JP2008222621A - PRODUCTION OF CARBOXYLIC ACID HAVING ASYMMETRIC POINT AT beta-POSITION AND NUCLEOPHILIC AGENT - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。 In the present invention, an alkylidene malonate and a compound having an enamide structure are reacted in the presence of a catalyst containing a copper compound and a diamine containing an asymmetric carbon atom to have an asymmetric point at the β-position. The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid derivative.
アルキリデンマロネートへのカルボニル求核剤の不斉マイケル反応は、β位に光学活性な不斉炭素原子を有するカルボン酸類を与える重要な反応である。特に、本反応を触媒的に行うことは、環境負荷の低減にもつながり有用である。これまでに、ケイ素エノラートを求核剤として用いるアルキリデンマロネートへの触媒的不斉マイケル反応が報告されている（特許文献１及び非特許文献１参照）。
しかしながら、高い選択性を得るためには（例えば、７０％ ｅｅ以上)、不斉炭素原子上にアリール基やかさ高いアルキル基が存在する必要があり、メチル基など比較的小さな置換基の場合には低選択性にとどまっていた。
近年、本発明者らは、エナミド、エンカルバメートを求核剤として用いる触媒的不斉付加反応を開発している（非特許文献２−６参照）。
The asymmetric Michael reaction of a carbonyl nucleophile to alkylidene malonate is an important reaction that gives carboxylic acids having an optically active asymmetric carbon atom at the β-position. In particular, performing this reaction catalytically is also useful for reducing the environmental burden. So far, catalytic asymmetric Michael reaction to alkylidene malonate using silicon enolate as a nucleophile has been reported (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
However, in order to obtain high selectivity (for example, 70% ee or more), an aryl group or a bulky alkyl group must be present on the asymmetric carbon atom, and in the case of a relatively small substituent such as a methyl group. The low selectivity remained.
In recent years, the present inventors have developed a catalytic asymmetric addition reaction using enamide and enecarbamate as a nucleophile (see Non-Patent Documents 2-6).
本発明は、β位に不斉点を有するカルボン酸を高収率、高選択的で製造する方法及びそのための求核剤を提供する。 The present invention provides a method for producing a carboxylic acid having an asymmetric point at the β-position with high yield and high selectivity, and a nucleophile therefor.
本発明者らは、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を高収率、高選択的で、しかも簡便な方法で製造する方法を検討してきた。そのために、各種の触媒や求核剤、これらの組み合わせを検討してきたが、窒素原子がアシル化されたエナミンを求核剤として使用し、触媒として銅−光学活性ジアミン誘導体を用いた場合に、優れた収率で高い立体選択性を達成できることを見出した。 The present inventors have studied a method for producing a carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position by a simple method with high yield and high selectivity. To that end, various catalysts and nucleophiles, and combinations thereof have been studied. When enamines with acylated nitrogen atoms are used as nucleophiles and copper-optically active diamine derivatives are used as catalysts, It has been found that high stereoselectivity can be achieved with excellent yield.
即ち、本発明は、アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。 That is, the present invention reacts an alkylidene malonate with a compound having an enamide structure in the presence of a catalyst containing a copper compound and a diamine containing an asymmetric carbon atom, and an asymmetric point at the β-position. The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid derivative having
本発明をより詳細に説明すれば以下のとおりである。
（１） アルキリデンマロネートとエナミド構造を有する化合物とを、銅化合物及び不斉炭素原子を含有するジアミンとを含有してなる触媒の存在下で反応させて、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体を製造する方法。
（２） アルキリデンマロネートが、次の一般式（１）、
The present invention will be described in detail as follows.
(1) Carboxyl having an asymmetric point at the β-position by reacting an alkylidene malonate with a compound having an enamide structure in the presence of a catalyst containing a copper compound and a diamine containing an asymmetric carbon atom. A method for producing an acid derivative.
(2) The alkylidene malonate has the following general formula (1),
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ２は炭素数１以上のアルキル基を表す。）
で表されるアルキリデンマロネートである前記（１）に記載の方法。
（３） 一般式（１）におけるＲ１が、置換基を有してもよいアリール基である前記（２）に記載の方法。
（４） エナミド構造を有する化合物が、次の一般式（２）、
(In the formula, each R 1 independently represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 2 represents an alkyl group having 1 or more carbon atoms.)
The method as described in said (1) which is the alkylidene malonate represented by these.
(3) The method according to (2), wherein R 1 in the general formula (1) is an aryl group which may have a substituent.
(4) A compound having an enamide structure is represented by the following general formula (2),
（式中、Ｒ３は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ４は、炭素数１以上のアルキル基又は炭素数１以上のアルコキシ基を表す。）
で表されるエナミド又はエンカルバメートである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５） β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が、次の一般式（３）、
(In the formula, R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 4 represents an alkyl group having 1 or more carbon atoms or an alkoxy group having 1 or more carbon atoms.)
The method according to any one of (1) to (3), wherein the enamide or encarbamate represented by the formula:
(5) A carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position is represented by the following general formula (3):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記したものと同じものを表す。）
で表されるβ位に不斉点を有するマロン酸誘導体である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６） 不斉炭素原子を含有するジアミンが光学活性体であり、生成するβ位に不斉点を有するカルボン酸誘導体が少なくとも一種の光学活性体を過剰に含むものである前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７） 不斉炭素原子を含有するジアミンが、エチレンジアミン構造を有する化合物である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８） 不斉炭素原子を含有するジアミンが、次の一般式（４）
(Wherein R 1 , R 2 , and R 3 represent the same as described above.)
The method according to any one of (1) to (4) above, which is a malonic acid derivative having an asymmetric point at the β-position represented by formula (1).
(6) The above (1) to (5), wherein the diamine containing an asymmetric carbon atom is an optically active substance, and the carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position to be produced contains at least one optically active substance in excess. ) Any one of the methods.
(7) The method according to any one of (1) to (6), wherein the diamine containing an asymmetric carbon atom is a compound having an ethylenediamine structure.
(8) A diamine containing an asymmetric carbon atom is represented by the following general formula (4):
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してアルキル基を表す。）
で表されるエチレンジアミン誘導体である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９） 銅化合物が、銅トリフラートである前記（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
(In the formula, Ar 1 and Ar 2 each independently represent an aryl group which may have a substituent, and R 6 and R 7 each independently represent an alkyl group.)
The method in any one of said (1)-(7) which is an ethylenediamine derivative represented by these.
(9) The method according to any one of (1) to (8), wherein the copper compound is copper triflate.
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のアルキリデンマロネートは、マロン酸エステルの活性メチレン部分にアルキリデンが結合し、α，β−不飽和マロン酸エステルとなっているものであり、本発明の方法に化学反応に悪影響を与える官能基を有さないものであれば特に制限はない。好ましいアルキリデンマロネートとしては、前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートが挙げられる。
前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートにおけるＲ１の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキニル基；炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜１５、炭素数５〜１５の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜３０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。これらの炭化水素基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
The present invention is described in further detail below.
The alkylidene malonate of the present invention is an α, β-unsaturated malonic acid ester in which an alkylidene is bonded to the active methylene moiety of the malonic acid ester, and has a function that adversely affects the chemical reaction in the method of the present invention. There is no particular limitation as long as it does not have a group. Preferable alkylidene malonate includes alkylidene malonate represented by the general formula (1).
As the “hydrocarbon group” of R 1 in the alkylidene malonate represented by the general formula (1), a straight chain having 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, or 1 to 10 carbon atoms, or A branched alkyl group; a linear or branched alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms and 2 to 10 carbon atoms; 2 to 30 carbon atoms, preferably 2 to 2 carbon atoms 15, a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms; a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic group having 3 to 30 carbon atoms, preferably 3 to 15 carbon atoms and 5 to 15 carbon atoms A monocyclic, polycyclic or condensed cyclic carbocyclic fragrance having 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, and 6 to 12 carbon atoms Group groups; monocyclic, polycyclic or condensed having 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms and 6 to 12 carbon atoms Aralkyl having 7 to 40 carbon atoms, preferably 7 to 20 carbon atoms, and 7 to 15 carbon atoms, wherein the above-described alkyl group having 1 to 30 carbon atoms is bonded to a cyclic carbocyclic aromatic group (aryl group). Group (carbocyclic araliphatic group). Examples of these hydrocarbon groups include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, Octyl group, vinyl group, 1-methyl-vinyl group, 2-methyl-vinyl group, n-2-propenyl group, 1,2-dimethyl-vinyl group, 1-methyl-propenyl group, 2-methyl-propenyl group, n-1-butenyl group, n-2-butenyl group, n-3-butenyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, bicyclo [1.1.0] butyl group, tricyclo [2. 2.1.0] heptyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, bicyclo [2.2.2. ] Octyl group, adamantyl group (tricyclo [3.3.1.1] decanyl group), bicyclo [4.3.2] undecanyl group, tricyclo [5.3.1.1] dodecanyl group, phenyl group, naphthyl group , Biphenyl group, phenanthryl group, anthryl group, benzyl group, phenethyl group, α-naphthyl-methyl group and the like.
また、これらの炭化水素基における置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；炭化水素が環状の基である場合には前記したアルキル基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシ基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシカルボニル基；前記したアルキル基から誘導されるアルキルカルボニルオキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシカルボニル基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルキルカルボニルオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシカルボニル基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールカルボニルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシカルボニル基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルカルボニルオキシ基；シアノ基；ニトロ基などや、場合によっては、前記したアルキル基やアルケニル基やシクロアルキル基などを置換基とすることもできる。
好ましいＲ１の基としては前記した置換基を有してもよいアリール基（炭素環式芳香族基）やアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられる。具体的には、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが好ましい。
In addition, as substituents in these hydrocarbon groups, halogen atoms such as chlorine atom and bromine atom; when the hydrocarbon is a cyclic group, the alkyl group described above; an alkoxy group derived from the alkyl group described above; An alkoxycarbonyl group derived from the aforementioned alkyl group; an alkylcarbonyloxy group derived from the aforementioned alkyl group; a cycloalkoxy group derived from the aforementioned cycloalkyl group; a cycloalkoxycarbonyl derived from the aforementioned cycloalkyl group A cycloalkylcarbonyloxy group derived from the aforementioned cycloalkyl group; an aryloxy group derived from the aforementioned carbocyclic aromatic group; an aryloxycarbonyl group derived from the aforementioned carbocyclic aromatic group; Aryl derived from a carbocyclic aromatic group as described above An aralkyloxy group derived from the aralkyl group; an aralkyloxycarbonyl group derived from the aralkyl group; an aralkylcarbonyloxy group derived from the aralkyl group; a cyano group; a nitro group, In some cases, the aforementioned alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, or the like can be used as a substituent.
Preferred examples of R 1 include an aryl group (carbocyclic aromatic group) and an aralkyl group (carbocyclic aromatic aliphatic group) which may have the above-described substituent. Specifically, for example, a phenyl group and a p-methoxyphenyl group are preferable.
前記した一般式（１）で表されるアルキリデンマロネートにおけるＲ２の「炭素数１以上のアルキル基」としては、炭素数が１以上の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの基が挙げられる。これらのアルキル基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。 Examples of the “alkyl group having 1 or more carbon atoms” of R 2 in the alkylidene malonate represented by the above general formula (1) include linear or branched alkyl groups having 1 or more carbon atoms, More specifically, a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms and 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group and the like. These alkyl groups may be substituted with various kinds of substituents as described above, for example, within a range not adversely affecting the reaction.
本発明のエナミド構造を有する化合物としては、求核性があるエナミン構造（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を有するものであれば特に制限はないが、好ましくはエナミンの窒素原子がアシル化又はオキシカルボニル化（エンカルバメート）されたものが挙げられる。好ましいエナミド構造を有する化合物としては、前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートが挙げられる。
前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートにおけるＲ３の「炭化水素基」としては、前記で説明した炭化水素基が挙げられ、これらの炭化水素基は前記した置換基を有することができる。Ｒ３基における好ましい炭化水素基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基（炭素環式芳香族基）が挙げられる。より具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが挙げられる。これらのアリール基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。より好ましいＲ３としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−クロロフェニル基などのハロゲン置換フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアルコキシ置換フェニル基、ｐ−メチルフェニル基などのアルキル置換フェニル基、ハロゲン置換ナフチル基、アルコキシ置換ナフチル基、アルキル置換ナフチル基などが挙げられる。
The compound having an enamide structure of the present invention is not particularly limited as long as it has a nucleophilic enamine structure (C = CN), but preferably the nitrogen atom of enamine is acylated or oxycarbonylated. (Encarbamate). As a compound having a preferred enamide structure, enamide or encarbamate represented by the above general formula (2) can be mentioned.
Examples of the “hydrocarbon group” of R 3 in the enamide or encarbamate represented by the general formula (2) include the hydrocarbon groups described above, and these hydrocarbon groups have the above-described substituents. be able to. The preferred hydrocarbon group in the R 3 group is a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic aryl group having 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, or 6 to 12 carbon atoms (carbocyclic group). Aromatic group). More specifically, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, etc. are mentioned, for example. These aryl groups may be substituted with various kinds of substituents as described above, for example, within a range not adversely affecting the reaction. More preferable R 3 includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a halogen-substituted phenyl group such as a p-chlorophenyl group, an alkoxy-substituted phenyl group such as a p-methoxyphenyl group, and a p-methylphenyl group. Examples thereof include an alkyl-substituted phenyl group, a halogen-substituted naphthyl group, an alkoxy-substituted naphthyl group, and an alkyl-substituted naphthyl group.
前記した一般式（２）で表されるエナミド又はエンカルバメートにおけるＲ４の「炭素数１以上のアルキル基」としては、炭素数が１以上の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの基が挙げられる。これらのアルキル基は、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。
また、Ｒ４の「炭素数１以上のアルコキシ基」としては、前記したアルキル基から誘導されるアルコキシ基が挙げられ、これらのアルコキシ基も、反応に悪影響を与えない範囲で各種の、例えば前記してきたような置換基で置換されていてもよい。
Examples of the “alkyl group having 1 or more carbon atoms” of R 4 in the enamide or encarbamate represented by the general formula (2) include linear or branched alkyl groups having 1 or more carbon atoms. More specifically, a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms and 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group. , Isopropyl group, n-butyl group and the like. These alkyl groups may be substituted with various kinds of substituents as described above, for example, within a range not adversely affecting the reaction.
Examples of the “alkoxy group having 1 or more carbon atoms” of R 4 include an alkoxy group derived from the above-described alkyl group. It may be substituted with a substituent as described above.
本発明の方法において使用される不斉炭素原子を含有するジアミンとしては、２個の飽和の窒素原子を有するキラルな化合物が挙げられる。より好ましくはアルキレンジアミン構造、より具体的にはエチレンジアミン構造を有する化合物が挙げられる。不斉炭素原子を含有する配位子であって、キラルな配位子の好ましい例としては、前記した一般式（４）で表されるエチレンジアミン化合物が挙げられる。一般式（４）における基Ｒ６及びＲ７におけるアルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、例えば、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。また、基Ａｒ１及びＡｒ２におけるアリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。好ましいアリール基としてはフェニル基やナフチル基が挙げられる。これらのアルキル基やアリールの置換基としては前記した基Ｒａで説明してきた置換基が挙げられる。アリール基における好ましい置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メチル基やエチル基などの炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から誘導されるアルコキシ基などが挙げられる。これらの置換基は１個又は２個以上であってもよい。
これらの中で、さらに好ましい不斉炭素原子を含有するジアミンとしては、次のものが挙げられる。
The diamine containing an asymmetric carbon atom used in the method of the present invention includes a chiral compound having two saturated nitrogen atoms. A compound having an alkylene diamine structure, more specifically an ethylene diamine structure is more preferable. A preferred example of a chiral ligand that is an asymmetric carbon atom-containing ligand is an ethylenediamine compound represented by the above general formula (4). Examples of the alkyl group in the groups R 6 and R 7 in the general formula (4) include linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms and 1 to 10 carbon atoms. Examples thereof include an n-butyl group and a t-butyl group. The aryl group in the groups Ar 1 and Ar 2 is a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic aryl group having 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, and 6 to 12 carbon atoms. Can be mentioned. Examples of such an aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group. Preferred aryl groups include phenyl and naphthyl groups. Examples of the substituent for the alkyl group or aryl include substituents which have been described in the group R a as described above. As a preferable substituent in the aryl group, a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom; a straight chain having 1 to 30 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group, preferably 1 to 15 carbon atoms, or 1 to 10 carbon atoms; A branched alkyl group; derived from a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group or an ethoxy group; An alkoxy group etc. are mentioned. One or two or more of these substituents may be used.
Among these, more preferable examples of the diamine containing an asymmetric carbon atom include the following.
（式中、Ｒは、それぞれ独立して炭素数１〜２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜３６のアリール基を示す。）
で表されるアルキレンジアミン誘導体又はシクロヘキシルジアミン誘導体が挙げられる。前記式中におけるＰｈ基又はアリール基は、１個又は２個以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、メチル基やエチル基やｉ−プロピル基やｔ−ブチル基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；メトキシ基やエトキシ基などの炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。より好ましいＰｈ基やアリール基としては無置換のフェニル基、ｐ−ブロムフェニル基などのハロゲン置換フェニル基、３，５−キシリル基などのアルキル置換フェニル基などが挙げられる。特に好ましいアリール基の例としてはｐ−ブロムフェニル基が挙げられ、Ｐｈ基の例としては、フェニル基又は３，５−キシリル基などが挙げられる。
(In formula, R shows a C1-C20 linear or branched alkyl group each independently, or a C6-C36 aryl group which may have a substituent.)
The diamine diamine derivative or cyclohexyl diamine derivative represented by these is mentioned. The Ph group or aryl group in the above formula may have one or more substituents, and examples of such substituents include a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, and a t-butyl group. A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a group; a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as a methoxy group or an ethoxy group; a chlorine atom, a fluorine atom, And halogen atoms such as bromine atom. More preferred Ph groups and aryl groups include unsubstituted phenyl groups, halogen-substituted phenyl groups such as p-bromophenyl groups, and alkyl-substituted phenyl groups such as 3,5-xylyl groups. Particularly preferable examples of the aryl group include a p-bromophenyl group, and examples of the Ph group include a phenyl group or a 3,5-xylyl group.
銅化合物としては、１価又は２価の化合物として銅塩、錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、有機酸または無機酸との塩、もしくはこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。より好ましくは強酸との塩、例えばパーフルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が挙げられる。このような銅化合物としては、例えば、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＣｌＯ４・４ＣＨ３ＣＮ、Ｃｕ（ＣｌＯ４）２・６Ｈ２Ｏ、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、ＮｉＸ２＋ＡｇＯＴｆ（Ｘはハロゲン原子を示す。）等が挙げられる。好ましい銅化合物としては銅トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）などが挙げられる。
本発明の方法における銅化合物は、前記したような銅化合物とキラルな不斉炭素原子を含有するジアミンとを、あらかじめ混合して錯体を調製してから、これを触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において銅化合物と不斉炭素原子を含有する化合物とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、銅化合物とキラルな有機分子との錯体として、アルキリデンマロネートに対して、通常は、０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％程度の割合とすることができる。
The copper compound may be selected from a variety of monovalent or divalent compounds such as copper salts, complex salts, and organometallic compounds. Among them, a salt with an organic acid or an inorganic acid, or a salt thereof Complexes and organic complexes are preferred. More preferably, a salt with a strong acid, for example, a salt of perfluoroalkylsulfonic acid, perchloric acid, sulfuric acid or the like, a complex or an organic complex thereof can be used. Examples of such a copper compound include Cu (OTf) 2 , CuOTf, CuClO 4 .4CH 3 CN, Cu (ClO 4 ) 2 .6H 2 O, Ni (OTf) 2 , NiX 2 + AgOTf (X is a halogen atom) And the like. Preferred copper compounds include copper triflate (Cu (OTf) 2 ).
The copper compound in the method of the present invention may be prepared by previously mixing a copper compound as described above and a diamine containing a chiral asymmetric carbon atom to prepare a complex, and then using this as a catalyst. Alternatively, a copper compound and a compound containing an asymmetric carbon atom may be mixed and used in the reaction system. About the use ratio as a catalyst, it is 0.1-50 mol% normally about the alkylidene malonate as a complex of a copper compound and a chiral organic molecule, Preferably it is a ratio of about 0.5-20 mol%. It can be.
本発明の一般式（１）で表されるアルキリデンマロネート誘導体に、一般式（２）で表されるエナミン又は又はエンカルバメートなどのエナミド構造を有する化合物をマイケル型の求核付加反応を行わせる方法は、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類、ＴＨＦ等のエーテル類などの有機溶媒の存在下で行うのが好ましい。反応温度としては、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、−２０℃〜４０℃程度の範囲で適宜選択することができる。雰囲気は大気中もしくは不活性雰囲気とすることができる。
前記したような本発明の触媒を使用することにより、β位に不斉点を有するカルボン酸誘導体、好ましくは一般式（３）で表されるマロン酸エステル誘導体の一方のエナンチオマーがが立体選択的に生成し、β位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか一方の鏡像体が優位に生成する。本明細書ではこの位置における（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれか一方の過剰率をエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）として表す。このエナンチオマー過剰率は、（（Ｒ）−（Ｓ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００、又は（（Ｓ）−（Ｒ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００として計算される値である。
The alkylidene malonate derivative represented by the general formula (1) of the present invention is subjected to a Michael-type nucleophilic addition reaction with the compound having an enamide structure such as enamine or encarbamate represented by the general formula (2). The method is preferably carried out in the presence of an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, a nitrile such as acetonitrile, or an ether such as THF. The reaction temperature can be appropriately selected within the range of preferably −20 ° C. to the boiling point of the solvent and about −20 ° C. to 40 ° C. The atmosphere can be air or an inert atmosphere.
By using the catalyst of the present invention as described above, one enantiomer of a carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position, preferably a malonic acid ester derivative represented by the general formula (3) is stereoselective. And the steric configuration of either (R) or (S) is preferentially generated in the configuration of the β-position carbon atom. In this specification, the excess of either the (R) isomer or the (S) isomer at this position is expressed as an enantiomeric excess (ee) (%). This enantiomeric excess is ((R) − (S)) / ((R) + (S)) × 100 or ((S) − (R)) / ((R) + (S)) × 100 Is calculated as
本発明の方法により製造されるβ位に不斉点を有するカルボン酸誘導体、好ましくは一般式（３）で表されるマロン酸エステル誘導体は、通常のマロン酸合成法と同様に、これを加水分解して脱炭酸させることにより、一価のカルボン酸誘導体とすることができ、本発明の方法によれば、β−位に不斉炭素原子を有する、一方のエナンチオマーが過剰又は一方のエナンチオマーのみの光学活性体を製造することができる。 The carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position produced by the method of the present invention, preferably a malonic acid ester derivative represented by the general formula (3), is hydrolyzed in the same manner as in the usual malonic acid synthesis method. By decomposing and decarboxylating, a monovalent carboxylic acid derivative can be obtained. According to the method of the present invention, one enantiomer having an asymmetric carbon atom at the β-position is excessive or only one enantiomer is present. The optically active substance can be produced.
本発明は、β位に不斉点を有するカルボン酸を高収率で、かつ高立体選択性で、さらに簡便な方法で製造する方法を提供する。本発明の方法は立体選択的な方法であり、高い光学収率を達成することができ、医薬品や食品、それらの中間体などの製造プロセスにおいて、一方の光学異性体を選択的かつ効率的に製造する方法を提供するものである。 The present invention provides a method for producing a carboxylic acid having an asymmetric point at the β-position with a high yield and a high stereoselectivity by a simpler method. The method of the present invention is a stereoselective method, can achieve a high optical yield, and selectively and efficiently select one optical isomer in a production process of pharmaceuticals, foods, and intermediates thereof. A method of manufacturing is provided.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
以下の実施例においては、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは、JEOL JNM-ECX400, JNM-ECX600、又はJNM-ECX500 を使用し、ＣＤＣｌ３を溶媒とし（他の溶媒を使用した場合は個別に記載）、テトラメチルシラン（δ＝０、１Ｈ−ＮＭＲ）又はＣＤＣｌ３（δ＝７７．０、１３Ｃ−ＮＭＲ）を内部標準物質として測定した。ＨＰＬＣの測定にはSHIMADZU LC-10AT 、SHIMADZU SPD-10A及びSHIMADZU C-R6A Cを使用した。カラムクロマトグラフィーには、Silica gel 60 (Merck)を、調整用薄層クロマトグラフィーにはWakogel B-5Fを使用した。
全ての反応はアルゴン雰囲気下で実施し、溶媒は定法に従い蒸留したものを使用した。アルキリデンマロネートは文献の方法（Jabin, I. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 256．）に従って製造した。
以下の実施例における方法を次の化学反応式によりまとめて示しておく。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
In the following examples, 1 H-NMR and 13 C-NMR are obtained using JEOL JNM-ECX400, JNM-ECX600, or JNM-ECX500, using CDCl 3 as a solvent (individual when other solvents are used). ), Tetramethylsilane (δ = 0, 1 H-NMR) or CDCl 3 (δ = 77.0, 13 C-NMR) was used as an internal standard substance. For the measurement of HPLC, SHIMADZU LC-10AT, SHIMADZU SPD-10A and SHIMADZU C-R6A C were used. Silica gel 60 (Merck) was used for column chromatography and Wakogel B-5F was used for preparative thin layer chromatography.
All the reactions were carried out under an argon atmosphere, and the solvent used was distilled according to a conventional method. The alkylidene malonate was prepared according to literature methods (Jabin, I. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 256.).
The methods in the following examples are collectively shown by the following chemical reaction formulas.
上記式におけるLigandは、上記反応式の下側に示されている一般式（Ａｒは９−アントラニル基を示す。）のものであり、この反応式におけるＲ１はｐ−メトキシフェニル基を表し、Ｒ２はフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、又は２−ナフチル基を表している。 Ligand in the above formula is of the general formula (Ar represents 9-anthranyl group) shown on the lower side of the above reaction formula, and R 1 in this reaction formula represents a p-methoxyphenyl group, R 2 represents a phenyl group, a p-chlorophenyl group, or a 2-naphthyl group.
前記反応式におけるＲ２が、フェニル基の場合。
銅トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）とキラルジアミン配位子から調製されたキラル銅触媒を用いる、エンカルバメート（Ｒ２＝Ｐｈ）のアルキリデンマロネート（ビス（４−メトキシフェニル）−２−エチリデンマロネート）への付加反応
Ｃｕ（ＯＴｆ）２（３．６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の入っている容器に、リガンド（６．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を加え、１２時間撹拌した。−７８℃に冷やした後、ビス（４−メトキシフェニル）−２−エチリデンマロネート（７５．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．７ｍＬ）を加えた。さらに、エンカルバメート（Ｒ２＝Ｐｈ，３２．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍＬ）を加え、−７８℃にて１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液を室温に戻し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残さにＴＨＦ（３．０ｍＬ）と４８％ＨＢｒ水溶液（０．３ｍＬ）を加え室温で１．５分間撹拌後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液を室温に戻し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物（１）を得た。収率９０％。光学純度はＨＰＬＣ分析の結果９０％ｅｅであった。
When R 2 in the reaction formula is a phenyl group.
Alkylidene malonate (bis (4-methoxyphenyl) -2-ethylidenemaloate of encarbamate (R 2 = Ph) using a chiral copper catalyst prepared from copper triflate (Cu (OTf) 2 ) and a chiral diamine ligand To a container containing Cu (OTf) 2 (3.6 mg, 0.010 mmol), a solution of ligand (6.5 mg, 0.011 mmol) in methylene chloride (1.5 mL) was added. Stir for hours. After cooling to −78 ° C., a solution of bis (4-methoxyphenyl) -2-ethylidene malonate (75.3 mg, 0.22 mmol) in methylene chloride (0.7 mL) was added. Furthermore, a methylene chloride solution (0.8 mL) of encarbamate (R 2 = Ph, 32.2 mg, 0.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 10 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction. The reaction solution was returned to room temperature and extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, THF (3.0 mL) and 48% aqueous HBr solution (0.3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 minutes, and then saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added at 0 ° C. to stop the reaction. The reaction solution was returned to room temperature and extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography to obtain the desired product (1). Yield 90%. The optical purity was 90% ee as a result of HPLC analysis.
ビス（４−メトキシフェニル） ２−（４−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル） マロネート（１）：
１Ｈ ＮＭＲ： δ：
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.11 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 1 H),
3.22 (sept, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1 H),
3.79 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.90 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 4 H), 7,05 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 4 H),
7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1 H),
8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2 H)．
ＨＰＬＣ 条件：カラム ＩＡ， 溶媒 ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速 １．０ｍＬ／分
ｔＲ＝３５．０分、
ｔＲ＝４６．５分、
ｅｅ＝９０％．
Bis (4-methoxyphenyl) 2- (4-oxo-4-phenylbutan-2-yl) malonate (1):
1 H NMR: δ:
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.11 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 1 H),
3.22 (sept, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1 H),
3.79 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.90 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 4 H), 7,05 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 4 H),
7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1 H),
8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2 H).
HPLC conditions: column IA, solvent hexane / methylene chloride: 4/1
Flow rate 1.0 mL / min
tR = 35.0 minutes,
tR = 46.5 minutes,
ee = 90%.
前記した化学反応式にしたがって、実施例１と同様にして、前記反応式のＲ２がｐ−クロロフェニル基である目的物を製造した。
ビス（４−メトキシフェニル） ２−（４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル） マロネート（２）：
収率 ９２％
１Ｈ−ＮＭＲ： δ：
1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.05 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1 H),
3.18 (sept, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1 H),
3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.89 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 4 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 4 H),
7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)．
ＨＰＬＣ 条件：カラム ＩＡ， 溶媒 ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速 １．０ｍＬ／分．
ｔＲ＝２０．５分、
ｔＲ＝２６．８分、
ｅｅ＝９０％．
According to the above chemical reaction formula, a target product in which R 2 in the above reaction formula is a p-chlorophenyl group was produced in the same manner as in Example 1.
Bis (4-methoxyphenyl) 2- (4- (4-chlorophenyl) -4-oxobutan-2-yl) malonate (2):
Yield 92%
1 H-NMR: δ:
1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.05 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1 H),
3.18 (sept, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1 H),
3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H),
6.89 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 4 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 4 H),
7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
HPLC conditions: column IA, solvent hexane / methylene chloride: 4/1
Flow rate 1.0 mL / min.
tR = 20.5 minutes,
tR = 26.8 minutes,
ee = 90%.
前記した化学反応式にしたがって、実施例１と同様にして、前記反応式のＲ２が２−ナフチル基である目的物を製造した。
ビス（４−メトキシフェニル） ２−（４−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル） マロネート（３）：
収率 ８７％
１Ｈ−ＮＭＲ： δ：
1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.19-3.35 (m, 2 H),
3.61 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H),
4.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 4 H),
7.07 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 4 H), 7.45-7.62 (m, 2 H),
7.55 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),
8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)．
ＨＰＬＣ 条件：カラム ＩＡ， 溶媒 ヘキサン／塩化メチレン：４／１，
流速 １．０ｍＬ／分．
ｔＲ＝４８．０分、
ｔＲ＝７３．８分、
ｅｅ＝８８％．
According to the chemical reaction formula described above, a target product in which R 2 in the reaction formula is a 2-naphthyl group was produced in the same manner as in Example 1.
Bis (4-methoxyphenyl) 2- (4- (naphthalen-2-yl) -4-oxobutan-2-yl) malonate (3):
Yield 87%
1 H-NMR: δ:
1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.19-3.35 (m, 2 H),
3.61 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H),
4.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 4 H),
7.07 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 4 H), 7.45-7.62 (m, 2 H),
7.55 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),
8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
HPLC conditions: column IA, solvent hexane / methylene chloride: 4/1
Flow rate 1.0 mL / min.
tR = 48.0 minutes,
tR = 73.8 minutes,
ee = 88%.
本発明の方法は立体選択的な方法であり、高い光学収率を達成することができ、医薬品や食品、それらの中間体などの製造プロセスにおいて、一方の光学異性体を選択的かつ効率的に製造する方法を提供するものであり産業上の利用可能性を有する。 The method of the present invention is a stereoselective method, can achieve a high optical yield, and selectively and efficiently select one optical isomer in a production process of pharmaceuticals, foods, and intermediates thereof. It provides a manufacturing method and has industrial applicability.
Claims (9)
で表されるアルキリデンマロネートである請求項１に記載の方法。 The alkylidene malonate has the following general formula (1):
The method according to claim 1, wherein the alkylidene malonate is represented by:
で表されるエナミド又はエンカルバメートである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 A compound having an enamide structure is represented by the following general formula (2),
The method according to any one of claims 1 to 3, which is an enamide or an encarbamate represented by:
で表されるβ位に不斉点を有するマロン酸誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 A carboxylic acid derivative having an asymmetric point at the β-position is represented by the following general formula (3),
The method according to claim 1, which is a malonic acid derivative having an asymmetric point at the β-position represented by formula (1).
で表されるエチレンジアミン誘導体である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 Diamines containing asymmetric carbon atoms are represented by the following general formula (4)
The method according to claim 1, which is an ethylenediamine derivative represented by the formula:
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