JP2008263966A - 肺炎連鎖球菌のタンパク質及び核酸分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定の配列を有する肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ)に由来するタンパク質、該タンパク質をコードする核酸分子、該核酸分子及び/又はタンパク質の抗原及び/又は免疫原としての使用及び検出/診断における使用、並びに潜在的な抗微生物標的としての該タンパク質/核酸配列をスクリーニングする。
【選択図】なし
Description
本発明は肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ)に由来するタンパク質、該タンパク質をコードする核酸分子、該核酸分子及び/又はタンパク質の抗原及び/又は免疫原としての使用及び検出/診断における使用、並びに潜在的な抗微生物標的としての該タンパク質/核酸配列をスクリーニングする方法に関する。
ファイバー,ジー.アール.、Science,265:1385−1387(1994) スタンスフィールド,エス.ケイ.、Pediatr.Infect.Dis.,6:622(1987) ブライマンら、Arch.Intern.Med.,150:1401(1990) シャペルト,エス.エム.、Vital and Health Statistics of the Centres for Disease Control/National Centre for Health Statistics、214:1(1992) ブライマンら、J.Am.Med.Assoc.、271:1831(1994)
(i) 表1に示されるDNA配列群又はそれらのRNA等価物のいずれか、
(ii) (i) の配列いずれかに相補的な配列、
(iii) (i) 又は(ii)の配列と同じタンパク質又はポリペプチドをコードする配列、
(iv) (i) 、(ii)及び(iii) の配列群のいずれかと実質的な同一性を有する配列、
(v) 表1で定義されるタンパク質の同族体、誘導体又は断片をコードする配列。
(i) 表4に示されるDNA配列群又はそれらのRNA等価物のいずれか、
(ii) (i) の配列いずれかに相補的な配列、
(iii) (i) 又は(ii)の配列と同じタンパク質又はポリペプチドをコードする配列、
(iv) (i) 、(ii)及び(iii) の配列群のいずれかと実質的な同一性を有する配列、
(v) 表4で定義されるタンパク質の同族体、誘導体又は断片をコードする配列。
(a)本発明のタンパク質若しくはポリペプチド、又はその誘導体、同族体若しくは断片、又は本発明の免疫原性組成物を被験者に投与する工程を含む被験者に肺炎連鎖球菌に対するワクチンを注射する方法、
(b)本明細書で定義される核酸分子を被験者に投与する工程を含む被験者に肺炎連鎖球菌に対するワクチンを注射する方法、
(c)本発明のタンパク質若しくはポリペプチド、又はその誘導体、同族体若しくは断片、又は本発明の免疫原性組成物を被験者に投与する工程を含む肺炎連鎖球菌の感染の予防方法又は治療方法、
(d)本明細書で定義される核酸分子を被験者に投与する工程を含む肺炎連鎖球菌の感染の予防方法又は治療方法、
(e)本発明の一つ以上タンパク質若しくはポリペプチド、又はその同族体、誘導体若しくは断片、又は本発明の免疫原性組成物を含む肺炎連鎖球菌の感染を検出/診断する際に使用するキット、並びに
(f)本明細書で定義される一つ以上の核酸分子を含む肺炎連鎖球菌の感染を検出/診断する際に使用するキット、
を提供する。
4型肺炎連鎖球菌のゲノム配列決定はインスティチュート・フォ・ジェノミック・リサーチ(TIGR、ロックビル、メリーランド州、米国)で進行中である。現在のところ、全配列は完了又は発表されていない。1997年11月21日に、TIGRセンターは終了した配列を正確に反映していないコンティグ(contigs)としての幾つかのDNA配列を公開した。これらのコンティグはウェブスター(www@tigr.org)からダウンロードできる。本発明者らはこれらのコンティグをダウンロードし、GCGToBLAST(ウィスコンシンパッケージ9.1版、ジェネティックス・コンピュータ・グループ(GCG)、マディソン、米国)アプリケーションを用いてローカルデータベースを作成した。このデータベースは(ピアソンとリップマンの方法(PNAS USA、85:2444−2448(1988))を用いる)FastA及びTfastAの手法で検索できる。
(i) 既に記載されている肺炎連鎖球菌のリーダー配列群(タンパク質NanA、NanB、LytA、PapA、pcpA、PsaA、及びPspAに由来する)、
(ii) ラクトコッカス・ラクティスから得られる分泌タンパク質であるUsp45のリーダー配列、
(iii) (i)及び(ii)の検索から演繹される新規な仮定的リーダー配列、
(iv) ソルターゼ(Sortase)複合タンパク質に関わる機構により固定される多数のグラム陽性細菌表面タンパク質に共通する性質であるアンカーモチーフLPxTG、である。
DNAワクチンベクターとしてのpcDNA3.1+
pcDNA3.1+
DNAワクチンベクターとして使用するために選択したベクターはpcDNA3.1(インビトロゲン社)(実際はpcDNA3.1+、全場合でこの正方向を用いたが本明細書ではpcDNA3.1と呼ぶ)であった。このベクターは、この文献(ザングら、クラ−ルとスプリッター、アンダーソンら)の病原体から防御するワクチン候補遺伝子を試験するための宿主ベクターとして広く並びに首尾よく使用されてきた。このベクターは哺乳類細胞における高レベルに安定で複製しない一過性の発現用に設計された。pcDNA3.1は大腸菌で簡便に高いコピー数の複製と増殖ができるColE1複製起点を含む。次に、これは多数の遺伝子の迅速で効率のよいクローニングと試験ができる。このpcDNA3.1ベクターは、多数のクローニング部位を有し、クローニング選別を手助けするアンピシリン耐性をコードする遺伝子並びに該組換えタンパク質を効率よく高レベルに発現させるヒトのサイトメガロウイルス(CMV)の直初期プロモーター/エンハンサーも含む。このCMVプロモーターは、筋細胞及び免疫(抗原提示)細胞の両方を含む広範囲の細胞タイプにおける強力なウイルスプロモーターである。インビボで防御応答を生じる際にどの細胞タイプが最も重要であるかに関してまだ分かっていないため、これは最適な免疫応答に重要である。この多クローニング部位の上流にあるT7プロモーターは目的の修飾挿入物を効率よく発現させ、インビトロでクローニング遺伝子をセンス方向で転写できる。
オリゴヌクレオチドプライマーはLEEP系を用いて誘導された目的の各遺伝子について設計した。各遺伝子は徹底的に調べ、可能ならば、プライマーは該遺伝子タンパク質の成熟部分のみコードすると考えられる遺伝子部分を標的とするように設計された。哺乳類細胞で発現させた場合、標的遺伝子タンパク質の成熟部分のみをコードする配列の発現がその正しい折りたたみを容易にすると記載された。例えば、プライマーは、通例、推定的N末端シグナルペプチド配列がpcDNA3.1発現ベクターにクローニングされる最終の増幅産物に含まれないよう設計した。このシグナルペプチドはタンパク質放出経路を介して該ポリペプチド前駆体を細胞膜に向かわせる。この経路では該ペプチドは通常シグナルペプチダーゼI(又はリポタンパク質の場合シグナルペプチダーゼII)により切断される。従って、成熟タンパク質が細菌表面上に提示されるか分泌されるかに関わらず、このシグナルペプチドは該成熟タンパク質のどの部分も構成しない。N末端リーダーペプチド配列は直ちに明白ではなかった場合、プライマーはクローニング用及び最終的にはpcDNA3.1の発現用に該遺伝子配列の全体を標的とするよう設計した。
1 LPXTG細胞壁固定モチーフ。
2 LXXCリポタンパク質付着部位。
3 疎水性のC末端ドメイン。
4 N末端シグナルペプチド又はLXXCがなかった場合、開始コドンは排除した。
5 疎水性のC末端ドメイン又はLPXTGモチーフがなかった場合、終止コドンは除去した。
以下のPCRプライマーを設計し先端の欠けた目的の遺伝子を増幅するために用いた。
前向きプライマー
5’CGGATCCGCCACCATGTCTTCTAATGAATCTGCCGATG3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCCTGTTTAGATTGGATATCTGTAAAGACTT3’
4172.5
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGGATTTTCCTTCAAATTTGGAGG3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCACCGTACTGGCTGCTGACT3’
ID211
前向きプライマー
5’CGGATCCGCCACCATGAGTGAGATCAAAATTATTAACGC3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCCGTTCCATGGTTGACTCCT3’
4197.4
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGTGGGACATATTGGTGGAAAC3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCTTCACTTGAGCAAACTGAATCC3’
4122.1
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGTCACAAGAAAAAACAAAAAATGAA3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCATCGACGTAGTCTCCGCC3’
4126.7
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGCTGGTTGGAACTTTCTACTATCAAT3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCAACTTTCGTCCCTTTTTGG3’
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGGGCAATTCTGGCGGAA3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCTTGTTTCATAGCTTTTTTGATTGTT3’
ID209
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGCTATTGATACGAAATGCAGGG3’
逆向きプライマー5’
TTGCGGCCGCAACATAATCTAGTAAATAAGCGTAGCC3’
ID215
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGACGGCGACGAATTTTC3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCTTAATTCGTTTTTGAACTAGTTGCT3’
4170.4
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGGCTGTTTTTCTTCGCTATCATG3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCTTTCTTCAACAAACCTTGTTCTTG3’
4193.1
前向きプライマー
5’CGCGGATCCGCCACCATGGGTAACCGCTCTTCTCGTAAC3’
逆向きプライマー
5’TTGCGGCCGCGCTTCCATCAAGGATTTTAGC3’
上記のフランキング特性をもつ挿入物は、ナショナル コレクション オブ タイプ カルチャーから入手した4型肺炎連鎖球菌株11886の単離されたゲノムDNAを鋳型にしてPCRにより増幅した。このPCR産物は適切な制限酵素で切断し常套な分子生物学的技法を用いてpcDNA3.1の多クローニング部位にクローニングした。適切に位置付けられた目的遺伝子のクローンを培養し、このプラスミドはプラスミドメガキット(キアーゲン社)を用いて大量に(>1.5mg)単離した。遺伝子のクローニング及び維持の成功は、各構築物の各大量調製物の制限地図の作成並びに5’クローニング連結による約700塩基対の配列決定により確認した。
肺炎連鎖球菌ゲノムが配列決定された株である4型株を、クローニング及び攻撃法で使用した。4型肺炎連鎖球菌株NCTC11886の均一な実験株の凍結乾燥されたアンプルを、ナショナル・コレクション・オブ・タイプ・ストレインズから入手した。このアンプルを開封し、培養菌を0.5mLのトリプティック・ソイ・ブロス(0.5%グルコース、5%血液)に再懸濁した。この懸濁液は10mLのトリプシンダイズ培地(0.5%グルコース、5%血液)で継代培養し37℃で一晩静置してインキュベートした。この培養菌は5%血液寒天プレート上に塗布し、汚染を調べ、生存を確認し、血液寒天斜面上へ移した。残りの該培養菌は20%グリセロールストックを作製するために使用した。この斜面は、4型の血清型を確認するためパブリック・ヘルス・ラボラトリー・サービスに送った。
1x肺炎連鎖球菌の培養をマウスで継代培養し感染動物の血液から採取することにより、4型肺炎連鎖球菌の標準接種原を調製し凍結した。該接種原は培地中約109cfu/mLの所定の生菌数まで凍結前に増殖させた。この調製はフローチャートにより以下に示す。
肺炎球菌の培養を塗布し同一性を確認する
↓
上記プレート上で4〜5コロニーからの一晩培養菌を増殖させる
↓
肺炎球菌培養菌を動物継代培養する
(採取された心臓採血の腹膜腔内注射)
↓
動物継代培養した肺炎球菌から一晩培養を増殖させる
↓
動物継代培養の一晩培養を(所定の光学密度まで)一日増殖させ −70℃で凍結する−これは標準的な最低値である
↓
標準接種原の1本の部分標本を解凍し生菌数を計数する
↓
標準接種原を用いて有効用量を測定する
(ビルレンス試験と呼ばれる)
↓
その後の全ての攻撃(標準接種原を有効用量まで用いる)
マウスのワクチン試行は6週齢のCBA/caマウス(ハーラン、英国)にDNAを投与することにより実施した。ワクチン注射されるマウスは6つの群に分け、各群は目的の特定の標的遺伝子配列を含む組換えpcDNA3.1+プラスミドDNAを用いて免疫した。ダルベッコのPBS(シグマ社)中総量100μgのDNAを両足の前脛骨筋中に筋内注射した(各足に50μL)。4週間後に同じ手法でブーストを行った。比較のため、対照群を全ワクチン試行に含めた。これらの対照群は、非ワクチン接種動物であるか、上述した同じ時間経過で非組換えpcDNA3.1+DNA(偽ワクチン接種)のみを投与された動物であった。二回目の免疫の3週間後、全てのマウス群は致死量の血清型4肺炎連鎖球菌(NCTC11886株)を鼻腔内に攻撃した。投与された細菌数は、連続希釈の接種原を5%血液寒天プレート上に塗布することにより測定した。鼻腔内免疫の問題は、該接種原が泡立ち鼻孔外にあふれてしまうマウスがいることであり、これは結果表に記録し計算時に考慮した。不明な問題は各マウスが一定量の該接種原を嚥下しうることである。この量は各マウスで同じであり菌接種の間中で平均化されると推定される。しかしながら、使用した試料サイズは小さく、この課題は幾つかの実験で有意な結果を有しうる。攻撃後に生存している全てのマウスは感染の3又は4日後に屠殺した。感染過程の間、攻撃されたマウスは、肺炎連鎖球菌に誘発される疾患の発症に伴う症状の進展について調べられた。典型的な徴候には、適当な順序で、立毛、猫背の増大、眼からの分泌、嗜眠の増加及び動きへの抵抗が含まれる。この後者の症状は通常さらなる苦痛を回避するためにマウスを淘汰する段階である瀕死状態の形成と一致した。これらのマウスは死の瀬戸際にあると考えられ、この淘汰の時間を統計学的分析用に生存期間を測定するために用いた。マウスの死が発見された場合、この生存期間はマウスの存命が観察された最後の時点とされた。
陽性の結果は、クローニングされ上述の攻撃実験に用いた任意のDNA配列が該攻撃に対する防御を付与したものと解した。防御は、該DNA配列が統計学的に有意な防御(95%の信頼レベル(p<0.05))を付与するもの、マン−ウィットニーを用いてぎりぎり有意であるか若しくは有意に近いもの、又は、一匹以上の範囲外のマウスが存在するとか、例えば最初の死に至る時間が延びたためなどという幾つかの防御特性を示すもの、と解した。これらの結果の中には鼻腔内感染の投与に伴う問題により明瞭性があいまいであると考えられる場合、限界に近い結果又は有意性のない結果を潜在的な陽性とみなすことが許容される。
T−感染の症状がなく実験の最後で終了させた。
括弧内の数−不完全な投与と考え、生存期間を無視した。
p値1はワクチン接種していない対照と比較した有意検定を指す。
試行2−ID210でワクチン注射した群もワクチン注射していない対照より平均生存期間が長かったが、本結果は統計学的に有意でない。
試行7−4172.5でワクチン注射した群はワクチン注射していない対照より非常に長い生存期間を示したが、差異は統計学的に有意でなかった。
試行8−ID211でワクチン注射した群はワクチン注射していない対照より有意に長く生存した。4197.4、4122.1及び4126.7のワクチン注射した群はワクチン注射していない群より長い平均生存期間を示したが、本結果は統計学的に有意でなかった。4197.4及び4126.7の群は最初の死に至る時間の延びも示し、4122.1群は一つの範囲外の結果を示した。
T−感染の症状がなく実験の最後に終了させた。
括弧内の数−不完全な投与と考え、生存期間を無視した。
p値1はワクチン注射していない対照と比較した有意検定を指す。
p値2はpcDNA3.1+でワクチン注射した対照と比較した有意検定を指す。
試行9−統計学的に有意でないが、4188.11とID209でワクチン注射した群はワクチン注射していない対照より平均生存期間が顕著に長かった。
試行10−ワクチン注射していない対照群はpcDNA3.1+でワクチン注射した群より有意に長い期間生存した。ID215と4170.4でワクチン注射した群は偽ワクチン注射群と比較して統計学的に有意に長い生存期間を示した(p=0.0168と0.0316)が、ワクチン注射していない群と比較した場合はそうではなかった。
試験11−4193.1でワクチン注射した群は最も有望であり、pcDNA3.1+でワクチン注射した群より平均6.5時間長く、ワクチン注射していない群より6時間長く生存したが、本結果は統計学的に有意でなかった。
Claims (20)
- 表2に示される配列群から選択される1配列を有する肺炎連鎖球菌のタンパク質又はポリペプチド。
- 表4に示される配列群から選択される1配列を有する肺炎連鎖球菌のタンパク質又はポリペプチド。
- 実質的に純粋な形態で提供される請求項1又は請求項2記載のタンパク質又はポリペプチド。
- 請求項1から請求項3のいずれか一項に記載のタンパク質又はポリペプチドと実質的に同一なタンパク質又はポリペプチド。
- 請求項1から請求項4のいずれか一項に記載のタンパク質又はポリペプチドの同族体又は誘導体。
- 表2〜表4で定義されるタンパク質又はポリペプチドの抗原性及び/又は免疫原性の断片。
- 下記の1配列、すなわち
(i) 表1に示されるDNA配列群又はそれらのRNA等価物のいずれか、
(ii) (i) の配列いずれかに相補的な配列、
(iii) (i) 又は(ii)の配列と同じタンパク質又はポリペプチドをコードする配列、
(iv) (i) 、(ii)及び(iii) の配列群のいずれかと実質的に同一な配列、
(v) 表1で定義されるタンパク質の同族体、誘導体又は断片をコードする配列、
を含む核酸分子又は該配列からなる核酸分子。 - 下記の1配列、すなわち
(i) 表4に示されるDNA配列群又はそれらのRNA等価物のいずれか、
(ii) (i) の配列いずれかに相補的な配列、
(iii) (i) 又は(ii)の配列と同じタンパク質又はポリペプチドをコードする配列、
(iv) (i) 、(ii)及び(iii) の配列群のいずれかと実質的に同一な配列、
(v) 表4で定義されるタンパク質の同族体、誘導体又は断片をコードする配列、
を含む核酸分子又は該配列からなる核酸分子。 - 表2〜表4に示される配列、又はそれらの同族体、誘導体及び/又は断片から選択される配列を有するタンパク質又はポリペプチドの免疫原及び/又は抗原としての使用。
- 配列が表2〜表4に示されるタンパク質若しくはポリペプチドから選択される一つ以上のタンパク質若しくはポリペプチド、又はそれらの同族体若しくは誘導体、及び/又はこれらのいずれかの断片を含む免疫原性及び/又は抗原性の組成物。
- ワクチンであるか又は診断検定に用いられる請求項10記載の免疫原性及び/又は抗原性の組成物。
- 賦形剤、希釈剤、アジュバント等から選択される一つ以上の補足的構成要素を含む請求項11記載のワクチン。
- 表1、表3又は表4に定義される核酸配列の一つ以上を含むワクチン組成物。
- 表2〜表4に定義される少なくとも一つのタンパク質若しくはポリペプチド、又はその同族体、誘導体若しくは断片と検査試料を接触させる工程を含む肺炎連鎖球菌の検出方法/診断方法。
- 表2〜表4に定義されるタンパク質若しくはポリペプチド、又はその同族体、誘導体若しくは断片に結合できる抗体。
- モノクローナル抗体である請求項15記載の抗体。
- 検査試料と請求項15又は請求項16に記載の少なくとも一つの抗体とを接触させる工程を含む肺炎連鎖球菌の検出方法/診断方法。
- 検査試料と請求項7又は請求項8に記載の少なくとも一つの核酸配列とを接触させる工程を含む肺炎連鎖球菌の検出方法/診断方法。
- 表2〜表4に定義されるタンパク質又はポリペプチドが潜在的な抗微生物標的であるか否かを決定する方法であって、該タンパク質又は該ポリペプチドを不活性化する工程及び肺炎連鎖球菌がインビトロ又はインビボでまだ生存しているか否かを決定する工程を含む方法。
- 肺炎連鎖球菌感染の治療又は予防に使用される医薬の製造における、表2〜表4に定義されるタンパク質又はポリペプチドの機能又は発現と拮抗、阻害又は妨害できる作用物質の使用。
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