JP2008273977A - ポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体の合成技術および中間体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ディスコデルモリドなどのラクトン−含有化合物の合成法を提供し、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体を提供する。
【選択図】 図1
Description
本発明者の内の数名は国立保健研究所助成金GM−29028による援助を受けた。
発明の分野
本発明はディスコデルモリド(discodermolide)などのラクトン含有化合物、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体に関する。
発明の背景
1990年、ハーバー・ブランチ海洋学研究所のグナセケラ(Gunasekera)および協力者らは、構造的に新規な海綿ディスコデルミア・ディソリュータ(Discodermia dissoluta)の代謝産物、(+)−ディスコデルモリド(1)の単離(0.002%w/w)につき報告した(グナセケラら、J.Org.Chem. 1990、55、4912参照。訂正:J.Org.Chem. 1991、56、1346)。
発明の目的
本発明の目的の一つはポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体を提供することである。
本発明の更に他の目的はかかる製造法に有用な中間体を提供することである。
発明の要約
これらの目的および他の目的は本発明により満足されるが、その一側面においては、ディスコデルモリドおよび他のポリヒドロキシラクトンの合成法を提供する。好ましい態様において、かかる方法は式I:
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸に安定なヒドロキシル保護基であり、他の変換可能基は上記定義のとおりである。別法として、式Vb:
更に他の側面において、本発明の方法は式VII:
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造をも包含し、該製造は式IX:
本発明はまた、ポリヒドロキシラクトンの製造に有用な合成中間体を提供し、該中間体は式I〜IXおよび式X:
で示される化合物を包含する。
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシ保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル(例えば、テトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシル、およびテトラメチルグルコシル)、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
好適な実施例の詳細な説明
本発明により見出されたことは、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンの合成が高収束的、立体制御的合成手技により達成し得ることである。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
更にもう一つの局面において、本発明の合成方法は式VII:
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシル保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
ここに用いたアミノ酸という用語は、技術上既知の天然産および合成アミノ酸すべてを包含するものである。一般に、アミノ酸はH2N−CH(RC)−C(O)OH(式中、RCはアミノ酸側鎖である)の構造を有する。代表的な天然産の側鎖を表1に示す。
すべての反応は特に断りのない限り、乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器を用い、アルゴン気流中で実施した。溶媒はすべて試薬等級のものであった。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用直前にアルゴン下、ナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン、ベンゼンおよびジイソプロピルアミンは使用直前に水素化カルシウムから蒸留した。トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。ヘキサメチルホスファーアミドは新たに水素化カルシウムから蒸留した。無水ピリジン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドはアルドリッチ(Aldrich)から購入し、精製せずに用いた。n−ブチルリチウムおよびt−ブチルリチウムはアルドリッチから購入し、ジフェニル酢酸で滴定標準化した。
実施例1
アルコール (−)−8
NaH(鉱油中で60%;5.82g、0.146モル)の無水エーテル(450mL)の懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(200g、1.45モル)を室温で1時間にわたって加えた。この混合物を1時間撹はんした後、0℃まで冷却した。次に、トリクロロアセトニトリル(158mL、1.58モル)を80分にわたって導入した。1.5時間後、40℃より低い温度に維持された水浴でこの溶液を濃縮した。残分は、ペンタン(1.5L)とMeOH(5.6mL)の混合物で処理し、室温で30分間撹はんした後、短いセライト(Celite)カラムで濾過した。濃縮によってトリクロロイミダート(394.3g)を赤色油分として得て、これは更に精製することなく使用した。
アルドール (+)−10
DMSO溶液(40.0mL、564ミリモル)のCH2Cl2(1.0L)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(23.0mL、263ミリモル)を1時間にわたって加えた。更に15分間後、アルコール (−)−8(38.0g、181ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の冷却(−78℃)溶液を15分にわたってカニューレ(cannula)から導入し(20mL すすぎ)、こうして生成した乳白色混合物を更に−78℃で0.5時間撹はんした。次に、i-Pr2NEt(150mL、861ミリモル)を15分にわたって加えた。この混合物を30分間撹はんして、ゆっくりと室温まで加温した(70分)後、NaHSO4水(1.0M、1.0L)を用いてクエンチした。有機相を濃縮し、エーテル(500mL)で希釈し、水(6×500mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮することによって対応するアルデヒド(38.0g)を無色の油分として得た。
この混合物を0℃で0.5時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。次に、前記アルデヒドのCH2Cl2(100mL)の予冷(−78℃)溶液をカニューレから30分にわたって加えた(2×200mL すすぎ)。−78℃で2時間、更に0℃で2時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を0℃で30%H2O2のMeOHの溶液(1:2、600mL)でゆっくり処理し、室温で一晩撹はんした後、濃縮した。この残分を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した後、一緒に合わせた抽出物を飽和NaHCO3水と水(各々、500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−10(70.9g、8からの収率89%)を無色の油分として得た:
共通の前駆体 (+)−5
N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(46.9g、481ミリモル)のTHF(250mL)の懸濁液を0℃まで冷却した後、AlMe3(ヘキサン中で2.0M、240mL、480ミリモル)を30分にわたって加えた。こうして生成した溶液を室温まで加温し、0.5時間撹はんして−30℃まで冷却した。オキサゾリジノン(+)−10(70.9g、161ミリモル)のTHF(150mL)の溶液を20分にわたってカニューレから導入した(20mL すすぎ)。3時間後、この溶液をHCl水(1.0N、1.2L)とCH2Cl2(1.0L)の混合物の中にゆっくりと注いだ後、この混合物を1時間激しく振りまぜた。水相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した後、一緒に合わせた有機抽出物を水(3×1.0L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。激しく撹はんしながら、未精製物質を酢酸エチル/ヘキサン(1:3、150mL)に入れると、大半のキラル助剤が沈澱した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)によって(+)−5(46.2g、収率88%)を無色の油分として得た:
ワインレブ(Weinreb)アミド(−)−11
共通の前駆体(+)−5(337.3mg、1.04ミリモル)、4 のモレキュラーシーブ(344mg)、及びCH2Cl2(10mL)の混合物を0℃まで冷却した後、DDQ(310.3mg、1.37ミリモル)で処理した。 1.5時間後、この混合物を短いセライトカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。この濾液を飽和NaHCO3水と水(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−11(255.6mg、収率76%)を無色の油分として得た:
アルデヒド(−)−12
アミド(−)−11(2.07g、6.40ミリモル)のTHF(70mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、LiAlH4(THF中で1.0M、3.40mL、3.40ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分更に0℃で10分の後、この混合物をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした後、酢酸エチルと飽和ロッシェル塩水(各々、100mL)に分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−12(1.38g、収率80%)を無色の油分として得た:
アルドール(+)−13
オキサゾリジノン(+)−9(21.6g、92.7ミリモル)のCH2Cl2(200mL)の溶液を0℃まで冷却した後、n-Bu2BOTf(CH2Cl2中で1.0M、86.1mL、86.1ミリモル)を0.5時間にわたって加え、引き続きNEt3(15.7mL、112.5ミリモル)を10分にわたって加えた。この混合物を0℃で1時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。アルデヒド(−)−12(17.5g、66.2ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を10分にわたって加えた。更に、−70℃で20分、更に0℃で1時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(100mL)とMeOH(300mL)を用いてクエンチした後、0℃で30%H2O2のMeOH溶液(1:1、100mL)でゆっくりと処理した。1時間後、飽和Na2S2O3水(100mL)を加えた。この混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出(3×250mL)した。一緒に合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−13(26.3g、収率80%)を白色結晶として得た:
アセタール (+)−14
アルコール(+)−13(26.3g、52.9ミリモル)と2,6−ルチジン(11.1mL、95.3ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を−20℃まで冷却した後、TBSOTf(20.5mL、79.3ミリモル)を30分にわたって加えた。更に、0℃で2時間した後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M、200mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−14(32.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
アルコール (−)−15
アセタール(+)−14(32.0g、52.3ミリモル)のTHF(600mL)溶液を−30℃まで冷却した後、EtOH(6.14mL、105ミリモル)を加え、引き続いて15分にわたってLiBH4(THF中で2.0M、52.3mL、105ミリモル)を加えた。0℃で更に1時間と室温で12時間後、この混合物をエーテル(1.0L)で希釈し、NaOH水(1.0N、200mL)を用いて完全にクエンチし、室温で2時間撹はんした。複数の層を分離して、有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(18.7g、収率81%)を無色の油分として得た:
トシラート(−)−16
アルコール(−)−15(5.00g、11.4ミリモル)の無水ピリジン(30mL)の溶液を0℃まで冷却した後、TsCl(3.91g、20.5ミリモル)で処理した。0℃で30分、更に室温で5時間後、この反応を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(6.76g、収率100%)を白色固形物として得た:
フラグメント (−)−A
トシラート(−)−16から:トシラート(−)−16(6.76g、11.4ミリモル)の無水DMF(50mL)の溶液をNaI(17.1g、114.0ミリモル)で処理し、60℃で1.5時間加熱した後、 室温まで冷却した。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和Na2S2O3水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−A(5.87g、収率94%)を無色の油分として得た。
アミド(+)−17
共通の前駆体(+)−5(12.1g、37.2ミリモル)と2,6−ルチジン(7.80mL、70.0ミリモル)のCH2Cl2(90mL)の溶液を0℃まで冷却した後、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(12.8mL、55.8ミリモル)を10分にわたって加えた。1.5時間後、この混合物をEt2O(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−17(16.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
アルデヒド (+)−18
アミド(+)−17(9.19g、20.9ミリモル)のTHF(350mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、44.0mL、44.0ミリモル)を30分にわたって加えた。−78℃で0.5時間の後、この反応をMeOH(10mL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−18(7.05g、収率89%)を無色の油分として得た:
ブロモエステル19
アルデヒド(+)−18(822.1mg、2.16ミリモル)のベンゼン(20mL)の溶液をPh3P=CBrCO2Et(2.28g、5.34ミリモル)で処理し、還流で40時間加熱した後、室温まで冷却した。この混合物を短いシリカカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ−ブロモエステル(−)−19(861.4mg、収率75%)及びE−ブロモエステル(+)−19(101.0mg、収率8.8%)を得た。
アリル型アルコール (−)−20
エステル(−)−19(858.4mg、1.62ミリモル)のCH2Cl2(16mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、3.60mL、3.60ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で5分、更に室温で10分後、この反応をMeOH(200mL)を用いてクエンチし、引き続いて固形物が沈澱するまで撹はんしながら飽和ロッシェル塩水を滴下しながら加えた。この溶液をデカンテーションで分離(3×30mL すすぎ、酢酸エチル)し、一緒に合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−20(674.5mg、収率85%)を無色の油分として得た:
メシラート(−)−21
アルコール(−)−20(6.85g、14.1ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を0℃まで冷却した後、MsCl(2.20mL、28.4ミリモル)を2分にわたって加えた。10分後、この反応をNaHSO4(1.0M、100mL)を用いてクエンチし、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−21(7.85g、収率99%)を無色の油分として得た:
臭化ビニル(−)−22
メシラート(−)−21(6.43g、11.4ミリモル)のベンゼン(120mL)の溶液を室温でLiBHEt3(THF中で1.0M、25.0mL、25.0ミリモル)で処理した。0.5時間後、この反応をNaOH水(1.0N、50mL)を用いてクエンチした。この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−22(4.86g、収率91%)を無色の油分として得た:
ビニルシラン(−)−23
臭化ビニル(−)−22(83.2mL、0.177ミリモル)のTHF(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、n-BuLi(ヘキサン中で 1.0 M、260mL、416ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で1時間、更に室温で15分後、この反応をH2O(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を濃縮した後、酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−23(47.9mg、収率69%)を無色の油分として得た:
トランス(trans)オレフィン(+)−24
臭化ビニル(−)−22(27.8mL、0.0591ミリモル)のエーテル(600μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、103μL、0.175ミリモル)を2分にわたって加えた。−78℃で10分更に室温で5分後、この反応をMeOH(100mL)を用いてクエンチした。この混合物を短いシリカプラグで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−24(21.9mg、収率94%)無色の油分としてを得た:
アルコール(−)−25
PMBエーテル(−)−22(50.0mg、0.106ミリモル)とPMBアセタール(−)−15(46.5mL、0.106ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(100mL)とDDQ(26.5mg、0.117ミリモル)で処理した。30分後、この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(60mL)、ブライン(3×60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−25(31.0mg、収率83%)を得て、(−)−15(40.0mg、回収率86%)を回収した。
アルコール (+)−26
アミド(+)−17(323.5mg、0.738ミリモル)のEtOH(8.0mL)の溶液を、パールマン(Pearlman)触媒(20%Pd(OH)2/C、104.1mg)の存在でH2雰囲気のもとで5時間撹はんし、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10mLシリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−26(216.7mg、収率92%)を無色の油分として得た:
アルデヒド(+)−27
アルコール(+)−26(8.80g、27.5ミリモル)とNEt3(15.3mL、110ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を−10℃まで冷却した後、DMSO(100mL)中のSO3.ピリミジン(13.1g、82.6ミリモル)で処理した。室温で20分後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、200mL)、ブライン(4×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−27(8.55g、収率98%)を無色の油分として得た:
ジチアン(+)−28
ZnCl2(真空のもとで140℃で1時間乾燥済み、170.5mg、1.25ミリモル)のエーテル(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、(TMSSCH2)2CH2(175.0μL、0.628ミリモル)を加えた。こうして生成した乳白色の懸濁液をエーテル(6.0mL)の中のアルデヒド(+)−27(180.0mg、0.567ミリモル)で処理した。 この混合物を0℃で4.5時間、更に室温で1.5時間撹はんした後、酢酸エチル(50mL)とアンモニア水(30mL)に分配した。有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−28(182.9mg、収率79%)を白色固形物として得た:
アルデヒド(+)−29
ジチアン(+)−28(1.05g、2.58ミリモル)のTHF(40mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン1.0 M、5.15mL、5.15ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分後、この混合物をMeOH(2.0mL)を用いてクエンチした後、エーテルと飽和ロッシェル塩水(各々、50mL)に分配した。有機相はブライン(30mL)で洗浄MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)のよって(+)−29(822mg、収率91%)を白色固形物として得た:
ジメトキシアセタール (+)−30
アルデヒド(+)−29(792mg、2.27ミリモル)のHC(OMe)3/MeOH(48mL、1:5)の溶液を室温でTsOH・H2(8.6mg、0.045ミリモル)で処理した。30分後、NEt3(1.0mL)を加えて、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−30(886mg、収率99%)を白色固形物として得た:
ヒドロキシアセタール(−)−32
ジチアン(+)−30(3.60g、9.12ミリモル)の10%HMPA/THF(60mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、5.63mL、9.58ミリモル)を15分にわたって滴下しながら加えた。この混合物を−78℃で1時間、更に−42℃で1時間撹はんした後、−78℃まで再冷却した。ベンジルR−(−)−グリシジルエーテル(1.65g、10.0ミリモル)の10%HMPA(12mL)の溶液をカニューレから加えた。0.5時間後、この反応混合物を0.5時間、−42℃に加温した後、 飽和NH4Cl水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−32(4.04g、収率79%)を無色の油分として得た:
ケトン(+)−33
ヒドロキシアセタール(−)−32(3.94g、7.05ミリモル)のH2O/MeOH(1:9、75mL)の溶液を0℃で(CFCO3)I2Ph2(4.55g、10.6ミリモル)で処理した。5分後、この混合物を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチし、エーテル(200mL)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−33(2.66g、収率80%)を無色の油分として得た:
ジオール(−)−34
Me4NBH(OAc)3(1.80g、6.84ミリモル)のHOAc/CH3CN(1:1、10.0mL)の溶液を−40℃まで冷却した後、CH3CN(5mL)中のケトン(+)−33(536mg、1.14ミリモル)を加えた。−20℃で12時間後、この混合物を飽和ロッシェル塩水(20mL)で処理して、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブライン(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1:1、CH2Cl2/エーテル/ヘキサン)によって(−)−34(519mg、収率97%)を無色の油分として得た:
アルコール(−)−35
(−)−34(123.3mg、0.262ミリモル)のベンゼン(10mL)の溶液を室温でTsOH・H2O(2.0mg、0.0105ミリモル)で処理した。20分後、 この混合物をNEt3(1.0mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%エーテル/CH2Cl2)よって35(100.1mg、β/α=2:1、収率87%)を無色の油分として得た。
メチルピラノシド36
35(281.2mg、β/α=2:1、0.642ミリモル)と2,6−ルチジン(224.0μL、1.92ミリモル)のCH2Cl2(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、 TBSOTf(295.0μL、1.28ミリモル)を5分にわたって加えた。0℃で1時間の後、この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって36(344.6mg、β/α=2:1、収率97%)を無色の油分として得た:
第一級アルコール37
36(331.6mg、0.600ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、9mL)の溶液を、H2雰囲気のもとで3時間Pd/C(水分10%、E101 NE/W、51.2mg)で処理し、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって37(276.6mg、β/α=2:1、収率99%)を無色の油分として得た:
アルコール38
37(276.6mg、0.598ミリモル)のEt2O(40mL)の溶液を室温でEtSH(8.90mL、120ミリモル)とMgBr2.Et2O(1.54g、5.96ミリモル)で処理した。60時間後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%アセトン/ヘキサン)によって、38α(34.4mg、収率12%)と38β(211.3mg、収率71%)を得た:
フラグメント(+)−C
DMSO(100μL、1.42ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(55.0μl、0.630ミリモル)を滴下しながら導入した。15分後、38α(104.8mg、0.213ミリモル)のCH2Cl2(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入した(2×500μL すすぎ)。こうして生成した乳白色溶液を−78℃で15分間撹はんし、i-Pr2NEt(370μl、2.12ミリモル)を滴下しながら加えた。この反応混合物を0.5時間撹はんし、ゆっくりと室温まで加温し(15分)、NaHSO4水(1.0 M、4.0mL)を用いてクエンチした。有機相をエーテル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−C(88.8mg、収率86%)を無色の油分として得た:
フラグメント(−)−B
臭化ビニル(−)−22から: (−)−22(3.78g、8.04ミリモル)のHMPA/DMF(2:1、6mL)の溶液をKI(4.15g、250ミリモル)、NiBr2(34.9mg、0.160ミリモル)及びZn粉末(23.2mg、0.355ミリモル)の混合物に加えた。この混合物を室温で15分間撹はんした後、90℃まで加熱した。緑色混合物は、5分後、黒褐色になり、そして1時間後には暗緑色になった。90℃で更に1時間の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(4×200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってB(3.59g、13%の未反応の臭化ビニルを含む)を無色の油分として得た。
オレフィン(−)−39
ZnCl2(1.32g、9.69ミリモル)を真空のもとで160℃で一晩乾燥した後、 カニューレからの(−)−A(5.25g、9.59ミリモル)の乾燥Et2O(50mL)の溶液で処理した(2×25mL すすぎ)。大半のZnCl2が溶解して−78℃まで冷却するまでこの混合物を室温で撹はんした。t-BuLi(ペンタン中で1.7M、17.0mL)を30分にわたって加えて、生成した溶液を更に15分間撹はんし、室温まで加温した後、1時間撹はんした。この溶液をカニューレによってB(3.21g、6.19ミリモル;6:1 Z/E)とPd(PPh3)4(364.0mg、0.315ミリモル)の混合物に加えた。この混合物をアルミニウム箔で覆い、一晩撹はんした後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−39(3.32g、収率66%)を白色固形物として得た:
アルコール(−)−40
オレフィン(−)−39(2.65g、3.26ミリモル)のCH2Cl2(32mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(1.50mL)とDDQ(774mg、3.41ミリモル)で処理した。4時間後、この混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させて、シリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。濃縮後、残分をEtOH(50mL)に溶解した後、室温でNaBH4(500mg、過剰)で処理すると、汚染されたp-メトキシベンジルアルデヒドが減少した。0.5時間後、この混合物を0℃で飽和NH4Cl水(50mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。残分をCH2Cl2(200mL)と水(100mL)に分配した。有機相を水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−40(2.06g、収率91%)を白色固形物として得た:
ホスホニウム塩(−)−49
アルコール(−)−40(402.8mg、0.577ミリモル)のPhH/Et2O(1:2、45mL)の溶液をPPh3(532mg、2.03ミリモル)とイミダゾール(158mg、2.32ミリモル)で処理した。イミダゾールが溶解した後、激しく撹はんしながら、I2(437mg、1.72ミリモル)を加えた。この混合物を2時間撹はんした後、NEt3(2mL)で処理した。こうして生成した黄色懸濁液をCH2Cl2(50mL)で希釈した後、 飽和Na2S2O3水(100mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。 短いシリカカラム(NEt3/酢酸エチル/ヘキサン、2:10:90)で濾過すると、トリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれて、未精製ヨウ化物42 を得た。分取TLC(500mm、シリカゲルプレート、4%アセトン/ヘキサン)によって分析用試料を不安定な白色固形物として得た:
モデル(model)オレフィン(+)−43
(CH3)2CHP+Ph3I−(2.52g、5.83ミリモル)のPhMe(20mL)の懸濁液にNaHMDS(PhMe中で0.6M、9.46mL、5.68ミリモル)を室温で10分にわたって加えた。15分後、この混合物を−78℃まで冷却した後、PhMe(15mL)中のアルデヒド(+)−18(1.46g、3.84ミリモル)をカニューレから導入した(15mL すすぎ)。−78℃で20分更に室温で30分後、この反応をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした。溶液を分離した後、油分残分をヘキサン(3×30mL)で抽出した。次に、一緒に合わせた有機溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(1.44g、収率92%)を無色の油分として得た:
アルコール(+)−44
CH2Cl2中のオレフィン(+)−43(387.6mg、0.954ミリモル)の混合物をH2O(500μL)とDDQ(320mg、1.41ミリモル)で処理した。室温で30分後、この混合物を短いシリカプラグ(50%酢酸エチル/ヘキサン)により濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(273.1mg、収率99%)を無色の油分として得た:
ウィッチッヒ(Wittig)試薬(+)−46
室温で激しく撹はんしながら、アルコール(+)−44(810mg、2.83ミリモル)、PPh3(1.11g、4.24ミリモル)及びイミダゾール(289mg、4.24ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2、21mL)の溶液にヨウ化物(1.08g、4.24ミリモル)を加えた。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)によって45/47/48の混合物(1.06g、収率97%、18:1:1)を無色の油分として得た:次に、この物質をi-Pr2NEt(928μL、5.33ミリモル)とPPh3(7.01g、26.7ミリモル)で処理した後、80℃で13時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×100mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)で精製すると、ウィッチッヒ試薬(+)−48(207.1mg、(+)−46から収率38%)を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると2種類の環化生成物の混合物(380mg)を得て、更に、分取TLC(ヘキサン)による精製で(−)−49と(−)−50を得た:
アルコール(+)−51
オレフィン(+)−44(70.7mg、0.28ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、4.5mL)の溶液をH2雰囲気のもとで18時間Pd/C(水分10%、E101NE/W、15.2mg)で処理した。次に、 この混合物を短いシリカピペットで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−51(70.8mg、収率100%)を無色の油分として得た:
ヨウ化物 (+)−52
アルコール(+)−51(150mg、0.520ミリモル)、PPh3(205mg、0.780ミリモル)及びイミダゾール(53mg、0.780ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2;6.0mL)の溶液を室温で激しく撹はんしながら、ヨウ化物(198mg、0.780ミリモル)で処理した。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により(+)−51(195mg、収率94%)を無色の油分として得た:
ウィッチッヒ試薬(+)−53
ヨウ化物(+)−52(195mg、0.489ミリモル)とベンゼン(100mL)の混合物をi-Pr2NEt(85μL、0.488ミリモル)とPPh3(1.28g、4.88ミリモル)で処理した後、70℃で24時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×20mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)によって精製すると(+)−53(303mg、収率94%)を白色発泡体として得た:
オレフィン(−)−54
ホスホニウム塩(−)−49を無水ベンゼンと共沸状態で乾燥させて、使用前に真空のもとで50℃で3時間加熱した。(−)−49(97.7mg、0.0917ミリモル)のTHF(700μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、NaHMDS(THF中で1.0M、85.5μL、0.0855ミリモル)で処理した。この混合物を0℃で20分間撹はんし、−78℃まで再冷却して、THF(300μL)に入れたアルデヒドC(28.0mg、0.0570ミリモル)を加えた。−78℃で10分、更に室温で2時間の後、この混合物を飽和NH4Cl水(1.0mL)を用いてクエンチした後、エーテル(30mL)で抽出した。エーテル溶液を水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(50.0mg、収率76%)を無色の油分として得た:
ヒドロキシジエン(−)−55
オレフィン(−)−54(49.8mg、0.0434ミリモル)のCH2Cl2(4.4mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(トルエン中で1.0M、430μL、0.430ミリモル)を5分にわたって加えた。−78℃で5分、更に0℃で30分後、この反応を飽和ロッシェル塩水(500μL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−57(38.0mg、収率88%)を無色の油分として得た:
アルデヒド(−)−56
アルコール(−)−55(13.8mg、0.0120ミリモル)とEt3N(42μL、0.30ミリモル)のCH2Cl2(20mL)の溶液を0℃まで冷却した後、DMSO(600μL)に入れたSO3.ピリジン(40mg、0.251ミリモル)で処理した。0℃で45分後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4(1.0 M、30mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(13.2mg、収率96%)を無色の油分として得た:
テトラエン(−)−57
Ph2PCH2CH=CH2(40μL、0.19ミリモル)のTHF(1.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、72.0μL、0.122ミリモル)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹はんし、−78℃まで再冷却した後、Ti(OiPr)4(45μL、0.15ミリモル)で処理した。30分後、アルデヒド(−)−56(30.2mg、0.0262ミリモル)のTHF(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入し、こうして生成した混合物を−78℃に10分、更に0℃で1時間撹はんした。 次に、MeI(20μL、0.32ミリモル)を加えて、この混合物を0℃で30分間保持した後、室温まで加温し、アルミニウム箔で遮光して一晩撹はんした。この反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブラインで洗浄し(各々、30mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ/E異性体の16:1の混合物(20.0mg、収率70%)を油分として得た。ピペット型(pipette)フラッシュクロマトグラフィー(20%ベンゼン/ヘキサン)によってZ−オレフィン(−)−57を無色の油分として得た:
ラクトン (−)−58
ジエン(−)−57(7.0mg、0.00597ミリモル)のTHF/CH3CN(2:1、1.50mL)の溶液をpH7.0のリン酸緩衝溶液(500μL)とHgCl2(215mg)で処理した。こうして生成した懸濁液を室温で40分間撹はん、エーテル(30mL)で希釈し、ブライン(2×30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によってラクトールの混合物を無色の油分として得て、更に、この混合物を室温で2日間DMSO(1.0mL)とAc2O(200mL)で処理した。この混合物をエーテル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−58(5.5mg、(−)−57から収率82%)を無色の油分として得た:
アルコール (−)−59
(−)−58(4.0mg、0.00355ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を0℃でH2O(50μL)とDDQ(3.0mg、0.0132ミリモル)で希釈した。1時間後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−59(3.4mg、収率95%)を無色の油分として得た:
カルバメート (−)−60
アルコール(−)−59(2.2mg、0.00219ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を室温でCl3CON=C=O(20μL、0.168ミリモル)で処理した。30分後、この混合物を通常の(regular)CH2Cl2(2.0mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)で処理した。この混合物を室温で2時間撹はんして、短いシリカプラグにより濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−60(1.9mg、収率83%)を無色の油分として得た:
ディスコデルモライド(Discodermolide)[(−)−1]
オレフィン(−)−60(5.8mg、5.5ミリモル)の48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)の溶液を室温で12時間撹はんし、次に、飽和NaHCO3水(5.0mL)を用いてクエンチした。 この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をブライン(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:30ないし1:6MeOH/CHCl3)によって(−)−1(2.0mg、収率60%)を白色の無定形固形物として得た:
A.トシレート101。
無水ピリジン(10mL)中のジエン16(Smithら、J. Am. Chem.Soc.1995、117、12011)(1.15g、1.0mmol)の溶液を、0℃にて、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、4〜6時間、室温に加温させる。ピリジンを真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート101を得る。
フェニルリチューム(2.7mL、シクロヘキサン−エーテル(70:30)中の1.8M)を、0℃の無水ジエチルエーテル(5mL)中のヨウ化銅(I)(460mg、2.4mmol)の溶液に、滴下して添加する。得られる混合物に、エーテル(5mL)中のトシレート101(780mg、0.6mmol)の溶液を添加し、そして得られる混合物を、攪拌しながら室温に加温する。4時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、102を得る。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の102(120mg、0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(272mg、1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水で洗浄し(2×50mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として103を得る。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の103(84mg、0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、104を得る。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の104(56mg、0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(52mg、0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、105を得る。
ジクロロメタン(2mL)中の105(10mg、0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(0.12mL、1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、106を得る。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の106(10mg、0.0096mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、107を得る。
実施例52(図18〜20)
A.アルコール203。
ジメチルホルムアミド(150mL)中の203(75mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(150mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(100mmol)で処理する。得られる溶液を、室温に加温する。12時間後、反応混合物を1500mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×200mL)。エーテルを含む抽出物を、水(2×50mL)で、および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、204を得る。
500mL中のメタノール中の204(20mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そして無色の溶液が鋼青色の溶液に変換されるまで、オゾンおよび酸素流で処置する。粗反応混合物を、ホウ化水素ナトリウム(100mmol)で注意深くクエンチングし、そして得られる溶液を、室温に加温する。3時間後、過剰のホウ化水素ナトリウムを、水の注意深い添加によって破壊する。メタノールを、真空下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液(200mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルでさらに抽出する(2×100mL)。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、205を得る。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の205(15mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(30mmol)およびトリエチルシリルクロリド(20mmol)で処理する。得られる溶液を室温に加温する。12時間後、反応混合物を300mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×40mL)。エーテルを含む抽出物を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水で(25mL)洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、206を得る。
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の206(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して207を得る。
ジクロロメタン(26mL)中の207(13mmol)およびトリエチルアミン(50mmol)の、-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(50mL)中の硫黄トリオキシド−ピリジン(39mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間、室温で攪拌し、そしてエーテル(150mL)で希釈する。有機相を、二硫酸ナトリウム水溶液で(1M、100mL)、飽和食塩水で(4×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、208を得る。
ホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M)の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、0℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド208(0.1mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および2時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する(3×20mL)。エーテルを含む層を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、209を得る。
CH2Cl2(5mL)中の209(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210を得る。
ジクロロメタン(3mL)中の207(1.3mmol)およびトリエチルアミン(5.0mmol)の-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(5mL)中の硫黄トリオキシドピリジン(3.9mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間室温で攪拌し、そしてエーテルで希釈する(15mL)。有機層を二硫酸ナトリウム水溶液(1M、10mL)、飽和食塩水(4×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルチリウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド211(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の212(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、213を得る。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(F3CCH2O)2POCH2CO2Et(2mmol)および18-クラウン-6(2.4mmol)の-78℃の溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mmol)を添加する。得られる溶液を、10分間、-78℃で攪拌し、次いで、4mLのテトラヒドロフラン中のアルデヒド213(1.2mmol)で処理する。反応混合物を、0℃に6〜8時間加温し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)でクエンチングする。水層を分離し、そしてヘキサンで抽出する(2×25mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、214を得る。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の214(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、215を得る。
ジクロロメタン(2mL)中の215(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、216を得る。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の216(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、217を得る。
実施例53(図21および22)
A.ヒドロキシ−オキサゾール302。
0℃にて、無水ピリジン(10mL)中の302(1.0mmol)の溶液を、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、室温に、4〜6時間、加温させる。ピリジンを、真空下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート303を得る。
テトラヒドロフラン(2mL)中の303(0.5mmol)の0℃の溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素化物(2mmol)を添加する。得られる溶液を、室温に、2〜4時間、加温し、次いで、水(1mL)でクエンチングし、そしてエーテル(25mL)で希釈する。エーテルを含む層を、飽和食塩水で洗浄し(2×10mL)、硫酸マグネシウムで上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、304を得る。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の304(0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として305を得る。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の305(0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、306を得る。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の306(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、307を得る。
ジクロロメタン(2mL)中の307(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、308を得る。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の308(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、309を得る。
実施例54
図23に示すように、48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中の402(10.5mg、10.4mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、401を得る。
実施例55(図24)
A.PMB-エーテル503
ZnCl2(1.32g、9.69mmol)を、減圧下、一晩、160℃で乾燥し、次いで、乾燥Et2O(50mL)中のヨー化物502(2.46g、9.59mmol)の溶液で処理する。混合物を、ほとんどのZnCl2が溶解されるまで、室温で攪拌し、次いで-78℃に冷却する。t-BuLi(ペンタン中の1.7M、17.0mL)を、30分間にわたって添加し、そして得られる溶液を、さらに15分間、攪拌し、室温に加温し、そして1時間攪拌する。溶液を、カニューレによって、ヨードオレフィンB(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(3.21g、6.19mmol)とPd(PPh3)4(364.2mg、0.315mmol)との混合物に添加する。混合物を、アルミホイルで覆い、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×100mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、503を得る。
CH2Cl2(28mL)中のアルコール503(1.70g、3.26mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(1.3mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(774mg、3.41mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、室温で、エタノール(50mL)中に溶解し、そして過剰のホウ化水素ナトリウムを添加する。30分後、反応を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチングし、そして濃縮する。次いで、残渣をCH2Cl2(90mL)中に溶解し、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコールを得る。
ホスホニウム塩504(386mg、0.5mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(3.0mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、0.48mL、0.48mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、25分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒドCの溶液(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(147mg、0.30mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(4.0mL)でクエンチングし、得られる混合物を、エーテル(120mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(100mL)で、そして食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン505を提供する。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(10mL、2:1)中の505(200mg、0.23mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.3mL)、およびHgCl2(1.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(150mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×70mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマーとしてのラクトールの混合物を提供する。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン下で、ジメチルスルホキシド(5.0mL)中のラクトールの溶液に、無水酢酸(1.0mL)を添加する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(150mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(150mL)で、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトンを与える。メタノール(4mL)中のラクトン(160mg、0.20mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(10mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(80mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(90mL)で、そして食塩水(40mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過させ、アルコール506を得る。
E.酸507。
CH2Cl2(3mL)中の507(60.0mg、78.1mmol)およびD-ロイシン塩酸塩(26.0mg、0.16mmol)に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、23mg、0.12mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.0mg、0.14mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルアミン(40mL、0.23mmol)を添加する。混合物を、5% KHSO4の添加の前に、室温で、一晩、攪拌する。得られる混合物を、酢酸エチル(30mL)で抽出する。有機層を、食塩水(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、508を得る。
48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の508(52mg、59mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、501を提供する。
実施例56(図25)
A.ジエン603。
0℃にて、ピリジン(1.5mL)中のアルコール603(82mg、0.93mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(26.6mg、0.14mmol)を、攪拌しながら、添加する。3時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、トシレートを得る。エーテル(5mL)中のこのトシレート(94mg、0.91mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルカプレート(Pr2CuLi)(エーテル中の約0.5M、10mL、過剰)を加える。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液(50mL)でクエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続する。有機相を分離し、そしてNH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、604を提供する。
メタノール(2mL)中の604(75mL、83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で抽出し、そしてNaHCO3飽和水溶液(25mL)で、そして食塩水(10mL)で連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過して、アルコールを得る。ベンゼン(2.0mL)中のアルコール(62.0mg、68.2mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(100mg、1.15mmol)を添加する。8時間、室温での攪拌後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過する。濾過物を、真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、α,β−不飽和ケトン605を与える。
CH2Cl2(2mL)中のα,β−不飽和ケトン605(45mg、56mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(0.1mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(15mg、66mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の粗アルコールの溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、601を得る。
実施例57(図26)
A.アルカン702
エーテル(5mL)中のヨウ化物A(300mg、0.54mmol)の溶液に、リチウムジブチルカプレート(Bu2CuLi)(エーテル中の約0.5M、5.4mL、過剰)を、−25℃にて添加する。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(50mL)で、クエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続し、そして有機相を分離する。有機溶液を、NH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、702を提供する。
CH2Cl2(6.0mL)中の702(240mg、0.50mmol)の溶液を、−78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、1.50mL、1.50mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間−78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール703を提供する。
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、5mL)中のアルコール703(210mg、0.44mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(420mg、1.6mmol)およびイミダゾール(123mg、1.8mmol)で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素(335mg、1.32mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.8mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(22mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヨウ化物704を得る。
ヨウ化物704を、トリフェニルホスフィン(2.17g、8.27mmol)と混合し、そして混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩705を提供する。
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の705(260mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して導入する。得られる溶液を、50分間、室温で攪拌し、次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液に、アルデヒド706(39mg、0.3mmol)を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そして得られる混合物をエーテル(30mL)で抽出する。エーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン707(149mg、85%の収率)を得る。
アセトニド707(147mg、0.25mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(2.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(20mL)で溶解する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×5mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール708を得る。
ピリジン(2mL)中のジオール708(134mg、0.25mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(52mg、0.27mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(60mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート709を得る。
メタノール(3.0mL)中のトシレート709(145mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド710を提供する。
0℃のCH2Cl2(3.0mL)中の710(41mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で5分間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して、濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物711を、さらなる精製を行わずに使用する。
CH2Cl2(1.0mL)中の711(8.7mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、712を得る。
48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の712(6.0mg、14mmol)の溶液を、室温で12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、701を得る。
実施例58(図27および28)
A.ヨウ化物802
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、10mL)中のアルコール16(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(410mg、0.360mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(378mg、1.44mmol)およびイミダゾール(111mg、1.62mmol)で処理する。イミダゾールの完全な溶解後、ヨウ素(301mg、1.19mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。反応混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.7mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(30mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、ヨウ化物802を与える。
ベンゼン(20mL)中のヨウ化物802(410mg、0.325mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.00g、3.81mmol)を添加する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そして減圧下濃縮する。残渣を、ヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩803を与える。
テトラヒドロフラン(9.0mL)中の803(460mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、50分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒド804(39mg、0.3mmol)の溶液を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチングし、得られる混合物をエーテル(40mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、805を与える。
アセトニド805(280mg、0.22mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(3.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(40mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×10mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール806を得る。
0℃のピリジン(2mL)中のジオール806(235mg、0.19mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(45mg、0.23mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(30mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート807を得る。
メタノール(3.0mL)中のトシレート807(187mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する(2×20mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド808を提供する。
テトラヒドロフランアセトニトリル(10mL、2:1)中の808(110mg、93mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.5mL)、およびHgCl2(2.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×30mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマー混合物としてのラクトールを与える。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中のラクトールの溶液を、無水酢酸(0.60mL)で処理する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、809を提供する。
0℃にて、CH2Cl2(3mL)中の809(90mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。反応混合物を、0℃で、5時間攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物810を、さらなる精製を行わずに、次の反応において使用する。
CH2Cl2(1.0mL)中の810(22mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、811を与える。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の811(15mg、14mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(0.14mL、0.14mmol)中のテトラブチルアンモニウムフッ化物の1.0M溶液で処理する。反応混合物を、2時間攪拌し、そして水(20mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、801を与える。
実施例59(図29)
A.アルコール903。
CH2Cl2(2.0mL)中の903(0.012mmol)およびEt3N(42mL、0.30mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてジメチルスルホキシド(0.6mL)中のSO3-ピリジン錯体(40mg、0.251mmol)の溶液を添加する。混合物を、0℃で45分間、攪拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1.0M、30mL)で、および食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルデヒドを与える。テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアリルジフェニルホスフィン904(0.19mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、0.122mmol)を添加する。混合物を0℃で30分間、攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてチタニウム−テトラ-i-プロポキシド(0.15mmol)で処理する。30分後、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアルデヒド(0.26mmol)の冷却(-78℃)溶液を、カニューレを介して導入し、そして混合物を、-78℃でさらに10分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨードメタン(0.32mmol)を添加し、そして反応を、0℃にて、30分間維持し、室温に加温し、光から保護し、そして一晩攪拌する。反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液で、および食塩水(それぞれ、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ジエン905を与える。
メタノール(2mL)中の905(83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で希釈し、そしてNHCO3飽和水溶液(25mL)で、および食塩水(10mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過し、アルコールを得る。
0℃にて、CH2Cl2(3.0mL)中の908(79mmol)に、水(0.15mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗アルコールを、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール(22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、カルバメートを与える。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中のカルバメート(14mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、901を与える。
実施例60(図30)
A.オレフィン1001
THF(700mL)中のモデルホスホニウム塩(0.0917mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてNaHMDS(THF中の1.0M、85.5mL、0.0855mmol)で処理する。混合物を、20分間、0℃で攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてTHF(300mL)中のアルデヒドC(0.0570mmol)を添加する。-78℃にて10分間、および室温にて2時間後、混合液を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そしてエーテルで抽出する(30mL)。エーテル溶液を、水で、食塩水で洗浄し(各30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン1001を提供する。
THF/CH2CN(2:1、1.50mL)中のオレフィン1001(0.00597mmol)の溶液を、pH7.0リン酸緩衝液(500mL)およびHgCl2(215mg)で処理する。懸濁液を、室温で40分間、攪拌し、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)は、無色の油としてラクトールの混合物を提供し、これをさらにDMSO(1.0mL)およびAc2O(200mL)で、室温にて2日間、処理する。混合液を、エーテル(30mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトン1002を提供する。
48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)中のオレフィン1002(5.5mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(5.0mL)でクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。合わせた有機抽出物を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出は、1:30〜1:6のMeOH/CHCl3)は、1003を与える。
実施例61(図31および32)
I.ヒドロキシアルデヒド1104の合成についての一般的な手順
A.TBSエーテル1102a
エーテル(40mL)中の臭化物1101a(Jacquesyら、Tetrahedron 1981、37、747を参照のこと)(20mmol)の溶液を、tert-ブチルリチウム(40mmol、ペンタン中の1.7M)の-78℃溶液にゆっくり添加する。-78℃にて、1時間後、冷却溶液を、0℃でのエーテル中のヨウ化銅(I)(10mmol)の懸濁液に移す。0℃にてさらに30分後、エーテル(20mL)中のベンジル(S)-(+)-グリシルエーテル(9mmol)の溶液を添加し、そして反応を室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(10mmol)の添加によってクエンチングする。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ(100mL)。水層を分離し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出する。合わせた有機物を、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1102aを得る。
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の1102a(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1103aを得る。
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1103a(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、そして反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)で、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1104aを得る。
II. アレーンアナログ1111への1104の変換についての手順:
A.ジエン1105。
CH2Cl2(5mL)中の1105(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。反応を、酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1106を得る。
ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、オキサリルクロリド(1.5mmol)を添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1106(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を、室温に、1時間にわたって、徐々に加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水で(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1107を得る。
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルリチウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド1107(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1108を得る。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の1108(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合液を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしいて真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1109を得る。
ジクロロメタン(2mL)中の1109(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、1110を得る。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の1110(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1111を得る。
当業者は、本発明の好ましい実施態様に対して、多数の変化および改変がなされ得ること、ならびにこのような変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解する。それゆえ、添付の請求の範囲は、本発明の精神および範囲内にあるとして、全ての等価な変形を包含する。
Claims (78)
- R1,R2,R3,R6,R7,およびR8が別個にC1−C4アルキルである、請求項1記載の方法。
- R1,R2,R3,R6,R7,およびR8がメチルであり;
Xがヨージドであり;
Z1およびZ2がOであり;
R4およびR9がt−ブチルジメチルシリルであり;
R5がp−メトキシフェニルであり;そして R10がp−メトキシベンジルである、請求項1記載の方法。 - MがLiである、請求項4記載の方法。
- (a)式:
(式中、 R1,R2,R3,R6,R7,R8,R11,R12およびR13は、別個にC1−C10アルキルであり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
Xはハロゲンであり;
Z,Z1およびZ2は別個にO,SまたはNR’であり;
R4,R9,R14およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R5はC6−C14アリールであり;
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;そして
R24は水素であり;そして
R26は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である)。 - 式:
式:
R32,R40,R42,R43,R45,R47,およびR48は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;
R41はアミノ酸の側鎖であり;
W1およびW2は別個に−OR49または−NHP1であり;
P1は水素またはアミン保護基であり;
R33およびR36は別個に水素であるかまたは共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−であり;
R39は−OR51または−CH2R51であり;
R31およびR44は別個にC1−C10アルキルであり;
Q1およびQ2は別個に水素、−ORQ,−NHR52,−OC(=O)NH2であるかまたは共に−O−C(O)−NH−を形成し;
RQは水素またはヒドロキシル保護基であり;
R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルであり;
R45はC1−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C6−C14アリール、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、またはC7−C15アラルキルであり;そして
R49,R50,およびR52は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。 - R30が置換されているかまたは未置換のC1−C10アルキルである、請求項9記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項10記載の化合物。
- R40およびR42が水素であり;
R43がC1−C6アルキルであり;そして W1およびW2が別個に−NHP1である、請求項12記載の化合物。 - R43がメチルである、請求項13記載の化合物。
- AがC1−C10アルキルである、請求項15記載の化合物。
- アルキルだがメチルである、請求項16記載の化合物。
- Aが−CH2NH(T)である、請求項15記載の化合物。
- R46,R47,およびR48が水素である、請求項19記載の化合物。
- R46,R47,およびR48がメチルである、請求項19記載の化合物。
- Q1がORQであり、そしてQ2が水素である、請求項19記載の化合物。
- Q1が水素であり、そしてQ2がORQである、請求項19記載の化合物。
- Q1が−OC(=O)NH2である、請求項19記載の化合物。
- Q1およびQ2が共に−O−C(O)−NH−を形成する、請求項19記載の化合物。
- R45がC1−C6アルケニルである、請求項19記載の化合物。
- アルケニルが1,3−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
- アルケニルが3,4−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
- R45がC1−C6アルキルである、請求項19記載の化合物。
- アルキルがブチルである、請求項29記載の化合物。
- R45がC6−C14アルキルである、請求項19記載の化合物。
- アリールがフェニルである、請求項31記載の化合物。
- R45がC7−C15アルキルである、請求項19記載の化合物。
- アリールアルキルがベンジルである、請求項33記載の化合物。
- R45がC2−C10アルキルである、請求項19記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキルがオキサゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキルがチアゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
- R45がC3−C10シクロアルキルである、請求項19記載の化合物。
- シクロアルキルが2−(シクロプロピル)シクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
- R39が−OR61である(式中、R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
- R39が−CH2−R61である(式中、R15は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
- R51が置換されているかまたは未置換のC6−C14アリールである、請求項9記載の化合物。
- アリールがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ナフタル−1−イル、ナフタル−2−イル、フェニル、(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−ヒドロキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2−メチル)フェニル、(2,4−ジメチル)フェニル、(4−メチル)フェニル、(2−メチル)フェニルおよび(5−メトキシ−4−メチル)フェニルからなる群から選択される、請求項42記載の化合物。
- R51が置換されているかまたは未置換のテトラヒドロピラニルである、請求項9記載の化合物。
- テトラヒドロピラニルが(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル)テトラヒドロピラン−2−イルである、請求項44記載の化合物。
- R51が置換されているかまたは未置換のフラノシルまたはピラノシルである、請求項9記載の化合物。
- ピラノシルがテトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシルおよびテトラメチルグルコシルからなる群から選択される、請求項46記載の化合物。
- R51が置換されているかまたは未置換のC3−C10ラクトニルである、請求項9記載の化合物。
- ラクトニルが置換されているかまたは未置換のδ−バレロラクトニルである、請求項48記載の化合物。
- R60およびR62がメチルであり、そしてR61が水素である、請求項50記載の化合物。
- R51が置換されているかまたは未置換の2−ピラノニルである、請求項9記載の化合物。
- Q1が水素である、請求項53記載の化合物。
- Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項53記載の化合物。
- R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項53記載の化合物。
- Q1が水素である、請求項57記載の化合物。
- Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項57記載の化合物。
- R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項57記載の化合物。
- R44がメチルである、請求項9記載の化合物。
- R42が水素である、請求項9記載の化合物。
- R34およびR35が水素である、請求項9記載の化合物。
- R34およびR35が共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する、請求項9記載の化合物。
- R41がメチルである、請求項9記載の化合物。
- R36が水素である、請求項9記載の化合物。
- R36がメチルである、請求項9記載の化合物。
- R36がOR50であるが、但しR50は水素またはC1−C6アルキルである、請求項9記載の化合物。
- R36が=Oである、請求項9記載の化合物。
- R33およびR36が共に−CH2−CH2−を形成する、請求項9記載の化合物。
- 哺乳類細胞の増殖を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
- 不所望の細胞増殖を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
- 哺乳類中の移植された器官の拒絶を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
- 移植された器官の拒絶を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
- 請求項9記載の化合物および薬学上受容可能な担体または賦形剤からなる組成物。
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