JP2008115167A - Suppressor for goblet cell hyperplasia of respiratory tract containing tranexamic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トラネキサム酸またはその塩を含有する気道杯細胞過形成抑制剤に関する。 The present invention relates to an airway goblet cell hyperplasia inhibitor containing tranexamic acid or a salt thereof.
正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留して細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう怖れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。 Many of the normal airway surfaces are covered with ciliated epithelial cells, interspersed with goblet cells that produce airway mucus, and exclude foreign substances by the cooperative action of airway secretions and cilia. However, it is known that when airway secretion increases, they accumulate in the airway and become a hotbed for bacterial growth, causing repeated airway infection and airway obstruction. In addition, cigarette smoking, inhalation of various air pollutants or allergens, respiratory tract infections, etc. cause not only increased airway secretion but also hyperplasia of goblet cells. There is a fear of shifting (see, for example, Non-Patent Document 1).
このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞の過形成を抑制するための対処も必要である。また、これまでの感冒薬にはこのような観点からの配慮がなく、充分な鎮咳／去痰作用を示さないことが知られている。 In order to prevent such a vicious cycle, it is necessary not only to treat with a normal expectorant in the acute phase but also to prevent hyperplasia of goblet cells. In addition, it is known that conventional cold medicines are not considered from such a viewpoint and do not show sufficient antitussive / descending action.
トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗色素沈着作用、抗インフルエンザウイルス作用等が知られている（以上、例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これまでに、トラネキサム酸に気道の杯細胞の形成を抑制する作用があることは知られていない。 Tranexamic acid is known to have an antiplasmin action, an antiallergic action, an antiinflammatory action, an antipigmentation action, an antiinfluenza virus action, and the like (see, for example, Patent Document 1). However, it has not been known so far that tranexamic acid has an action of suppressing the formation of airway goblet cells.
解熱鎮痛剤であるイブプロフェンには杯細胞の過形成を抑制する効果は無いか、逆に過形成を促進する結果が報告されている（特許文献２参照）。 It has been reported that ibuprofen, an antipyretic analgesic, has no effect of suppressing goblet cell hyperplasia or conversely promotes hyperplasia (see Patent Document 2).
これまでに、トラネキサム酸とイブプロフェンの併用例としては、以下のものが開示されている。
（１）トラネキサム酸、イブプロフェン及びカフェインを併用すると、イブプロフェンによる胃粘膜障害が緩和されること（特許文献３参照）、更に、当該配合の解熱鎮痛剤は実際に市販されている（非特許文献２参照）。
（２）トラネキサム酸、ブロムヘキシン及びクレマスチンの併用で抗炎症作用が増強するが（特許文献４参照）、更に、同文献にてトラネキサム酸、イブプロフェン、ブロムヘキシン及びクレマスチンを配合した製剤例が開示されている。
So far, the following has been disclosed as a combination example of tranexamic acid and ibuprofen.
(1) When tranexamic acid, ibuprofen and caffeine are used in combination, gastric mucosal damage caused by ibuprofen is alleviated (see Patent Document 3), and antipyretic analgesics of the formulation are actually commercially available (Non-patent Documents) 2).
(2) Although anti-inflammatory action is enhanced by the combined use of tranexamic acid, bromhexine and clemastine (see Patent Document 4), further, an example of a formulation containing tranexamic acid, ibuprofen, bromhexine and clemastine is disclosed in the same document. .
しかし、上記、（１）〜（２）には、気道杯細胞過形成を抑制する作用についての記載はなく示唆もなされていない。
かかる状況を踏まえ、本発明は、新たな気道杯細胞過形成抑制剤、さらには鎮咳および／または去痰剤を提供するものである。 In view of such circumstances, the present invention provides a novel airway goblet cell hyperplasia inhibitor, and further, an antitussive and / or expectorant.
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸に優れた気道杯細胞の過形成を抑制する作用があることを見出し、本発明を完成させた。さらに、トラネキサム酸とイブプロフェンを併用することにより、トラネキサム酸の気道杯細胞過形成抑制作用を著しく増強することも見出した。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that tranexamic acid has an excellent effect of suppressing hyperplasia of airway goblet cells, and completed the present invention. Furthermore, it has also been found that the combined use of tranexamic acid and ibuprofen significantly enhances the inhibitory effect of tranexamic acid on airway goblet cell hyperplasia.
すなわち本発明は、
（１）トラネキサム酸またはその塩を含有する気道杯細胞過形成抑制剤、
（２）トラネキサム酸またはその塩を含有する鎮咳及び／又は去痰薬、
（３）さらにイブプロフェンを含有する上記（１）記載の気道杯細胞過形成抑制剤、
（４）さらにイブプロフェンを含有する上記（２）記載の鎮咳及び／又は去痰薬、に関する。
That is, the present invention
(1) Airway goblet cell hyperplasia inhibitor containing tranexamic acid or a salt thereof,
(2) Antitussive and / or expectorant containing tranexamic acid or a salt thereof,
(3) The airway goblet cell hyperplasia inhibitor according to (1), further containing ibuprofen,
(4) The present invention relates to the antitussive and / or expectorant according to the above (2), which further contains ibuprofen.
本発明にかかるトラネキサム酸、およびトラネキサム酸とイブプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞過形成を有意に抑制する作用を示した。従って、鎮咳及び／又は去痰作用を示すため有用である。ひいては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。 The tranexamic acid according to the present invention and the pharmaceutical composition containing tranexamic acid and ibuprofen significantly suppress goblet cell hyperplasia caused by smoking, inhalation of various air pollutants and allergens, respiratory tract infections, etc. showed that. Therefore, it is useful for showing antitussive and / or expectorant action. As a result, it is also useful for treatment of acute respiratory infection in chronic airway diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchiectasis, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, pneumoconiosis, emphysema.
本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩などの酸性塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩類；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等の塩基性塩を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩として好適なものは、トラネキサム酸である。 Tranexamic acid (trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid) or a salt thereof according to the present invention is a known compound, and as a method for obtaining it, a commercially available product may be used, or it is produced based on a known method. It is also possible. Examples of salts of tranexamic acid include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc. Inorganic acid salts; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetate, malic acid Organic acid salts such as salt, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartic acid Acid salts such as amino acid salts such as salts, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; N-methylmol Organic base salts such as phosphorus salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt; glycine salt, lysine salt, arginine salt And basic salts such as amino acid salts such as ornithine, glutamate and aspartate. In the present invention, tranexamic acid or a salt thereof is preferably tranexamic acid.
また、本発明にかかるイブプロフェンは、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。 In addition, ibuprofen according to the present invention is a known compound, and as a method for obtaining it, a commercially available product may be used, or it can be produced based on a known method.
本発明の気道杯細胞過形成抑制剤おいては、トラネキサム酸またはその塩に加えるのに最も好ましい配合成分としては、イブプロフェンを挙げることができる。 In the airway goblet cell hyperplasia inhibitor of the present invention, ibuprofen can be mentioned as the most preferred compounding component to be added to tranexamic acid or a salt thereof.
さらに、本発明の気道杯細胞過形成抑制剤には、トラネキサム酸またはその塩や、トラネキサム酸またはその塩およびイブプロフェンに加えて、以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な医薬成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩や、トラネキサム酸またはその塩とイブプロフェンに加えて、さらに塩酸ブロムヘキシン、フマル酸クレマスチン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、硝酸チアミン、リボフラビン等を配合するのが好ましい。 Furthermore, in addition to tranexamic acid or a salt thereof, tranexamic acid or a salt thereof and ibuprofen, the following pharmaceutical ingredients may be added to the airway goblet cell hyperplasia inhibitor of the present invention. Pharmaceutical ingredients that can be incorporated include antipyretic analgesics such as aspirin, aspirin aluminum, sazapiline, etenzamide, salicylamide, acetaminophen, isopropylantipyrine, caffeine, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, theophylline, aminophylline, diprofylline. Central nervous system stimulants, sedatives such as bromvalerylurea, allylisopropylacetylurea, clemastine fumarate, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine, diphenhydramine salicylate, carbinoxane maleate, mequitazine, alimemazine tartrate, diphenylpyraline hydrochloride, triprolidine hydrochloride Antihistamines such as lysozyme chloride, bromelain, serrapeptase, semi-alkaline proteinase, glycyrrhizic acid, Anti-inflammatory drugs such as dipotassium tyrrhizate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, sodium azulene sulfonate, dihydrocodeine phosphate, codeine phosphate, noscapine hydrochloride, noscapine, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan phenolphthalein salt, Antitussives such as dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate, eprazinone hydrochloride, L-ethylcysteine hydrochloride, potassium guaiacol sulfonate, potassium cresolate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, etc. , Bronchodilators such as methylephedrine, methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, verado Na (total) alkaloids, belladonna extract, isopropamide iodide, scopolamine hydrobromide, funnel extract, butylscopolamine bromide, methylbenactidium bromide, thimepidium bromide, pirenzepine and other antiacetylcholine agents, cetylpyridinium, cetyl chloride Disinfectants such as pyridinium, popidone iodine, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, decalinium chloride, thymol, iodine / potassium iodide, phenol, chlorhexidine hydrochloride, creosote, benzethonium chloride, dibucaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, lidocaine, lidocaine hydrochloride, a local anesthetic agent such as oxethazaine, vitamin a, cod liver oil, vitamin B 1, vitamin B 2, vitamin B 6, vitamin B 12, vitamin C, calcium ascorbate, bi- Vitamin D such as Min D, vitamin E, tocopherol calcium succinate, pantothenic acid, panthenol, sodium pantothenate, calcium pantothenate, panthetin, nicotinic acid, nicotinamide, glucuronic acid, glucuronolactone, aminoethylsulfonic acid, Metabolic components such as biotin and γ-oryzanol, natural medicines such as earth dragons, keihi, gooh, shokyo, kyoukyo, maou, licorice, kyounin, hange, shazenso, senega, psycho, bukkyou, shinnyi and extracts of these herbal medicines ( Extract, tincture, and the like), but should not be limited to the above. These pharmaceutical ingredients may be blended in a single component or in combination of two or more. In the present invention, in addition to tranexamic acid or a salt thereof, or tranexamic acid or a salt thereof and ibuprofen, it is preferable to further contain bromhexine hydrochloride, clemastine fumarate, methylephedrine hydrochloride, dihydrocodeine phosphate, thiamine nitrate, riboflavin, and the like. .
本発明にかかるトラネキサム酸またはその塩やこれに配合可能な医薬成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があるが、そのような水和物も本発明に含まれる。 When tranexamic acid or a salt thereof according to the present invention or a pharmaceutical ingredient that can be blended in it absorbs moisture by attaching it to the atmosphere or by recrystallization, adsorbed water is added or becomes a hydrate. Such hydrates are also included in the present invention.
本発明の気道杯細胞過形成抑制剤は、経口的に投与することができ、経口投与製剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル剤等の固形製剤、液剤（シロップ剤を含む）等を挙げることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。 The airway goblet cell hyperplasia inhibitor of the present invention can be administered orally, and specific dosage forms of the oral administration preparation include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules and the like. Solid preparations, liquid preparations (including syrup preparations), etc. can be mentioned, and additives and base materials suitable for each dosage form can be used as appropriate, and they can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia etc. it can.
上記各剤形においては、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。 In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。 For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant In the case of fine granules and capsules, lactose or purified sucrose can be used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, Hydroxypropyl cellulose or the like can be used as a binder.
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料等を添加することもできる。 In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; and a pH adjuster such as sodium benzoate. A fragrance or the like can also be added.
本発明の気道杯細胞過形成抑制剤におけるトラネキサム酸の１回投与量は、性別、適応症や年齢等により異なり、適宜検討し、適当な投与量を決めればよいが、経口投与の場合、通常、１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜７５０ｍｇであり、これを１日に、１３〜回投与すればよい。 The single dose of tranexamic acid in the airway goblet cell hyperplasia inhibitor of the present invention varies depending on gender, indication, age, etc., and may be determined as appropriate, and an appropriate dose may be determined. It is 10 mg to 3000 mg, preferably 100 mg to 750 mg, and this may be administered 13 times a day.
経口固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるトラネキサム酸の含有量は、通常、１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜７５０ｍｇである。
また、トラネキサム酸またはその塩に加えて、好ましい配合可能な医薬成分である、イブプロフェンの含有量は、通常、３０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜６００ｍｇである。塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．６ｍｇ〜２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ〜１２ｍｇである。フマル酸クレマスチンの含有量は、通常、０．１ｍｇ〜８ｍｇであり、好適には、０．４ｍｇ〜４ｍｇである。塩酸メチルエフェドリンの含有量は、通常１ｍｇ〜８０ｍｇであり、好適には、１ｍｇ〜４０ｍｇである。リン酸ジヒドロコデインの含有量は、通常１．２ｍｇ〜４８ｍｇであり、好適には、２．４ｍｇ〜２４ｍｇである。硝酸チアミンの含有量は、通常１．２ｍｇ〜４８ｍｇであり、好適には、２．４ｍｇ〜２４ｍｇである。リボフラビンの含有量は、通常０．６ｍｇ〜２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ〜１２ｍｇである。
In the case of an oral solid preparation, the content of tranexamic acid contained in a single dose is usually 10 mg to 3000 mg, preferably 100 mg to 750 mg.
In addition to tranexamic acid or a salt thereof, the content of ibuprofen, which is a preferable medicinal component, is usually 30 mg to 2000 mg, and preferably 100 mg to 600 mg. The content of bromhexine hydrochloride is usually 0.6 mg to 24 mg, and preferably 1.2 mg to 12 mg. The content of clemastine fumarate is usually 0.1 mg to 8 mg, preferably 0.4 mg to 4 mg. The content of methylephedrine hydrochloride is usually 1 mg to 80 mg, preferably 1 mg to 40 mg. The content of dihydrocodeine phosphate is usually 1.2 mg to 48 mg, preferably 2.4 mg to 24 mg. The content of thiamine nitrate is usually 1.2 mg to 48 mg, and preferably 2.4 mg to 24 mg. The content of riboflavin is usually from 0.6 mg to 24 mg, and preferably from 1.2 mg to 12 mg.
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分（６錠中、ｍｇ）
（表１）
（１ａ） （１ｂ） （１ｃ） （１ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０
イブプロフェン ４５０ ４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン １２ − １２ １２
フマル酸クレマスチン − １．３４ １．３４ １．３４
結晶セルロース １００ １００ ９０ １００
ヒドロキシプロピルセルロース ８０ ７０ ４０ ９０
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ １０ １０
乳糖 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤（１ａ）〜（１ｄ）を製造した。
（実施例２）細粒剤
（１）成分（３包中、ｍｇ）
（表２）
（２ａ） （２ｂ） （２ｃ） （２ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０
イブプロフェン ４５０ ４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン １２ − １２ １２
フマル酸クレマスチン − １．３４ １．３４ １．３４
塩酸メチルエフェドリン ６０ ６０ ６０ ６０
リン酸ジヒドロコデイン ２４ ２４ ２４ ２４
硝酸チアミン − − − ２５
リボフラビン − − − １２
乳糖 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤（２ａ）〜（２ｄ）を製造した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(Example 1) Tablet (1) component (in 6 tablets, mg)
(Table 1)
(1a) (1b) (1c) (1d)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tranexamic acid 750 750 750 750
Ibuprofen 450 450-450
Bromhexine hydrochloride 12-12 12
Cremastine fumarate-1.34 1.34 1.34
Crystalline cellulose 100 100 90 100
Hydroxypropyl cellulose 80 70 40 90
Magnesium stearate 10 10 10 10
Lactose Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount ――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2) Manufacturing method The said component and quantity were taken, and tablet (1a)-(1d) was manufactured according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia preparation general rule "Tablet".
(Example 2) Fine granule (1) component (in 3 packages, mg)
(Table 2)
(2a) (2b) (2c) (2d)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tranexamic acid 750 750 750 750
Ibuprofen 450 450-450
Bromhexine hydrochloride 12-12 12
Cremastine fumarate-1.34 1.34 1.34
Methylephedrine hydrochloride 60 60 60 60
Dihydrocodeine phosphate 24 24 24 24
Thiamine nitrate---25
Riboflavin − − − 12
Lactose Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount ――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2) Manufacturing method Taking the said component and quantity, according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia preparation general rule "granule", fine granules (2a)-(2d) were manufactured.
（実施例３）カプセル剤（６カプセル中、ｍｇ）
（１）成分
（表３）
（３ａ） （３ｂ） （３ｃ） （３ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０
イブプロフェン ４５０ ４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン １２ − １２ １２
フマル酸クレマスチン − １．３４ １．３４ １．３４
乳糖 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤（３ａ）〜（３ｄ）を製造した。
(Example 3) Capsule (in 6 capsules, mg)
(1) Ingredients (Table 3)
(3a) (3b) (3c) (3d)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tranexamic acid 750 750 750 750
Ibuprofen 450 450-450
Bromhexine hydrochloride 12-12 12
Cremastine fumarate-1.34 1.34 1.34
Lactose Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount ――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2) Manufacturing method After taking the above ingredients and quantities, and producing fine granules according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Granules”, they are filled into capsules and hard capsules (3a) to (3d) ) Was manufactured.
（試験例）杯細胞過形成抑制効果試験
（１）被験物質
トラネキサム酸は第一製薬（株）製のものを、イブプロフェンは八代製薬（株）製のものを使用した。
(Test example) Goblet cell hyperplasia inhibitory effect test (1) Test substance Tranexamic acid was manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., and ibuprofen was manufactured by Yatsushiro Pharmaceutical Co., Ltd.
各被験物質は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて被験薬を調製して投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ液を投与した。投与液量はいずれの場合も５ｍＬ／Ｋｇとなるようにした。
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群６匹に群分けして用いた。
（３）方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉と切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。
Each test substance was prepared by administering a 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) solution on the day of the test and administered, and a 0.5% CMC solution was administered to the control group. The dose volume was adjusted to 5 mL / Kg in all cases.
(2) Animal F344 / DuCrj male rat 10-week-old was purchased from Charles River Japan Co., Ltd., and was controlled in a rat breeding room controlled at a temperature of 20 to 26 ° C., a humidity of 30 to 70%, and a lighting time of 7:00 to 19:00. Five rats were placed in a ratchet taper cage for rats, and feed (mouse / rat breeding F-2, manufactured by Funabashi Farm) and tap water passed through a water filter were freely ingested and pre-bred for about one week. On the day of the test, the animals were observed with the naked eye for health and confirmed to be good, and the body weight was measured. The animals were randomly divided into 6 groups per group.
(3) Method The rat is anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital 50 mg / Kg, fixed in the supine position, the cervical laryngeal skin is incised in the midline, and inserted into the trachea while confirming from the exposed trachea, 100 μL of 1% lipopolysaccharide (LPS) solution was administered. Immediately, the peritracheal muscle and the skin of the incision were sutured to create an animal having an airway mucosa disorder.
試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の１６：００以降に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目及び３日目には午前（１１時前後）と午後（１６時前後）の１日２回経口投与した。 After the test substance (CMC solution for the subject group) was orally administered in the morning of the test start day, the LPS solution was intratracheally administered by the above-described method, and the test substance (subject group was not included in the subject group) after 16:00 on that day. CMC solution) was orally administered. On the second and third days, oral administration was performed twice a day in the morning (around 11:00) and in the afternoon (around 16:00).
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。 After measuring body weight on the 4th day, the carotid artery was amputated under pentobarbital anesthesia and exsanguinated, and the trachea from the epiglottis to the lungs was collected, washed with physiological saline, and 10% neutral buffered It was immersed in formalin solution and fixed sufficiently.
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。 After sufficiently fixing, the trachea was traversed about 10 mm above the left and right main bronchial bifurcations, and further traversed at a length of 6 mm or more, and the tubular trachea was cut out and used as an observation material.
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。 By a conventional method, a tubular trachea was longitudinally cut to prepare a strip-like thin cut trachea specimen, which was stained with Alcian blue / PAS stain, and then the number of goblet cells within a range of 6 mm length was measured under a microscope. In addition, the total number of goblet cells of two strip-shaped tracheal tissue specimens for one example was taken as the number of measurements.
杯細胞過形成抑制率（％）を次式より求めた。 The inhibition rate of goblet cell hyperplasia (%) was obtained from the following formula.
杯細胞過形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（４）試験結果
得られた杯細胞過形成抑制率の結果を表４および表５に示した。なお、各値とも１群７匹の平均値である。
Goblet cell hyperplasia inhibition rate (%) = [1-B / A] × 100
A: Average value of goblet cells in the CMC administration group B: Average value of goblet cells in the test substance administration group
(4) Test results The results of the goblet cell hyperplasia inhibition rate obtained are shown in Tables 4 and 5. Each value is an average value of 7 animals per group.
（表４）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ） 杯細胞過形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
トラネキサム酸（３０） １６．０
イブプロフェン（５０） −２．２
トラネキサム酸（３０）＋イブプロフェン（５０） ５７．２＊
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
＊：ｐ＜０．０５
表４より、トラネキサム酸に杯細胞過形成抑制作用があることが判明した。さらに驚くべきことに、トラネキサム酸に、杯細胞に対し無影響のイブプロフェンを併用すると、トラネキサム酸の杯細胞過形成抑制作用が、顕著に増強することも判明した。
(Table 4)
Test substance (dose: mg / Kg) Goblet cell hyperplasia inhibition rate (%)
----------------------------------
Tranexamic acid (30) 16.0
Ibuprofen (50) -2.2
Tranexamic acid (30) + ibuprofen (50) 57.2 *
----------------------------------
*: P <0.05
From Table 4, it was found that tranexamic acid has an inhibitory effect on goblet cell hyperplasia. Surprisingly, it has also been found that when tranexamic acid is combined with ibuprofen having no effect on goblet cells, the inhibitory effect of tranexamic acid on goblet cell hyperplasia is significantly enhanced.
本発明にかかるトラネキサム酸、およびトラネキサム酸とイブプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞過形成を有意に抑制する作用を有する。したがい、鎮咳及び／又は去痰作用を示すため有用である。ひいては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。
The tranexamic acid according to the present invention and the pharmaceutical composition containing tranexamic acid and ibuprofen significantly suppress goblet cell hyperplasia caused by smoking, inhalation of various air pollutants and allergens, respiratory tract infections, etc. Have Therefore, it is useful because it exhibits antitussive and / or expectorant action. As a result, it is also useful for treatment of acute respiratory infection in chronic airway diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchiectasis, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, pneumoconiosis, emphysema.
Claims (4)
The antitussive and / or expectorant according to claim 2, further comprising ibuprofen.
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