JP2008214325A - 固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、打錠障害が改善され、服用感に優れた固形製剤を提供する。
【解決手段】２種以上の糖アルコールと結合剤を一定の割合で配合し、湿式押出し造粒法で造粒、乾式打錠することにより製造できる。

Description

本発明は医薬品などの分野において、打錠障害が改善され、生産性が向上し、更に口中に含んだときの服用感に優れた固形製剤に関する。

経口固形剤の剤形としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠、トローチ剤などが知られている。特にトローチ剤は口中で徐々に溶解させ又は崩壊させて、口腔、咽頭などに適用する剤形で服用感の改善が望まれている。本発明に用いるＤ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメなどの糖アルコールは、非う蝕原性、低カロリー、メイラード反応を起こさないなどの特徴を有するため、白糖や乳糖等の糖類に代わる添加物として注目されている。中でも、エリスリトールは適度な水溶解性、溶解時の吸熱作用を有するなど、口中に含んだときの服用感の改善に望ましい特徴をもつ原料である。

しかしながら、エリスリトールは製剤化において非常に成形性が悪いことが知られており、その使用方法は種々検討されている。エリスリトール高含有量製剤で、その口腔内崩壊時間や服用感について検討・報告された例は下記に示したとおりである。これらは口腔内で素早く崩壊することを特徴としている。しかし、服用感に優れ、口腔内崩壊時間が長いエリスリトール高含有固形製剤についての具体的な報告例はない。

特許文献１には、デンプン類又は／ならびにセルロース類又は／ならびに糖アルコール類とエリスリトールを含有する速崩壊性圧縮成形物及びその製造法が開示されている。特許文献２には、薬物、エリスリトールをはじめとする糖アルコール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内で速やかに崩壊する固形製剤が開示されている。特許文献３には、エリスリトールと固体有機酸を含有する服用感が良い口腔内速崩壊固形製剤が開示されている。
特開２００３−１７６２４２ 特開平１１−４３４２９ 特開平９−３１６００６

本発明の目的は、糖アルコール、特にエリスリトールを高割合で配合し、打錠障害が改善され、より崩壊時間が長く高い錠剤硬度を持ち、服用感に優れた固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、２種以上の糖アルコールと結合剤を一定の割合で配合し、湿式押出し造粒法で造粒し、乾式打錠することにより、打錠障害が改善され、崩壊時間が長く高い錠剤硬度を持った服用感に優れた固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、

（１）医薬品成分とエリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメ及びマルチトールから選ばれる２種類以上の糖アルコール及び結合剤を含有してなる固形製剤。
（２）２種以上の糖アルコールのうち、１種がエリスリトールである前記１記載の固形製剤
（３）製剤中のエリスリトールの含量が、固形製剤１００重量％に対し、２０〜９５重量％含有してなる前記１記載の固形製剤。
（４）結合剤がアラビアガム、グァーガム、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチンから選ばれる２種以上を配合する前記１記載の固形製剤。
（５）固形製剤がトローチ剤である前記１〜４記載のいずれか１記載の製剤などを提供する。

本発明の製剤は、エリスリトールの配合割合を高くすることができるため、低カロリー、非う蝕性、清涼感といったエリスリトールの優れた特性を色濃く保持でき、心地よい服用感と適度な崩壊時間を保持し、打錠障害が改善されたため、優れた生産性を提供することができる。

本発明における医薬成分は、医薬品上許容されるものであれば特に限定されるものではない。例えば、口腔咽喉薬として塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸クロルヘキシジン及びキキョウ、カンゾウ、セネガ、ニンジン等の生薬末やエキス、桔梗湯、響声破笛丸料等の漢方エキスなどが挙げられる。

また、鎮咳去痰薬としては、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、ｄ１−塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム及びキキョウ、トコン、マオウ、ニンジン、キョウニン、カンゾウ、セネガ等の生薬末やエキスなどが挙げられる。

更に、胃腸薬としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等の無機性制酸剤、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートのようなアミノ酸剤、ロートエキス、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク等の生薬、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩のような酸剤、塩化カルニチン、塩化ベタネコールのような胃腸機能調整剤、乾燥酵母、デンプン消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素のような消化酵素剤、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）等の利胆剤、整腸生菌成分、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート等の殺菌剤、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸等の収れん剤、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭等の吸着剤、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウムのような被覆剤、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン等の副交感神経遮断剤、塩酸パパベリンのような鎮痙剤、アミノ安息香酸のような局所麻酔剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸塩、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリン塩、ヒスチジン、ブタ胃壁加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサンなどが挙げられる。

本発明に用いられる医薬成分の配合量としては、例えば固形製剤１００重量％に対して０．０１〜３５重量％、好ましくは０．０２〜１０重量％配合される。

本発明に用いる糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメ又はマルチトールである。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いる。特に１種はエリスリトールが好ましく、固形製剤１００重量％に対して２０〜９５重量％、好ましくは２０〜６７重量％、より好ましくは２０〜６１．５重量％配合される。他の１種以上の糖アルコールとして好ましいのは、キシリトール、粉末還元麦芽糖水アメ及びマルチトールである。これらの糖アルコールは、固形製剤１００重量％に対して０．１〜７８重量％、好ましくは０．３〜３５重量％配合される。

本発明における結合剤としては、アラビアガム、グァーガム、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチンである。好ましくは、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース及びゼラチンである。これらは２種類以上を適宜の割合で混合して用いる。これらの結合剤は、固形製剤１００重量％に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．８〜５重量％用いられる。添加方法は、特に制限はないが溶媒に溶解して添加することが好ましく、その場合は溶媒１００重量％に対し２５重量％以下とすることが好ましい。

本発明に用いる溶媒とは、水又はエタノールであり、これらを適宜の割合で混合して用いる。溶媒の使用量は、特に制限がなく、実用的な量で使用する。

本発明が適用できる製剤としては、固形製剤であれば特に制限はないが、例えば錠剤特にチュアブル錠、トローチ剤又は顆粒剤等に適用するのが好ましい。好適にはチュアブル錠又はトローチ剤である。

本発明の固形製剤は、製剤分野における慣用の方法により製造される。このような方法としては、例えば、医薬品成分、糖アルコール及び結合剤を均一に混合し、水ならびにエタノールを加えて練合・造粒し、乾燥させ、成形する。医薬品成分及び結合剤は、水及びエタノールに溶解又はそのまま添加する。混合に使用する機械としては、例えば、Ｖ型混合機［（株）徳寿工作所社製］がある。練合に使用する機械としては、例えば、ポニーミキサー［（株）岩黒製作所社製］、万能混合機［（株）ダルトン社製］、バーチカルグラニュレーター［（株）パウレック社製］などがある。造粒は押出し造粒が好ましく、例えばペレッターダブル［（株）ダルトン社製］やツイン・ドームグラン［（株）ダルトン社製］、バスケット式造粒機［（株）菊水製作所社製］などが用いられる。乾燥は熱風循環式乾燥、真空乾燥など製剤一般に用いられる何れの方法によってもよく、例えば箱型並行流ドライヤー［（株）ダルトン社製］やフロードライヤー［フロイント産業（株）社製］などがある。得られた顆粒は、整粒して粒子の大きさを揃え、これを顆粒剤とする場合や滑沢剤を混合し、成形する場合がある。整粒には、例えばオシレーター式整粒機［（株）菊水製作所社製］、コーミル［（株）パウレック社製］、ロールグラニュレーター［日本グラニュレーター（株）］や振動ふるい［（株）ダルトン社製］などが用いられる。滑沢剤の混合には、例えばＶ型混合機［（株）徳寿工作所社製］などが用いられる。成形は、ロータリー式打錠機［（株）菊水製作所社製］などが用いられ、３〜７ｔｏｎ／杵の圧力で打錠する。

本発明の固形製剤は、打錠性又は錠剤硬度に支障のない限り、一般製造に用いられる種々の添加剤を含んでもよく、またその添加量は、一般製剤の製造に用いられる量である。添加剤としては、滑沢剤、賦形剤、矯味剤、安定化剤、着色剤、香料等などが挙げられ、それらを適宜配合することにより製造する。

以下に参考例、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験方法
本発明の効果をさらに詳細に説明するため、参考例で得られた錠剤について、「打錠障害」及び「錠剤硬度」２項目の評価を行った。また、実施例及び比較例で得られた錠剤については、「生産性」、「打錠障害」、「錠剤硬度」、「崩壊時間」及び「服用感」の５項目の評価を行った。
「生産性」については、試作にかかった時間や作業性から評価した。「打錠障害」については、打錠時にキャッピングやスティッキングがあるか否かで評価した。「錠剤硬度」は、任意に選んだ錠剤１０錠について錠剤硬度測定器［ＦＵＪＩＷＡＲＡ ＨＡＲＤＮＥＳＳ ＴＥＳＴＥＲ］で直径方向の硬度を測定し、その最低値と最高値を示した。「崩壊時間」は、任意に選んだ錠剤６錠について、日局１４改正 一般試験法・崩壊試験法の項に従い、水に対する崩壊時間を測定し、その最短値と最長値を示した。「服用感」については、服用した際の滑らかさについて、モニター１０名で５段階評価（非常に良い：５点、良い：４点、どちらでもない：３点、悪い：２点、非常に悪い：１点）し、その平均値を示した。

参考例１
下表１中のグリチルリチン酸二カリウム、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトールを混合した。混合物にアズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、ポビドン、ポリエチレングリコール、水及びエタノールを投入して練合した。次いで、練合物をペレッターダブル［（株）ダルトン社製、ＥＸＤＳ−６０］で造粒し、並行流乾燥機［（株）ダルトン社製、７００Ｄ］で乾燥した。乾燥後、１６メッシュ篩（目開き１．００ｍｍ）で整粒し、ステアリン酸カルシウムを加えて混合した後、ロータリー式打錠機［（株）菊水製作所社製、ＣＬＥＣ１５２１ＳＲ８ＪＺ］を用いて、１錠１２００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の杵で打錠圧約５ｔｏｎ／杵で打錠した。

参考例２
下表２中のグリチルリチン酸二カリウム、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトールを混合した。混合物に炭酸水素ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ポビドン、ポリエチレングリコール、Ｌ−メントール、香料、水及びエタノールを投入して練合した。次いで、練合物をペレッターダブル［（株）ダルトン社製、ＥＸＤＳ−６０］で造粒し、並行流乾燥機［（株）ダルトン社製、７００Ｄ］で乾燥した。乾燥後、１６メッシュ篩（目開き１．００ｍｍ）で整粒し、ステアリン酸カルシウムを加えて混合した後、ロータリー式打錠機［（株）菊水製作所社製、ＣＬＥＣ１５２１ＳＲ８ＪＺ］を用いて、１錠１２００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の杵で打錠圧約５ｔｏｎ／杵で打錠した。

参考例３
参考例２のポリエチレングリコールを抜き、表２の参考例３の処方で、参考例２と同様の操作を行い、１錠１２００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の錠剤を得た。

参考例４
参考例２にＤ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースを加え、表２の参考例４の処方で、参考例２と同様の操作を行い、１錠１１００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の錠剤を得た。

以上の結果から、参考例２をベースにして、３０ｋｇにスケールアップして検討した。その検討例の一部を実施例、比較例として以下に示す。

実施例１
下表３のグリチルリチン酸二カリウム、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースの半分量をＶ型混合機［（株）徳寿工作所社製、Ｖ−６０］にて混合した。混合物をバーチカルグラニュレーター［（株）パウレック社製、ＦＭ−ＶＧ−２００Ｐ］に投入し、さらにアズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、炭酸水素ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースの残りの半分量、香料、１−メントール、水及びエタノールを投入して練合した。次いで、練合物をペレッターダブル［（株）ダルトン社製、ＥＸＤＳ−１００］で造粒し、並行流乾燥機［（株）ダルトン社製、７００Ｄ］で乾燥した。乾燥後、振動ふるい［（株）ダルトン社製、７０１Ｃ］及びロールグラニュレーター［日本グラニュレーター（株）社製、ＧＲＮ−１５３１］で整粒し、ステアリン酸カルシウムを配合し、Ｖ型混合機［（株）徳寿工作所社製、Ｖ−６０］にて混合した後、ロータリー式打錠機［（株）菊水製作所社製、ＣＬＥＣ１５２１ＳＲ８ＪＺ］を用いて、１錠１２００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の杵で打錠圧約５ｔｏｎ／杵で打錠した。得られた錠剤の硬度は約９ｋｇｆであった。さらに打錠圧を上げ、錠剤の硬度を約１１ｋｇｆまで上げても打錠障害はみられなかった。錠剤の服用感は滑らかであった。製造上、特に問題はみられなかった。

実施例２
下表４の処方を実施例１と同様の方法で操作し、１錠１２００ｍｇ、直径１７ｍｍの穴開きドーナツ型の錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約９ｋｇｆであった。錠剤の服用感は滑らかであった。製造時においても、打錠障害はみられなかった。

比較例１
下表５のグリチルリチン酸二カリウム、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトールをＶ型混合機［（株）徳寿工作所社製、Ｖ−６０］にて混合した。混合物をバーチカルグラニュレーター［（株）パウレック社製、ＦＭ−ＶＧ−２００Ｐ］に投入し、さらにアズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、炭酸水素ナトリウム、ポビドン、香料、１−メントール、水及びエタノールを投入して練合する。次いで、練合物をペレッターダブル［（株）ダルトン社製、ＥＸＤＳ−１００］で造粒し、並行流乾燥機［（株）ダルトン社製、７００Ｄ］で乾燥した。乾燥後、振動ふるい［（株）ダルトン社製、７０１Ｃ］及びロールグラニュレーター［（株）日本グラニュレーター製、ＧＲＮ−１５３１］で整粒し、ステアリン酸カルシウムを配合し、Ｖ型混合機［（株）徳寿工作所社製、Ｖ−６０］にて混合した後、ロータリー式打錠機［（株）菊水製作所社製、ＣＬＥＣ１５２１ＳＲ８ＪＺ］を用いて、１錠１２００ｍｇ、１７ｍｍφ、穴開きドーナツ型の杵で打錠圧約５ｔｏｎ／杵で打錠した。打錠時、キャッピング及び打錠用顆粒の一部が打錠機の回転盤に付着する現象がみられた。また、その錠剤は特異な臭いを放った。

比較例２
下表６の処方を比較例１と同様の方法で操作し、１錠１２００ｍｇ、直径１７ｍｍの穴開きドーナツ型の錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１０ｋｇｆであった。打錠時、打錠用顆粒の一部が打錠機の回転盤に付着すると現象がみられた。また、その錠剤はバインディングの傾向があるとともに、特異な臭いを放った。

実施例１，２ならびに比較例１，２で製造した錠剤について、「生産性」、「打錠障害」、「錠剤硬度」、「崩壊時間」及び「服用感」の５項目の評価を行った。

「生産性」については、試作にかかった時間や作業性から評価した。「打錠障害」については、打錠時にキャッピングやバインディングがあるか否かで評価した。「錠剤硬度」は、任意に選んだ錠剤１０錠について錠剤硬度測定器［ＦＵＪＩＷＡＲＡ ＨＡＲＤＮＥＳＳ ＴＥＳＴＥＲ］で測定し、その最低値と最高値を示した。「崩壊時間」は、任意に選んだ錠剤６錠について、日局１４改正 一般試験法・崩壊試験法の項に従い、水に対する崩壊時間を測定し、その最短値と最長値を示した。「服用感」については、服用した際の滑らかさについて、モニター１０名で５段階評価（非常に良い：５点、良い：４点、どちらでもない：３点、悪い：２点、非常に悪い：１点）し、その平均値を示した。それらの結果を下表７に示す。

かくして得られたトローチ剤は、比較例と比べて生産性がよく、錠剤硬度が約８〜約１１ｋｇｆ（錠剤硬度測定器［ＦＵＪＩＷＡＲＡ ＨＡＲＤＮＥＳＳ ＴＥＳＴＥＲ］）、崩壊時間が約４〜約５分（日局１４改正・一般試験法 崩壊試験 水）であり、服用感が良くキャッピングやバインディングなどの打錠障害がみられなかった。

以上、本発明によれば、打錠障害が改善され、崩壊時間が長く高い錠剤硬度を保持した服用感に優れた固形製剤、特にトローチ剤を提供することができる。

Claims (5)

1. 医薬品成分とエリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメ及びマルチトールから選ばれる２種以上の糖アルコール及び結合剤を含有してなる固形製剤。
2. ２種以上の糖アルコールのうち、１種がエリスリトールである請求項１記載の固形製剤。
3. 製剤中のエリスリトールの含量が、固形製剤１００重量％に対し、２０〜９５重量％含有してなる請求項１記載の固形製剤。
4. 結合剤がアラビアガム、グァーガム、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチンから選ばれる２種以上を配合する請求項１記載の固形製剤。
5. 固形製剤がトローチ剤である請求項１〜４記載のいずれか１項記載の製剤。