initial flow from the sample. If not, the protrusion from the transmitted light passage portion (b) can be used as a joint portion with the means portion (a) for collecting the specimen.
１．２ 透過光強度測定手段（Ｂ）
本発明において、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、図２に示すように、電源部６、発光ダイオード（ＬＥＤ）７、集光レンズ９、フォトトランジスター（ＰＴ）１０、演算・表示部１３からなる。
図３に示すように、集光レンズ９からの光線９をエンドトキシン濃度測定セル１４の透過光通過部分（ｂ）の片方の端部から入射し、採取した検体とリムルス試薬の混合により生じた混合液を透過させ、透過光を他方の端部から出射させ、フォトトランジスター（ＰＴ）１０で透過光を電気信号に変換し、その強度の経時変化を予め標準エンドトキシンで測定した変化量と演算・表示部１３で比較演算してエンドトキシン濃度を表示する。集光レンズで入射面に集めた光線を更にコリメートレンズで並行光線にすることは好ましいが、並行光線から外れる角度が（９０−全反射角［°］）より小さい光線は測定セルの側面で全反射されて、図２に示すように全光路長透過するので、装置の簡素化を優先させる方がより好ましい。
透過光強度測定手段（Ｂ）の光源が発光ダイオードであり、光検出器がフォトトランジスターであり、測定セル（Ａ）の位置を定めて固定し、測定セル（Ａ）に面した部分を艶消しの黒色にして微粒子による散乱光が側面で反射して測定セルに再入射しないようにしたものが好ましい。また、光束が測定セルに入射する面積を一定にする窓（ｎ）を具えて、測定セルに入射する光量が常に一定であるようにしたものが好ましい。
1.2 Transmitted light intensity measuring means (B)
In the present invention, the transmitted light intensity measuring means (B) is, as shown in FIG. 2, a
As shown in FIG. 3, the light beam 9 from the condensing lens 9 is incident from one end of the transmitted light passage portion (b) of the endotoxin
The light source of the transmitted light intensity measuring means (B) is a light emitting diode, the light detector is a phototransistor, the measurement cell (A) is positioned and fixed, and the portion facing the measurement cell (A) is matted It is preferable to use a black color so that the scattered light from the fine particles is reflected from the side surface so that it does not re-enter the measurement cell. Further, it is preferable to provide a window (n) for making the area where the light beam enters the measurement cell constant so that the amount of light incident on the measurement cell is always constant.
１．３ エンドトキシン濃度の簡易測定器の選択部分
本発明のエンドトキシン濃度の簡易測定器の基本構成は上記した如くであるが、課題を解決するための要件として下記のように、複数の方法から選択して構成要素（部分、手段や部品等）を追加して採用する。
1.3 Selection part of simple measuring device for endotoxin concentration The basic configuration of the simple measuring device for endotoxin concentration of the present invention is as described above. However, as a requirement for solving the problem, a selection is made from a plurality of methods as follows. Then, components (parts, means, parts, etc.) are added and adopted.
１．３．１ 内腔容積の減少
本発明のエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の、透過光通過部分（ｂ）及び結合手段部分（ｃ）の内容積を測定時の内容積から所定値に減少させた状態にして、後述する検体に容易に溶解するシール体（１．３．６）、逆止弁（１．３．８）、またはシールキャップ（１．３．９）の何れかを採用することで注射針の先端から空気が入らないように封印して、使用前における弾性回復による内容積の戻りを防止することができる。
透過光通過部分（ｂ）及び結合手段部分（ｃ）の内腔の容積を所定値に減少させるには、透過光通過部分（ｂ）及び結合手段部分（ｃ）の素材を、例えば、透明度の高いグレードのポリプロピレンやポリエチレンの様な可撓性フィルムとすれば、この部分を押しつぶし扁平状態にして内容積を減少させることができる。
1.3.1 Reduction of lumen volume In the endotoxin concentration measurement cell (A) of the present invention, the internal volume of the transmitted light passage portion (b) and the coupling means portion (c) is reduced from the internal volume at the time of measurement to a predetermined value. In such a state, a seal body (1.3.6), a check valve (1.3.8), or a seal cap (1.3.9) that easily dissolves in the specimen described later is employed. By doing so, it can seal so that air may not enter from the front-end | tip of an injection needle, and the return of the internal volume by the elastic recovery | restoration before use can be prevented.
In order to reduce the volume of the lumens of the transmitted light passage part (b) and the coupling means part (c) to a predetermined value, the material of the transmitted light passage part (b) and the coupling means part (c) is made of, for example, transparency If a flexible film such as high grade polypropylene or polyethylene is used, this portion can be crushed and flattened to reduce the internal volume.
内腔容積を減少した状態に封印しておくと、注射針の先端が検体採取口のゴム栓を穿刺した時、または突き抜けて検体と接触した時に封印が破れて検体が測定セルに自動的に流入する。即ち、検体流の圧力（ゲージ圧）と押しつぶされた扁平状態からの弾性復元力により、減少させてあった所定の内容積に略等しい量の検体を自動的に内腔に充填することが可能となる効果がある。すなわち、オペレーターは、熟練者でなくともよく、この作業工程は測定セルの注射針を検体採取口に穿刺するだけでできるのでコストダウンが計れる。 If the lumen volume is sealed, the seal is broken when the tip of the injection needle punctures the rubber stopper of the sample collection port, or when the tip of the injection needle comes into contact with the sample, and the sample automatically enters the measurement cell. Inflow. That is, it is possible to automatically fill the lumen with an amount substantially equal to the predetermined internal volume that has been reduced by the pressure of the sample flow (gauge pressure) and the elastic restoring force from the flattened flat state. There is an effect. That is, the operator does not have to be a skilled person, and since this operation process can be performed only by puncturing the injection needle of the measurement cell into the sample collection port, the cost can be reduced.
１．３．２ 内腔圧力の減圧
０．３ＭＰａ以内の差圧では変形しないエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の、透過光通過部分（ｂ）及び結合手段部分（ｃ）からなる内腔の圧力を予め所定の圧力に減圧し、後述する検体に容易に溶解するシール体（１．３．６）、逆止弁（１．３．８）、またはシールキャップ（１．３．９）の何れかで注射針の先端から空気が入らないように封印して注射針の先端が検体採取口のゴム栓を穿刺した時、または突き抜けて検体と接触するまでは所定の減圧状態を維持することによって、検体の流入により内圧の上昇して検体流の圧力に等しくなって流入が停止するまで検体が自動的に流入する。
1.3.2 Depressurization of lumen pressure The pressure of the lumen consisting of the transmitted light passage portion (b) and the coupling means portion (c) of the endotoxin concentration measurement cell (A) that does not deform with a differential pressure within 0.3 MPa is determined. Any one of a seal body (1.3.6), a check valve (1.3.8), or a seal cap (1.3.9) that is depressurized to a predetermined pressure in advance and easily dissolved in the specimen described later In order to prevent air from entering from the tip of the injection needle and maintain the predetermined decompression state until the tip of the injection needle punctures the rubber stopper of the sample collection port or until it penetrates and contacts the sample, Due to the inflow of the sample, the internal pressure rises, becomes equal to the pressure of the sample flow, and the sample automatically flows in until the inflow stops.
１．３．３ 中空体（ｄ）
エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の、透過光通過部分（ｂ）及び結合手段部分（ｃ）からなる部分を可撓性プラスチックで形成し、変形させて内腔の容積を測定時の内容積から所定値に減少させた状態にしておく代わりに、ゴム弾性中空体の内容積を予め減少させたものを結合手段部分（ｃ）連結して置く。注射針の先端が検体採取口のゴム栓を突き抜けて検体と接触した段階で、ゴム弾性中空体の内容積を強制的に減少させていた部品、例えばクリップを外すことによって、検体が流入する容積と減圧を発生させる。
図８（Ａ）、（Ｂ）に示す様に、クリップ２４で潰した状態のゴム弾性中空体（ｄ）２５を、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）２２の外部に具え、かつ、該中空体（ｄ）２５の基部は、例えば、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）２２または結合手段部分（ｃ）３の内腔と連通する突起部に締め付けるように嵌合させる。
1.3.3 Hollow body (d)
The endotoxin concentration measurement cell (A), which is composed of the transmitted light passing part (b) and the coupling means part (c), is made of flexible plastic and deformed to determine the volume of the lumen from the inner volume at the time of measurement. Instead of keeping the state reduced to the value, the rubber elastic hollow body whose internal volume has been reduced in advance is connected with the coupling means portion (c). The volume into which the specimen flows in by removing the part that has forcibly reduced the internal volume of the elastic rubber hollow body, for example, a clip, when the tip of the injection needle penetrates the rubber stopper of the specimen collection port and comes into contact with the specimen. And generate a vacuum.
As shown in FIGS. 8A and 8B, the rubber elastic hollow body (d) 25 crushed by the
図８（Ｃ）に示すように、クリップ２４を除去した状態では、ゴム弾性部分を持つ中空体（ｄ）２５は、ゴム弾性によって原形２６に復元しようとして内腔は減圧状態となり、検体流との圧力差と協働して、検体を自動的に流入させ、測定セルの内圧と等しくなると自動的に停止する。すなわち、オペレーターは、熟練者でなくともよく、この作業工程は自動化できるのでコストダウンが計れる。
As shown in FIG. 8C, in a state where the
１．３．４ 空気抜き窓（ｅ）
図５に示す様に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）又は結合手段部分（ｃ）の壁面の一部に疎水性の脱気膜からなる空気抜き窓（ｅ）２０又は２１を具える。
疎水性の脱気膜としては、ポリプロピレン、フッ素樹脂などの疎水性が高く、孔径がサブミクロン以下の多孔質膜（小孔径のＭＦ膜）を使用する。これらの脱気膜は、ポリプロピレンや高密度ポリエチレン等の結晶性プラスチックのフィルムを１軸または２軸に５〜１０倍に延伸して製造した微細孔フィルムが好ましい。ポリオレフィン、弗素樹脂などの溶液から相分離させせるかまたは共存物を除去することによって製造した微細孔フィルムでも良いが、強度が劣る。前者の例としてセルガード（登録商標）（ヘキスト社製）が挙げられる。
1.3.4 Air vent window (e)
As shown in FIG. 5, an air vent window (e) 20 made of a hydrophobic degassing membrane on a part of the wall of the transmitted light passing part (b) or the binding means part (c) of the endotoxin concentration measuring cell (A) or 21 is provided.
As the hydrophobic degassing membrane, a porous membrane (MF membrane having a small pore size) having a high hydrophobicity and a pore size of submicron or less, such as polypropylene or a fluororesin, is used. These deaeration membranes are preferably microporous films produced by stretching a film of crystalline plastic such as polypropylene or high-
エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔（透過光通過部分（ｂ）４及び結合手段部分（ｃ））に、内容積を変えないで検体を導入するには、内腔の空気を系外に排除しなければならない。
その手段として疎水性の脱気膜を具えれば、そこから空気は外部に押し出され、排除された空間に検体が入っていくことができる。
脱気膜は、疎水性であるから、検体がその表面に接触しても、０．３ＭＰａ以下の圧力では、そこから外部に漏れていくことはない。検体が微細孔の入口を覆うことによって空気も通れなくなり、内腔の空気が逃げ口を失って、検体の流入が自動的に停止する。
In order to introduce the sample without changing the internal volume into the lumen of the endotoxin concentration measuring cell (A) (the transmitted light passage portion (b) 4 and the coupling means portion (c)), the air in the lumen is taken out of the system. Must be eliminated.
If a hydrophobic degassing membrane is provided as the means, air is pushed out from there and the specimen can enter the excluded space.
Since the deaeration membrane is hydrophobic, even if the specimen comes into contact with the surface thereof, it does not leak out from there under a pressure of 0.3 MPa or less. When the specimen covers the inlet of the micropore, air cannot pass through, the air in the lumen loses the escape port, and the inflow of the specimen is automatically stopped.
１．３．５ 検体の流れをジェット流にすることができる手段（ｆ）
エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に流入する検体の流れをジェット流にすることができる手段（ｆ）を具える。
その手段（ｆ）の具体例としては、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）の検体流路の一部に、オリフィスプレート（ｇ）を設ける。
オリフィスプレートの中心に開いている穴の径を、オリフィスプレートの径の１／１０〜１／１５にしておけば、穴の面積に略逆比例してオリフィスプレート（ｇ）を出ていく検体流は流速を増し、ジェット流とすることができる。
1.3.5 Means (f) capable of making the specimen flow into a jet stream
Means (f) is provided which can make the flow of the sample flowing into the lumen of the endotoxin concentration measurement cell (A) into a jet flow.
As a specific example of the means (f), an orifice plate (g) is provided in a part of the sample channel of the means part (a) for puncturing the sample collection port and collecting the sample.
If the diameter of the hole opened in the center of the orifice plate is set to 1/10 to 1/15 of the diameter of the orifice plate, the sample flow exiting the orifice plate (g) in approximately inverse proportion to the area of the hole. Increases the flow velocity and can be a jet stream.
エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に流入する検体の流れをジェット流にすれば、内腔に予め収納されているリムルス試薬と激しく衝突し、混合が速く行われ、揺する必要もなく、延いてはいてはいては検体とリムルス試薬との反応が速くなり、エンドトキシン濃度の測定時間が短縮される利点がある。
特に、リムルス試薬が錠剤または大粒の顆粒の形状の場合は、効果が大である。
If the flow of the sample flowing into the lumen of the endotoxin concentration measurement cell (A) is made into a jet flow, it will collide violently with the Limulus reagent previously stored in the lumen, the mixing will be carried out quickly, there is no need to shake, and it will be prolonged. In addition, there is an advantage that the reaction between the specimen and the Limulus reagent becomes faster and the measurement time of the endotoxin concentration is shortened.
In particular, when the Limulus reagent is in the form of a tablet or large granules, the effect is great.
１．３．６ 注射針の一端に検体に溶解するシール体（ｈ）
注射針の少なくとも一端に、検体が接触するまでシールすることが可能なフィルムまたは栓からなるシール体（ｈ）を設ける。
シール体（ｈ）の素材としては、デンプン、プルラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性ポリマーが挙げられる。
1.3.6 Seal body (h) that dissolves in the specimen at one end of the injection needle
At least one end of the injection needle is provided with a sealing body (h) made of a film or stopper that can be sealed until the specimen comes into contact.
Examples of the material for the seal body (h) include water-soluble polymers such as starch, pullulan, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and sodium polyacrylate.
注射針の入口または出口に、検体によって溶解するフィルムまたは栓からなるシール体（ｈ）を設けておけば、検体に接触しない場合（使用前）は予め減少させた測定セルの容積や圧力を復元しようとして外気が流入することを阻止できる。また、リムルス試薬が測定セルから外部に漏れることを防止し、外気と遮断することでリムルス試薬の劣化や変質を防止する。 検体が注射針の内部を通過する場合は、速やかに溶解し、検体を測定セル（Ａ）の内腔に導入することができる。 If a sealing body (h) consisting of a film or stopper that dissolves by the sample is provided at the inlet or outlet of the injection needle, the volume and pressure of the measurement cell that has been reduced in advance will be restored if the sample does not contact the sample (before use). Trying to prevent outside air from flowing in. Further, the Limulus reagent is prevented from leaking outside from the measurement cell, and the Limulus reagent is prevented from being deteriorated or altered by blocking the outside air. When the sample passes through the inside of the injection needle, it can be quickly dissolved and the sample can be introduced into the lumen of the measurement cell (A).
１．３．７ 注射針の内壁に、水で膨潤する塗膜（ｉ）
注射針の内壁に、水で膨潤する塗膜（ｉ）を設ける。
水で膨潤する塗膜（ｉ）は、ポリメタクリル酸２ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム−澱粉グラフト共重合物などの高度に吸水膨潤するポリマーを塗布することによって形成される。塗膜は架橋構造になっていることが好ましい。
1.3.7 Coating film which swells with water on inner wall of injection needle (i)
A coating film (i) that swells with water is provided on the inner wall of the injection needle.
The water-swelled coating film (i) is formed by applying a highly water-swelling polymer such as polyhydroxyethyl methacrylate (HEMA) or sodium polyacrylate-starch graft copolymer. The coating film preferably has a crosslinked structure.
検体が注射針の内部を通過しエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に所定量が充填された後も検体流と測定セルの内腔が連通した状態のままであると、逆流して注射針から外部に流出して、或いは、拡散によって混合液中のリムルス試薬が検体流を汚染する。また、逆流量が多い場合は、エンドトキシン濃度の正確な量を測定することは出来ない。注射針の内壁に、水で膨潤する塗膜（ｉ）を形成させておけば、検体が注射針の内部を通過しエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に所定量が充填された後は、検体中の水分によって塗膜（ｉ）は膨潤し、注射針の内部を塞ぎ、逆汚染と測定値の誤りを自動的に阻止し、操作が簡単な測定セルを検体採取口に穿刺したままでのオンライン測定における安全性と信頼性の確保ができ、延いてはコストが削減できる。 After the sample passes through the inside of the injection needle and the lumen of the endotoxin concentration measurement cell (A) is filled with a predetermined amount, if the sample flow and the lumen of the measurement cell remain in communication with each other, a reverse flow is injected. The Limulus reagent in the mixed solution flows out of the needle or is contaminated by diffusion. In addition, when the reverse flow rate is large, it is not possible to measure the exact amount of endotoxin concentration. If a coating film (i) that swells with water is formed on the inner wall of the injection needle, after the specimen passes through the injection needle and the lumen of the endotoxin concentration measurement cell (A) is filled with a predetermined amount, The coating film (i) swells due to moisture in the sample, plugs the inside of the injection needle, automatically prevents back-contamination and measurement error, and keeps a simple measurement cell punctured in the sample collection port As a result, safety and reliability can be ensured in online measurement, and costs can be reduced.
１．３．８ 逆止弁（ｊ）
図１０に示すように、注射針と、結合手段部分（ｃ）との境界付近に、低差圧で作動する逆止弁（ｊ）を具える。
逆止弁（ｊ）は、注射針外部と測定セル内腔の差圧が設定圧（検体流の最低圧の約５０〜７０％）よりも低いとき（使用前）は、図１０（Ｂ）に示すように、弁２８の裏にあるコイルばね２９で弁２８が注射針出口または接合部（５）に押し上げ付けられ、注射針の下方出口を塞いだ状態にある。
注射針の先端が検体流に入ったとき、その圧力（設定圧の１．４〜２倍以上の圧力）で逆止弁（ｊ）の弁２８は、図１０（Ａ）に示す様に押し戻され、検体は測定セルの内腔に入って行く。
1.3.8 Check valve (j)
As shown in FIG. 10, a check valve (j) operating at a low differential pressure is provided in the vicinity of the boundary between the injection needle and the coupling means portion (c).
When the differential pressure between the outside of the injection needle and the measurement cell lumen is lower than the set pressure (about 50 to 70% of the minimum pressure of the specimen flow) (before use), the check valve (j) is shown in FIG. As shown in FIG. 5, the
When the tip of the injection needle enters the specimen flow, the
所定量の検体が測定セルの内腔に入り、差圧が設定値以下になると、コイルばね２９の復元力で弁２８は再び注射針出口または接合部（５）に押付けられて（図１０（Ｂ）の状態に戻り、）検体の流入は自動的に停止する。
逆止弁（ｊ）を設けることにより、使用前及び検体採取後は、測定セル（Ａ）の内腔と外部を遮断して、使用前においては測定セルの予め設定した減容または減圧を保持する効果と、リムルス試薬の外部への漏出と品質劣化の防止の効果があり、検体採取後は、測定セルの内腔に存在する混合液による検体流への逆汚染と測定値の誤りを防止する効果がある。
When a predetermined amount of the sample enters the lumen of the measurement cell and the differential pressure falls below the set value, the
By providing a check valve (j), the lumen and outside of the measurement cell (A) are shut off before use and after sampling, and the volume or pressure reduction set in advance in the measurement cell is maintained before use. And prevents Limulus reagent from leaking to the outside and quality deterioration. After sample collection, back-contamination of the sample flow due to the mixture present in the lumen of the measurement cell and measurement error are prevented. There is an effect to.
１．３．９ 注射針の先端にシールキャップ（ｋ）
検体が注射針の内部を通過しエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に所定量が充填されるまでは、測定セル（Ａ）の内腔には、エンドトキシン濃度の正確な測定値を得られなくするような、ゴミや反応阻害物質は入ってはならない。
測定セルの外部との開通部は注射針にシールキャップ（ｋ）を嵌めて、外部との連通を閉ざすと共に、注射針の鋭利な先端を覆って不測の事故を防止する。
シールキャップ（ｋ）は、２種類に分かれる。まず、測定セルが予め内容積を減じたゴム弾性中空体を具えたものと、疎水性の脱気膜を具えたものは、測定セルの内腔と注射針の外部との間に圧力差がないので、穿刺する前に手でキャップを外して使用することができ、市販の注射針用キャップのようなものを使用できる。なお、注射針の入口先端または出口後端に、検体によって溶解するフィルムまたは栓からなるシール体（ｈ）を設けておけば、検体に接触しない場合（使用前）はリムルス試薬が測定セルの外に出て減ることを阻止できる。
他方、測定セルの内容積または内圧を減少させてある測定セルは注射針の先端が検体採取口のゴム栓に刺さるまでは気密を保つことが必要なため、注射針の先端に、図９に示す様にシールキャップ（ｋ）２７を設ける。
シールキャップ（ｋ）の素材は検体採取時に注射針の先端で容易に貫通できる程度の強度でであることと、注射針に密着して気密を保持し、且つ、外気圧に押されてずれて行かないことが要求されるので、ゴムまたはポリオレフィンなどの軟質プラスチックが好ましく、後者は熱収縮させて注射針に密着させる。
1.3.9 Seal cap (k) at the tip of the injection needle
Until the sample passes through the injection needle and the lumen of the endotoxin concentration measurement cell (A) is filled with a predetermined amount, an accurate measurement of the endotoxin concentration can be obtained in the lumen of the measurement cell (A). There should be no trash or reaction-inhibiting substances that can be lost.
The opening part of the measuring cell with the outside is fitted with a seal cap (k) on the injection needle to close the communication with the outside and covers the sharp tip of the injection needle to prevent an unexpected accident.
The seal cap (k) is divided into two types. First, there is a difference in pressure between the measurement cell lumen and the outside of the injection needle when the measurement cell is provided with a rubber elastic hollow body whose internal volume has been reduced in advance and with a hydrophobic degassing membrane. Therefore, the cap can be removed by hand before puncturing, and a commercially available needle cap can be used. If a sealing body (h) made of a film or stopper that dissolves by the specimen is provided at the inlet tip or outlet rear end of the injection needle, the Limulus reagent can be removed from the measurement cell when it does not contact the specimen (before use). It can be prevented from going out and decreasing.
On the other hand, the measurement cell in which the internal volume or the internal pressure of the measurement cell is reduced needs to be kept airtight until the tip of the injection needle is stuck in the rubber stopper of the sample collection port. A seal cap (k) 27 is provided as shown.
The material of the seal cap (k) is strong enough to penetrate easily at the tip of the injection needle at the time of sample collection, and keeps air tightness in close contact with the injection needle. Since it is required not to go, a soft plastic such as rubber or polyolefin is preferable, and the latter is heat-shrinked and closely attached to the injection needle.
１．３．１０ 初流をトラップする手段（ｌ）
図１１に示す様に、トラップ手段（ｌ）を設ける。
トラップ手段とは、結合手段部分（ｃ）に流入する検体の初流を取り込んで、採種した検体から排除する手段である。初流を排除する理由は、下記の理由による。
採取口の壁面や接合部付近で停滞流がないことを常に確認することはできないため、検体採取の手順として、初流（最初に採取した検体）は棄てて検体として採用しないことがより確実な方法として望ましい。
1.3.10 Means for trapping the first stream (l)
As shown in FIG. 11, a trap means (l) is provided.
The trap means is means for taking in the initial flow of the sample flowing into the coupling means portion (c) and excluding it from the collected sample. The reason for eliminating the first stream is as follows.
Since it is not always possible to confirm that there is no stagnant flow near the wall of the sampling port or near the junction, it is more reliable that the initial flow (sample collected first) should be discarded and not used as a sample. Desirable as a method.
本発明では、注射器を穿刺し直して新しい検体を採取することは採用できない。一回の穿刺で採取する検体から初流部分を取り除いて一定量流入後の検体を測定セルの測定部に導入することが望ましいので、検体の流入経路に初流を取り込むトラップを設ける。
トラップ手段（ｌ）の取りつけ方としては、図１１（Ａ）に示す様に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の結合手段部分（ｃ）を傾斜導管にし、その一部に初流を貯留するトラップ容器３１の入口を設ける場合と、図１１（Ｂ）に示す様に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の結合手段部分（ｃ）の測定部分（ｂ）の入口付近に障壁を設け、その手前に初流を貯留するトラップ容器の入口を設ける場合とがある。どちらも、初流を採取したトラップ容器３１が検体で充たされた後の検体が測定部分（ｂ）に流入する。検体を採取後にトラップ容器３１の連結部３２をクリップで挟み、初流と測定に使用する検体が混合しないようにする。
In the present invention, it is not possible to re-puncture the syringe and collect a new sample. Since it is desirable to remove the initial flow portion from the sample collected by a single puncture and introduce the sample after a certain amount of inflow into the measurement portion of the measurement cell, a trap for taking the initial flow into the inflow path of the sample is provided.
As shown in FIG. 11 (A), the trap means (l) is attached to the end of the endotoxin concentration-measuring cell (A) by using the connecting means part (c) as an inclined conduit and storing the initial flow in a part thereof. In the case where the inlet of the
１．３．１１ 穿刺の深さを固定する手段（ｍ）
図５に示す様に、穿刺深さを決める手段（ｍ）を、例えば、注射針の根元か結合手段部分（ｃ）の先端に、所定の深さ穿刺すると検体採取口のゴム栓に突当ってそれ以上注射針が進入することに抵抗する鍔などのストッパーを付ける。
検体を採取するときは、図６に示すように、注射針の先端を、検体流路に設けた検体採取口のゴム栓に穿刺して検体流に入れ、ここで検体を注射針に取り入れ、さらに測定セルの内腔へと導入する。
検体採取口は、停滞流がない構造であることが条件であるが、その壁面や接合部付近ではこの条件が常に充たされていることを常に確認することはできない。本発明は仮に停滞流があっても、誰が穿刺しても、検体の代表的な流動部分を確実に採取しなければならない。
そのためには、注射針（ａ）の先端が検体の流れの略中央で停止するように穿刺の深さを確定する手段が必要である。その手段として、注射針（ａ）と測定セル（Ａ）の結合手段部分（ｃ）の接合部付近に、所定の深さ穿刺すると検体採取口のゴム栓に突当ってそれ以上の進入に抵抗する鍔などのストッパーを設けて、注射針（ａ）の先端が検体採取口から検体流路の直径の約１／２突き出して検体流の中央に出たことが判明し、且つ、それ以上は進入しないようにする。これによって、検体採取口の内面付近に停滞流があっても、誰が穿刺しても、一回の穿刺で検体流の中央部分を確実に採取することが可能になり、安定した採取と測定ができる効果がある。
1.3.11 Means for fixing the puncture depth (m)
As shown in FIG. 5, the means (m) for determining the puncture depth, for example, hits the rubber stopper of the sample collection port when puncturing a predetermined depth at the base of the injection needle or the tip of the coupling means portion (c). Attach a stopper such as a heel that resists the needle from entering further.
When collecting the sample, as shown in FIG. 6, the tip of the injection needle is punctured into a rubber stopper of the sample collection port provided in the sample flow path and put into the sample flow, where the sample is taken into the injection needle, Further, it is introduced into the lumen of the measurement cell.
The condition is that the sample sampling port has a structure without stagnant flow, but it is not always possible to confirm that this condition is always satisfied in the vicinity of the wall surface and the joint. In the present invention, a representative flow portion of a specimen must be reliably collected regardless of whether there is a stagnant flow or anyone punctures it.
For this purpose, a means for determining the depth of puncture is required so that the tip of the injection needle (a) stops at approximately the center of the flow of the specimen. As a means for this, if a predetermined depth is punctured in the vicinity of the joint between the injection needle (a) and the coupling means portion (c) of the measurement cell (A), it will hit the rubber stopper of the sample collection port and resist further penetration. It was found that the tip of the injection needle (a) protruded from the sample collection port to about the half of the diameter of the sample flow path and exited to the center of the sample flow. Do not enter. As a result, even if there is a stagnant flow near the inner surface of the sample collection port or anyone punctures, it is possible to reliably collect the central part of the sample flow with a single puncture, and stable collection and measurement are possible. There is an effect that can be done.
１．３．１２ 粉末、錠剤、顆粒の形状のリムルス試薬
本発明においては、リムルス試薬が、検体に容易に溶解する材料で一体に包れているか、またはカプセルに収納されている粉末の形状で、または錠剤若しくは大粒の顆粒の形状で、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）の内腔に予め収納されていることが、リムルス試薬を検体と混合するまで透過光通過部分（ｂ）に保持する上で望ましい。リムルス試薬が裸の粉末状のままであれば、測定セルの容積または圧力を所定値まで減少させる時に排出される空気の流れによってその一部が流失して、所定量全量を測定セルに保持することができなくなる。また、所定量全量が保持されたとしても、使用するまでの間にリムルス試薬の一部が結合手段部分（ｃ）に移動した場合、検体採取後短時間内に結合手段部分（ｃ）の混合液を透過光通過部分（ｂ）に移動させるのでリムルス試薬の一部が未溶解のまま（ｃ）に残留する可能性があり、誤った測定値を得ることになる。
このように、リムルス試薬を透過光通過部分（ｂ）から出て行かないようにすることは、（ａ）を穿刺するだけで検体を自動的に採取する手段として、測定セルの内容積や内圧を予め減少させる場合に、測定セルから出て行く空気の流れに乗ってリムルス試薬の一部が失われることを防止する効果がある。
なお、粉末状のリムルス試薬は市販されておりオブラート等の検体に容易に溶解する材料で包むことができる。錠剤または顆粒の形状のリムルス試薬は、粉末状のリムルス試薬をデンプン、プルラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の検体に容易に溶解するバインダーで固め、錠剤製造器または顆粒製造装置を用いて造ることができる。
1.3.12 Limulus reagent in the form of powder, tablet, granule In the present invention, the Limulus reagent is integrally wrapped with a material that is easily dissolved in a specimen, or in the form of powder contained in a capsule. Or in the form of a tablet or a large granule, the transmitted light passing part until the Limulus reagent is mixed with the sample is stored in the lumen of the transmitted light passing part (b) of the endotoxin concentration measuring cell (A). It is desirable for holding in (b). If the Limulus reagent remains in the form of bare powder, when the volume or pressure of the measurement cell is reduced to a predetermined value, a part of it is lost by the flow of air discharged, and the predetermined amount is kept in the measurement cell. I can't do that. Further, even if the predetermined amount of the total amount is maintained, if a part of the Limulus reagent moves to the binding means part (c) before use, the binding means part (c) is mixed within a short time after the sample is collected. Since the liquid is moved to the transmitted light passage part (b), a part of the Limulus reagent may remain undissolved in (c), and an erroneous measurement value is obtained.
Thus, preventing the Limulus reagent from exiting the transmitted light passage part (b) means that the internal volume or internal pressure of the measurement cell can be used as a means for automatically collecting the specimen simply by puncturing (a). Is reduced in advance, there is an effect of preventing a part of the Limulus reagent from being lost due to the flow of air exiting the measurement cell.
The powdered Limulus reagent is commercially available and can be wrapped with a material that is easily dissolved in a specimen such as an oblate. The Limulus reagent in the form of tablets or granules is solidified with a binder that easily dissolves in a specimen such as starch, pullulan, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, sodium polyacrylate, etc. Can be built using equipment.
２． エンドトキシンを含む検体
本発明においてエンドトキシンを含む検体とは、注射液、輸液、透析液などの医薬品と、その中間製品、又はこれらの原料の一部となる精製水などであり、検体は貯糟、タンク、ガラス瓶、プラスチック容器、プラスチックバッグ等の貯蔵手段に貯蔵されており、或は連続的に輸送されており、検体を本来の目的で使用するときは、貯蔵手段又は輸送手段の一部を出発点とするパイプ、管、ホース等の輸送手段で検体が使用される使用場所や使用機器に送られる。
2. Sample containing endotoxin In the present invention, the sample containing endotoxin is a pharmaceutical product such as an injection solution, an infusion solution, a dialysis solution, an intermediate product thereof, or purified water which is a part of these raw materials. Stored in storage means such as tanks, glass bottles, plastic containers, plastic bags, etc., or transported continuously, and when using specimens for their original purpose, depart from the storage means or transport means The sample is sent to a place of use or a device to be used by a transportation means such as a pipe, tube or hose.
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］
エンドトキシン濃度の簡易測定器を、下記のように、部品を製作又は購入し、それらを組合せて完成した。
まず、注射針（２３ゲージ）、ポリメタクリレート製のパイプ（外径１０ｍｍ、内径５ｍｍ）とシート（厚さ２ｍｍ）から、アクリル接着剤と室温硬化型シリコン樹脂接着剤でこれらを接合し、図１に示す様な、エンドトキシン濃度測定セルを作製した。
脱気膜の窓は、結合部分（ｃ）になるパイプに直径２ｍｍの孔を穿ち、その上に直径６ｍｍの円形に切り出したセルガード脱気膜を同心円になるように置き、直径３ｍｍの孔を中央に穿った１０ｍｍｘ１２ｍｍ角のシートを加熱してパイプに密着するように曲げたものを重ね、パイプとシートを接着して脱気膜の窓を作成した。
リムルス試薬は、円筒の端部に円板を接合する前に粉末のリムルス試薬（シングルテストワコーの２検体分）をパイプ内に入れた。
発光ダイオード（ＬＥＤ）とその電源部、集光レンズ、フォトトランジスター（ＰＴ）、演算・表示部を購入し、これらを電線で図２に示すように繋ぎ、各パーツを架台の所定位置に配置し、ケーシングを被せ透過光強度測定手段を作製した。なお、上記の架台及びケーシングは、外部の明かりを遮蔽するとともに、エンドトキシン濃度測定セルを所定位置に配置、固定し、保護するために兼用して使用される部分も含む。
ついで、エンドトキシン濃度測定セルを架台の所定の位置に配置、固定し、図３に示すエンドトキシン濃度の簡易測定器を作製した。
[Example 1]
A simple measuring device for endotoxin concentration was manufactured or purchased as follows, and completed by combining them.
First, from an injection needle (23 gauge), a polymethacrylate pipe (
The deaeration window has a 2 mm diameter hole in the pipe which becomes the joint part (c), and a cell guard deaeration film cut into a circle of 6 mm diameter is placed on the pipe so as to be concentric. A sheet of 10 mm × 12 mm square drilled in the center was heated and stacked so as to be in close contact with the pipe, and the pipe and the sheet were bonded to create a deaeration window.
As for the Limulus reagent, a powdered Limulus reagent (for two specimens of Single Test Wako) was put in a pipe before joining the disc to the end of the cylinder.
Purchase a light-emitting diode (LED), its power supply, condensing lens, phototransistor (PT), and calculation / display unit, connect them with wires as shown in Fig. 2, and place each part at a predetermined position on the base Then, the casing was covered to produce a transmitted light intensity measuring means. In addition, the above-described pedestal and casing include a portion that is also used to shield an external light and to arrange, fix, and protect the endotoxin concentration measurement cell at a predetermined position.
Next, an endotoxin concentration measuring cell was placed and fixed at a predetermined position on the gantry, and a simple measuring device for endotoxin concentration shown in FIG. 3 was produced.
［参考例１］
実施例１で作成したエンドトキシン濃度の簡易測定器を使用して検体のエンドトキシン濃度の測定を下記の方法で行った。
まず、検体採取口に相当するものとして、広口下口壜のコックを外してゴム栓を取り付けて、検体採取口に相当する容器を用意して、エンドトキシンフリーの精製水で洗浄した。
つぎに、標準検体に相当するものとして、透析液原液をエンドトキシンフリーの精製水で３５倍に希釈した透析液に標準エンドトキシンを添加して混合した試験液各１Ｌを作成した。濃度は、１０ＥＵ／Ｌ、３０ＥＵ／Ｌと１００ＥＵ／Ｌの３水準にした。
図５（Ｃ）に示すように、エンドトキシン濃度測定セルの注射針で下口壜のゴム栓を貫通させた。試験液が測定セルの結合手段部分（ｃ）と透過光通過部分（ｂ）の内腔に導入され（ｂ）の液面が（ｃ）の上面に設置された脱気膜より僅かに高い位置になって流入が停止した。注射針を抜いて注射針が上になる姿勢にして（ｃ）の試験液を（ｂ）に落とし、測定セルを揺すって粉末のリムルス試薬を溶解し、透過光強度測定手段にセットして透過光強度の経時変化を測定して検量線を作成した。
つぎに、上記試験液を適当に混合して検体に相当する試験液を作成し、同様の手順で透過光強度の経時変化を測定してエンドトキシン濃度を測定した。試験液の一部を市販のエンドトキシン濃度測定器で測定して比較したところ、±１０％の範囲で一致した値が得られた。
以上の結果から、上記の簡単な操作で、短時間に測定結果が得られることが確認できた。
[Reference Example 1]
Using the endotoxin concentration simple measuring device prepared in Example 1, the endotoxin concentration of the specimen was measured by the following method.
First, as a sample corresponding to the sample collection port, the cock at the lower mouth of the wide mouth was removed and a rubber stopper was attached, and a container corresponding to the sample collection port was prepared and washed with endotoxin-free purified water.
Next, 1 L each of test solutions was prepared by adding standard endotoxin to a dialysate obtained by diluting a dialysate stock solution 35-fold with endotoxin-free purified water as a standard sample. Concentrations were set at three levels of 10 EU / L, 30 EU / L and 100 EU / L.
As shown in FIG. 5C, the rubber plug of the lower mouthpiece was pierced with the injection needle of the endotoxin concentration measurement cell. A position where the test liquid is introduced into the cavity of the coupling means part (c) and the transmitted light passage part (b) of the measurement cell and the liquid level of (b) is slightly higher than the deaeration membrane installed on the upper surface of (c) Then the inflow stopped. Remove the injection needle so that the injection needle is in the up position, drop the test solution in (c) onto (b), shake the measurement cell to dissolve the powdered Limulus reagent, set it in the transmitted light intensity measurement means and transmit A calibration curve was prepared by measuring the change in light intensity with time.
Next, the test solution corresponding to the specimen was prepared by appropriately mixing the above test solutions, and the endotoxin concentration was measured by measuring the change in transmitted light intensity over time in the same procedure. When a part of the test solution was measured with a commercially available endotoxin concentration measuring device and compared, a consistent value was obtained within a range of ± 10%.
From the above results, it was confirmed that measurement results could be obtained in a short time by the above simple operation.
１ エンドトキシン濃度測定セル
２ 検体を採取する手段部分
２ａ 検体を採取する手段部分の先端（入口）
２ｂ 検体を採取する手段部分の後端（出口）
３ 結合手段部分
３ａ 結合手段部分の先端部
３ｂ 結合手段部分の後端部
４ 透過光通過部分
４ａ 透過光通過部分の光入口
４ｂ 透過光通過部分の光出口
５ 検体を採取する手段部分の接合固定部
６ 電源部
７ 発光ダイオード（ＬＥＤ）
８ 集光レンズ
９ 光線
１０ フォトトランジスター（ＰＴ）
１１ 電気信号
１２ 電流
１３ 演算・表示部
１４ エンドトキシン濃度測定セル部分
１５ エンドトキシン濃度測定セル部分のガイド兼固定具
１６ 透過光強度測定手段のケーシング
１７ サンプリングポートのゴム栓
１８ 液面
１９ 空気
２０ 脱気膜（位置Ａ）
２１ 脱気膜（位置Ｂ）
２２ 検体とリムルス試薬の混合液
２３ 検体流
２４ クリップ
２５ クリップで潰した状態のゴム弾性中空体部分
２６ 膨張させた状態のゴム弾性中空体部分
２７ シールキャップ
２８ 弁（弾性体）
２９ コイルばね
３０ 傾斜導管
３１ トラップ容器
３２ 初流検体を採取後にクリップする場所を示す線
３３ 穿刺の深さを固定する手段
1 Endotoxin
2b Rear end (outlet) of means for collecting specimen
DESCRIPTION OF
8 Condenser lens 9
DESCRIPTION OF
21 Deaeration membrane (position B)
22 Mixed liquid of sample and
DESCRIPTION OF
Claims (7)
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の内腔に流入する検体の流れをジェット流にすることができる手段（ｆ）が設置されているエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, a simple measuring device for endotoxin concentration in which means (f) capable of making the flow of the sample flowing into the lumen of the endotoxin concentration measuring cell (A) into a jet flow is installed.
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段部分（ａ）の内壁に、検体で膨潤する塗膜（ｉ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, a simple measuring device for endotoxin concentration, characterized in that a coating film (i) swelled by a sample is provided on the inner wall of the means (a) for collecting the sample by puncturing the sample collection port.
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、上記のエンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の検体を採取する手段部分（ａ）を検体採取口に穿刺した時に、その先端が検体流の中央部に出るように、該測定セル（Ａ）の検体を採取する手段部分（ａ）と結合手段部分（ｃ）の接合部付近に、穿刺の深さを確定するための手段（ｍ）を設けたことを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, when the sample portion of the endotoxin concentration measurement cell (A) (a) is punctured into the sample collection port, the tip of the measurement cell (A) is exposed to the center of the sample flow. A simple measuring device for endotoxin concentration, characterized in that means (m) for determining the depth of puncture is provided in the vicinity of the junction between the means part (a) for collecting the specimen and the binding means part (c).
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）の少なくとも一端に、検体が接触するまでシールすることが可能で、かつ、検体によって溶解するフィルムまたは栓からなるシール体（ｈ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Further, a sealing body comprising a film or a stopper that can be sealed until at least one end of the portion (a) having means for collecting the sample by puncturing the sample collection port until the sample comes into contact with the sample collection port. A simple measuring device for endotoxin concentration, wherein (h) is installed.
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）又は結合部分（ｃ）の壁面の一部に、疎水性の脱気膜からなる空気抜き窓（ｅ）が設置されていることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Furthermore, an air vent window (e) made of a hydrophobic degassing membrane is installed on a part of the wall of the transmitted light passing part (b) or the binding part (c) of the endotoxin concentration measuring cell (A). A simple measuring instrument for endotoxin concentration.
該簡易測定器は、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）および透過光強度測定手段（Ｂ）を含み、
その際、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）は、検体採取口に穿刺して検体を採取する手段を有する部分（ａ）と、透過光通過部分（ｂ）と、両者を結合する結合部分（ｃ）とから構成されるとともに、透過光強度測定手段（Ｂ）とは、透過光通過部分（ｂ）の所定位置で装着されることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器であって、
更に、エンドトキシン濃度測定セル（Ａ）の透過光通過部分（ｂ）の外部に、クリップで潰した状態のゴム弾性部分を持つ中空体（ｄ）が設置され、その際、該中空体（ｄ）の基部が透過光通過部分（ｂ）または結合手段部分（ｃ）の内腔と連通していることを特徴とするエンドトキシン濃度の簡易測定器。 A simple measuring device for measuring the endotoxin concentration of a specimen from the amount of change in a predetermined time obtained by measuring the change over time of the transmitted light intensity of the mixed liquid in which the specimen and the Limulus reagent are mixed,
The simple measuring device includes an endotoxin concentration measuring cell (A) and transmitted light intensity measuring means (B),
At that time, the endotoxin concentration measuring cell (A) comprises a part (a) having means for collecting a specimen by puncturing the specimen collection port, a transmitted light passing part (b), and a binding part (c) for coupling both. The transmitted light intensity measuring means (B) is a simple measuring device for endotoxin concentration, which is mounted at a predetermined position of the transmitted light passage part (b),
Further, a hollow body (d) having a rubber elastic portion crushed by a clip is installed outside the transmitted light passage portion (b) of the endotoxin concentration measuring cell (A). At that time, the hollow body (d) A simple measuring device for endotoxin concentration, characterized in that the base of the terminal is in communication with the lumen of the transmitted light passage part (b) or the coupling means part (c).
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012088203A (en) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Miura Co Ltd | Method for quantitatively determining hypochlorite salt and hypobromite salt individually |
| KR20180030415A (en) * | 2015-07-28 | 2018-03-22 | 포르슝스첸트룸 보르슈텔 라이브니츠 룽겐첸트룸 | Improved bacterial endotoxin test for measurement of endotoxin |
| WO2021201237A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | フェムトディプロイメンツ株式会社 | Measuring jig, and calibration method and terahertz wave measuring method using same |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6067142U (en) * | 1983-10-17 | 1985-05-13 | 田原 吉昌 | Liquid metering dropper container |
| JPH08511938A (en) * | 1993-06-18 | 1996-12-17 | ヨークシャー ウォーター パブリック リミテッド カンパニー | Toxicity measurement |
| JPH08336591A (en) * | 1995-06-13 | 1996-12-24 | Asahi Optical Co Ltd | Injection means for endoscope |
| JPH0924096A (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-28 | Becton Dickinson & Co | Needle hodler assembly containing sleeve made of thermoplastic elastomers, and its preparation |
| JPH09159671A (en) * | 1995-10-05 | 1997-06-20 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Method and equipment for measuring components derived from microorganism |
| JPH10179734A (en) * | 1996-10-25 | 1998-07-07 | Terumo Corp | Intravenous cannula assembly |
| JPH10197537A (en) * | 1996-12-19 | 1998-07-31 | Behring Diagnostics Gmbh | Device to gather, store and optically measure liquid |
| JP2000074910A (en) * | 1997-09-16 | 2000-03-14 | Sekisui Chem Co Ltd | Container for blood test and blood test method |
| JP2001000424A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Nissho Corp | Needle for blood sampling |
-
2008
- 2008-06-23 JP JP2008162656A patent/JP2008275638A/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6067142U (en) * | 1983-10-17 | 1985-05-13 | 田原 吉昌 | Liquid metering dropper container |
| JPH08511938A (en) * | 1993-06-18 | 1996-12-17 | ヨークシャー ウォーター パブリック リミテッド カンパニー | Toxicity measurement |
| JPH08336591A (en) * | 1995-06-13 | 1996-12-24 | Asahi Optical Co Ltd | Injection means for endoscope |
| JPH0924096A (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-28 | Becton Dickinson & Co | Needle hodler assembly containing sleeve made of thermoplastic elastomers, and its preparation |
| JPH09159671A (en) * | 1995-10-05 | 1997-06-20 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Method and equipment for measuring components derived from microorganism |
| JPH10179734A (en) * | 1996-10-25 | 1998-07-07 | Terumo Corp | Intravenous cannula assembly |
| JPH10197537A (en) * | 1996-12-19 | 1998-07-31 | Behring Diagnostics Gmbh | Device to gather, store and optically measure liquid |
| JP2000074910A (en) * | 1997-09-16 | 2000-03-14 | Sekisui Chem Co Ltd | Container for blood test and blood test method |
| JP2001000424A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Nissho Corp | Needle for blood sampling |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012088203A (en) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Miura Co Ltd | Method for quantitatively determining hypochlorite salt and hypobromite salt individually |
| KR20180030415A (en) * | 2015-07-28 | 2018-03-22 | 포르슝스첸트룸 보르슈텔 라이브니츠 룽겐첸트룸 | Improved bacterial endotoxin test for measurement of endotoxin |
| JP2018529978A (en) * | 2015-07-28 | 2018-10-11 | フォルシュンクツェントラム ボルステル ライプニッツ ランゲンツェントラム | Improved bacterial endotoxin test for endotoxin determination |
| CN111638346A (en) * | 2015-07-28 | 2020-09-08 | 博斯特尔莱布尼茨林根岑特鲁姆研究中心 | Improved bacterial endotoxin test for assaying endotoxin |
| US11360085B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-06-14 | Forschungszentrum Borstel Leibniz Lungenzentrum | Bacterial endotoxin test for the determination of endotoxins |
| KR102630300B1 (en) | 2015-07-28 | 2024-01-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Improved Bacterial Endotoxin Test for Determination of Endotoxins |
| WO2021201237A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | フェムトディプロイメンツ株式会社 | Measuring jig, and calibration method and terahertz wave measuring method using same |
| JP7465578B2 (en) | 2020-04-03 | 2024-04-11 | フェムトディプロイメンツ株式会社 | Measurement tool, calibration method using same, and terahertz wave measurement method |
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