JP2008150360A - 安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】化合物の特定の安全性を高い精度で容易かつ的確に評価できる安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラムを提供することを目的とする。
【解決手段】化合物の安全性を評価する安全性評価システム１であって、安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段３５と、化合物格納手段３５から化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算手段３１と、計算された記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出手段３２と、ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析手段３３とを有することにより上記課題を解決する。
【選択図】図２

Description

本発明は安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラムに係り、特にインシリコ（In silico）手法を用いた安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラムに関する。

近年、医薬品等の化学物質を扱う分野ではリスクアセスメントを可能とするため、インシリコ手法を用いて安全性評価が行われるようになった。インシリコとは、「コンピュータ内」という意味の造語であり、インビボ（In vivo）「生体内」やインビトロ（In vitro）「試験管内」との類語である。例えば、安全性評価の為の安全性予測には、安全性予測ソフトが使用されている。従来の化学物質の安全性予測ソフトには、「ＤＥＲＥＫ」や「ＴＯＰＫＡＴ」等がある。

ＤＥＲＥＫ（Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge）は知識ベースにより定性的予測を行うものである。ＤＥＲＥＫは、多くの知見から得られた特定の毒性を発現する特徴的な部分構造を定義したデータベースにより、定性的な毒性予測を行うものである。

ＴＯＰＫＡＴ（Toxicity Prediction Komputer Assisted Technology）は統計学的ベースにより線形的定量的予測を行うものである。ＴＯＰＫＡＴは、化合物の構造をフラグメントに分解し、それぞれのスコアを変数としてＱＳＡＲの手法により、毒性を定量的に評価するものである。

非特許文献１には、ＤＥＲＥＫおよびＴＯＰＫＡＴによる感作性の予測について記載されている。
Structure-activitymodels for contact sensitization,A. Fedorowicz et al., Chem. Res. Toxicol.,18,954-969(2005)

しかしながら、従来の安全性予測ソフトは安全性の予測を行う化学物質（化合物）の特性がデータベースとかけ離れているか、又は試験方法及び評価方法がデータベースと異なると、予測の一致率が低くなるという問題があった。したがって、特殊な化合物の安全性の予測における一致率を高める為には、安全性の予測を行う化合物のデータベースを構築する必要があった。

また、予測の一致率が低くなる原因として、従来の安全性予測ソフトの多くは、記述子として化合物分子内の原子，結合，部分構造の有無や、それらの個数など、単純な情報しか用いていないことが考えられる。さらに、予測の一致率が低くなる原因として、化合物による毒性は、生体の複雑な機構により引き起こされるため、従来の構造と毒性の相関関係に用いられてきた重回帰分析等の線形解析モデルで単純に説明できないことが考えられる。

本発明は、上記の点に鑑みなされたもので、化合物の特定の安全性を高い精度で容易かつ的確に評価できる安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラムを提供することを目的とする。

上記課題を解決するため、本発明は、記憶装置、演算処理装置を含むコンピュータによって化合物の安全性を評価する安全性評価方法であって、前記演算処理装置が、前記記憶装置上に設けられた安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算ステップと、計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出ステップと、ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析ステップとを有することを特徴とする。

また、本発明は、化合物の安全性を評価する安全性評価システムであって、安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段と、前記化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算手段と、計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出手段と、ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析手段とを有することを特徴とする。

また、本発明は、記憶装置、演算処理装置を含むコンピュータにおいて実行される化合物の安全性を評価する安全性評価プログラムであって、前記演算処理装置に、前記記憶装置上に設けられた安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算ステップと、計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出ステップと、ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析ステップとを実行させる安全性評価プログラムであることを特徴とする。

なお、本発明の構成要素、表現または構成要素の任意の組合せを、方法、装置、システム、コンピュータプログラム、記録媒体、データ構造などに適用したものも本発明の態様として有効である。

本発明によれば、化合物の特定の安全性を高い精度で容易かつ的確に評価できる安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラムを提供可能である。

次に、本発明を実施するための最良の形態を、以下の実施例に基づき図面を参照しつつ説明していく。なお、本実施例では化合物の一例として化粧品素材を説明するが、如何なる化合物であってもよい。また、本実施例では安全性評価システムの一例としての安全性予測システムを説明するが、安全性予測システムに限るものではない。

図１は、安全性予測システムの一例のハードウェア構成図である。なお、図１の安全性予測システム１は、一台のコンピュータ装置により構成される例を示しているが、複数台のコンピュータ装置がネットワーク経由で接続される構成であってもよい。

安全性予測システム１は、それぞれバス２９で相互に接続されている入力装置２１，出力装置２２，ドライブ装置２３，補助記憶装置２４，メモリ装置２５，演算処理装置２６およびインターフェース装置２７で構成される。

入力装置２１はキーボードやマウスなどで構成され、各種信号を入力するために用いられる。出力装置２２はディスプレイ装置などで構成され、各種ウインドウやデータ等を表示するために用いられる。インターフェース装置２７は、モデム，ＬＡＮカードなどで構成されており、インターネットやＬＡＮ等のネットワークに接続する為に用いられる。

本発明の安全性予測プログラムは、安全性予測システム１を制御する各種プログラムの少なくとも一部である。安全性予測プログラムは記録媒体２８の配布やネットワークからのダウンロードなどによって提供される。安全性予測プログラムを記録した記録媒体２８は、ＣＤ−ＲＯＭ、フレキシブルディスク、光磁気ディスク等の様に情報を光学的，電気的或いは磁気的に記録する記録媒体、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等の様に情報を電気的に記録する半導体メモリ等、様々なタイプの記録媒体を用いることができる。

また、安全性予測プログラムを記録した記録媒体２８がドライブ装置２３にセットされると、安全性予測プログラムは記録媒体２８からドライブ装置２３を介して補助記憶装置２４にインストールされる。ネットワークからダウンロードされた安全性予測プログラムはインターフェース装置２７を介して補助記憶装置２４にインストールされる。

補助記憶装置２４はインストールされた安全性予測プログラムを格納すると共に、必要なファイル，データ等を格納する。メモリ装置２５は、起動時に補助記憶装置２４から安全性予測プログラムを読み出して格納する。そして、演算処理装置２６はメモリ装置２５に格納された安全性予測プログラムに従って、後述する各種処理を実現している。

図２は、安全性予測システムの一例の処理ブロック図である。図２の安全性予測システム１は、記述子計算部３１，記述子抽出部３２，予測モデル解析部３３，リスクアセスメント処理部３４，化粧品素材ＤＢ３５，記述子ＤＢ３６，予測モデルＤＢ３７を有する構成である。

化粧品素材ＤＢ３５は、保湿剤，活性剤，油分などの化粧品素材（化合物）に関する情報のデータベースである。化粧品素材ＤＢ３５は、構造が明らかでテスト結果のある素材や文献により構造が明らかな素材に関する情報（安全性保証を網羅できる全ての項目についての情報を含む）が格納されている。

記述子計算部３１は化粧品素材ＤＢ３５に格納されている化粧品素材について、分子軌道法から得られる記述子を計算する。分子軌道法により得られる記述子は、化合物の構造情報をより綿密に反映する。

記述子抽出部３２は記述子計算部３１により計算された記述子の中から特定の安全性の予測に有効かつ独立な記述子を抽出し、記述子ＤＢ３６に格納する。なお、記述子抽出部３２は抽出する記述子の数を絞り込み、予測モデルを一般化する。予測モデル解析部３３は生体の複雑な機構を解明する手法として期待されるニューラルネットワークにより特定の安全性の予測に有効な予測モデルを解析し、予測モデルＤＢ３７に格納する。

なお、予測モデルは、記述子ＤＢ３６に格納されている特定の安全性の予測に有効かつ独立な記述子と、化粧品素材ＤＢ３５に格納されている化粧品素材の安全性保証を網羅できる全ての項目についての情報（値）との対応関係である。

リスクアセスメント処理部３４は安全性の予測を行いたい化粧品素材について、記述子ＤＢ３６に格納されている特定の安全性の予測に有効かつ独立な記述子の値を計算し、その記述子の値をキー情報として予測モデルＤＢ３７を検索することで、安全性の予測を行いたい化粧品素材の安全性保証を網羅できる全ての項目についての情報（値）を予測値として取得できる。なお、取得した予測値は、化粧品素材の安全性保証を網羅できる全ての項目についての安全性の有無、強弱を表している。

なお、予測モデル解析部３３は予測モデルＤＢ３７に格納されている予測モデルのクロスバリデーションを行うことにより、予測モデルを一般化できる。クロスバリデーションとは予測モデルの汎化性を調べるための方法の一つである。まず、クロスバリデーションではサンプルがｎ個の場合、ｎ−１個のセットを用いて予測モデルの構築を行い、残った１個のセットを用いて予測モデルの評価を行う。この操作を全てのサンプルが１個ずつ評価データとして用いられるように繰り返す。

図３は本発明の安全性予測システムの全体像を示すイメージ図である。記述子計算部３１は、分子軌道法を用いて「Dipole moment」，「Charge」，「Polarizability」「Heat of Formation」等の記述子を計算する。

化粧品素材ＤＢ３５は、化粧品素材の安全性保証を網羅できる「感作性」，「刺激性」，「遺伝毒性」，「全身毒性」等の全ての項目についての情報を予測対象として有している。

記述子抽出部３２は記述子計算部３１により計算された記述子の中から特定の安全性の予測に有効かつ独立な記述子を抽出する。予測モデル解析部３３は記述子抽出部３２により抽出される記述子をニューラルネットワークにより学習し、特定の安全性の予測に有効な予測モデルを解析することで、予測モデルの開発を行う。

そして、リスクアセスメント処理部３４は開発した予測モデルを用いることで化粧品素材のリスクアセスメントが可能となる。なお、本発明の安全性予測システム１は手法の異なるＤＥＲＥＫ等の既存の予測モデルとの併用も可能である。

本発明による予測モデルの一例としては、感作性（Local Lymph Node Assay：以下ＬＬＮＡという）予測モデル，刺激性（Human Patch Test：以下ＨＰＴという）予測モデルおよび反復投与毒性予測モデルがある。

図４は感作性および刺激性予測フローを示す説明図である。ＬＬＮＡ予測フローは化粧品素材を「LLNA-HI-Model」により陰性又は陽性に分け、感作性有無の予測を行う。さらに、ＬＬＮＡ予測フローは「LLNA-HI-Model」により陽性に分けられた化粧品素材について、「LLNA-RA-Model」により感作性強弱の予測を行う。感作性においては陰性とＷｅａｋとを区別することが非常に重要であるため、ＬＬＮＡ予測フローは図４の左側に示すように行う。

また、ＨＰＴ予測フローは「HPT-RA-Model」により化粧品素材の刺激性強弱の予測を行う。刺激性においては陰性とＷｅａｋとを区別することがさほど重要でないため、ＨＰＴ予測フローは図４の右側に示すように行う。以下の実施例では、ＨＰＴ予測モデル，ＬＬＮＡ予測モデルおよび反復投与毒性予測モデルの開発について説明する。

なお、安全性予測システム１は下記の実施例１〜３に示すように、特定の安全性（ＨＰＴ，ＬＬＮＡ，反復投与毒性等）の予測モデルを開発していき、化粧品素材の安全性保証を網羅する為に必要な全ての項目についての予測モデルを集めることで、化粧品素材の安全性保証を網羅できる。

−ＨＰＴ予測モデルの開発−
まず、ＨＰＴ予測モデルの開発の為、化粧品素材ＤＢ３５を作成する。化粧品素材ＤＢ３５には、例えばＨＰＴ社内試験ＤＢに格納されている構造が明らかでＨＰＴ結果のある化粧品素材に関する情報と、ＨＰＴ文献ＤＢに格納されている文献により構造が明らかな化粧品素材に関する情報とを格納する。

図５はＨＰＴ社内試験ＤＢに格納されている構造が明らかでＨＰＴ結果のある化粧品素材について説明する為の説明図である。図５の例では、ＨＰＴ陽性率が５％未満（Class I）の１００検体、ＨＰＴ陽性率が５％以上２０％未満（Class II）の５検体、ＨＰＴ陽性率が２０％以上（Class III）の１５検体、合計１２０検体を構造が明らかでＨＰＴ結果のある化粧品素材に関する情報として化粧品素材ＤＢ３５に格納している。

図６はＨＰＴ文献ＤＢに格納されている文献により構造が明らかな化粧品素材について説明する為の説明図である。図６の例では、ＨＰＴ陽性率が５％未満（Class I）の２３検体、ＨＰＴ陽性率が５％以上２０％未満（Class II）の１０検体、ＨＰＴ陽性率が２０％以上（Class III）の８検体、合計４１検体を文献により構造が明らかな化粧品素材に関する情報として化粧品素材ＤＢ３５に格納している。

次に、記述子計算部３１は化粧品素材ＤＢ３５に格納されている化粧品素材について分子軌道法から得られる記述子を計算する。記述子抽出部３２は記述子計算部３１により計算された記述子の中から独立かつ刺激性の予測に有効な記述子を抽出し、記述子ＤＢ３６に格納する。

図７は独立かつ刺激性の予測に有効な記述子を抽出する上での注意点を説明する為の説明図である。記述子は説明変数である。また、定量的毒性値（ＨＰＴ陽性率）は目的変数である。記述子の数が多いほどＨＰＴ予測モデルの予測性は高くなる。

しかしながら、記述子の数が多くなれば、ＨＰＴ予測モデルの自由度が低くなり、ＨＰＴ予測モデルは脆弱になる。ＨＰＴ予測モデルが脆弱になると、テスト化合物の予測性が低くなる。ＨＰＴ予測モデルの頑強性を高める為には、ＨＰＴ予測モデルの予測性を下げてでも記述子の数を定量的毒性値のデータ数の例えば５％以下に絞り込む必要がある。

図８は独立な記述子の抽出について説明する為の説明図である。図８ではＬＬＮＡおよびＨＰＴデータベースの１８９化合物に関する物性値間の相関から、相関の高い記述子のグループと、他と相関が認められない記述子とに分けることで、他のグループ又は記述子と相関が認められない独立なグループ又は記述子を抽出する。

図９は刺激性の予測に有効な記述子の抽出について説明する為の説明図である。図９ではＨＰＴデータベースの１６１検体に関する物性値とＨＰＴ陽性率（Log）との無相関の検定に基づき、無相関を棄却された記述子の中から、３次元の記述子を中心に、独立なグループ内から１つずつ、あるいは独立な記述子を刺激性の予測に有効な記述子として抽出する。

図８及び図９の例では、ＨＰＴ予測において図１０の記述子が抽出される。図１０はＨＰＴ予測において抽出された記述子を示す図である。ＨＰＴ予測では、記述子「Molecular weight」，「Polarizability α」，「Polarizability γ」，「Dipole moment」，「Ionization potential」が抽出される。なお、図１０示す記述子は一例であって、例えば図９に示す独立なグループ内から他の記述子を抽出するようにしてもよい。

予測モデル解析部３３は、ニューラルネットワークにより、図１０に示す記述子から図１１に示すＨＰＴ予測モデルを解析する。図１１は刺激性の予測に有効な刺激性予測モデルを示すイメージ図である。ＨＰＴ予測モデルは、図１１の左側に示した刺激性の予測に有効かつ独立な記述子と、ＨＰＴ陽性率との対応関係である。リスクアセスメント処理部３４は刺激性の予測を行いたい化粧品素材について、図１１の左側に示した記述子の値を計算し、その記述子の値をキー情報として予測モデルＤＢ３７を検索することで、ＨＰＴ陽性率の予測値を取得できる。

なお、ＨＰＴの判定基準は図１２に示すようになる。図１２はＨＰＴの判定基準を示す説明図である。図１２の表はＨＰＴの判定基準を表している。図１２の表では、皮膚反応の程度を６段階に分け、その６段階について陰性から最強度陽性までを対応付けている。ＨＰＴ陽性率は、陽性者（弱陽性以上の反応を示した被験者）数を被験者総数で割り、１００を乗じて算出される。

図１３は解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との対応関係を示す図である。図１３は、ＨＰＴ陽性率が５％未満（Class I）の１２３検体、ＨＰＴ陽性率が５％以上２０％未満（Class II）の２３検体、ＨＰＴ陽性率が２０％以上（Class III）の１５検体、合計１６１検体についてＨＰＴ予測を行った例である。

図１３の左側は、解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との対応関係を示している。また、図１３の右側は解析したＨＰＴ予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との対応関係を示している。

図１４は解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率によるクラス分けと実測によるＨＰＴ実測陽性率によるクラス分けとの一致率を示す図である。図１４の上側は、解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との一致率を示している。また、図１４の下側は解析したＨＰＴ予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との一致率を示している。

図１３及び図１４に示すように、本発明によれば、実測値に近似した予測値を取得可能である良好なＨＰＴ予測モデルを得ることができる。

−ＬＬＮＡ予測モデルの開発−
まず、ＬＬＮＡについて説明する。図１５はＬＬＮＡの説明図である。ＬＬＮＡはマウス耳介背部に被験物質を塗布（１回／日、３日間）後、６日目に^３Ｈ−メチルチミジンを静脈内注射し、５時間後にリンパ節を摘出、その放射活性からリンパ球の増殖能を測定することで感作能を評価する試験である。ＥＣ３は、媒体対象群に対する被験物質処理群のリンパ球増殖能の比（stimulation index）が３倍となる時の被験物質の処理濃度（％）である。

図１６は、ＬＬＮＡ予測モデルを構築する上での注意点を示す図である。ＬＬＮＡ予測モデルは化粧品素材を「LLNA-HI-Model」により陰性又は陽性に分け、感作性有無の予測を行う。また、ＬＬＮＡ予測フローは「LLNA-HI-Model」により陽性に分けられた化粧品素材について、「LLNA-RA-Model」により感作性強弱（Strong,Moderate,Weak）の予測を行う。

さらに、ＬＬＮＡ予測モデルの開発の為、化粧品素材ＤＢ３５を作成する。化粧品素材ＤＢ３５には、例えばＬＬＮＡ文献ＤＢに格納されている文献により構造が明らかな化粧品素材に関する情報を格納する。

次に、記述子計算部３１は化粧品素材ＤＢ３５に格納されている化粧品素材について分子軌道法から得られる記述子を計算する。記述子抽出部３２は記述子計算部３１により計算された記述子の中から独立かつ感作性の予測に有効な記述子を抽出し、記述子ＤＢ３６に格納する。独立かつ感作性の予測に有効な記述子を抽出する上での注意点は、図７を用いて前述したため、説明を省略する。

図１７は独立かつ有効な記述子の抽出について説明する為の説明図である。図１７では感作性強弱及び感作性有無について、記述子を相関の高い記述子のグループ１〜７と、他と相関が認められない記述子とに分けることで、他のグループ又は記述子と相関が認められない独立なグループ又は記述子を抽出する。

記述子抽出部３２は感作陽性を示す化合物に対して、ＥＣ３と各記述子との無相関の検定を行う。そして、無相関を棄却された記述子の中から、３次元の記述子を中心に、独立なグループ内から１つずつ、あるいは独立な記述子を感作性強弱の予測に有効な記述子として抽出する。感作性強弱の予測では記述子「COSMO Volume」，「Gamma Average(Polarizability γ)」，「SumH：水素原子の総電荷」，「Beta Average(Polarizability β)」，「Core-Core Replution」が抽出される。

Alpha Average(Polarizability α)，Beta Average，Gamma Average，Alpha(X,X)，Alpha(Y,Y)，Alpha(Z,Z)，beta(X,X,X)，beta(Y,Y,Y)，beta(Z,Z,Z)，Gamma(X,X,X,X)，Gamma(Y,Y,Y,Y)，Gamma(Z,Z,Z,Z)は分極率である。なお、上述に示した記述子は一例であって、例えば図１７に示す独立なグループ内から他の記述子を抽出するようにしてもよい。

また、記述子抽出部３２は、感作陽性を示す化合物を０．９、感作陰性を示す化合物を０．１として、感作陰性（−）陽性（＋）と各記述子との無相関の検定を行う。無相関を棄却された記述子の中から、３次元の記述子を中心に、独立なグループ内から１つずつ、あるいは独立な記述子を感作性有無の予測に有効な記述子として抽出する。感作性有無の予測では記述子「Alpha Average(Polarizability α)」，「Gamma Average(Polarizability γ)」，「Sum C：炭素原子の総電荷」，「Ionization Potential」が抽出される。なお、上述に示した記述子は一例であって、例えば図１７に示す独立なグループ内から他の記述子を抽出するようにしてもよい。

予測モデル解析部３３は、ニューラルネットワークにより、前述の記述子からＬＬＮＡ予測モデルを解析する。ＬＬＮＡ予測モデルは、前述した独立かつ感作性強弱の予測に有効な記述子とＥＣ３との対応関係、又は独立かつ感作性有無の予測に有効な記述子と感作性陰性陽性との対応関係である。

リスクアセスメント処理部３４は感作性の予測を行いたい化粧品素材について、独立かつ感作性強弱の予測に有効な記述子の値を計算し、その記述子の値をキー情報として予測モデルＤＢ３７を検索することで、ＥＣ３の予測値を取得できる。

また、リスクアセスメント処理部３４は感作性の予測を行いたい化粧品素材について、独立かつ感作性有無の予測に有効な記述子の値を計算し、その記述子の値をキー情報として予測モデルＤＢ３７を検索することで、感作性陰性陽性の予測値を取得できる。

図１８は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-HI-Model」のＬＬＮＡ予測陰性陽性と実測によるＬＬＮＡ実測陰性陽性との一致率を示す図である。図１８の左側は、解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-HI-Model」によるＬＬＮＡ予測陰性又は陽性と実測によるＬＬＮＡ実測陰性又は陽性との一致率を示している。また、図１８の右側は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-HI-Model」について行ったクロスバリデーションによるＬＬＮＡ予測陰性又は陽性と実測によるＬＬＮＡ実測陰性又は陽性との一致率を示している。

図１９は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測感作性強弱と実測によるＬＬＮＡ実測感作性強弱との対応関係を示す図である。図１９は、ＥＣ３が１％未満（Strong）の１５検体、ＥＣ３が１％以上１０％未満（Moderate）の４１検体、ＥＣ３が１０％以上１００％未満（Weak）の４７検体、合計１０３検体についてＬＬＮＡ予測を行った例である。

図１９の左側は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測ＥＣ３と実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３との対応関係を示している。また、図１９の右側は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」について行ったクロスバリデーションによるＬＬＮＡ予測ＥＣ３と実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３との対応関係を示している。

図２０は、解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測ＥＣ３によるクラス分けと実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３によるクラス分けとの一致率を示す図である。図２０の上側は、解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測ＥＣ３と実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３との一致率を示している。

また、図２０の下側は解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」について行ったクロスバリデーションによるＬＬＮＡ予測ＥＣ３と実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３との一致率を示している。

図１９及び図２０に示すように、本発明によれば、実測値に近似した予測値を取得可能である良好なＬＬＮＡ予測モデルを得ることができる。

−反復投与毒性予測モデルの開発−
まず、反復投与毒性予測モデルの開発の為、化粧品素材ＤＢ３５を作成する。化粧品素材ＤＢ３５には、例えばＧＩＮＣ（Global Information Network on Chemicals）化学物質総合データベース「http://wwwdb.mhlw.go.jp/ginc/index-j.html」から集めた構造が明らかな化合物に関する情報を格納する。

図２１は化学物質総合データベースから集めた構造が明らかで２８日間反復経口投与毒性試験結果のある化合物について説明する為の説明図である。図２１の例では、２８日間反復経口投与毒性試験の無影響量（ＮＯＥＬ：No Observed Effect Level）（ｍｇ／ｋｇ）が１０００の雄２３及び雌２２検体、３００以上１０００未満の雄２０及び雌２２検体、１００以上３００未満の雄２９及び雌３５検体、３０以上１００未満の雄３８及び雌３９検体、１０以上３０未満の雄４４及び雌４４検体、１０未満の雄２６及び雌２４検体、合計３６６（雄１８０、雌１８６）検体を構造が明らかで２８日間反復経口投与毒性試験結果のある化合物に関する情報として化粧品素材ＤＢ３５に格納している。

次に、記述子計算部３１は化粧品素材ＤＢ３５に格納されている化合物について分子軌道法から得られる記述子を計算する。記述子抽出部３２は記述子計算部３１により計算された記述子の中から独立かつ２８日間反復経口投与毒性の予測に有効な記述子を抽出し、記述子ＤＢ３６に格納する。独立かつ２８日間反復経口投与毒性の予測に有効な記述子を抽出する上での注意点は、図７を用いて前述したため、説明を省略する。

ここでは、図２２の記述子が抽出されたとする。図２２は反復投与毒性予測において抽出された記述子を示す図である。反復投与毒性予測では、記述子「Sum N」，「Total Energy」，「Heat of formation」，「Ionization Potential」，「性」が抽出される。なお、図２２に示す記述子は一例である。

予測モデル解析部３３は、ニューラルネットワークにより、図２２に示す記述子から図２３に示す反復投与毒性予測モデルを解析する。図２３は反復投与毒性の予測に有効な反復投与毒性予測モデルを示すイメージ図である。反復投与毒性予測モデルは、図２３の左側に示した反復投与毒性の予測に有効かつ独立な記述子と、２８日間反復経口投与毒性試験の無影響量（ＮＯＥＬ）との対応関係である。

リスクアセスメント処理部３４は２８日間反復経口投与毒性の予測を行いたい化合物について、図２３の左側に示した記述子の値を計算し、その記述子の値をキー情報として予測モデルＤＢ３７を検索することで、ＮＯＥＬの予測値を取得できる。

図２４は解析した反復投与毒性予測モデルのＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの対応関係を示す図である。図２４の左側は、解析した反復投与毒性予測モデルのＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの対応関係を示している。また、図２４の右側は解析した反復投与毒性予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの対応関係を示している。

図２５は解析した反復投与毒性予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの一致率を示す図である。図２５に示すように、解析した反復投与毒性予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＮＯＥＬは、約７０％の化合物において、実測によるＮＯＥＬとの開きが約３倍以内である。また、抽出した記述子と毒性との関係を一例として図２６に示しておく。

図２６は抽出した記述子と毒性との関係を示す図である。図２６は物理化学性状，抽出した記述子及び生体の反応の関係を示している。図２６には、抽出した記述子「Sum N」，「Total Energy」，「Heat of formation」，「Ionization Potential」が含まれている。

図２４及び図２５に示すように、本発明によれば、実測値に近似した予測値を取得可能である良好な反復投与毒性予測モデルを得ることができる。

本発明は、具体的に開示された実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の変形や変更が可能である。

安全性予測システムの一例のハードウェア構成図である。 安全性予測システムの一例の処理ブロック図である。 本発明の安全性予測システムの全体像を示すイメージ図である。 感作性および刺激性予測フローを示す説明図である。 ＨＰＴ社内試験ＤＢに格納されている構造が明らかでＨＰＴ結果のある化粧品素材について説明する為の説明図である。 ＨＰＴ文献ＤＢに格納されている文献により構造が明らかな化粧品素材について説明する為の説明図である。 独立かつ刺激性の予測に有効な記述子を抽出する上での注意点を説明する為の説明図である。 独立な記述子の抽出について説明する為の説明図である。 刺激性の予測に有効な記述子の抽出について説明する為の説明図である。 ＨＰＴ予測において抽出された記述子を示す図である。 刺激性の予測に有効な刺激性予測モデルを示すイメージ図である。 ＨＰＴの判定基準を示す説明図である。 解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率と実測によるＨＰＴ実測陽性率との対応関係を示す図である。 解析したＨＰＴ予測モデルのＨＰＴ予測陽性率によるクラス分けと実測によるＨＰＴ実測陽性率によるクラス分けとの一致率を示す図である。 ＬＬＮＡの説明図である。 ＬＬＮＡ予測モデルを構築する上での注意点を示す図である。 独立かつ有効な記述子の抽出について説明する為の説明図である。 解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-HI-Model」のＬＬＮＡ予測陰性陽性と実測によるＬＬＮＡ実測陰性陽性との一致率を示す図である。 解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測感作性強弱と実測によるＬＬＮＡ実測感作性強弱との対応関係を示す図である。 解析したＬＬＮＡ予測モデル「LLNA-RA-Model」のＬＬＮＡ予測ＥＣ３によるクラス分けと実測によるＬＬＮＡ実測ＥＣ３によるクラス分けとの一致率を示す図である。 ２８日間反復経口投与毒性社内試験ＤＢに格納されている構造が明らかで２８日間反復経口投与毒性試験結果のある化合物について説明する為の説明図である。 反復投与毒性予測において抽出された記述子を示す図である。 反復投与毒性の予測に有効な反復投与毒性予測モデルを示すイメージ図である。 解析した反復投与毒性予測モデルのＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの対応関係を示す図である。 解析した反復投与毒性予測モデルについて行ったクロスバリデーションによるＮＯＥＬと実測によるＮＯＥＬとの一致率を示す図である。 抽出した記述子と毒性との関係を示す図である。

符号の説明

１ 安全性予測システム
２１ 入力装置
２２ 出力装置
２３ ドライブ装置
２４ 補助記憶装置
２５ メモリ装置
２６ 演算処理装置
２７ インターフェース装置
２８ 記録媒体
２９ バス
３１ 記述子計算部
３２ 記述子抽出部
３３ 予測モデル解析部
３４ リスクアセスメント処理部
３５ 化粧品素材ＤＢ
３６ 記述子ＤＢ
３７ 予測モデルＤＢ

Claims (5)

1. 記憶装置、演算処理装置を含むコンピュータによって化合物の安全性を評価する安全性評価方法であって、
   前記演算処理装置が、
   前記記憶装置上に設けられた安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算ステップと、
   計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出ステップと、
   ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析ステップと
   を有することを特徴とする安全性評価方法。
2. 安全性の評価を行いたい化合物について、抽出された特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を計算し、その記述子をキー情報として、前記記憶装置上に設けられた特定の安全性の評価に有効な評価モデルを格納する評価モデル格納手段を検索し、前記化合物の安全性の評価予測値を取得するリスクアセスメント処理ステップと
   を有することを特徴とする請求項１記載の安全性評価方法。
3. 前記記述子抽出ステップは、化合物に関する物性値間の相関から、相関の高い記述子のグループと、他と相関が認められない記述子とに分け、他のグループ又は記述子と相関が認められない独立なグループ又は記述子を抽出するステップと、
   化合物に関する物性値と特定の安全性の評価値との無相関の検定に基づき、無相関を棄却された記述子の中から、独立なグループ内から１つずつ、あるいは独立な記述子を特定の安全性の評価に有効な記述子として抽出するステップと
   を有することを特徴とする請求項１記載の安全性評価方法。
4. 化合物の安全性を評価する安全性評価システムであって、
   安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段と、
   前記化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算手段と、
   計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出手段と、
   ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析手段と
   を有することを特徴とする安全性評価システム。
5. 記憶装置、演算処理装置を含むコンピュータにおいて実行される化合物の安全性を評価する安全性評価プログラムであって、
   前記演算処理装置に、
   前記記憶装置上に設けられた安全性の明らかな複数の化合物に関する情報を格納する化合物格納手段から前記化合物に関する情報を読み出して、分子軌道法から得られる記述子を計算する記述子計算ステップと、
   計算された前記記述子の中から特定の安全性の評価に有効かつ独立な記述子を抽出する記述子抽出ステップと、
   ニューラルネットワークにより特定の安全性の評価に有効な評価モデルを解析する評価モデル解析ステップと
   を実行させる安全性評価プログラム。

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