JP2008228866A - 計測デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】脳深部における高解像度イメージングの可能性を拡大する。
【解決手段】計測デバイスは、薄型基板と、上記薄型基板の上に固定されたイメージセンサチップとからなる。ここで、イメージセンサチップは、光電変換をする複数の画素セルを２次元状に配置した画素アレイと、薄型基板上の金属配線とワイヤで接続するための接続パッドと、画素アレイと接続パッドの間に接続される、画素アレイによるイメージ計測のための周辺回路と、画素アレイを形成した領域の中に設けられ、イメージセンサチップの画素セルを設けた第１面からその反対側の第２面まで通じている１以上の貫通孔とを備える。
【選択図】図１

Description

本発明は、インビボイメージング技術に関する。

脳神経の研究は、生物学の中で最も重要な分野の１つであり、脳神経科学の研究のためのさまざまなイメージング技術が実現されている。観察対象及び観察形態は多岐にわたるが、大きくインビトロ(in vitro)とインビボ(in vivo)のイメージング技術に分類される。インビトロイメージングでは、観察対象の生体組織や細胞を生体から摘出し、そのまま、あるいは必要に応じて培養して観察する。顕微鏡をはじめとして、観察装置には大きな自由度があり、計測装置に合わせてサンプルを準備できる。これに対して、インビボイメージングでは、観察対象を、生体内で働いている状態で観察する。インビボイメージングは、生体本来の機能を観察するうえで非常に有効であるが、生体内組織に対する観察という本質的困難がある。最近、ポジトロン断層撮影法（PET)、光脳機能トポグラフィ（OT)や機能的磁気共鳴画像（f-MRI)を用いた脳神経活動のインビボイメージング技術が実用化され、脳機能の理解は大幅に進んでいる。特に、脳の高次機能に関しては低解像度、非侵襲のインビボイメージング技術が実現されつつある。また、脳の表面付近に関していえば、低侵襲で比較的高解像度のインビボイメージング技術（頭蓋を開いて脳表面を計測する）も研究が進んでいる。しかし、これらのイメージング技術は、非侵襲というメリットを持つ反面、解像度や時間分解能に限界がある。

これに対し、脳深部における脳神経イメージング技術は、脳深部における神経活動や、神経活動に伴って生じる化学物質などを可視化して計測する技術である。脳深部における高解像度イメージングは、そのニーズにもかかわらず、有効な手段が存在しない。脳機能のうち、たとえば記憶や学習に伴う神経ネットワークの形成など、脳神経の深部に生じている機能・現象を（ある程度の侵襲性を許容したとしても）カバーするインビボイメージング技術は現状では存在しない。記憶など脳深部で生じている局所現象の分析には、いぜんとして、摘出・培養した脳スライスに対するインビトロイメージングが主役となっている。

本発明者らは、脳深部に埋設可能な埋込型イメージセンサ（特開２００５−２２７１５５号公報）を開発した。この埋込型イメージセンサは、画素セルの２次元アレイの光電変換領域内に、２次元アレイとは独立に、生体組織に接触するための複数の突起電極を設ける。生体組織を、直接に光電変換領域を覆う保護層の上に置き、または、このイメージセンサ自体を生体組織中に埋設する。突起電極に刺激を与えない場合は、生物が本来の活動状態を維持した状態で、光電変換領域により生体組織からの放出光を各画素でごく近接して検出する。また、突起電極を介して生体組織に微弱電流を流して電気刺激を行うと、それに対する光学的な反応による画像を光電変換領域により観察できる。また、生体組織による光学的現象と電気的現象とを同時に測定できる。これにより、生体組織の観察を可能とするとともに、電気刺激または生体電気信号の観察と生体組織の発光・蛍光現象の観察との組み合わせによって高度な生体情報を得ることが可能となった。
特開２００５−２２７１５５号公報

上述の従来の埋込型イメージセンサでは、生体組織に接触するために設けられた突起電極を用いて、生体組織に電気的刺激を与えることができ、また、光学的現象と電気的現象とを同時に測定できるようになった。しかし、生体組織について、電気刺激、電気的現象以外に対しても高解像度イメージングを容易に行えることが望まれる。
本発明の目的は、脳深部における高解像度イメージングの可能性を拡大することである。

本発明に係る計測デバイスは、薄型基板と、上記薄型基板の上に固定されたイメージセンサチップとからなる。ここで、イメージセンサチップは、入射光を検出する複数の画素セルを２次元状に配置した画素アレイと、薄型基板上の金属配線とワイヤで接続するための接続パッドと、画素アレイと接続パッドの間に接続される、画素アレイによるイメージ計測のための周辺回路と、画素アレイを形成した領域の中に設けられ、画素セルが配置された第１面からその反対側の第２面まで上記イメージセンサチップを貫通している１以上の貫通孔とを備える。

上記貫通孔は、たとえば、光が伝播可能な光学的貫通孔である。好ましくは、さらに、イメージセンサチップの第２面と薄型基板の間に位置され、光学的貫通孔を介して光を供給する光源デバイスを備える、光源デバイスは、たとえばＬＥＤ素子である。また、たとえば、光源デバイスは、たとえば、光ファイバの１端を含む。

上記貫通孔は、たとえば、化学物質が通過可能な物理的貫通孔である。好ましくは、さらに、物理的貫通孔を介して化学物質を供給する注入経路をイメージセンサチップの第２面の裏面に備える。

さらに、貫通孔の内面に、センサチップの動作への影響を排除する保護層、光を効率よく供給する反射層、または、触媒層を備えてもよい。

好ましくは、計測デバイスにおいて、画素アレイの外形の一部もしくは全部が曲線状である。

本発明に係るイメージセンサは、入射光を検出する複数の画素セルを２次元状に配置した画素アレイと、薄型基板上の金属配線とワイヤで接続するための接続パッドと、画素アレイと上記接続パッドの間に接続される、画素アレイによるイメージ計測のための周辺回路と、画素アレイを形成した領域の中に設けられる１以上の貫通孔とを備える。

インビボイメージングにおいて、小型化した計測用のデバイスを提供できる。これにより、脳科学における完全に新しい計測方法が可能になる。また、イメージセンサの安定計測化（位置合わせ精度向上）が実現できる。

以下、添付の図面を参照して発明の実施の形態を説明する。
脳深部における脳神経イメージング技術は、脳深部における神経活動や、神経活動に伴って生じる化学物質などを可視化して計測する技術である。脳深部における高解像度イメージングは、そのニーズにもかかわらず、実現が困難である。たとえば、脳深部に配置されるイメージセンサの近傍に照明光・励起光などを導入することや、イメージセンサの近傍に薬剤を導入することが必要な場合、オンチップイメージングを行うに当たって実際的に生じる問題（励起光や薬液の導入による系の複雑化と実験の困難）を解決する必要がある。このような計測の困難、特にイメージセンサ本体以外の補器類（光ファイバ、薬剤導入管など）を配置するための物理的限界が大きな問題である。以下に説明する実施形態では、この困難を軽減して、脳科学における完全に新しい計測方法を提供する。

図１と図２は、第１実施形態の計測デバイスを図式的に示す。この計測デバイスでは、イメージセンサチップに１以上の光学的貫通孔を設け、計測デバイスの裏面から貫通孔を通じてセンサ表面の被観察領域に励起光または照明光を導入する。計測デバイスの構造について説明すると、薄型基板（たとえばポリイミドのフレキシブル基板）１０の上に、イメージセンサのチップ１２がマウント剤で固着される。イメージセンサチップ１２では、入射光を検出する複数の画素セルを２次元状に配置したＣＭＯＳセンサの画素アレイ１４、行スキャナ１６、列スキャナ１８などのカラム回路および端子（接続パッド）２０がＳＯＩ基板などの基板の上に設けられる。接続パッド２０は、薄型基板１０上の金属配線とワイヤで接続される。各画素セルには、電荷を蓄積するフォトダイオードを含む回路が設けられる。画素アレイ１４を含む領域内には、画素アレイ１４の他に、光が伝播可能な１以上の光学的貫通孔２２がセンサチップ１２の被観察領域の表面（第１面）から裏面側の表面（第２面）まで貫通して形成される。図２の例では３×３の貫通孔２２が配置される。このイメージセンサチップ１２の構造は、光学的貫通孔２２を除いて従来と同様である。薄型基板１０にも、貫通孔２２に対応する位置に貫通孔２４を設ける。また、画素アレイ１４によるイメージ計測のための周辺回路として、行スキャナ１６、列スキャナ１８などのカラム回路の他に、水平、垂直走査回路、列デコード回路などを含む周辺回路が画素アレイ１４の周辺に、画素アレイ１４と接続パッド２０の間に形成される。画素セルや周辺回路としては、当業者に知られているＣＭＯＳセンサ用の画素セルや周辺回路の構成を用いればよいので、具体的な説明を省略する。１例では、計測デバイスは２×２．５ｍｍの大きさである。画素アレイ１４において１画素の大きさは７５μｍ平方であり、貫通孔２０は１６×１６画素に相当する広さを占める。薄型基板１０の金属配線２６とイメージセンサチップ１２の接続パッド２０の間はワイヤ２８で接続されている。さらに、センサチップ１２などの上に、回路や配線を保護し生体組織を害さない材料（たとえばエポキシ樹脂など）の保護層（図示しない）が形成される。貫通孔２２は、一般的に光が伝播可能な構造であればよい。たとえば、光学的貫通孔２２の一部（たとえば表面側開口）に、図１に示すように、照明光・励起光などの導入を妨げない程度に、ごく薄い光透過層３０（ガラスなど）が残っていてもよい。貫通孔２２は、外部と連通しているため、必要に応じて、内面に保護層が設けられるが、光透過層３０があれば、生体組織からの浸食は防止できる。なお、薄型基板１０には、図示しないコネクタが備えられ、外部の電気的計測システムに接続可能である。図示しないが、デバイスの外周は樹脂のモールド材料で封止される。この計測デバイスの裏面側に、外部光源から光を導入するための光ファイバの１端、または、ＬＥＤ光源を配置すれば、貫通孔２２を通じて被観察領域に励起光または照明光を導入できる。これにより、生体組織の発光現象、蛍光現象、吸光現象などのさまざまな光学現象を２次元画像で観察できる。

図３は、第２実施形態の計測デバイスを図式的に示す。この計測デバイスでは、励起光・照明光を導入するため、イメージセンサチップ１２’の裏面に発光デバイスや光ファイバ系を搭載する。図３に示すように、薄型（たとえばポリイミドのフレキシブル基板）１０’とイメージセンサチップ１２’の間に、内部光源であるＬＥＤチップ３２が、光学的貫通孔２２の下方に配置される。イメージセンサチップ１２’の構造は、図１と図２に示した第１の実施形態のセンサチップ１２と同様であるが、その裏面は、ＬＥＤチップ３２を収容するための凹部が設けられる。薄型基板１０’には、イメージセンサチップ１２’への金属配線２８の他に、ＬＥＤチップ３２との接続のための、バンプを含む金属配線３４が設けられる。ＬＥＤチップ３２が発生する励起光または照明光は、貫通孔２２を通って、被観察領域を照射する。光ファイバ系を搭載する場合は、ＬＥＤチップ３２を設置する代わりに、ＬＥＤチップ３２の位置まで光ファイバの一端を導入すればよい。被観察領域に励起光・照明光を導入する場合に、このようにイメージセンサと発光デバイスまたは光ファイバ系を一体化することにより、全体としての測定系を簡素化できる。

第３実施形態の計測デバイスでは、イメージセンサチップ内に、化学物質が通過可能な物理的貫通孔を形成し、イメージセンサチップの裏面から貫通孔を通じて表面側の被観察領域に各種化学物質（蛍光物質、薬剤など）を供給する。図１と図２に示した第１の実施形態の計測デバイスにおいて、貫通孔２２が、物質供給を妨げない形態であれば、第３実施形態の計測デバイスとして使用できる。ここでは説明の重複を避けるため、これ以上の構造の説明は省略する。イメージセンサチップ１２に設けた貫通孔２２は各種化学物質（蛍光物質・薬剤など）の流路（物質供給経路）として使用できる。したがって、外部から計測デバイスの裏面側にまで達する物質供給系（注入管など）を設ければ、各種化学物質をイメージセンサチップの裏面側から貫通孔２２を通して被観察領域に供給できる。

図４は、第４実施形態の計測デバイスを図式的に示す。この計測デバイスでは、各種化学物質を被観察領域に導入するため、イメージセンサチップに薬剤注入（薬品輸送）用の流路を形成する。図２に示すように、薄型基板１０”とイメージセンサチップ１２”の間に、貫通孔２２に通じる流路３８が配置される。イメージセンサチップ１２”の構造は、図１と図２に示した第１の実施形態のイメージセンサチップ１２と同様であるが、その裏面は、全部の貫通孔２２に通じる内部空間３６が設けられ、さらに、薄型基板１０”には、内部空間３６に通じる流路３８が設けられる。薄型基板１０”の端部には、電気的接続のためのコネクタの他に、流路３８の終端の位置に、図示しないコネクタが設けられ、そのコネクタを介して、外部の薬剤注入（薬品輸送）系の注入管に接続される。貫通孔２２および流路３８は、外部と連通しているため、必要に応じて、それらの内面に保護層が設けられる。なお、流路に、ＭＥＭＳポンプなどの能動輸送装置を内蔵してもよい。

第１から第４の実施形態の計測デバイスの貫通孔２２では、デバイスの動作を保証するために、遮光、絶縁などを施す必要があるため、その時々に応じて適当に貫通孔の内壁を加工することが望ましい。図５は、種々の貫通孔を示す。（ａ）に示す例では、貫通孔の内壁に保護層２２ａを設ける。この保護層は、たとえば、防水のためのＳｉＯ層、ＳｉＮ層等である。これにより、供給物質や生体物質によるイメージセンサチップの浸食を防止し、その動作への影響を排除する。（ｂ）に示す例では、貫通孔の内壁に、光がイメージセンサチップに入るのを防止するための遮光層、反射層または光拡散層２２ｂ（たとえば、Ａｌ，Ａｕの層）を設ける。遮光層を設けると、画素アレイへの悪影響を防止できる。また、反射層を設けると、入射する光を反射して、表面からの出射光を効率よく供給する。また、光拡散層を設けると、表面から散乱光による一様な光を供給する。また、（ｃ）に示す例では、貫通孔の内壁に、薬品や生体分子に対する触媒層２２ｃ（たとえば酵素を含む層）を設ける。こうして、化学物質が貫通孔を通るときに触媒層２２ｃに接触することにより、触媒作用により各種化学物質などが効率よく被観察領域に供給される。

図６は、第１から第４の実施形態の計測デバイスの変形例を示す。この計測デバイスでは、手術上の容易さおよび生体への侵襲を抑制するために、挿入する際の先頭側の輪郭（外形）の少なくとも一部で、計測デバイスの角部分をなくして、生体組織への無用な破壊を生じないようにする。計測デバイスを生体内に埋め込む場合、画素アレイ側が先頭になり、接続パッドが後ろ側になって生体内の深部に入っていく。そこで、図６に示すように、画素アレイの先頭側の輪郭（外形）３８の一部もしくは全部を曲線状にする。また、図示しないが、計測デバイスの表側表面から側面にかけての部分や、側面から裏側表面にかけての部分も丸く、曲線状に形成する。外形の形状は、生体内に入りやすい適当な形状を設計すればよい。これにより、計測デバイスは生体の深部に滑らかに挿入でき、計測デバイスの観察対象への侵襲の程度が軽減できる。なお、脳深部における脳神経イメージング技術用の計測デバイスに限らず、一般的に、生体組織内に導入するデバイスにおいて、生体に挿入する先頭側の輪郭（外形）を適当な曲線形状にすることは非常に有用である。これにより、生体組織内に挿入しやすくなり、生体への侵襲を抑制できる。

さらに、計測デバイスにおいて、上述の光注入用と薬剤注入用の貫通孔２２は、目的に応じて、画素エリア１４を含む領域に並列に配置してもよい。たとえば、蛍光測定の場合、薬液供給系により、物理的貫通孔を通じて蛍光物質を注入する。そして、内部光源により、光学的貫通孔を通して刺激光（たとえば、紫外光または短波長可視光）を供給し、画素アレイにより、刺激光より生じた励起光を計測する。蛍光測定のため、特開２００５−２２７１５５号公報に記載されているような種々の構造の画素アレイ１４を用いてもよい。

また、上述の光注入用貫通孔および／または薬剤注入用貫通孔に加えて、特開２００５−２２７１５５号公報のデバイスのように、さらに、生体組織に接触させるための複数の電極を画素エリア１４を含む領域内に設けてもよい。これらの電極は、チップの保護膜から露出または突出して設けられる電極である。図７は、１例として、２６個の光学的または物理的貫通孔２２と４個の突起電極４２を配置した画素エリアを示す。突起電極４２とは、チップの保護膜から突出して設けられる。この例では、貫通孔２２と突起電極４２はいずれも９０×９０μｍの大きさであり、突起電極４２は、９０×９０μｍの正方形の電極形成用パッドの上にほぼ円柱状に形成される。各々の突起電極４２に対しては、画素アレイに関連する回路とは独立に、電圧印加、電流注入および／または信号取出のための金属配線が設けられる。これにより、被観察領域の生体組織に、光学的または化学的刺激とともに電気的刺激を与えることができる。図７の例でも、チップの外形は曲線化している。

たとえば、バイオサイエンスや医療の分野において今後さまざまなアプローチで実現されるであろう埋込型装置（たとえばパーキンソン病や各種のがんに対する動物実験や医療デバイス（腫瘍のモニタリングなど））において、多くの場合に光や薬剤の導入が必要となるであろう。その際に、イメージングセンサチップを貫通する孔を介して光や薬剤を補給するという技術が、装置の小型化および観察領域の制御に有用な技術となる。

また、脳神経イメージング技術を用いた脳神経研究においては、イメージセンサに加え、励起光導入系、刺激物質や蛍光物質を観察領域に注入する薬品供給系、神経細胞を刺激する刺激電極などを組み合わせて、さまざまな計測のバリエーションを実現できることが望ましい。本発明の実施形態の計測デバイスでは、イメージングに不可欠となるこれらの薬品供給機構、励起光導入系および／または刺激電極をセンサモジュールに組み込める。これにより、脳科学における完全に新しい計測方法を提供できる。また、安定した計測を実現でき、将来的なワイヤレス化を可能にできる。

第１実施形態の計測デバイスの断面図 第１実施形態のイメージセンサチップの平面図 第２実施形態の計測デバイスの断面図 第４実施形態の計測デバイスの断面図 イメージセンサチップの各種貫通孔を示す断面図 第５実施形態のイメージセンサチップの平面図 突起電極を含む、画素エリアを含む領域の平面図

符号の説明

１０ 薄型基板、 １２ イメージセンサチップ、 １４ 画素アレイ、 ２２ 貫通孔、 ３０ 光透過層、 ３２ ＬＥＤチップ、 ３８ 流路。

Claims (12)

1. 薄型基板と、
   上記薄型基板の上に固定されたイメージセンサチップとからなる計測デバイスであり、
   上記イメージセンサチップは、
   入射光を検出する複数の画素セルを２次元状に配置した画素アレイと、
   上記薄型基板上の金属配線とワイヤで接続するための接続パッドと、
   上記画素アレイと上記接続パッドの間に接続される、上記画素アレイによるイメージ計測のための周辺回路と、
   上記画素アレイを形成した領域の中に設けられ、上記画素セルが配置された第１面からその反対側の第２面まで上記イメージセンサチップを貫通している１以上の貫通孔と
   を備えることを特徴とする計測デバイス。
2. 上記貫通孔は、光が伝播可能な光学的貫通孔であることを特徴とする、請求項１に記載された計測デバイス。
3. さらに、上記イメージセンサチップの第２面と上記薄型基板の間に位置され、上記光学的貫通孔を介して光を供給する光源デバイスを備えることを特徴とする、請求項２に記載された計測デバイス。
4. 上記光源デバイスがＬＥＤ素子であることを特徴とする、請求項３に記載された計測デバイス。
5. 上記光源デバイスが光ファイバの１端を含むことを特徴とする、請求項３に記載された計測デバイス。
6. 上記貫通孔は、化学物質が通過可能な物理的貫通孔であることを特徴とする、請求項１に記載された計測デバイス。
7. さらに、上記物理的貫通孔を介して化学物質を供給する注入経路を上記イメージセンサチップの第２面の裏面に備えることを特徴とする、請求項６に記載された計測デバイス。
8. さらに、上記貫通孔の内面に、上記センサチップの動作への影響を排除する保護層を備えることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載された計測デバイス。
9. さらに、上記貫通孔の内面に、光を効率よく供給する反射層を備えることを特徴とする、請求項２〜５のいずれかに記載された計測デバイス。
10. 上記貫通孔の内面に触媒層を備えることを特徴とする、請求項６〜７のいずれかに記載された計測デバイス。
11. 上記画素アレイの外形の一部もしくは全部が曲線状であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載された計測デバイス。
12. 入射光を検出する複数の画素セルを２次元状に配置した画素アレイと、
    薄型基板上の金属配線とワイヤで接続するための接続パッドと、
    上記画素アレイと上記接続パッドの間に接続される、上記画素アレイによるイメージ計測のための周辺回路と、
    上記画素アレイを形成した領域の中に設けられる１以上の貫通孔と
    を備えるイメージセンサ。

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