JP2008143906A - Tnfリガンドファミリーのメンバーに特徴的な構造的モチーフを含む哺乳動物細胞表面抗原 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳動物に由来するT細胞表面抗原をコードする精製遺伝子、精製タンパク質を含む精製遺伝子に関連する試薬、特異的抗体、およびこの抗原をコードする核酸が提供される。この試薬および診断キットを使用する方法もまた提供される。本発明はまた、動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、または橋本自己免疫甲状腺炎を処置するための組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物細胞(例えば、哺乳動物免疫系の細胞)の活性化および増殖の制御において機能するタンパク質に関連する組成物に関する。特に、例えば、種々の細胞型(造血細胞を含む)の活性化、発生、分化および機能の制御に有用な、精製した遺伝子、タンパク質、抗体、および関連試薬を提供する。
休止T細胞の活性化は、大部分の免疫応答に重要であり、そしてこれらの細胞が調節能またはエフェクター能を発揮することを可能にする。Paul(編;1993)Fundamental Immunology、第3版、Raven Press, N.Y.(非特許文献1)を参照のこと。T細胞と抗原提示細胞(APC)との間の接着の増加、または他の形態の一次刺激(例えば、固定化されたモノクローナル抗体(mAb))は、T細胞レセプターシグナルを増強し得る。T細胞活性化およびT細胞の増殖は、T細胞レセプター(TCR)の連動および補助細胞によって提供される同時刺激シグナルに依存する。例えば、JenkinsおよびJohnson(1993) Curr. Opin. Immunol. 5:361-367(非特許文献2); BiererおよびHahn (1993) Semin. Immunol. 5:249-261(非特許文献3); Juneら、 (1990) Immunol. Today 11:211-216(非特許文献4);およびJenkins (1994) Immunity 1:443-446(非特許文献5)を参照のこと。主要な、そしてよく研究された、T細胞に対する同時刺激相互作用には、T細胞上のCD28またはCTLA-4のいずれかと、B7またはB70のいずれかとの相互作用が含まれる(Jenkins (1994) Immunity 1:443-446(非特許文献5))。CD28欠損マウス(Shahinianら、(1993) Science 261:609-612(非特許文献6); Greenら、(1994) Immunity 1:501-508(非特許文献7))およびCTLA-4免疫グロブリンを発現するトランスジェニックマウス(Roncheseら、(1994) J. Exp. Med. 179:809-817(非特許文献8))についての最近の研究は、これらのマウスが、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルスに対して正常な一次免疫応答および正常なCTL応答を有するが、いくらかのT細胞応答を欠失していることを明らかにした。結果として、これらの研究は両方とも、他の同時刺激分子がT細胞機能を支持しているはずであると結論づけている。しかし、異なる同時刺激シグナルを媒介するこれらの分子の同定は困難であった。
Paul(編;1993)Fundamental Immunology、第3版、Raven Press, N.Y. JenkinsおよびJohnson(1993) Curr. Opin. Immunol. 5:361-367 BiererおよびHahn (1993) Semin. Immunol. 5:249-261 Juneら、 (1990) Immunol. Today 11:211-216 Jenkins (1994) Immunity 1:443-446 Shahinianら、(1993) Science 261:609-612 Greenら、(1994) Immunity 1:501-508 Roncheseら、(1994) J. Exp. Med. 179:809-817 Smithら、(1994)Cell 76-959-962 Armitage(1994)Current Opinion in Immunology 6:407-413 GrussおよびDower(1995)Blood 85:3378-3404 Wileyら、(1995)Immuity 673-682 BakerおよびReddy(1996)Oncogene 12:1-9 Thomson(編、1994)The cytokine Handbook Academic Press、San Diego、CA.
本発明は、部分的に、アポトーシスの誘導因子として作用するタンパク質に配列相同性を示す抗原の発見に基づく。特に、499E9と名付けられた、316アミノ酸タンパク質(これは高度に極性を有するThl T細胞で発現される)をコードする遺伝子を提供する。499E9との連動は、エフェクター細胞による抗原特異的増殖およびサイトカイン産生を調節し得る。499E9は新規の細胞表面分子であり、連動された場合に、免疫細胞の増殖またはアポトーシスのいずれかを増強し得る。哺乳動物遺伝子、タンパク質、抗体、およびそれらの使用を可能にしたマウスの実施態様が記載されている。有意な配列相同性を示す機能的等価物は、他の哺乳動物細胞、例えばヒト、および非哺乳動物種から入手可能である。さらに、499E9のレセプターは、そのレセプターを発現する他の細胞を刺激する結合パートナーとして機能し得る。
1.配列番号2に少なくとも約12アミノ酸長にわたって少なくとも約85%の配列同一性を示す、実質的に純粋なポリペプチドまたは組換えポリペプチド。
2.項目1に記載のポリペプチドを含む融合タンパク質。
3.項目1に記載のポリペプチドまたは項目2に記載の融合タンパク質をコードする、単離された核酸。
4.配列番号1に記載のヌクレオチド配列を有する単離された核酸。
5.核酸であって、以下:
a)30℃および2M塩未満の洗浄条件下で、配列番号1にハイブリダイズする核酸;または
b)499E9ポリペプチドをコードする核酸に対して少なくとも約30ヌクレオチドの範囲にわたり少なくとも約85%の同一性を示す核酸。
6.項目4または項目5のいずれかに記載の核酸を含む組換えベクター。
7.項目4〜6のいずれかに記載の核酸またはベクターを含む宿主細胞。
8.核酸が発現される条件下で、項目7に記載の宿主細胞を培養する工程を包含する、ポリペプチドまたは融合タンパク質を作製するための方法。
9.項目1に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む、結合化合物。
10.項目1に記載のポリペプチドまたは項目2に記載の融合タンパク質を含む、組成物。
11.キットであって、以下:
a)項目1に記載のポリペプチドもしくは項目2に記載の融合タンパク質;
b)項目1に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体;または
c)項目4もしくは項目5のいずれかに記載の核酸、
を含む、キット。
本明細書中に引用された全ての参考文献は、各個々の刊行物または特許出願が詳細に、そして個々に、参考として援用されることが示されたのと同程度に、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、種々の哺乳動物タンパク質をコードするアミノ酸配列およびDNA配列を提供する。これは多くのT細胞サブタイプ、例えば、Th1、Th2、極性を持ったTh1細胞、および極性を持ったTh2細胞で見出される抗原である。これらのタンパク質の中には、他の生理学的な効果の中でも、相互作用する細胞の増殖または分化を調節する、例えば、誘導あるいは阻害する抗原がある。全長の抗原、およびフラグメントまたはアンタゴニストは、この抗原に対するカウンターレセプターを発現する細胞の生理学的調節に有用である。また、タンパク質は、タンパク質の種々のエピトープ(線状エピトープおよび構造的エピトープの両方)に対する抗体を惹起させるための抗原、例えば免疫原として有用である。この分子は機能的T細胞またはNK細胞サブセットを規定するのに有用であり得る。
推定細胞内ドメイン配列はmet1〜met49にわたる;残基8および11はチロシンリン酸化部位の可能性がある;膜貫通配列はおそらくphe50〜leu60にわたる;そして細胞外ドメインはおそらくtyr70〜asp316にわたる。配列番号1および配列番号2を参照のこと。
マウス499E9アミノ酸配列は、配列番号2に示される。アミノ末端からカルボキシ末端へと提供されるこれらアミノ酸配列は、他のタンパク質とタンパク質を区別することおよび多数の改変体を例示することを可能にする抗原中の配列情報を提供することにおいて重要である。さらに、このペプチド配列は、このようなセグメントを認識する抗体を生成するペプチドの調製を可能にし、そしてこのヌクレオチド配列は、オリゴヌクレオチドプローブの調製を可能し、その両者は、このような配列をコードする遺伝子またはcDNAの検出または単離(例えば、クローニング)についての戦略である。
本発明はまた、499E9のアミノ酸配列と実質的にアミノ酸配列同一性を有するタンパク質またはペプチドを包含する。改変体には、種改変体、多型性改変体または対立遺伝子改変体が含まれる。
499E9に対する生理学的応答のブロッキングは、その結合パートナーに対するこの抗原の結合の阻害(例えば、それ自身とは別の、おそらく競合的阻害を介して)から生じ得る。従って、本発明のインビトロアッセイは、単離されたタンパク質、膜結合型組換え499E9を発現する細胞由来の膜、これらのタンパク質の抗原結合セグメントを含有する可溶性フラグメント、または固相基体に付着したフラグメントをしばしば使用する。これらのアッセイはまた、結合セグメントの変異および改変、または抗原の変異および改変(例えば、499E9アナログ)のいずれかの効果の診断的測定を可能にする。
抗体は、天然に存在する形態および組換え形態の両方の、種々の499E9(種変異体、多型変異体、または対立遺伝子変異体を含む)およびそのフラグメントに対して惹起され得る。さらに、抗体は、活性形態または不活性形態(天然型または変性型を含む)のいずれかの499E9に対して惹起され得る。抗イディオタイプ抗体もまた意図される。
記載されたペプチド配列および関連試薬は、例えば天然供給源由来の499E9をコードするDNAクローンを検出、単離、または同定するのに有用である。代表的には、それは、哺乳動物由来の遺伝子を単離するのに有用であり、そして同様の手順が、他の種(例えば、鳥類および哺乳動物のような温血動物)由来の遺伝子を単離するために適用される。クロスハイブリダイゼーションは、他の種由来の499E9の単離を可能にする。多くの異なるアプローチが、適切な核酸クローンを首尾良く単離するのに利用可能であるはずである。
499E9またはそのフラグメントをコードするDNAは、化学的合成、cDNAライブラリーのスクリーニング、または広範な種々の細胞株または組織サンプルから調製されたゲノムライブラリーのスクリーニングにより得られ得る。例えば、OkayamaおよびBerg(1982)Mol.Cell.Biol.2:161-170;GublerおよびHoffman(1983)Gene25:263-269;ならびにGlover(編)(1984)DNA Cloning:A Practical Approach,IRL Press,Oxfordを参照のこと。あるいは、本明細書中に提供される配列は、有用なPCRプライマーを提供するか、または499E9(天然に存在する実施態様を含む)をコードする適切な遺伝子の合成または他の調製を可能にする。
本発明は、本明細書の別の箇所(例えば、T細胞媒介状態に関する一般的な記載において、または下記の診断のためのキットの記載において)に記載されるような診断適用において用途を見い出す試薬を提供する。
本発明はまた、別の499E9または結合パートナーの存在を検出する種々の診断キットおよび方法における、499E9タンパク質、そのフラグメント、ペプチド、およびそれらの融合産物の使用を意図する。代表的には、キットは規定の499E9ペプチドまたは遺伝子セグメント、またはあるものか別のものか(例えば、499E9フラグメントまたは抗体)を認識する試薬のいずれかを伴う区画を有する。
499E9タンパク質は、例えば、同様の構造および発現の細胞型特異性を示す他の細胞表面抗原に対する構造および機能におけるその類似性に基づいて、レセプターと相互作用するはずである。レセプターを単離する方法は、スクリーニングプログラムのために精製499E9を作製する能力により利用可能にされる。本明細書中で提供される499E9配列を用いた可溶性または他の構築物は、499E9特異的レセプターのスクリーニングまたは単離を可能にする。発現クローニング、パンニング、アフィニティ単離、またはレセプターを同定する他の手段に関する多くの方法が存在する。
一般的方法
標準的な方法のいくつかは、例えば、Maniatisら(1982)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Horbor Laboratory,Cold Spring Horbor Press;Sambrookら(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版),第1〜3巻,CSH Press,NY;Ausubelら、Biology,Greene Publishing Associates,Brooklyn,NY;またはAusubelら(1987および補遺)Current Protocols in Molecular Biology,Greene and Wiley,New York;Innisら(編)(1990)PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications,Academic Press,N.Y.において記載または参照される。タンパク質精製のための方法は、硫酸アンモニウム沈殿、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化、およびその他のような方法を含む。例えば、Ausubelら(1987および定期的補遺);Deutscher(1990)「Guide to Protein Purification」 Methods in Enzymology 第182巻およびこのシリーズの他の巻;ならびにタンパク質精製製品の使用に関する製造者の文献(例えば、Pharmacia,Piscataway,N.J.またはBio-Rad,Richmond,CA)を参照のこと。組換え技術との組み合せは、適切なセグメントへの(例えば、FLAG配列またはプロテアーゼ除去可能な配列を介して融合され得る等価物への)融合を可能にする。例えば、Hochuli(1989)Chemische Industrie 12:69-70;Setlow(編)Genetic Engineering,Principle and Methods 12:87-98,Plenum Press,N.Y.におけるHochuli(1990)「Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent」;およびCroweら(1992)QIAexpress:The High Level Expression & Protein Purification System QUIAGEN,Inc.,Chatsworth,CAを参照のこと。細胞培養技術は、Doyleら(編)(1994)Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures,John Wiley and Sons,NY.に記載される。
3W Th1またはTh2細胞の産生は、Openshawら(1995) J. Exp. Med. 182:1357〜1367に記載される。簡潔には、Th1またはTh2集団は、IL-12またはIL-14の存在下で抗原で刺激されたCD4+ T細胞および抗原提示細胞に由来した。細胞を、3週間にわたって各週に1度刺激し、次いで収集し、そして、例えば、PMAおよびイオノマイシンで4時間再刺激した。Murphyら(1996)、J. Exp. Med. 183:901〜913を参照のこと。
マウス499E9をコードするcDNAに特異的なプローブを使用して、抗原をコードするメッセージの組織分布を決定する。標準的なハイブリダイゼーションプローブを用いて、適切な供給源、例えば、刺激されたかまたは種々の生理学的状態、種々の組織(例えば、脾臓、肝臓、胸腺、肺など)あるいは種々の種のいずれかの細胞由来のRNAのノーザン分析を行い得る。cDNAライブラリーのサザン分析はまた、価値ある分布情報を提供し得る。標準的な組織ブロットまたは種ブロットが、市販されている。類似の技術が、種々の細胞型での発現と相関し得る診断的状態または医学的状態を評価するのに有用である。
複数のトランスフェクトされた細胞株を、他の細胞と比較して高レベルで抗原(膜結合形態または可溶性形態)を発現する細胞株についてスクリーニングする。種々の細胞株を、取り扱いにおいてそれらの好ましい特性についてスクリーニングおよび選択する。天然499E9を、天然供給源から、または適切な発現ベクターを用いた形質転換細胞からの発現により単離し得る。発現されたタンパク質の精製を、標準的な手順により達成するか、または細胞溶解物または上清からの高効率で効果的で有効な精製のための操作手段と組み合せ得る。FLAGまたはHis6セグメントを、このような精製特徴のために使用し得る。
499E9 cDNAは、所望の供給源に由来するライブラリー(例えば、霊長類細胞cDNAライブラリー)をスクリーニングするためのハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。多くの異なる種が、容易なハイブリダイゼーションに必要なストリンジェンシーおよびプローブを用いた存在の両方についてスクリーニングされ得る。適切なハイブリダイゼーション条件を使用して、交叉ハイブリダイゼーションの特異性を示すクローンについて選択する。
合成ペプチドまたは精製タンパク質を免疫系に提示して、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を産生する。例えば、Coligan(1991) Current Protocols in Immunology Wiley/Greene; ならびにHarlowおよびLane(1989) Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Pressを参照のこと。ポリクローナル血清またはハイブリドーマを調製し得る。適切な状況において、結合試薬を、上記のように、例えば、蛍光もしくはその他のいずれかで標識するか、またはパンニング法のために基材に固定化する。
499E9構築発現産物を特異的な結合試薬として用いて、その結合特異性を利用することにより(抗体が用いられるように)、その結合パートナー(例えば、レセプター)を同定する。499E9試薬は、上記のように、例えば、蛍光またはその他のいずれかで標識するか、あるいはパンニング法のために基材に固定化する。
(配列表)
Claims (27)
- 動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、または橋本自己免疫甲状腺炎を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の499E9のアンタゴニストを含み、ここで、該アンタゴニストは、以下:
(a)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント;
(b)該(a)の抗体の抗原結合フラグメントを含む結合化合物;
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドのポリペプチドアンタゴニスト;および
(d)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約12アミノ酸長にわたって少なくとも約85%の配列同一性を示すポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント、
からなる群より選択される、組成物。 - 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する単離された抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項2に記載の組成物。
- 前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項2に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、F(ab’) 2 フラグメント、FabフラグメントまたはFvフラグメントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下:
a)配列番号2に記載の少なくとも12連続するアミノ酸長にわたって85%の配列同一性を示す、実質的に純粋なポリペプチドまたは組換えポリペプチド;および
b)その融合タンパク質
からなる群より選択されるポリペプチドに対して惹起される、請求項2に記載の組成物。 - 前記抗体がヒト化抗体である、請求項2に記載の組成物。
- 前記動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載の少なくとも17連続するアミノ酸長にわたって100%の配列同一性を示すポリペプチドアンタゴニストである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載の少なくとも25連続するアミノ酸長にわたって100%の配列同一性を示すポリペプチドアンタゴニストである、請求項1に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ様関節炎である、請求項1に記載の組成物。
- ヒト被験体におけるリウマチ様関節炎を処置するための、請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、有効量の499E9のアンタゴニストを含み、該アンタゴニストは、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、ここで、該組成物は、該被験体における炎症を阻害する該抗体を含む、組成物。
- ヒト被験体における炎症性疾患を処置するための、請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、有効量の499E9のアンタゴニストを含み、該アンタゴニストは、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、ここで、該組成物は、該被験体における炎症を阻害する該抗体を含む、組成物。
- 動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、または橋本自己免疫甲状腺炎を処置するための医薬の製造における、499E9のアンタゴニストの使用であって、ここで、該アンタゴニストは、以下:
(a)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント;
(b)該(a)の抗体の抗原結合フラグメントを含む結合化合物;
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドのポリペプチドアンタゴニスト;および
(d)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約12アミノ酸長にわたって少なくとも約85%の配列同一性を示すポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント、
からなる群より選択される、使用。 - 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する単離された抗体である、請求項14に記載の使用。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項15に記載の使用。
- 前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項15に記載の使用。
- 前記フラグメントが、F(ab’) 2 フラグメント、FabフラグメントまたはFvフラグメントである、請求項14に記載の使用。
- 前記抗体が、以下:
a)配列番号2に記載の少なくとも12連続するアミノ酸長にわたって85%の配列同一性を示す、実質的に純粋なポリペプチドまたは組換えポリペプチド;および
b)その融合タンパク質
からなる群より選択されるポリペプチドに対して惹起される、請求項15に記載の使用。 - 前記抗体がヒト化抗体である、請求項15に記載の使用。
- 前記動物がヒトである、請求項14に記載の使用。
- 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載の少なくとも17連続するアミノ酸長にわたって100%の配列同一性を示すポリペプチドアンタゴニストである、請求項14に記載の使用。
- 前記アンタゴニストが、配列番号2に記載の少なくとも25連続するアミノ酸長にわたって100%の配列同一性を示すポリペプチドアンタゴニストである、請求項14に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ様関節炎である、請求項14に記載の使用。
- 請求項14に記載の使用であって、前記医薬は、ヒト被験体におけるリウマチ様関節炎を処置するためのものであり、前記499E9のアンタゴニストは、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、ここで、該医薬は、該被験体における炎症を阻害する該抗体を含む、使用。
- 請求項14に記載の使用であって、前記医薬は、ヒト被験体における炎症性疾患を処置するためのものであり、前記499E9のアンタゴニストは、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、ここで、該医薬は、該被験体における炎症を阻害する該抗体を含む、使用。
- 実施例に記載されるポリペプチド。
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