JP2008184402A - Low-irritation dissolution auxiliary for external preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有機溶媒に難溶な薬効成分を溶解させるために使用される溶剤あるいは溶解助剤であって、外用剤として使用可能な低刺激性の溶剤あるいは溶解助剤に関するものである。 The present invention relates to a low-irritant solvent or dissolution aid that can be used as an external preparation, and is a solvent or dissolution aid used to dissolve a medicinal component that is hardly soluble in an organic solvent.
多くの分野において、これまで用いられてきた水や有機溶媒に代わる新しい溶媒として「イオン液体」に関する注目が集まっている。このイオン液体とは、常温で液体となっている塩（酸と塩基の反応により形成される塩）を言い、特にリチウム電池の電解質等に幅広く用いられて来ている。
一般には、非特許文献１に示されるように、現在のところ、イオン液体を形成するイオン種に、特にアニオンにハロゲンを含有するものが大半である（ｐ２５−３４）。また、カチオンについても、イミダゾリウムカチオンを使用することが多く、大きくイオン種を変えることが行われて来なかった。
その理由として、非特許文献１では、「根本的な問題は、イオン液体を得るために含ハロゲンアニオンを使用せざるを得ないという状況にある。これは、ハロゲンの強い電子吸引効果により負電荷が非局在化すると、局所的なイオン結合が弱まり、系の融点が下がるためである。」と述べられている（ｐ１６９）。
In many fields, attention has been focused on “ionic liquids” as new solvents to replace water and organic solvents that have been used so far. This ionic liquid refers to a salt that is liquid at room temperature (a salt formed by a reaction between an acid and a base), and has been widely used particularly for an electrolyte of a lithium battery.
In general, as shown in Non-Patent Document 1, at present, most of ionic species that form an ionic liquid, particularly those containing halogen in the anion, are contained (p25-34). As for the cation, an imidazolium cation is often used, and the ionic species has not been changed greatly.
The reason for this is that, in Non-Patent Document 1, “the fundamental problem is that a halogen-containing anion must be used to obtain an ionic liquid. This is because of the negative electron charge effect of the halogen. Is delocalized, the local ionic bond is weakened and the melting point of the system is lowered. ”(P169).
そして、ハロゲンフリーなイオン液体の例として、エチルアミンと硝酸の塩によるイオン液体が示されている（ｐ１７０表１）。しかしながら、「いずれにせよ、多くの系を組み合わせ、検討する以外に目的の特性を持った塩を見出すことができないのが現状である。新しいカチオンを利用したハロゲンフリーなイオン液体の合成も試みられているが、システマティックな展開には至っていない。」（ｐ１７０）と記載されており、今後の研究進展が強く望まれていた。 As an example of the halogen-free ionic liquid, an ionic liquid based on a salt of ethylamine and nitric acid is shown (p170 Table 1). However, in any case, it is currently impossible to find a salt with the desired properties other than combining and studying many systems. Attempts have also been made to synthesize halogen-free ionic liquids using new cations. However, it has not yet been systematically developed ”(p170), and future research progress was strongly desired.
また、非特許文献２には、典型的なイオン液体の陽イオン（カチオン）と陰イオン（アニオン）の組合せが開示されており、「カチオンは、イミダゾリウム、ピリジニウム、アンモニウム、ホスホニウムイオン等がある。第４級窒素や第４級リン原子が陽電荷の中心となり、アルキル鎖やグリコール鎖が結合しているものが多い。アニオンには、硝酸イオン、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、金属元素を含むＡｌＣｌ４ ―イオン等がある。」（ｐ２）と記載されている。 Non-Patent Document 2 discloses a combination of a cation (cation) and an anion (anion) of a typical ionic liquid. “Cations include imidazolium, pyridinium, ammonium, phosphonium ions, and the like. Quaternary nitrogen or quaternary phosphorus atom is the center of the positive charge, and many alkyl chains and glycol chains are bonded.Anions include nitrate ion, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, trifluoromethanesulfone. acid ion, AlCl 4 containing a metal element -. there are ions "is described as (p2).
これまでのイオン液体に関する報告は、上記の非特許文献１や２に示されるように、ルイス酸、ルイス塩基の反応による塩をイオン液体として研究・利用することがほとんどであった。それ故、非特許文献１に記載されるように、ハロゲンフリーなイオン液体の合成例はあまり見出せず、エチルアミンと硝酸の塩によるイオン液体（ブレンステッド酸とブレンステッド塩基の反応による塩）の例が数少ないものであった。 As described in Non-Patent Documents 1 and 2 above, most reports on ionic liquids so far have been research and use of salts resulting from reactions of Lewis acids and Lewis bases as ionic liquids. Therefore, as described in Non-Patent Document 1, few examples of synthesizing halogen-free ionic liquids are found, and examples of ionic liquids based on ethylamine and nitric acid salts (salts resulting from the reaction of Bronsted acid and Bronsted base). There were few things.
本発明者らはこれまでイオン液体研究の主流であった、イミダゾリウムカチオンを中心とする、ルイス酸−ルイス塩基系のイオン液体ではなく、ブレンステッド酸−ブレンステッド塩基系のイオン液体に関する研究を進めてきた。
しかし、特許文献１をはじめとして、これまでの先行文献には、薬効成分のイオン液体化について報告されているが、外用剤に使用可能な、薬効成分を効率よく溶かすための溶剤あるいは溶解助剤として、イオン液体を使用することは全く報告されていなかった。しかも、どのようなイオン液体が低刺激性の溶剤または溶解助剤として使用可能であるのかについては、全く知られていなかった。
The present inventors have conducted research on Bronsted acid-Bronsted base ionic liquids, not Lewis acid-Lewis base ionic liquids, mainly imidazolium cations, which have been the mainstream of ionic liquid research. It has progressed.
However, although patent documents 1 and other previous literatures have reported ionic liquidization of medicinal ingredients, they can be used in external preparations and are solvents or dissolution aids for efficiently dissolving medicinal ingredients. As mentioned above, the use of an ionic liquid has never been reported. In addition, it has not been known at all what kind of ionic liquid can be used as a hypoallergenic solvent or dissolution aid.
本発明では、低刺激性で、外用剤に使用可能な、薬効成分を効率よく溶かすための溶剤あるいは溶解助剤としてのイオン液体を提供することを目的とする。更には、ブレンステッド型の新規なイオン液体を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ionic liquid as a solvent or a solubilizing agent that dissolves a medicinal component efficiently and can be used as an external preparation with low irritation. It is another object of the present invention to provide a new Bronsted ionic liquid.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行い、ブレンステッド酸−ブレンステッド塩基系のイオン液体の中でも、カルボキシル基を有する有機酸と脂肪族有機アミンとの１：１の塩からなるブレンステッド型のイオン液体を検討し、以下の組成ａ）、ｂ）、ｃ）の溶媒が低刺激性で、且つ薬効成分を効率よく溶解するのに有効であることを見出した。
ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンの中から選択される酸性化合物と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−エチル−３−メチル−イミダゾール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの中から選択される有機アミン化合物を等モル反応させて得られるブレンステッド型のイオン液体、
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインの中から選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸の中から選択されるカルボン酸化合物を等モル混合物、
ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体、
なお、これらａ）〜ｃ）の組成の溶媒は、目的に応じて、それぞれ単独でも、組み合わせても使用できる。
The present inventors have intensively studied to solve the above problems, and among the Bronsted acid-Bronsted base ionic liquids, from a 1: 1 salt of an organic acid having a carboxyl group and an aliphatic organic amine. The following Bronsted type ionic liquids were studied, and it was found that the solvents of the following compositions a), b) and c) are hypoallergenic and effective in efficiently dissolving medicinal ingredients.
a) An acidic compound selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, glycine, diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 1-ethyl-3 -Brene obtained by equimolar reaction of an organic amine compound selected from methyl-imidazole, 2-amino-2-methyl-1-propanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol Stead type ionic liquid,
b) A quaternary ammonium salt compound selected from benzalkonium chloride and betaine, and a carboxylic acid selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid and salicylic acid Equimolar mixture of compounds,
c) 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt, a Lewis type ionic liquid selected from (BMI) Br;
These solvents having the compositions a) to c) may be used alone or in combination depending on the purpose.
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）以下の組成ａ）、ｂ）又はｃ）であることを特長とする、外用剤用の薬効成分溶解用の低刺激性溶剤、
ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンの中から選択されるカルボン酸化合物と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−エチル−３−メチル−イミダゾール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの中から選択される有機アミン化合物を等モル反応させて得られるブレンステッド型のイオン液体、
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインの中から選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸の中から選択されるカルボン酸化合物を等モル混合物、
ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体。
（２）ブレンステッド型のイオン液体が、レブリン酸ジエタノールアミン塩、レブリン酸トリエタノールアミン塩、レブリン酸トリイソプロパノール塩、グリオキシル酸２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩、グリオキシル酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩、グリコール酸ジエタノールアミン塩、グリコール酸トリエタノールアミン塩、グリコール酸トリイソプロパノール塩、乳酸ジエタノールアミン塩、乳酸トリエタノールアミン塩、乳酸トリイソプロパノール塩、リンゴ酸ジエタノールアミン塩、クエン酸ジエタノールアミン塩、クエン酸トリエタノールアミン塩、安息香酸ジエタノールアミン塩、サリチル酸ジエタノールアミン塩、サリチル酸トリエタノールアミン塩、１−エチル−３−メチル−イミダゾールのグリシン塩である上記（1）記載の溶剤。
（３）４級アンモニウム塩化合物とカルボン酸化合物を等モル混合物が、塩化ベンザルコニウムとレブリン酸の混合物、塩化ベンザルコニウムと乳酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとリンゴ酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとクエン酸の混合物、塩化ベンザルコニウムと安息香酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとサリチル酸、ベタインとグリオキシル酸の混合物、ベタインとグリコール酸の混合物である上記（１）に記載の溶剤。
（４）薬効成分が核酸誘導体である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の溶剤。
（５）核酸誘導体がベクター、ポリヌクレオチドである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の溶剤。
That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) A hypoallergenic solvent for dissolving a medicinal ingredient for an external preparation, characterized by being the following composition a), b) or c):
a) a carboxylic acid compound selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, glycine, diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 1-ethyl- Obtained by equimolar reaction of an organic amine compound selected from 3-methyl-imidazole, 2-amino-2-methyl-1-propanol, and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol Bronsted ionic liquid,
b) A quaternary ammonium salt compound selected from benzalkonium chloride and betaine, and a carboxylic acid selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid and salicylic acid Equimolar mixture of compounds,
c) 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt, a Lewis type ionic liquid selected from (BMI) Br.
(2) Bronsted ionic liquid is levulinic acid diethanolamine salt, levulinic acid triethanolamine salt, levulinic acid triisopropanol salt, glyoxylic acid 2-amino-2-methyl-1-propanol salt, glyoxylic acid 2-amino- 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol salt, glycolic acid diethanolamine salt, glycolic acid triethanolamine salt, glycolic acid triisopropanol salt, lactate diethanolamine salt, lactate triethanolamine salt, lactate triisopropanol salt, malic acid diethanolamine salt , Citric acid diethanolamine salt, citric acid triethanolamine salt, benzoic acid diethanolamine salt, salicylic acid diethanolamine salt, salicylic acid triethanolamine salt, 1-ethyl-3-methyl Le - the glycine salts imidazole (1) a solvent described.
(3) An equimolar mixture of a quaternary ammonium salt compound and a carboxylic acid compound is a mixture of benzalkonium chloride and levulinic acid, a mixture of benzalkonium chloride and lactic acid, a mixture of benzalkonium chloride and malic acid, benzalkco chloride The solvent according to (1), which is a mixture of nium and citric acid, a mixture of benzalkonium chloride and benzoic acid, a mixture of benzalkonium chloride and salicylic acid, a mixture of betaine and glyoxylic acid, and a mixture of betaine and glycolic acid.
(4) The solvent according to any one of (1) to (3), wherein the medicinal component is a nucleic acid derivative.
(5) The solvent according to any one of (1) to (4) above, wherein the nucleic acid derivative is a vector or a polynucleotide.
（６）有機溶媒に難溶な薬効成分を溶解させるために、以下の組成ａ）、ｂ）、ｃ）の一つ又は複数を選択して使用することを特徴とする、難溶な薬効成分の溶解方法、
ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンの中から選択される酸性化合物と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−エチル−３−メチル−イミダゾール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの中から選択される有機アミン化合物を等モル反応させて得られるブレンステッド型のイオン液体、
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインの中から選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸の中から選択されるカルボン酸化合物を等モル混合物、
ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体。
（７）ブレンステッド型のイオン液体が、レブリン酸ジエタノールアミン塩、レブリン酸トリエタノールアミン塩、レブリン酸トリイソプロパノール塩、グリオキシル酸２-アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩、グリオキシル酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩、グリコール酸ジエタノールアミン塩、グリコール酸トリエタノールアミン塩、グリコール酸トリイソプロパノール塩、乳酸ジエタノールアミン塩、乳酸トリエタノールアミン塩、乳酸トリイソプロパノール塩、リンゴ酸ジエタノールアミン塩、クエン酸ジエタノールアミン塩、クエン酸トリエタノールアミン塩、安息香酸ジエタノールアミン塩、サリチル酸ジエタノールアミン塩、サリチル酸トリエタノールアミン塩、１−エチル−３−メチル−イミダゾールのグリシン塩である上記（６）記載の溶解方法。
（８）４級アンモニウム塩化合物とカルボン酸化合物を等モル混合物が、塩化ベンザルコニウムとレブリン酸の混合物、塩化ベンザルコニウムと乳酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとリンゴ酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとクエン酸の混合物、塩化ベンザルコニウムと安息香酸の混合物、塩化ベンザルコニウムとサリチル酸、ベタインとグリオキシル酸の混合物、ベタインとグリコール酸の混合物である上記（６）又は（７）に記載の溶解方法。
（９）難溶な薬効成分が核酸誘導体である、上記（６）〜（８）のいずれかに記載の溶解方法。
（１０）核酸誘導体がベクター、ポリヌクレオチドである、上記（６）〜（９）のいずれかに記載の溶解方法。
(6) A poorly soluble medicinal component, wherein one or more of the following compositions a), b), and c) are selected and used to dissolve a medicinal component that is sparingly soluble in an organic solvent. Dissolution method,
a) An acidic compound selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, glycine, diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 1-ethyl-3 -Brene obtained by equimolar reaction of an organic amine compound selected from methyl-imidazole, 2-amino-2-methyl-1-propanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol Stead type ionic liquid,
b) A quaternary ammonium salt compound selected from benzalkonium chloride and betaine, and a carboxylic acid selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid and salicylic acid Equimolar mixture of compounds,
c) 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt, a Lewis type ionic liquid selected from (BMI) Br.
(7) Bronsted ionic liquid is levulinic acid diethanolamine salt, levulinic acid triethanolamine salt, levulinic acid triisopropanol salt, glyoxylic acid 2-amino-2-methyl-1-propanol salt, glyoxylic acid 2-amino- 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol salt, glycolic acid diethanolamine salt, glycolic acid triethanolamine salt, glycolic acid triisopropanol salt, lactate diethanolamine salt, lactate triethanolamine salt, lactate triisopropanol salt, malic acid diethanolamine salt , Citric acid diethanolamine salt, citric acid triethanolamine salt, benzoic acid diethanolamine salt, salicylic acid diethanolamine salt, salicylic acid triethanolamine salt, 1-ethyl-3-methyl The dissolution method according to (6) above, which is a glycine salt of ru-imidazole.
(8) An equimolar mixture of a quaternary ammonium salt compound and a carboxylic acid compound is a mixture of benzalkonium chloride and levulinic acid, a mixture of benzalkonium chloride and lactic acid, a mixture of benzalkonium chloride and malic acid, benzalkco chloride The mixture according to (6) or (7) above, which is a mixture of nium and citric acid, a mixture of benzalkonium chloride and benzoic acid, a mixture of benzalkonium chloride and salicylic acid, a mixture of betaine and glyoxylic acid, and a mixture of betaine and glycolic acid. Dissolution method.
(9) The dissolution method according to any one of (6) to (8), wherein the hardly soluble medicinal component is a nucleic acid derivative.
(10) The dissolution method according to any one of (6) to (9), wherein the nucleic acid derivative is a vector or a polynucleotide.
（７）ブレンステッド型の酸と塩基が等モル反応して得られる塩である、レブリン酸ジエタノールアミン塩、レブリン酸トリエタノールアミン塩、レブリン酸トリイソプロパノール塩、グリオキシル酸２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩、グリオキシル酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩、グリコール酸ジエタノールアミン塩、グリコール酸トリエタノールアミン塩、グリコール酸トリイソプロパノール塩、乳酸ジエタノールアミン塩、乳酸トリエタノールアミン塩、乳酸トリイソプロパノール塩、リンゴ酸ジエタノールアミン塩、クエン酸ジエタノールアミン塩、クエン酸トリエタノールアミン塩、安息香酸ジエタノールアミン塩、サリチル酸ジエタノールアミン塩又はサリチル酸トリエタノールアミン塩であるイオン液体。
(7) Salts obtained by equimolar reaction of Bronsted acid and base, levulinic acid diethanolamine salt, levulinic acid triethanolamine salt, levulinic acid triisopropanol salt, glyoxylic acid 2-amino-2-methyl- 1-propanol salt, glyoxylic acid 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol salt, glycolic acid diethanolamine salt, glycolic acid triethanolamine salt, glycolic acid triisopropanol salt, lactate diethanolamine salt, lactate triethanolamine Salt, lactate triisopropanol salt, malic acid diethanolamine salt, citric acid diethanolamine salt, citric acid triethanolamine salt, benzoic acid diethanolamine salt, salicylic acid diethanolamine salt or salicylic acid triethanol Ionic liquids are amine salts.
本発明のイオン液体からなる溶剤あるいは溶解助剤は、有機溶媒には難溶な薬効成分を溶解させることができる。更に、本発明の溶剤あるいは溶解助剤は、薬効成分を高濃度で有機溶媒に溶解させることができるが、そのもの自体、低刺激性であるため、外用剤用の溶剤または溶解助剤として有効に使用することができる。
また、本発明のイオン液体からなる溶剤あるいは溶解助剤は、塩であるにも関わらず親油性を示すことが多い。このことから、様々な薬剤を溶解することができるものである。そこで経皮吸収製剤を考えた場合、皮膚バリアーというものが親水性と疎水性の層をなす存在であるが、その皮膚バリアーに本発明のイオン液体は、その性質故に浸透溶解しやすく、同時に溶解している薬剤を浸透させるという経皮吸収促進剤としての役割を担う可能性がある。
The solvent or dissolution aid comprising the ionic liquid of the present invention can dissolve medicinal components that are hardly soluble in organic solvents. Furthermore, the solvent or dissolution aid of the present invention can dissolve medicinal ingredients in an organic solvent at a high concentration, but since it itself is hypoallergenic, it is effective as a solvent or dissolution aid for external preparations. Can be used.
Further, the solvent or dissolution aid comprising the ionic liquid of the present invention often exhibits lipophilicity despite being a salt. Therefore, various drugs can be dissolved. Therefore, when considering a percutaneously absorbable preparation, the skin barrier is the presence of hydrophilic and hydrophobic layers, but the ionic liquid of the present invention is easily osmotically dissolved in the skin barrier due to its properties, and simultaneously dissolved. It may play a role as a percutaneous absorption enhancer that permeates the drug that is being used.
本発明で言う「イオン液体」とは、ブレンステッド型のカルボン酸化合物と塩基性化合物が等モル反応して得られる塩の中で、常温（２５℃）で液体である塩のことを言う。カルボン酸化合物としては、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンが用いられる。化学便覧等より、それぞれのｐＫａを求めると、以下の表１にまとめられることが分かった。 The “ionic liquid” referred to in the present invention refers to a salt that is liquid at room temperature (25 ° C.) among salts obtained by equimolar reaction of a Bronsted carboxylic acid compound and a basic compound. As the carboxylic acid compound, levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, and glycine are used. It was found from the chemical handbook that the respective pKa values are summarized in Table 1 below.
一方、塩基性化合物として、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、グリシン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールが挙げられるが、好ましいものとしては、有機アミン化合物である、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールを挙げることができる。また、化学便覧等より、それぞれのｐＫａを求めると、以下の表２にまとめられることが分かった。 On the other hand, examples of the basic compound include diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, glycine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol. Preferably, organic ethanol compounds such as diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol are used. Can be mentioned. Moreover, when each pKa was calculated | required from the chemical handbook etc., it turned out that it is put together in the following Table 2.
本発明で言う「低刺激性」とは、本発明のイオン液体を含有する１０％軟膏製剤をウサギの平常皮膚に２４時間塗布した後に生じる、「紅斑および痂皮の形成」と「浮腫の形成」を指標にして、目視的にこれらの現象がほとんど見られないか、あるいはかろうじて識別できる程度のものを言う。 The term “hypoallergenic” as used in the present invention means “formation of erythema and crust” and “formation of edema” that occur after applying a 10% ointment preparation containing the ionic liquid of the present invention to normal rabbit skin for 24 hours. "Is used as an index, and these phenomena are hardly visible or barely discernable.
本発明で言う「有機溶媒に難溶な薬効成分」とは、製剤作成に通常使用される有機溶剤に薬効成分が難溶であるものを言う。薬効成分としては特に限定はないが、ペプチド、タンパク質、核酸誘導体、難溶性有機低分子化合物等を挙げることができる。
例えば、核酸誘導体の場合、溶解度が０．２ｗ／ｗ％以下（溶媒１００ｇ中に溶解する溶質の量が０．２ｇ以下）のものを可溶化させることができる。
本発明のイオン液体のカルボン酸化合物であるレブリン酸は他のカルボン酸化合物よりも比較的ｐＫａが高い。そのためにアミン化合物との等モルでのイオン液体を合成するとイオン液体となるための至適なｐＨからはずれるものもあり、何らかのｐＨ調整が必要となる場合もある。そのためのｐＨ調節剤としてはレブリン酸を使用することができる。
The “medicinal component that is hardly soluble in an organic solvent” as used in the present invention means that the medicinal component is hardly soluble in an organic solvent that is usually used for preparation of a preparation. The medicinal component is not particularly limited, and examples thereof include peptides, proteins, nucleic acid derivatives, poorly soluble organic low molecular weight compounds, and the like.
For example, in the case of nucleic acid derivatives, those having a solubility of 0.2 w / w% or less (the amount of solute dissolved in 100 g of solvent is 0.2 g or less) can be solubilized.
Levulinic acid, which is a carboxylic acid compound of the ionic liquid of the present invention, has a relatively high pKa than other carboxylic acid compounds. For this reason, synthesis of an ionic liquid in an equimolar amount with an amine compound deviates from the optimum pH for becoming an ionic liquid, and some pH adjustment may be required. For this purpose, levulinic acid can be used as a pH regulator.
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to the following examples, and may be appropriately modified and implemented within a range that can meet the purpose described above and below. All of which are within the scope of the present invention.
（実施例１）レブリン酸と有機アミンによるイオン液体の合成
レブリン酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表３に示す。
Example 1 Synthesis of an ionic liquid using levulinic acid and an organic amine
The following organic amine (equal mole) was added to levulinic acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 3 below.
（実施例２）グリオキシル酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様にグリオキシル酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表４に示す。
(Example 2) Synthesis of ionic liquid by glyoxylic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to glyoxylic acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 4 below.
（実施例３）乳酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様に乳酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表５に示す。
(Example 3) Synthesis of ionic liquid by lactic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to lactic acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 5 below.
（実施例４）グリコール酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様にグリコール酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表６に示す。
(Example 4) Synthesis of ionic liquid by glycolic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to glycolic acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 6 below.
（実施例５）リンゴ酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様にリンゴ酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表７に示す。
(Example 5) Synthesis of ionic liquid by malic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to malic acid, and the mixture was heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 7 below.
（実施例６）クエン酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様にクエン酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表８に示す。
(Example 6) Synthesis of ionic liquid with citric acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to citric acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 8 below.
（実施例７）安息香酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様に安息香酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表９に示す。
(Example 7) Synthesis of ionic liquid by benzoic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equimolar) was added to benzoic acid, and the mixture was heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 9 below.
（実施例８）サリチル酸と有機アミンによるイオン液体の合成
実施例１と同様にサリチル酸に以下の有機アミン（等モル）を添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定した。この結果を以下の表１０に示す。
(Example 8) Synthesis of ionic liquid by salicylic acid and organic amine
In the same manner as in Example 1, the following organic amine (equal mole) was added to salicylic acid, heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured. The results are shown in Table 10 below.
（実施例１０)塩化ベンザルコニウムとカルボン酸化合物との等モル混合物の合成
塩化ベンザルコニウムに以下の表のカルボン酸化合物を等モル添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定し、カルボン酸の特性吸収位置の変化を確認した。この結果を以下の表１１に示す。
Example 10 Synthesis of equimolar mixture of benzalkonium chloride and carboxylic acid compound
An equimolar amount of the carboxylic acid compound shown in the following table was added to benzalkonium chloride, and the mixture was heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured to confirm the change in the characteristic absorption position of carboxylic acid. The results are shown in Table 11 below.
（実施例１１)ベタインとカルボン酸化合物との等モル混合物の合成
ベタインに以下の表のカルボン酸化合物を等モル添加して、８０℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させＮａＣｌ板に挟んでＩＲ吸収を測定し、カルボン酸の特性吸収位置の変化を確認した。この結果を以下の表１２に示す。
(Example 11) Synthesis of equimolar mixture of betaine and carboxylic acid compound
An equimolar amount of the carboxylic acid compound shown in the following table was added to betaine, and the mixture was heated at 80 ° C. and stirred. The obtained uniform solution was sampled, dissolved or mixed in Nujol and sandwiched between NaCl plates, and IR absorption was measured to confirm the change in the characteristic absorption position of carboxylic acid. The results are shown in Table 12 below.
（試験例１)子牛胸腺ＤＮＡの溶解度評価
溶質として、子牛胸腺ＤＮＡを使用した。なお、子牛胸腺ＤＮＡはヘキサンによる液相抽出や透析により精製したものを使用した。
溶媒として、作製した以下の表１３と表１４のイオン液体を使用し、そのイオン液体に子牛胸腺ＤＮＡを秤取して添加した。
その後、８０℃で1時間加温し、攪拌した。
室温に放冷後、目視で溶解状態を確認し、それぞれのイオン液体の溶解度を測定した。
その結果を以下の表に示す。
(Test Example 1) Solubility evaluation of calf thymus DNA
Calf thymus DNA was used as the solute. The calf thymus DNA was purified by liquid phase extraction with hexane or dialysis.
The prepared ionic liquids shown in Tables 13 and 14 below were used as solvents, and calf thymus DNA was weighed and added to the ionic liquids.
Then, it heated at 80 degreeC for 1 hour, and stirred.
After allowing to cool to room temperature, the dissolution state was visually confirmed, and the solubility of each ionic liquid was measured.
The results are shown in the following table.
（レブリン酸系イオン液体への溶解度）
［注記］
目視確認不可とは、イオン液体の着色（黒色化）により、ＤＮＡの溶解状況を目視で確認することができなかった。
この結果に示されるように、子牛胸腺ＤＮＡはレブリン酸には、ほとんど溶解しなかった（０．１％未満）が、レブリン酸とトリエタノールアミンのイオン液体には非常に良く溶けること（０．３７％以上）が分かった。一方、レブリン酸とトリイソプロパノールアミンのイオン液体では、ほとんど溶解していなかった（０．１％未満）。
このことは、子牛胸腺ＤＮＡの親水性が高いものであるため、トリエタノールアミンよりも疎水性が高いトリイソプロパノールアミンを使ったイオン液体の場合には、トリエタノールアミンのイオン液体を使用した場合と比べて、溶解度が落ちることになったと考えられる。
このことからも、溶質に使用される化合物の物性（親水性あるいは疎水性）によって、その溶質に適切なイオン液体を適宜選択し、溶剤として使用することができることが分かった。
また、子牛胸腺ＤＮＡは、レブリン酸と２−アミノエタノール以外の有機アミンにはいずれも不溶であること（０．１％未満）が分かる。しかし、これらから作製されたレブリン酸のイオン液体は、トリエタノールアミン塩では０．３７％以上の溶解度を示し、ジイソプロパノールアミン塩では０．１０％の溶解度を示す。
なお、それ以外の有機アミンのイオン液体では、溶解度を向上させることができなかった。これらの結果から、親水性の高い核酸誘導体を溶解させる溶剤としては、水酸基を数多く持つ有機アミン塩であるイオン液体の方が、より親水性が高くなり、核酸誘導体を溶解しやすくなっていると考えられる。
(Solubility in levulinic acid ionic liquid)
[Note]
“No visual confirmation” means that the DNA dissolution state could not be visually confirmed due to the coloring (blackening) of the ionic liquid.
As shown in this result, calf thymus DNA was hardly dissolved in levulinic acid (less than 0.1%), but very well dissolved in levulinic acid and triethanolamine ionic liquid (0 .37% or more). On the other hand, the ionic liquid of levulinic acid and triisopropanolamine was hardly dissolved (less than 0.1%).
This is because the calf thymus DNA is highly hydrophilic, so in the case of ionic liquid using triisopropanolamine, which is more hydrophobic than triethanolamine, when using ionic liquid of triethanolamine It is thought that the solubility decreased compared to
Also from this, it was found that an ionic liquid suitable for the solute can be appropriately selected and used as a solvent depending on the physical properties (hydrophilicity or hydrophobicity) of the compound used for the solute.
It can also be seen that calf thymus DNA is insoluble in organic amines other than levulinic acid and 2-aminoethanol (less than 0.1%). However, the levulinic acid ionic liquids produced from these have a solubility of 0.37% or more for triethanolamine salts and a solubility of 0.10% for diisopropanolamine salts.
The solubility of other organic amine ionic liquids could not be improved. From these results, as a solvent for dissolving a highly hydrophilic nucleic acid derivative, an ionic liquid that is an organic amine salt having a large number of hydroxyl groups has higher hydrophilicity and is easier to dissolve the nucleic acid derivative. Conceivable.
（メトキシ酢酸系イオン液体への溶解度）
この結果から、メトキシ酢酸と、２−アミノエタノール以外の有機アミンは、いずれも子牛胸腺ＤＮＡが不溶である（０．１％未満）。しかし、不溶のメトキシ酢酸と不溶の有機アミンから作製されたメトキシ酢酸のイオン液体は、トリエタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン塩、メトキシエチルアミン塩で、溶解性が向上していることが分かった。
このように、表１４の場合と同一の溶質を使用しているに係らず、カルボン酸化合物が変わると、それに対応して好適な有機アミンの組合せも変化することが示された。
従って、溶質の物性に応じて、カルボン酸化合物と有機アミン化合物の物性を適宜選択して、溶質を最も適切に溶解することのできる、バランスの取れたイオン液体を選択することができる。
(Solubility in methoxyacetic acid ionic liquid)
From these results, methoxyacetic acid and organic amines other than 2-aminoethanol are insoluble in calf thymus DNA (less than 0.1%). However, the ionic liquid of methoxyacetic acid prepared from insoluble methoxyacetic acid and insoluble organic amine is triethanolamine salt, N, N-diethylethanolamine salt, methoxyethylamine salt, and has improved solubility. I understood.
Thus, it was shown that, when the same solute as in Table 14 was used, when the carboxylic acid compound was changed, the combination of suitable organic amines was changed accordingly.
Therefore, according to the physical properties of the solute, the physical properties of the carboxylic acid compound and the organic amine compound can be appropriately selected to select a balanced ionic liquid that can dissolve the solute most appropriately.
（試験例２）ウサギ皮膚一次刺激性試験
（１）ブレンステッド型のイオン液体の刺激性評価試験
薬効成分を溶解させる溶媒として外用剤に使用可能かどうか検証するため、以下の表のイオン液体（酸と塩基が１：１の塩）を前述のように作製し、軟膏製剤を作成した。
なお、グリシンの１−エチル−３−メチル−イミダゾール塩は、市販のものを購入した。
ａ）イオン液体含有の軟膏製剤の作成：
以下の表１５のイオン液体を１．０ｇ秤取して、プラスチベース９．０ｇを混合し、イオン液体１０％の含有軟膏製剤を作製した。
ｂ）ウサギ皮膚刺激性試験：
９週令のウサギの背部皮膚を剪毛し、その中心に対して上下、左右対称(正中線を挟んで)となる６ヶ所に投与した。投与部位は健常皮膚と２３Ｇの注射針(テルモ株式会社)で角質層に井型の傷を付けた損傷皮膚を設ける。正常皮膚に上記で作製したイオン液体含有軟膏を０．３ｇ塗布し、不織布粘着性包帯（メッシュポア、ニチバン株式会社）で固定し、投与部位全体をガーゼで被い、粘着性布伸縮包帯（エラストポア、ニチバン株式会社）を巻いて固定する。２４時間放置した後、該軟膏を除去する。除去後、投与部位に残存する物質を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取る。１時間目、２４時間目、４８時間目、７２時間目のウサギの正常皮膚の投与部位の変化を観察した。該軟膏の塗布した箇所の紅斑や浮腫の有無や程度を評価した。皮膚反応の評価は、Ｄｒａｉｚｅ ｅｔ ａｌ．の基準（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ８２，３７７〜３９０（１９４４））による。
皮膚反応試験の結果を以下の表１６に示す。
(Test Example 2) Rabbit skin primary irritation test
(1) Irritation evaluation test of Bronsted type ionic liquid In order to verify whether or not it can be used as a solvent for dissolving medicinal components in external preparations, the ionic liquids in the table below (salts with 1: 1 acid and base) were used. An ointment formulation was prepared as described above.
In addition, the 1-ethyl-3-methyl-imidazole salt of glycine purchased the commercially available thing.
a) Preparation of ointment preparation containing ionic liquid:
1.0 g of the ionic liquid shown in Table 15 below was weighed and 9.0 g of plastibase was mixed to prepare an ointment preparation containing 10% of the ionic liquid.
b) Rabbit skin irritation test:
The back skin of a 9-week-old rabbit was shaved and administered to 6 locations that were vertically and horizontally symmetrical (with a median line in between). The site of administration is a healthy skin and a damaged skin with a well-shaped wound on the stratum corneum with a 23G injection needle (Terumo Corporation). Apply 0.3 g of the ionic liquid-containing ointment prepared above to normal skin, fix it with a non-woven adhesive bandage (Meshpore, Nichiban Co., Ltd.), cover the entire administration site with gauze, and apply an adhesive cloth elastic bandage (Elastopore) , Nichiban Co., Ltd.) After standing for 24 hours, the ointment is removed. After removal, the substance remaining at the administration site is gently wiped with absorbent cotton moistened with warm water. Changes in the administration site of normal skin of rabbits at 1 hour, 24 hours, 48 hours and 72 hours were observed. The presence or extent of erythema or edema at the site where the ointment was applied was evaluated. Evaluation of skin reaction is described in Draize et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 82, 377-390 (1944)).
The results of the skin reaction test are shown in Table 16 below.
（紅斑および痂皮の形成）
スコア０：紅斑なし
スコア１：非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）
スコア２：はっきりした紅斑
スコア３：中等度ないし高度な紅斑
スコア４：紅斑の等級付けを妨げる痂皮の形成
（浮腫の形成）
スコア０：浮腫なし
スコア１：非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる）
スコア２：軽度浮腫（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）
スコア３：中等度浮腫（約１ｍｍの膨隆）
スコア４：高度浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と投与範囲を超えた広がり）
以上の結果から、本発明のイオン液体は皮膚刺激性がほとんどなく、外用剤として使用可能な溶媒であることが示された。
(Erythema and crust formation)
Score 0: No erythema Score 1: Very mild erythema (barely discernable)
Score 2: Clear erythema Score 3: Moderate to advanced erythema Score 4: Crust formation that prevents grading of erythema (formation of edema)
Score 0: No edema Score 1: Very mild edema (barely discernable)
Score 2: Mild edema (a distinct edge with distinct bulges can be identified)
Score 3: moderate edema (bulge about 1 mm)
Score 4: Severe edema (bulge of 1 mm or more and spread beyond the administration range)
From the above results, it was shown that the ionic liquid of the present invention has almost no skin irritation and can be used as an external preparation.
（２）４級アンモニウム塩化合物とカルボン酸化合物を等モル混合物の刺激性評価試験
薬効成分を溶解させる溶媒として外用剤に使用可能かどうか検証するため、以下の表１７の４級アンモニウム塩化合物とカルボン酸化合物（等モル混合物）を前述の如く作製し、前項と同様にして、１０％軟膏製剤を作製した。前項と同様にウサギの正常皮膚を用いて該混合物の刺激性評価試験を行った。なお、塩化ベンザルコニウム、ベタインは市販のものを購入した。
その結果を表１８に示す。
(2) Stimulus evaluation test of equimolar mixture of quaternary ammonium salt compound and carboxylic acid compound In order to verify whether it can be used as an external preparation as a solvent for dissolving medicinal components, A carboxylic acid compound (an equimolar mixture) was prepared as described above, and a 10% ointment preparation was prepared in the same manner as described above. The irritation evaluation test of the mixture was performed using normal rabbit skin as in the previous section. Benzalkonium chloride and betaine were purchased commercially.
The results are shown in Table 18.
（紅斑および痂皮の形成）と（浮腫の形成）については、前項のスコアと同じ意味を表す。
塩化ベンザルコニウムとの混合物では、レブリン酸との混合物が低刺激性であったが、それ以外は、刺激性が強かった。
ベタインとの混合物においては、いずれも低刺激性であることが示された。
About (formation of erythema and crust) and (formation of edema), it represents the same meaning as the score in the previous section.
In the mixture with benzalkonium chloride, the mixture with levulinic acid was hypoallergenic, but otherwise it was highly irritating.
All of the mixtures with betaine were shown to be hypoallergenic.
（３）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩と（ＢＭＩ）Ｂｒ塩の刺激性評価試験
薬効成分を溶解させる溶媒として外用剤に使用可能かどうか検証するため、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩と（ＢＭＩ）Ｂｒ塩の１０％軟膏製剤を作製した。前項と同様にウサギの正常皮膚を用いて該混合物の刺激性評価試験を行った。なお、上記の２つの試剤は市販のものを購入した。
この結果を以下の表１９に示す。
(3) Irritation evaluation test of 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt and (BMI) Br salt In order to verify whether it can be used as a solvent for dissolving medicinal components, A 10% ointment formulation of ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt and (BMI) Br salt was prepared. The irritation evaluation test of the mixture was performed using normal rabbit skin as in the previous section. The above two reagents were purchased commercially.
The results are shown in Table 19 below.
（紅斑および痂皮の形成）と（浮腫の形成）については、前項のスコアと同じ意味を表す。
以上の結果から、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩と（ＢＭＩ）Ｂｒ塩は低刺激性であり、薬効成分を溶解させる溶媒として外用剤に使用可能であることが示された。
About (formation of erythema and crust) and (formation of edema), it represents the same meaning as the score in the previous section.
From the above results, 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt and (BMI) Br salt are hypoallergenic and can be used as a solvent for dissolving medicinal components in external preparations. Indicated.
Claims (11)
ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンの中から選択されるカルボン酸化合物と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−エチル−３−メチル−イミダゾール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの中から選択される有機アミン化合物を等モル反応させて得られるブレンステッド型のイオン液体、
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインの中から選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸の中から選択されるカルボン酸化合物を等モル混合物、
ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体。 A hypoallergenic solvent for dissolving medicinal components for external preparations, characterized in that it has the following composition a), b) or c):
a) a carboxylic acid compound selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, glycine, diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 1-ethyl- Obtained by equimolar reaction of an organic amine compound selected from 3-methyl-imidazole, 2-amino-2-methyl-1-propanol, and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol Bronsted ionic liquid,
b) A quaternary ammonium salt compound selected from benzalkonium chloride and betaine, and a carboxylic acid selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid and salicylic acid Equimolar mixture of compounds,
c) 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt, a Lewis type ionic liquid selected from (BMI) Br.
ａ）レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、グリシンの中から選択される酸性化合物と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−エチル−３−メチル−イミダゾール、2-アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの中から選択される有機アミン化合物を等モル反応させて得られるブレンステッド型のイオン液体、
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ベタインの中から選択される４級アンモニウム塩化合物と、レブリン酸、グリオキシル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸の中から選択されるカルボン酸化合物を等モル混合物、
ｃ）１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム トリフルオロメタンスルホネート塩、（ＢＭＩ）Ｂｒの中から選択されるルイス型のイオン液体。 In order to dissolve a medicinal component that is hardly soluble in an organic solvent, one or more of the following compositions a), b), and c) are selected and used. ,
a) An acidic compound selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, glycine, diethanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, 1-ethyl-3 -Brene obtained by reacting an organic amine compound selected from methyl-imidazole, 2-amino-2-methyl-1-propanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol in an equimolar amount Stead type ionic liquid,
b) A quaternary ammonium salt compound selected from benzalkonium chloride and betaine, and a carboxylic acid selected from levulinic acid, glyoxylic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, benzoic acid and salicylic acid Equimolar mixture of compounds,
c) 1-ethyl-3-methyl-1H-imidazolium trifluoromethanesulfonate salt, a Lewis type ionic liquid selected from (BMI) Br.
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