JP2008163014A - 11beta-HSD1 INHIBITOR AND ITS USE - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、11βHSD1阻害剤に関する。さらに本発明は、トウカ抽出物を有効成分とする、内臓脂肪型肥満と、それに起因する、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、高血圧等やメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善剤に関する。 The present invention relates to 11βHSD1 inhibitors. Furthermore, the present invention relates to a visceral fat-type obesity comprising a touka extract as an active ingredient, and an agent for preventing and / or improving insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, etc. and metabolic syndrome resulting therefrom.
メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪蓄積を主因とする、インスリン抵抗性、動脈硬化惹起性リポ蛋白異常、血圧高値を個人に合併する心血管病易発症状態である。２００５年４月に日本のメタボリックシンドローム診断基準検討委員会が発表した「メタボリックシンドロームの定義と診断基準」によると、メタボリックシンドロームの診断基準は内臓脂肪（腹腔内脂肪）の蓄積を必須として、１．高トリグリセライド血症かつ／または低ＨＤＬコレステロール、２．高血圧、３．空腹時高血糖の内２つ以上を合併しているものとされている（非特許文献１参照）。また、ＩＤＦ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ）が２００５年４月に発表した定義でも腹部肥満を必須として中性脂肪の高値、ＨＤＬコレステロールの低値、血圧の高値、空腹時血糖の高値のうち２つ以上を有することとされた。このように内臓脂肪蓄積はメタボリックシンドロームに必須の診断項目であり、メタボリックシンドロームの治療介入の第一目標はこの内臓脂肪を減少させることであると考えられている。 Metabolic syndrome is an easily-onset state of cardiovascular disease in which insulin resistance, arteriosclerosis-induced lipoprotein abnormality, and high blood pressure are associated with individuals, mainly due to visceral fat accumulation. According to the “Definitions and diagnostic criteria of metabolic syndrome” published by the Japanese metabolic syndrome diagnostic criteria review committee in April 2005, the diagnostic criteria for metabolic syndrome require accumulation of visceral fat (intraperitoneal fat). 1. hypertriglyceridemia and / or low HDL cholesterol; 2. high blood pressure; It is said that two or more of fasting hyperglycemia are merged (see Non-Patent Document 1). In addition, the definition announced in April 2005 by IDF (International Diabetes Federation) requires two or more of high values of neutral fat, low values of HDL cholesterol, high values of blood pressure, and high values of fasting blood glucose as essential obesity of the abdomen. It was decided to have. Thus, visceral fat accumulation is an essential diagnostic item for metabolic syndrome, and it is considered that the first goal of therapeutic intervention of metabolic syndrome is to reduce this visceral fat.
11β-HSD1（1型11β-hydroxysteroid dehydrogenase）は細胞の中で不活性型グルココルチコイド（ヒトの場合はコルチゾン、マウスとラットの場合は11-デヒドロコルチコステロン）を活性型グルチコルチコイド（ヒトの場合はコルチゾール、マウスとラットの場合はコルチコステロン）に変換する酵素である。11β-HSD1は脂肪細胞、肝臓、中枢神経系、骨格筋などに高濃度に発現する。 11β-HSD1 (type 1 11β-hydroxysteroid dehydrogenase) is an inactive glucocorticoid (cortisone in humans and 11-dehydrocorticosterone in mice and rats) in cells. In the case of cortisol in the case of mice and corticosterone in the case of mice and rats). 11β-HSD1 is expressed at high concentrations in adipocytes, liver, central nervous system, skeletal muscle and the like.
脂肪細胞における11β-HSD1のｍRNA発現は脂肪細胞の分化過程で著しく増加する。脂肪細胞の11β-HSD1活性は皮下脂肪組織に比べて内臓脂肪で高く、肥満度、インスリン抵抗性指標と良く相関する。 11β-HSD1 mRNA expression in adipocytes is markedly increased during adipocyte differentiation. Adipocyte 11β-HSD1 activity is higher in visceral fat than subcutaneous adipose tissue, and correlates well with obesity and insulin resistance index.
脂肪組織で11β-HSD1を過剰発現するように設計されたトランスジェニックマウスは、肥満者に相当する酵素活性の上昇を伴って、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧、脂肪肝などメタボリックシンドローム症候群の主要な要素を併せ持つ。 Transgenic mice designed to overexpress 11β-HSD1 in adipose tissue have increased visceral fat obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, hypertension, fat, with increased enzyme activity equivalent to obesity It also has the main elements of metabolic syndrome syndrome such as liver.
一方、11β-HSD1ノックアウトマウスはストレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素の誘導が起こらず、糖尿病の発症に対して抵抗性を示すだけでなく、肝臓での脂肪異化に関する分子群の発現が増加しており、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇が認められる。また、通常のマウスでは高脂肪食負荷やob/obマウスとの交配によって誘導される内臓脂肪組織の蓄積や代謝異常の発症が、11β-HSD1ノックアウトマウスでは抑制され、メタボリックシンドロームになりにくいマウスであることが知られている。 On the other hand, 11β-HSD1 knockout mice do not induce hepatic gluconeogenic enzymes to stress and high-fat diet, and are not only resistant to the onset of diabetes, but also of the molecular group related to fat catabolism in the liver. Increased expression, decreased blood triglycerides, increased HDL-cholesterol. In normal mice, visceral adipose tissue accumulation and metabolic abnormalities induced by high-fat diet load and mating with ob / ob mice are suppressed in 11β-HSD1 knockout mice and are not likely to have metabolic syndrome. It is known that there is.
これらのことから生体内で11β-HSD1活性を阻害すると、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、糖尿、高脂血症、高血圧などメタボリックシンドロームを予防及び／又は改善することが期待される。（非特許文献２参照）
化学合成された11β-HSD1阻害剤としてはBVT.2733などが知られている（非特許文献３参照）。また、食品由来の11β-HSD1阻害物としては甘草由来のグリチルリチン酸が知られている（非特許文献４参照）。
For these reasons, inhibition of 11β-HSD1 activity in vivo is expected to prevent and / or improve metabolic syndrome such as visceral fat obesity, insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, and hypertension. (See Non-Patent Document 2)
BVT.2733 and the like are known as chemically synthesized 11β-HSD1 inhibitors (see Non-Patent Document 3). In addition, licorice-derived glycyrrhizic acid is known as a food-derived 11β-HSD1 inhibitor (see Non-Patent Document 4).
しかし、BVT.2733などの有機合成化合物は高価であり、安全性も確立されていない。また、グリチルリチン酸には偽アルドステロン症等の副作用が知られている。よって、安価で安全性が高い11β-HSD1阻害作用を有する素材が望まれている。 However, organic synthetic compounds such as BVT.2733 are expensive and safety has not been established. Further, glycyrrhizic acid has known side effects such as pseudoaldosteronism. Therefore, an inexpensive and highly safe material having 11β-HSD1 inhibitory action is desired.
ウコン（学名 Curcuma longa）に含まれるクルクミンやその誘導体にペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド活性があり、肥満又は内臓脂肪型肥満、糖尿病又はインスリン抵抗性症候群の予防・改善作用があることが知られている（特許文献１参照）。 Curcumin and its derivatives contained in turmeric (scientific name: Curcuma longa) have peroxisome proliferator-responsive receptor ligand activity and are known to have preventive / ameliorating effects on obesity or visceral fat obesity, diabetes or insulin resistance syndrome (See Patent Document 1).
シソ（学名Perilla frutescens var. acuta）はイソフラボンもしくはその類縁体を含有し、イソフラボンもしくはその類縁体がＰＰＡＲ依存的遺伝子転写活性化作用を有すること（特許文献２参照）、シソの両親媒性抽出物にPPARリガンド活性があり、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善に有効であることも知られている（特許文献３参照）。 Perilla (scientific name Perilla frutescens var. Acuta) contains isoflavone or its analog, and that isoflavone or its analog has PPAR-dependent gene transcription activation action (see Patent Document 2), amphipathic extract of perilla Is known to have PPAR ligand activity and is effective in preventing and / or improving metabolic syndrome related to obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, diabetes and the like (see Patent Document 3).
ジュニパーベリー（学名Juniperus communis L.）及びその抽出物に脂肪分解促進作用（特許文献４参照）があること、ジュニパーベリーに前駆脂肪細胞の分化抑制作用及び脂肪細胞の脂肪蓄積阻害作用（特許文献５参照）があること、ジュニパー油に体脂肪蓄積抑制作用（特許文献６参照）があることが知られている。 Juniper berry (scientific name: Juniperus communis L.) and its extract have a lipolysis promoting action (see Patent Document 4), Juniper berry has a preadipocyte differentiation inhibitory action and adipocyte fat accumulation inhibitory action (Patent Document 5) It is known that juniper oil has a body fat accumulation suppressing action (see Patent Document 6).
ソクハクヨウ（学名Thuja orientaris L.）にα−グルコシダーゼ阻害作用(特許文献７参照)、ソクハクヨウ及びその抽出物にリパーゼ阻害作用（特許文献８参照）があることが知られている。 It is known that Sakuhakuyo (scientific name Thuja orientaris L.) has an α-glucosidase inhibitory action (see Patent Document 7), and Sakukuyo and its extract have a lipase inhibitory action (see Patent Document 8).
ゴーヤ（学名Momordica charantia）の抽出物に血糖値上昇抑制作用があること（特許文献９参照）、粉砕物又は抽出物に脂質代謝改善作用があること、ゴーヤの水可溶性画分に血糖降下作用があること（特許文献１０参照）、ゴーヤの水抽出物中のアルドノ−１，４−ラクトン類にαー−グルコシダーゼ阻害活性があること（特許文献１１参照）が知られている。 The extract of bitter gourd (scientific name: Momordica charantia) has an action to suppress an increase in blood glucose level (see Patent Document 9), the pulverized product or extract has an action to improve lipid metabolism, and the water-soluble fraction of bitter gourd has a blood glucose lowering action It is known (see Patent Document 10) that aldono-1,4-lactones in bitter gourd water extract have α-glucosidase inhibitory activity (see Patent Document 11).
ペパーミント（学名 Mentha piperita）の抽出物にリパーゼ阻害作用があること（特許文献１２参照）、シソ科メンタ属の植物またはその抽出物に高脂血症治療作用および抗酸化作用があることが知られている（特許文献１３参照）。 It is known that an extract of peppermint (scientific name: Mentha piperita) has a lipase inhibitory effect (see Patent Document 12), and a plant belonging to the genus Menta belonging to the genus Lamiaceae or an extract thereof has an antihyperlipidemic action and an antioxidant action (See Patent Document 13).
黒霊芝（学名 Ganoderma atrum）および霊芝（学名Ganoderma lucidum）の抽出物に高血圧抑制作用があることが知られている（特許文献１４参照）。 It is known that extracts of black ganoderma (scientific name Ganoderma atrum) and ganoderma lucidum (scientific name Ganoderma lucidum) have an antihypertensive effect (see Patent Document 14).
セージ（学名 Salvia officinallis L.）より抽出したエキスに脂肪分解促進効果があることが知られている（特許文献１５参照）。 It is known that an extract extracted from sage (scientific name Salvia officinallis L.) has an effect of promoting lipolysis (see Patent Document 15).
バンセキリュウ（学名 Psidium guayava）の葉の抽出物にアルドースレダクターゼ阻害活性（特許文献１６参照）およびリパーゼ阻害活性があること(特許文献１７参照)が知られている。 It is known that the extract of bansekiryu (scientific name: Psidium guayava) has aldose reductase inhibitory activity (see Patent Document 16) and lipase inhibitory activity (see Patent Document 17).
トウカ（学名 Benincasa Hispida(Thunb.)Cogn）の乾燥粉末および含水エタノール抽出物にACE、α−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼ阻害作用があることが知られている(特許文献１８参照)。 It is known that dry powder and water-containing ethanol extract of Touka (scientific name Benincasa Hispida (Thunb.) Cogn) have ACE, α-glucosidase and α-amylase inhibitory activity (see Patent Document 18).
マテ（学名 Ilex paraguariensis S.H.）の葉の抽出物に膵リパーゼ阻害作用(特許文献１９参照)、及び糖質分解酵素阻害作用(特許文献２０参照)があることが知られている。 It is known that mate (scientific name: Ilex paraguariensis S.H.) leaf extract has pancreatic lipase inhibitory action (see Patent Document 19) and carbohydrase inhibitory action (see Patent Document 20).
アルファバッカ（学名 Ocimum basilicum L.）の有機溶媒又は水抽出物にアルドースリダクターゼ阻害作用があり、血糖上昇抑制作用があることおよび、コレステロールやトリグリセリド上昇抑制効果がある事が知られている(特許文献２１参照)。 It is known that the organic solvent or water extract of alphabacca (scientific name Ocimum basilicum L.) has an aldose reductase inhibitory action, a blood glucose rise inhibitory action, and a cholesterol and triglyceride rise inhibitory effect (Patent Literature) 21).
バジルの抽出物に血圧降下作用があることが知られている(特許文献２２参照)。また、バジルには前駆脂肪細胞分化抑制作用があることも知られている(特許文献５参照)。 It is known that an extract of basil has a blood pressure lowering effect (see Patent Document 22). It is also known that basil has a preadipocyte differentiation inhibitory action (see Patent Document 5).
ショウコウ（学名 Pinus yunnanesis Franch.）を含むマツ科マツ属の植物の松葉抽出物に高血圧症、糖尿病、高脂血症の治療効果があることが知られている(特許文献２３参照)。
本発明は、天然物由来の11β-HSD1阻害剤、並びに、内臓脂肪型肥満やそれに起因する、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症及び高血圧などのメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善剤を提供することを課題とする。 The present invention provides a natural product-derived 11β-HSD1 inhibitor and a preventive and / or ameliorating agent for metabolic syndrome such as insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia and hypertension caused by visceral fat obesity and the obesity The task is to do.
本発明者らは、前記課題に基づき鋭意探索した結果、ウコン、シソ、ジュニパーベリー、ソクハクヨウ、ゴーヤ、ハッカ、スペアミント、ガイヨウ、レイシ、ブラックセージ、バンセキリュウ、レモンバーム、トウカ、ラズベリーリーフ、マテ、バジル、ダンコウ、ショウコウ、ポンデロサパイン、シュガーパインおよび天麻片などの抽出物に11β-HSD1阻害作用があることを見出し、さらに、中でもトウカ抽出物に優れた肥満改善効果があることを確認して、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent search based on the above problems, the present inventors, turmeric, perilla, juniper berry, Sakuhakuyo, bitter gourd, mint, spearmint, gaiyou, litchi, black sage, bansekiryu, lemon balm, toka, raspberry leaf, mate, basil, We found that extracts such as Dankou, Shokou, Ponderosapine, Sugar Pine, and hemp flakes have 11β-HSD1 inhibitory activity, and in particular, Touka extract has been confirmed to have an excellent obesity-improving effect. The invention has been completed.
即ち本発明はウコン、シソ、ジュニパーベリー、ソクハクヨウ、ゴーヤ、ハッカ、スペアミント、ガイヨウ、レイシ、ブラックセージ、バンセキリュウ、レモンバーム、トウカ、ラズベリーリーフ、マテ、バジル、ダンコウ、ショウコウ、ポンデロサパイン、シュガーパインおよび天麻片からなる群より選択される１種以上の植物の抽出物を有効成分とする11βHSD1阻害剤、並びに、トウカ抽出物を有効成分とする、内臓脂肪型肥満及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善剤に関する。 That is, the present invention includes turmeric, perilla, juniper berry, Sakuhakuyo, bitter gourd, mint, spearmint, bayberry, litchi, black sage, bansekiryu, lemon balm, toka, raspberry leaf, mate, basil, danko, ginger, ponderosa pine, sugar pine and Prevention and / or improvement of visceral fat-type obesity and metabolic syndrome, comprising 11βHSD1 inhibitor containing as an active ingredient an extract of one or more kinds of plants selected from the group consisting of hemp pieces, and touka extract as an active ingredient It relates to the agent.
本発明によれば、食経験のある天然物由来の11βHSD1阻害剤、及びそれを有効成分として含有する飲食品、医薬品、化粧品が提供される。本発明の11βHSD1阻害剤は、内臓脂肪型肥満やそれに起因するインスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症及び高血圧などを含めメタボリックシンドロームを予防・改善する効果が期待できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the 11betaHSD1 inhibitor derived from the natural product with a food experience, and the food / beverage products, pharmaceuticals, and cosmetics which contain it as an active ingredient are provided. The 11βHSD1 inhibitor of the present invention can be expected to have an effect of preventing and improving metabolic syndrome including visceral fat obesity, insulin resistance resulting therefrom, diabetes, hyperlipidemia, hypertension and the like.
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
本発明の11βHSD1阻害剤は、ウコン、シソ、ジュニパーベリー、ソクハクヨウ、ゴーヤ、ハッカ、スペアミント、ガイヨウ、レイシ、ブラックセージ、バンセキリュウ、レモンバーム、トウカ、ラズベリーリーフ、マテ、バジル、ダンコウ、ショウコウ、ポンデロサパイン、シュガーパインおよび天麻片からなる群より選択される１種以上の植物の抽出物を有効成分とするものである。本発明の11βHSD1阻害剤としては、上記植物の抽出物を、11βHSD1阻害活性を発揮できる範囲の有効量を含んでいればよい。本発明の11βHSD1阻害剤は、活性型グルココルチコイドの産生を阻害し、肝臓・脂肪細胞・骨格筋などの組織において脂質及び糖代謝を調節することで、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防及び／又は改善することができる。 The 11βHSD1 inhibitor of the present invention includes turmeric, perilla, juniper berry, Sakuhakuyo, bitter gourd, mint, spearmint, gayyo, litchi, black sage, bansekiryu, lemon balm, touka, raspberry leaf, mate, basil, dankou, ginger, ponderosapine One or more plant extracts selected from the group consisting of sugar pine and hemp flakes are used as active ingredients. The 11βHSD1 inhibitor of the present invention only needs to contain an effective amount of the above plant extract in a range where 11βHSD1 inhibitory activity can be exerted. The 11βHSD1 inhibitor of the present invention inhibits the production of active glucocorticoid and regulates lipid and sugar metabolism in tissues such as liver, adipocytes, skeletal muscle, etc., thereby obesity, insulin resistance, hyperlipidemia and Metabolic syndrome related to diabetes or the like can be prevented and / or improved.
本発明において、ウコンはショウガ科（Zingiberaceae）に属する植物であるCurcuma longaを意味するが、Curcuma属に属する類縁植物を用いることも出来る。同様に、シソはシソ科（Lamiaceae）に属するPerilla frutescens var. acutaを、ジュニパーベリーはヒノキ科（Cupressaceae）に属するJuniperus communis L.を、ソクハクヨウはスギ科（Taxodiaceae）に属するThuja orientaris L.を、ゴーヤはウリ科（Cucurbitaceae）に属するMomordica charantiaを、ハッカはシソ科（Lamiaceae）に属するMentha arvensis L. var. piperascens Malinv.を、スペアミントはシソ科（Lamiaceae）に属するMentha spicataを、ガイヨウはキク科（Asteraceae）に属するArtemisa argyi Levl. et Vant.を、レイシはサルノコシカケ科（Polyporaceae）に属するGanogerma lucidumを、ブラックセージはシソ科（Lamiaceae）に属するSalvia melliferaを、バンセキリュウはフトモモ科（Myrtaceae）に属するPsidium guayavaを、レモンバームはシソ科（Lamiaceae）に属するMelissa officinalisを、トウカはウリ科（Cucurbitaceae）に属するBenincasa Hispida(Thunb.)Cognを、ラズベリーリーフはバラ科（Rosaceae）に属するRubus idaeusを、マテはモチノキ科（Aquifoliaceae）に属するIlex paraguariensisを、バジルはシソ科（Lamiaceae）に属するOcimum basilicumを、ダンコウはビャクダン科（Santalaceae）に属するSantalum albumを、ショウコウはマツ科（Pinaceae）に属するPinus yunnanesis Franch.を、ポンデロサパインはマツ科（Pinaceae）に属するPinus ponderosaを、シュガーパインはマツ科（Pinaceae）に属するPinus lambertianaを、天麻片はラン科（Orchidaceae）に属するGastrodia elataを、それぞれ意味するが、それぞれの属に属する類縁植物を用いることもできる。
本発明の11βHSD1阻害剤の有効成分である植物の抽出物を得るために用いる抽出溶媒は、特に限定されないが、食品、食品添加物、医薬品などの製造、加工に使用できる安全なものが好ましく、例えば、炭素数１〜４のアルコール、アセトン、グリセリン、酢酸エチル、プロピレングリコール、水などが挙げられ、また、これらのうち２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の混合溶媒として水を用いる場合には、水は２０％以下の使用が好ましい。これらのうち、抽出後の溶媒除去が容易な点からメタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、およびそれらの水溶液、並びに酢酸エチルなどの溶媒が好ましく、残留溶媒の安全性の観点からエタノールまたはその水溶液がより好ましい。さらに、エタノールと水の混合溶液の場合は、濃度５０容量％以上のエタノール水溶液が好ましく、濃度７０容量％以上のエタノール水溶液がより好ましく、濃度９０容量％以上のエタノール水溶液がもっとも好ましく使用できる。
In the present invention, turmeric means Curcuma longa, a plant belonging to the family Zingiberaceae, but related plants belonging to the genus Curcuma can also be used. Similarly, Perilla frutescens var. Acuta belonging to the family Lamiaceae, Juniperberry Juniperus communis L. belonging to the Cupressaceae, Takuja or Thuja orientaris L. belonging to the Taxiaceae, Goya is Momordica charantia belonging to Cucurbitaceae, mint is Mentha arvensis L. var. Piperascens Malinv. Belonging to Lamiaceae, Spearmint is Mentha spicata belonging to Lamiaceae, and Gaiyo is Asteraceae Artemisa argyi Levl. Et Vant. Belonging to (Asteraceae), Ganoderma lucidum belonging to Polyporaceae, Reusi belongs to Salvia mellifera belonging to Lamiaceae, and Vansequil belongs to Myrtaceae Psidium guayava, lemon balm belongs to Melissa officinalis belonging to Lamiaceae, and touka belongs to Cucurbitaceae Benincasa Hispida (Thunb.) Cogn, raspberry leaf is Rubus idaeus belonging to Rosaceae, mate is Ilex paraguariensis belonging to Aquifoliaceae, basil is Ocimum basilicum belonging to Lamiaceae Is the Santalum album belonging to the Santalaceae family, Shoko is the Pinus yunnanesis Franch. Belonging to the Pinaceae, Ponderosapine is the Pinus ponderosa belonging to the Pinaceae, and the Sugar Pine is the Pinaceae Pinus lambertiana belonging to the genus and Gastrodia elata belonging to the Orchidaceae belonging to the ginseng piece, respectively, but related plants belonging to each genus can also be used.
The extraction solvent used to obtain a plant extract that is an active ingredient of the 11βHSD1 inhibitor of the present invention is not particularly limited, but preferably a safe one that can be used for the production and processing of foods, food additives, pharmaceuticals, and the like. For example, C1-C4 alcohol, acetone, glycerin, ethyl acetate, propylene glycol, water etc. are mentioned, and you may use 2 or more types in mixture. When water is used as the mixed solvent of two or more kinds, it is preferable to use 20% or less of water. Of these, methanol, ethanol, propanol, acetone, and aqueous solutions thereof, and solvents such as ethyl acetate are preferable from the viewpoint of easy removal of the solvent after extraction, and ethanol or an aqueous solution thereof is more preferable from the viewpoint of the safety of the residual solvent. preferable. Further, in the case of a mixed solution of ethanol and water, an aqueous ethanol solution having a concentration of 50% by volume or more is preferable, an aqueous ethanol solution having a concentration of 70% by volume or more is more preferable, and an aqueous ethanol solution having a concentration of 90% by volume or more is most preferably used.
本発明において、上記植物の抽出物を得る方法は、例えば、植物を上記溶媒により抽出する方法が挙げられるが、同等の成分を得ることができればその方法に限定されない。さらに、当該抽出物は、飲食品や医薬品として不適当な不純物を含有しない限り、抽出液のまま、溶媒を除去した抽出物として、あるいは、適切な溶媒に溶解、懸濁した形態で、粗抽出物あるいは半精製抽出物として本発明の11βHSD1阻害剤に使用できる。 In the present invention, the method for obtaining the plant extract includes, for example, a method for extracting a plant with the solvent, but is not limited to that method as long as an equivalent component can be obtained. Furthermore, the extract is roughly extracted in the form of an extract from which the solvent has been removed or dissolved or suspended in an appropriate solvent, as long as it does not contain impurities that are inappropriate as foods and beverages and pharmaceuticals. Or a semi-purified extract can be used for the 11βHSD1 inhibitor of the present invention.
また、これらの抽出物には、11β-HSD1阻害活性を失わない範囲内で脱臭、精製などの操作を加えることもできる。 In addition, operations such as deodorization and purification can be added to these extracts as long as the 11β-HSD1 inhibitory activity is not lost.
具体的には、例えば、ウコン、シソ、ジュニパーベリー、ソクハクヨウ、ゴーヤ、ハッカ、スペアミント、ガイヨウ、レイシ、ブラックセージ、バンセキリュウ、レモンバーム、トウカ、ラズベリーリーフ、マテ、バジル、ダンコウ、ショウコウ、ポンデロサパイン、シュガーパインまたは天麻片などの植物体を、１〜２０倍量の上記抽出溶媒に浸し、攪拌又は放置し、静置分離、濾過又は遠心分離などにより抽出液を得ることができる。次いで、必要に応じて、得られた抽出液から溶媒を除去し、本発明の11βHSD1阻害剤の有効成分となる抽出物を製造することができる。抽出する際の原料となる上記植物体は、生のまま、または乾燥させたものでもよいが、保存の点から乾燥させたものが好ましい。また、上記植物体の形態は、原型、粉砕したもの、切断したもの又は粉末のいずれを用いてもよい。また、本発明において、原料となる植物は、その植物体のどの部分を使用してもよく、全草、葉、茎、根、花、種子等のいずれを用いてもよい。抽出温度は、一般に−２０〜１００℃、普通１〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃で好適に実施できる。抽出時間は、普通０．１時間〜１ヶ月、好ましくは０．５時間〜７日間で好適に実施できる。 Specifically, for example, turmeric, perilla, juniper berry, Sakuhakuyo, bitter gourd, mint, spearmint, bayberry, litchi, black sage, bansekiryu, lemon balm, toka, raspberry leaf, mate, basil, dankou, ginger, ponderosapine, A plant body such as sugar pine or hemp can be immersed in 1 to 20 times the above-mentioned extraction solvent, stirred or left standing, and an extract can be obtained by stationary separation, filtration or centrifugation. Then, if necessary, the solvent can be removed from the obtained extract to produce an extract that is an active ingredient of the 11βHSD1 inhibitor of the present invention. Although the said plant body used as the raw material at the time of extraction may be raw or dried, it is preferably dried from the viewpoint of storage. Moreover, the form of the said plant body may use any of a prototype, what was grind | pulverized, what was cut | disconnected, and powder. In the present invention, the plant as a raw material may use any part of the plant body, and may use any of whole plants, leaves, stems, roots, flowers, seeds, and the like. The extraction temperature is generally -20 to 100 ° C, usually 1 to 90 ° C, preferably 20 to 80 ° C. The extraction time is usually 0.1 hours to 1 month, preferably 0.5 hours to 7 days.
本発明の11β-HSD1阻害剤は、飲食用、医薬用、医薬部外品用及び化粧品用として利用することができ、その形態は限定されず、例えば、飲食品としては、一般食品や、サプリメント、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養食品、栄養補助食品、健康補助食品などの機能性食品、あるいはOTCなど容易に入手可能な医薬品又は医薬部外品などとしても利用できる。 The 11β-HSD1 inhibitor of the present invention can be used for food and drink, for medicine, for quasi-drugs, and for cosmetics, and its form is not limited. For example, food and drink include general foods and supplements. Functional foods such as health foods (specific health foods, functional nutrition foods), health foods, nutritional foods, nutritional supplements, health supplements, and other readily available medicines or quasi-drugs such as OTC Can also be used.
11β-HSD1阻害活性は、例えば、11β-HSD1を強制発現させた細胞のミクロソーム画分に、基質として３H-コルチゾン、補酵素としてNADPHを加えてインキュベートし、生成した３H-コルチゾールの量を定量することで測定できる。 11β-HSD1 inhibitory activity can be determined by, for example, adding 3 H-cortisone as a substrate and NADPH as a coenzyme to the microsomal fraction of cells in which 11β-HSD1 has been forcibly expressed, and incubating the amount of 3 H-cortisol produced. It can be measured by quantification.
本発明においては、このアッセイにおいて、検体の活性は一般に溶媒対照と比較し、溶媒対照を１００％とした時の割合％で表し、検体により11β-HSD1活性が溶媒対照の８０％以下、好ましくは７０％以下の活性になった検体を「11β-HSD1阻害活性あり」と評価する。 In the present invention, in this assay, the activity of the sample is generally expressed as a percentage of the solvent control as 100% compared to the solvent control. Depending on the sample, the 11β-HSD1 activity is 80% or less of the solvent control, preferably A specimen having an activity of 70% or less is evaluated as “having 11β-HSD1 inhibitory activity”.
本発明の11βHSD1阻害剤は、そのまま利用することも出来るが、これを含有する組成物として食品、機能性食品、医薬品、医薬部外品、化粧品などに利用できる。本発明の組成物における前記11βHSD1阻害剤の含有量は、特に限定されないが、抽出された固形分重量として、組成物重量基準で好ましくは0.001〜99.999重量％、より好ましくは0.01〜99.9重量％である。 Although the 11βHSD1 inhibitor of the present invention can be used as it is, it can be used as a composition containing the same for foods, functional foods, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like. The content of the 11βHSD1 inhibitor in the composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 99.999% by weight, more preferably 0.01 to 99.9% by weight based on the weight of the composition as the extracted solid weight. is there.
本発明の11βHSD1阻害剤を食品または機能性食品として摂取する場合は、そのまま直接摂取することもできるし、また、公知の担体や助剤などの添加剤と混合された組成物として、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。また、栄養強化を目的として、ビタミンA、C、D、Eなどの各種ビタミン類を添加、併用して用いることもできる。これらの成型剤における本発明の11βHSD1阻害剤の含有量は、好ましくは０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品などの一般食品に使用することができる。これら飲食用の、11βHSD1阻害剤を摂取する場合、その摂取量は当該抽出物として成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００mg／kg体重、より好ましくは１〜３００mg／kg体重である。 When ingesting the 11βHSD1 inhibitor of the present invention as a food or functional food, it can be directly ingested, or as a composition mixed with additives such as known carriers and auxiliaries, capsules, It can be ingested in a form that is easy to take such as tablets and granules. For the purpose of enhancing nutrition, various vitamins such as vitamins A, C, D, and E can be added and used in combination. The content of the 11βHSD1 inhibitor of the present invention in these molding agents is preferably 0.1 to 100% by weight, more preferably 10 to 90% by weight. Furthermore, mixed with food and drink ingredients, confectionery such as chewing gum, chocolate, candy, jelly, biscuits and crackers; frozen confectionery such as ice cream and ice confectionery; beverages such as tea, soft drinks, energy drinks and beauty drinks; udon Noodles such as Chinese noodles, spaghetti and instant noodles; kneaded products such as rice cakes, bamboo rings and hampen; seasonings such as dressings, mayonnaise and sauces; fats and oils such as margarine, butter and salad oil; bread, ham, soup, retort food It can be used for general foods such as frozen foods. When these 11βHSD1 inhibitors for eating and drinking are ingested, the amount of intake is preferably 0.01 to 1000 mg / kg body weight, more preferably 1 to 300 mg / kg body weight per adult day as the extract.
本発明の11βHSD1阻害剤を医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。 When the 11βHSD1 inhibitor of the present invention is used as a pharmaceutical, its dosage form is not particularly limited, and examples thereof include capsules, tablets, granules, injections, suppositories, and patches. In formulation, other pharmaceutically acceptable formulation materials such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption enhancers, solubilizers An agent, a stabilizer and the like can be added as appropriate. The dosage of these preparations is preferably from 0.01 to 1000 mg / kg body weight, more preferably from 0.1 to 100 mg / kg body weight per adult day in terms of the extract, divided into 1 to several times. To do.
本発明の11βHSD1阻害剤を医薬部外品や化粧品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。 When using the 11βHSD1 inhibitor of the present invention as a quasi-drug or cosmetic, other additives are added as necessary, for example, ointment, liniment, aerosol, cream, soap, face wash, whole body It can be used for cleaning agents, lotions, lotions, bathing agents, etc., and can be used locally.
本発明の11βHSD1阻害剤は、生体内で11β-HSD1活性を阻害する作用を有していることから、内臓脂肪型肥満を予防／改善するだけでなく、内臓脂肪型肥満に起因するインスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、高血圧などを含めたメタボリックシンドローム、その他、グルココルチコイド介在性疾患を予防及び／又は改善することも期待できる。ここで、メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪の蓄積を必須とし、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血、高血圧などを合併する疾患を意味する。 Since the 11βHSD1 inhibitor of the present invention has an action of inhibiting 11β-HSD1 activity in vivo, it not only prevents / improves visceral fat obesity but also insulin resistance caused by visceral fat obesity It is also expected to prevent and / or improve metabolic syndrome including diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and other glucocorticoid-mediated diseases. Here, metabolic syndrome means a disease that requires accumulation of visceral fat and is complicated by insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and the like.
また、本発明においては、トウカ抽出物を有効成分とする、内臓脂肪型肥満及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善剤も提供される。この場合のトウカ抽出物の具体的説明は、上記11β-HSD1阻害剤の説明で述べた、トウカ抽出物の説明と同じである。本発明において、トウカ抽出物は、肥満、特に内臓脂肪型肥満を予防及び／又は改善する優れた効果を示すことから、内臓脂肪型肥満に起因する様々な病態（例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、高血圧）やメタボリックシンドロームの予防及び／又は改善作用を有する。 Moreover, in this invention, the prevention and / or improvement agent of visceral fat type obesity and a metabolic syndrome which use a touka extract as an active ingredient is also provided. The specific description of the touka extract in this case is the same as the description of the toka extract described in the description of the 11β-HSD1 inhibitor. In the present invention, the touka extract exhibits an excellent effect of preventing and / or improving obesity, particularly visceral fat type obesity, and thus various pathological conditions (for example, insulin resistance, diabetes, Hyperlipidemia, hypertension) and / or metabolic syndrome.
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated further more concretely, this invention is not limited to these Examples.
＜実施例１＞ 抽出物の調製
ウコン（カネカサンスパイスより入手）、シソ（カネカサンスパイスより入手）、ジュニパーベリー（California functional foodより入手）、ソクハクヨウ（新和物産より入手）、ゴーヤ（筑波大学より入手）、ハッカ（新和物産より入手）、スペアミント（小林桂より入手）、ガイヨウ（新和物産より入手）、レイシ（新和物産より入手）、ブラックセージ（California functional foodより入手）、バンセキリュウ（新和物産より入手）、レモンバーム（カネカサンスパイスより入手）、トウカ（新和物産より入手）、ラズベリーリーフ（小林桂より入手）、マテ（三井物産より入手）、バジル（カネカサンスパイスより入手）、ダンコウ（新和物産より入手）、ショウコウ（新和物産より入手）、ポンデロサパイン（California functional foodより入手）、シュガーパイン（California functional foodより入手）および天麻片（筑波大学より入手）の乾燥物それぞれ1重量部を、エタノール5重量部に浸し常温で２日間、抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液の溶媒を、エバポレーターにより除去し、粉末抽出物を得た。抽出率を以下の計算式で計算した。
<Example 1> Preparation of extract Turmeric (obtained from Kanekasan Spice), Perilla (obtained from Kanekasan Spice), Juniper Berry (obtained from California functional food), Sokuhakuyo (obtained from Shinwa Bussan), Goya (University of Tsukuba) ), Mint (obtained from Shinwa product), spearmint (obtained from Katsura Kobayashi), gaiyo (obtained from Shinwa product), litchi (obtained from Shinwa product), black sage (obtained from California functional food), bansekiryu (Obtained from Shinwa product), lemon balm (obtained from Kanekasan spice), touka (obtained from Shinwa product), raspberry leaf (obtained from Katsura Kobayashi), mate (obtained from Mitsui), basil (obtained from Kanekasan spice) ), Danko (obtained from Shinwa Bussan), Shoko (obtained from Shinwa Bussan), Ponderosapine (California f 1 part by weight of each dried product of sugar pine (obtained from California functional food) and hemp hemp piece (obtained from University of Tsukuba), soaked in 5 parts by weight of ethanol and extracted at room temperature for 2 days, then filtered. An extract was obtained. The solvent of the extract was removed by an evaporator to obtain a powder extract. The extraction rate was calculated by the following formula.
抽出物重量
抽出率（％） ＝ ―――――――――――――――x 100
抽出に用いた乾燥物重量
その結果、抽出率は、ウコン；11.40%、シソ；2.60%、ジュニパーベリー；8.12%、ソクハクヨウ；4.18%、ゴーヤ；1.58%、ハッカ；1.79%、スペアミント；5.35%、ガイヨウ；2.92%、レイシ；1.93%、ブラックセージ；7.97%、バンセキリュウ；0.73%、レモンバーム；4.19%、トウカ；5.57%、ラズベリーリーフ；4.71%、マテ；8.26%、バジル；4.49%、ダンコウ；2.80%、ショウコウ；4.77%、ポンデロサパイン；9.28%、シュガーパイン；87.10%および天麻片；1.33%、となった。
Extract weight Extraction rate (%) = ――――――――――――――― x 100
Dry matter weight used for extraction As a result, the extraction rate was: turmeric; 11.40%, perilla; 2.60%, juniper berry; 8.12%, Sakuhakuyo; 4.18%, bitter gourd; 1.58%, mint; 1.79%, spearmint; 5.35%, 2.92%, Reishi; 1.93%, Black Sage; 7.97%, Banse Kiryu; 0.73%, Lemon Balm; 4.19%, Touka; 5.57%, Raspberry Leaf; 4.71%, Mate; 8.26%, Basil; 4.49%, Danko; 2.80 %, Pepper; 4.77%, ponderosapine; 9.28%, sugar pine; 87.10% and hemp pieces; 1.33%.
＜実施例２＞ 11βＨＳＤ１活性の測定
ミクロソーム画分の調製：FreeStyle 293-F細胞（Invitorogen社）に293fectin（Invitorogen社）を用いて発現ベクター（pCDNA3.2-DEST Gateway Vector（Invitorogen社）にヒト11βHSD1遺伝子を組み込んだもの）をトランスフェクションした。トランスフェクション２日後、細胞を回収しPBS（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、ホモジナイズバッファー（０．１５M KCｌ、１ｍM ＥＤＴＡ、１０μｇ／ｍＬ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１０μｇ／ｍＬ ｐｅｐｓｔａｔｉｎ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ）に懸濁した。テフロン(登録商標)ホモジナイザーで細胞を破壊した後、４℃、10000 x g、２０分間遠心した。遠心後、上清を更に4℃、100000 x g、６０分遠心し、沈殿をストックバッファー（２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０μｇ／ｍＬ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１０μｇ／ｍＬ ｐｅｐｓｔａｔｉｎ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ）に溶解してミクロソーム画分とした。
<Example 2> Measurement of 11βHSD1 activity Preparation of microsomal fraction: FreeStyle 293-F cells (Invitorogen) using 293fectin (Invitorogen) as an expression vector (pCDNA3.2-DEST Gateway Vector (Invitorogen)) human 11βHSD1 The one into which the gene was incorporated was transfected. Two days after transfection, the cells were collected, washed with PBS (phosphate buffered saline), and suspended in a homogenization buffer (0.15 M KCl, 1 mM EDTA, 10 μg / mL Leupeptin, 10 μg / mL pepstatin, 0.2 mM AEBSF). It became cloudy. After disrupting the cells with a Teflon (registered trademark) homogenizer, the cells were centrifuged at 4 ° C. and 10,000 × g for 20 minutes. After centrifugation, the supernatant was further centrifuged at 4 ° C., 100000 × g, 60 minutes, and the precipitate was stock buffer (20% glycerol, 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 μg / mL Leupeptin, 10 μg / mL pepstatin, 0.2 mM) It was dissolved in AEBSF) to obtain a microsomal fraction.
酵素活性の測定：Topcount用９６穴プレート（パーキンエルマー社）にトリス-塩酸バッファー(pH7.5)で希釈したミクロソーム画分（０．２５μg protein/μL）２０μL/well、0.5mM NADPH １０μL/well、３H-コルチゾン(アマシャム社、１．５μM ) １０μL/well、評価検体 １０μL/wellを添加し、３７℃で２時間インキュベートした。1mMの18βグリチルリチン酸を１０μL/well添加した後、抗コルチゾン抗体２０μL/wellを添加し、室温で２時間インキュベートした。SPAビーズ(取り扱い説明書の通り希釈したもの)を２５μL/wellで添加し、プレートミキサーで混ぜながら室温で２時間インキュベートした。インキュベート終了後、SPAビーズに結合した３H-コルチゾールの量をトップカウント・マイクロプレートシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（パーキンエルマー社）にて測定した。 Measurement of enzyme activity: Microplate fraction (0.25 μg protein / μL) diluted with Tris-HCl buffer (pH 7.5) in 96-well plate for Topcount (Perkin Elmer), 20 μL / well, 0.5 mM NADPH 10 μL / well, 10 μL / well of 3 H-cortisone (Amersham, 1.5 μM) and 10 μL / well of an evaluation sample were added and incubated at 37 ° C. for 2 hours. After adding 10 μL / well of 1 mM 18β glycyrrhizic acid, 20 μL / well of anti-cortisone antibody was added and incubated at room temperature for 2 hours. SPA beads (diluted according to the instruction manual) were added at 25 μL / well and incubated at room temperature for 2 hours while mixing with a plate mixer. After completion of the incubation, the amount of 3 H-cortisol bound to the SPA beads was measured with a top count microplate scintillation / luminescence counter (Perkin Elmer).
阻害活性の計算：評価検体の代わりにトリス-塩酸バッファー(pH7.5)を添加したものを「溶媒対照」、評価検体とミクロソームの代わりにトリス-塩酸バッファー(pH7.5)を添加したものを「バックグラウンド」として、コントロールの酵素活性に対する評価検体の酵素活性の割合「溶媒対照％」を以下の様に計算した。 Calculation of inhibitory activity: “Solvent control” with Tris-HCl buffer (pH 7.5) added instead of the evaluation sample, and Tris-HCl buffer (pH 7.5) added with the evaluation sample and microsome As the “background”, the ratio of the enzyme activity of the test sample to the enzyme activity of the control “solvent control%” was calculated as follows.
（「評価検体」−「バックグラウンド」）
「溶媒対照％」＝ ――――――――――――――――――― ｘ １００
（「溶媒対照」−「バックグラウンド」）
結果を表１に示す。
("Evaluation specimen"-"Background")
“Solvent control%” = ――――――――――――――――――― x 100
("Solvent control"-"background")
The results are shown in Table 1.
ポジティブコントロールにはカルベノキソロン（和光純薬株式会社）を用いた。
Carbenoxolone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used for positive control.
＜実施例３＞ 動物試験サンプルの調製
動物試験用のサンプルは以下の様に調製した。トウカは新和物産より入手した。トウカ約３００ｇを２０００ｍＬのエタノールに浸し、６０℃で２時間静置して抽出をした。ろ過によりろ液を回収した後、再度トウカを２０００ｍＬのエタノールに浸し、６０℃で２時間静置して抽出した。ろ過によりろ液を回収し、先のろ液と合わせた。ろ液は減圧下溶媒を留去し乾固した。抽出物重量を量った後、抽出物重量の３倍量のＣＭＣ−Ｎａと混ぜ、試験サンプルとした。
<Example 3> Preparation of animal test sample A sample for animal test was prepared as follows. Touka was obtained from Shinwa Bussan. About 300 g of touka was soaked in 2000 mL of ethanol and left at 60 ° C. for 2 hours for extraction. After collecting the filtrate by filtration, the touka was again soaked in 2000 mL of ethanol and allowed to stand at 60 ° C. for 2 hours for extraction. The filtrate was collected by filtration and combined with the previous filtrate. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. After weighing the extract, it was mixed with CMC-Na 3 times the weight of the extract to prepare a test sample.
＜実施例４＞ 動物摂取試験
ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ Ｊｃｌ系ＳＰＦ雄性マウス（日本クレア社）を5週齢で購入し、約1週間馴化飼育の後、6週齢で使用した。試験サンプルは高脂肪粉末精製飼料（オリエンタル酵母社製）に実施例３で作成した試験サンプルを４％で混餌をしてマウスに与えた。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は３％のＣＭＣ−Ｎａを混餌した。試験開始前及び試験開始後４週間目まで１週毎に体重を測定した。また、試験開始４週後にマウス腹腔内の脂肪重量を測定した。
<Example 4> Animal intake test KK-Ay / Ta Jcl strain SPF male mice (CLEA Japan, Inc.) were purchased at 5 weeks of age and used at 6 weeks of age after acclimation and breeding for about 1 week. The test sample was a high-fat powder refined feed (Oriental Yeast Co., Ltd.) mixed with 4% of the test sample prepared in Example 3 and given to mice. The Control group was fed with 3% CMC-Na. Body weight was measured every week before the start of the test and up to 4 weeks after the start of the test. In addition, fat weight in the mouse abdominal cavity was measured 4 weeks after the start of the test.
結果を表２、３に示す。 The results are shown in Tables 2 and 3.
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