JP2008046228A

JP2008046228A - Cell manipulator

Info

Publication number: JP2008046228A
Application number: JP2006219830A
Authority: JP
Inventors: Nobuaki Tanaka; 伸明田中
Original assignee: NSK Ltd
Current assignee: NSK Ltd
Priority date: 2006-08-11
Filing date: 2006-08-11
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2026-08-11
Also published as: JP4936112B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To perform fine adjustment action for an injection pipette and the injection action thereof by the same means. <P>SOLUTION: The cell manipulator is equipped with the injection pipette 34 to insert a needle in a cell, and an XY-axis table 36 and a Z-axis table 38 to control the position of the injection pipette 34. A fine adjustment mechanism 44 is incorporated in the Z-axis table 38 to support the injection pipette 34, and has a piezoelectric element 54 elongated and contracted in the longitudinal direction of the injection pipette 34 in accordance with applied voltage, and a control circuit to control the voltage to be applied to the piezoelectric element 54. The piezoelectric element 54 drives and finely adjusts the injection pipette 34 in the longitudinal direction thereof in response to the application of voltage for fine adjustment, and imparts pressing force for inserting the needle to the injection pipette 34 in response to the application of voltage for injection. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、細胞マニピュレータに係り、特に、顕微鏡観察下で細胞に針を挿入して、細胞に核などを注入する技術に関する。 The present invention relates to a cell manipulator, and more particularly to a technique for injecting a nucleus or the like into a cell by inserting a needle into the cell under a microscope.

バイオテクノロジーの分野において、顕微鏡観察下で細胞に針を挿入して、細胞に核などを注入する細胞マニピュレータとして、マイクロマニピュレータシステムが知られている（特許文献１参照）。このマイクロマニピュレータシステムにおいては、マニピュレータ用微小器具を細胞に挿入する際に、細胞が大きく変形して、細胞にダメージを与えるのを防止するために、マニピュレータ用微小器具を固定状態で保持する保持部材を移動体に固定するとともに、保持部材に圧電・電歪素子を直接取り付ける構成が採用されている。
特開２００４−３２５８３６号公報（第３頁から第５頁、図１、図２） In the field of biotechnology, a micromanipulator system is known as a cell manipulator that inserts a needle into a cell under a microscope and injects a nucleus into the cell (see Patent Document 1). In this micromanipulator system, when inserting the micromanipulator for a manipulator into a cell, the holding member that holds the micromanipulator for the manipulator in a fixed state in order to prevent the cell from being greatly deformed and damaging the cell. Is fixed to the moving body, and the piezoelectric / electrostrictive element is directly attached to the holding member.
JP 2004-325836 A (3rd to 5th pages, FIGS. 1 and 2)

特許文献１に記載されているマイクロマニピュレータシステムでは、マニピュレータ用微小器具を保持する保持部材を移動体に固定するとともに、保持部材に圧電・電歪素子を直接取り付けるようにしているので、マニピュレータ用微小器具を細胞に挿入する際に、細胞にダメージを与えるのを防止することができる。 In the micromanipulator system described in Patent Document 1, a holding member that holds a manipulator micro instrument is fixed to a moving body, and a piezoelectric / electrostrictive element is directly attached to the holding member. It is possible to prevent the cells from being damaged when the instrument is inserted into the cells.

しかし、保持部材に圧電アクチュエータとしての圧電・電歪素子が取り付けられているが、マニピュレータ用微小器具を微動駆動する構成が採用されていないので、マニピュレータ用微小器具を高精度に位置決めするための微動機構を別に設けたのでは、制御軸数が増加するとともに、配線処理が困難となる。 However, although a piezoelectric / electrostrictive element as a piezoelectric actuator is attached to the holding member, a structure for finely driving the micromanipulator for micromanipulator is not adopted, so that the micromotion for positioning the micromanipulator for manipulator with high accuracy is not adopted. Providing a separate mechanism increases the number of control axes and makes wiring processing difficult.

本発明は、前記従来技術の課題に鑑みて為されてものであり、その目的は、インジェクションピペットに対する微動動作とインジェクション動作を同一の手段で実施することにある。 The present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and an object thereof is to carry out the fine movement operation and the injection operation with respect to the injection pipette by the same means.

前記課題を解決するために、本発明は、細胞を挿入対象とするインジェクションピペットと、前記インジェクションピペットを駆動対象として、前記細胞を含む三次元空間を移動領域として前記インジェクションピペットの位置を制御する三次元軸移動テーブルとを備え、前記ナノポジショナは、前記三次元軸移動テーブルのいずれかの軸の移動テーブルに配置されて、印加電圧に応じて前記インジェクション方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータと、前記圧電アクチュエータに対する印加電圧を制御する制御回路を含み、前記圧電アクチュエータは、前記制御回路の印加電圧に応じて前記インジェクションピペットに対してインジェクション動作または微動動作をさせてなる細胞マニピュレータを構成したものである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides an injection pipette for inserting a cell, and a tertiary for controlling the position of the injection pipette using the injection pipette as a driving target and a three-dimensional space including the cell as a moving region. An original axis movement table, and the nanopositioner is arranged on a movement table of any axis of the three-dimensional axis movement table, and expands and contracts along the injection direction according to an applied voltage; and A control circuit for controlling an applied voltage to the piezoelectric actuator, wherein the piezoelectric actuator constitutes a cell manipulator configured to perform an injection operation or a fine movement operation on the injection pipette according to the applied voltage of the control circuit. .

本発明によれば、ナノポジショナに支持された圧電アクチュエータに対する印加電圧を調整することで、インジェクションピペットに対してインジェクション動作または微動動作をさせることができ、構成の簡素化を図ることができるとともに、インジェクションピペットに対する位置決めを高精度に行うことができる。 According to the present invention, by adjusting the voltage applied to the piezoelectric actuator supported by the nanopositioner, the injection pipette can be injected or finely moved, and the configuration can be simplified. Positioning with respect to the injection pipette can be performed with high accuracy.

また、細胞マニピュレータを構成するに際しては、細胞を挿入対象とするインジェクションピペットと、前記インジェクションピペットを駆動対象として前記インジェクションピペットに連結されたナノポジショナと、前記ナノポジショナを支持する支持部材と、前記支持部材を伴って二次元空間を移動して前記インジェクションピペットの位置を制御する二次元軸テーブルとを備え、前記ナノポジショナは、印加電圧に応じて前記インジェクションピペットの長手方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータと、前記圧電アクチュエータに対する印加電圧を制御する制御回路を含み、前記圧電アクチュエータは、前記制御回路からの印加電圧に応じて前記インジェクションピペットに対してインジェクション動作または微動動作をさせることができる。この場合、前記支持部材は、前記ナノポジショナを前記インジェクションピペットの設置角度と平行に配置することができる。 Further, when configuring the cell manipulator, an injection pipette for inserting a cell, a nanopositioner connected to the injection pipette with the injection pipette as a driving target, a support member for supporting the nanopositioner, and the support A piezoelectric actuator that moves in a two-dimensional space with a member to control the position of the injection pipette, and the nanopositioner expands and contracts along the longitudinal direction of the injection pipette according to an applied voltage. And a control circuit that controls an applied voltage to the piezoelectric actuator, and the piezoelectric actuator causes the injection pipette to perform an injection operation or a fine movement operation in accordance with an applied voltage from the control circuit. It can be. In this case, the support member can arrange the nanopositioner in parallel with the installation angle of the injection pipette.

前記各細胞マニピュレータを構成するに際しては、以下の要素を付加することができる。（１）前記圧電アクチュエータは、インジェクション用電圧の印加に応答して、前記細胞に針を挿入するための押圧力を前記インジェクションピペットに付与してなる。（２）前記圧電アクチュエータは、前記制御回路からの微動用電圧の印加に応答して前記インジェクションピペットを微動駆動してなる。 In configuring each cell manipulator, the following elements can be added. (1) The piezoelectric actuator is configured to apply a pressing force for inserting a needle into the cell to the injection pipette in response to application of an injection voltage. (2) The piezoelectric actuator is configured to finely drive the injection pipette in response to application of a fine movement voltage from the control circuit.

本発明によれば、構成の簡素化を図ることができるとともに、インジェクションピペットに対する位置決めを高精度に行うことができる。 According to the present invention, the configuration can be simplified and positioning with respect to the injection pipette can be performed with high accuracy.

以下、本発明の一実施形態を図面に基づいて説明する。図１は、本発明の一実施形態を示す細胞マニピュレータの構成図である。図１において、マニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で細胞等の対象物に人工操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６とを備えており、顕微鏡ユニット１２の両側にマニピュレータ１２、１４が分かれて配置されている。 Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a configuration diagram of a cell manipulator showing an embodiment of the present invention. In FIG. 1, a manipulator system 10 includes a microscope unit 12, a holding manipulator 14, and an injection manipulator 16 as a system for performing an artificial operation on an object such as a cell under microscope observation. Manipulators 12 and 14 are separately arranged on both sides of the microscope unit 12.

顕微鏡ユニット１２は、カメラ１８、顕微鏡２０、ベース２２を備えており、ベース２２の上方に顕微鏡２０が配置され、顕微鏡２０にはカメラ１８が連結されている。ベース２２上には細胞等の対象物が載置されるようになっており、ベース２２上の細胞（図示せず）に顕微鏡２０から光が照射されるようになっている。ベース２２上の細胞で反射した光が顕微鏡２０に入射すると、細胞に関する光学像は、顕微鏡２０で拡大された後カメラ１８で撮像されるようになっており、カメラ１８の撮像による画像を基に細胞を観察することができる。 The microscope unit 12 includes a camera 18, a microscope 20, and a base 22, the microscope 20 is disposed above the base 22, and the camera 18 is connected to the microscope 20. An object such as a cell is placed on the base 22, and light (irradiated from a microscope 20) is irradiated on a cell (not shown) on the base 22. When light reflected by the cells on the base 22 enters the microscope 20, an optical image related to the cells is captured by the camera 18 after being magnified by the microscope 20, and is based on the image captured by the camera 18. Cells can be observed.

ホールディング用マニピュレータ１４は、直交３軸構成のマニピュレータとして、ホールディングピペット２４、ＸＹ軸テーブル２６、Ｚ軸テーブル２８、ＸＹ軸テーブル２６を駆動する駆動装置３０、Ｚ軸テーブル２８を駆動する駆動装置３２を備えて構成されており、ホールディングピペット２４は、Ｚ軸テーブル２８に連結され、Ｚ軸テーブル２８はＸＹ軸テーブル２６上に上下動自在に配置されている。ＸＹ軸テーブル２６は、駆動装置３０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル２８は、駆動装置３２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。Ｚ軸テーブル２８に連結されたホールディングピペット２４は、ＸＹ軸テーブル２６とＺ軸テーブル２８の移動に従って三次元空間を移動領域として移動し、ベース２２上の細胞等を保持するように構成されている。 The holding manipulator 14 includes a holding pipette 24, an XY-axis table 26, a Z-axis table 28, a driving device 30 for driving the XY-axis table 26, and a driving device 32 for driving the Z-axis table 28 as orthogonal three-axis manipulators. The holding pipette 24 is connected to a Z-axis table 28, and the Z-axis table 28 is arranged on the XY-axis table 26 so as to be movable up and down. The XY axis table 26 is configured to move along the X axis or the Y axis by driving of the driving device 30, and the Z axis table 28 is moved along the Z axis (in the vertical axis direction) by driving of the driving device 32. Configured to move along). The holding pipette 24 connected to the Z-axis table 28 is configured to move in the three-dimensional space as a moving area in accordance with the movement of the XY-axis table 26 and the Z-axis table 28 and to hold cells and the like on the base 22. .

インジェクション用マニピュレータ１６は、直交３軸構成のマニピュレータとして、インジェクションピペット３４、ＸＹ軸テーブル３６、Ｚ軸テーブル３８、ＸＹ軸テーブル３６を駆動する駆動装置４０、Ｚ軸テーブル３８を駆動する駆動装置４２を備えて構成されており、インジェクションピペット３４は、Ｚ軸テーブル３８に連結され、Ｚ軸テーブル３８はＸＹ軸テーブル３６上に上下動自在に配置されている。ＸＹ軸テーブル３６は、駆動装置４０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル３８は、駆動装置４２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されているとともに、ベース２２上の細胞等を、針を挿入するための挿入対象とするインジェクションピペット３４に連結されている。すなわち、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８は、駆動装置４０、４２の駆動により、ベース２２上の細胞等を含む三次元空間を移動領域として移動し、インジェクションピペット３４の位置、例えば、インジェクションピペット３４の先端側からベース２２上の細胞に対して、針を挿入するための挿入位置を制御する三次元軸移動テーブルとして構成されている。 The injection manipulator 16 includes an injection pipette 34, an XY-axis table 36, a Z-axis table 38, a driving device 40 for driving the XY-axis table 36, and a driving device 42 for driving the Z-axis table 38 as orthogonal three-axis manipulators. The injection pipette 34 is connected to a Z-axis table 38, and the Z-axis table 38 is arranged on the XY-axis table 36 so as to be movable up and down. The XY axis table 36 is configured to move along the X axis or the Y axis by driving of the driving device 40, and the Z axis table 38 is moved along the Z axis (in the vertical axis direction) by driving of the driving device 42. The cells on the base 22 and the like are connected to an injection pipette 34 to be inserted for inserting a needle. That is, the XY axis table 36 and the Z axis table 38 move as a moving area in the three-dimensional space including the cells on the base 22 by driving the driving devices 40 and 42, and the position of the injection pipette 34, for example, the injection pipette 34 is configured as a three-dimensional axis movement table for controlling the insertion position for inserting the needle into the cells on the base 22 from the distal end side.

また、Ｘ軸テーブル３８は、移動テーブルとしての機能の他に、ナノポジショナとしての機能を備え、インジェクションピペット３４を往復動自在に支持するととともに、インジェクションピペット３４をその長手方向（軸方向）に沿って微動駆動するように構成されている。 Further, the X-axis table 38 has a function as a nanopositioner in addition to a function as a moving table, and supports the injection pipette 34 so as to reciprocate, and the injection pipette 34 is arranged along its longitudinal direction (axial direction). And is configured to be finely driven.

具体的には、Ｘ軸テーブル３８には、ナノポジショナとして、図２に示す微動機構４４、または図３に示す微動機構４６が付加（内蔵）されている。 Specifically, a fine movement mechanism 44 shown in FIG. 2 or a fine movement mechanism 46 shown in FIG. 3 is added (built-in) to the X-axis table 38 as a nanopositioner.

微動機構４４は、圧電アクチュエータの本体を構成するハウジング４８を備えており、略円筒状に形成されたハウジング４８内には、ねじ軸５０が挿通されているとともに、円筒状の圧電素子５４、円筒状の間座５６がねじ軸５０の外周側に収納されており、軸受５８、６０が内輪間座６２を間にしてねじ軸５０にロックナット６６により固定されて収納されている。 The fine movement mechanism 44 includes a housing 48 that constitutes a main body of a piezoelectric actuator. A screw shaft 50 is inserted into the housing 48 formed in a substantially cylindrical shape, and a cylindrical piezoelectric element 54 and a cylindrical shape are provided. A cylindrical spacer 56 is accommodated on the outer peripheral side of the screw shaft 50, and bearings 58 and 60 are accommodated by being fixed to the screw shaft 50 by a lock nut 66 with the inner ring spacer 62 interposed therebetween.

軸受５８、６０は、それぞれ内輪５８ａ、６０ａと、外輪５８ｂ、６０ｂと、内輪５８ａ、６０ａと外輪５８ｂ、６０ｂ間に挿入されたボール５８ｃ、６０ｃを備え、各内輪５８ａ、６０ａがねじ軸５０の外周面に内輪間座６２を介し嵌合され、各外輪５８ｂ、６０ｂがハウジング４８の内周面に嵌合され、ねじ軸５０を回転可能に支持するようになっている。軸受５８は、ハウジング４８の内周面に嵌合された間座５６との当接により、圧電素子を介してふた６４を締めつけることによって予圧が付与される。ハウジング４８の一端側には圧電素子に電圧を印加するための信号線を通すための孔４８ａ、４８ｂが形成されている。 The bearings 58 and 60 include inner rings 58a and 60a, outer rings 58b and 60b, and balls 58c and 60c inserted between the inner rings 58a and 60a and the outer rings 58b and 60b, respectively. The outer ring 58 is fitted to the outer circumferential surface via an inner ring spacer 62, and the outer rings 58b and 60b are fitted to the inner circumferential surface of the housing 48 so as to rotatably support the screw shaft 50. The bearing 58 is applied with a preload by tightening the lid 64 via a piezoelectric element by contact with a spacer 56 fitted to the inner peripheral surface of the housing 48. On one end side of the housing 48, holes 48a and 48b are formed for passing signal lines for applying a voltage to the piezoelectric element.

予圧調整は間座５４の長さを調整することによって押圧力を調整させ軸受へ適切な予圧力を与える。これにより、軸受５８、６０に所定の予圧が付与され、軸受５８、６０の外輪間に軸方向間距離としての間隙６３が形成される。 In the preload adjustment, the pressing force is adjusted by adjusting the length of the spacer 54 to give an appropriate preload to the bearing. As a result, a predetermined preload is applied to the bearings 58, 60, and a gap 63 as an axial distance is formed between the outer rings of the bearings 58, 60.

圧電素子５４は、孔４８ａ、４８ｂ内にそれぞれ挿入されたリード線７０、７２を介して制御回路（図示せず）に接続されており、制御回路からの電圧に応じてインジェクションピペット３４のインジェクション方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。例えば、圧電素子５４は、制御回路からインジェクション用電圧として、例えば、図４に示すような矩形波状の電圧Ｖ１が印加されたときには、この印加電圧Ｖ１に応答して、インジェクションピペット３４の先端側からベース２２上の細胞に対して、針を挿入するための押圧力をインジェクションピペット３４に付与したり、あるいは、制御回路から微動用電圧が印加されたときには、この印加電圧に応答して、ねじ軸５０をその長手方向（軸方向）に沿って微動させて、インジェクションピペット３４の位置を微調整したりするようになっている。 The piezoelectric element 54 is connected to a control circuit (not shown) via lead wires 70 and 72 inserted into the holes 48a and 48b, respectively, and the injection direction of the injection pipette 34 according to the voltage from the control circuit. Is configured as one element of a piezoelectric actuator that expands and contracts along the axis. For example, when a rectangular wave voltage V1 as shown in FIG. 4 is applied as an injection voltage from the control circuit, for example, the piezoelectric element 54 responds to the applied voltage V1 from the tip side of the injection pipette 34. When a pressing force for inserting a needle is applied to the cells on the base 22 to the injection pipette 34 or a fine movement voltage is applied from the control circuit, the screw shaft is responsive to the applied voltage. The position of the injection pipette 34 is finely adjusted by finely moving 50 along the longitudinal direction (axial direction).

インジェクション用電圧としては、矩形波状の電圧Ｖ１の代わりに、図５（ａ）に示すように、時間勾配を有する台形波状の電圧Ｖ２を用いることができる。この場合、電圧Ｖ２を、初期値から最大印加電圧に達するまでの時間ｔ１と最大電圧から初期値になるまでの時間ｔ２がそれぞれ同じになるように設定することで、インジェクションの際に、細胞へ針を挿入するときの速度と細胞から針を抜くときの速度をそれぞれ同じにすることができる。また、電圧Ｖ２の代わりに、図５（ｂ）に示すように、初期値から最大印加電圧に達するまでの時間ｔ３と最大電圧から初期値になるまでの時間ｔ４がそれぞれ異なる電圧Ｖ３を用い、インジェクションの際に、細胞へ針を挿入するときの速度と細胞から針を抜くときの速度をそれぞれ個別に設定することもできる。さらに、インジェクション用電圧としては、図６に示すように、三角波状の電圧Ｖ４を用いることができる。この場合も、初期値から最大印加電圧に達するまでの時間ｔ５と最大電圧から初期値になるまでの時間ｔ６を任意に設定することができる。 As the injection voltage, a trapezoidal voltage V2 having a time gradient as shown in FIG. 5A can be used instead of the rectangular voltage V1. In this case, the voltage V2 is set so that the time t1 until the maximum applied voltage is reached from the initial value and the time t2 until the initial value is reached from the maximum voltage are set to be equal to each other at the time of injection. The speed at which the needle is inserted and the speed at which the needle is removed from the cell can be made the same. Further, instead of the voltage V2, as shown in FIG. 5B, a voltage V3 in which the time t3 from the initial value to the maximum applied voltage and the time t4 from the maximum voltage to the initial value are different from each other is used. During injection, the speed at which the needle is inserted into the cell and the speed at which the needle is withdrawn from the cell can be set individually. Further, as the injection voltage, a triangular wave voltage V4 can be used as shown in FIG. Also in this case, the time t5 from the initial value to the maximum applied voltage and the time t6 from the maximum voltage to the initial value can be arbitrarily set.

また、インジェクション用電圧を設定するに際しては、使用する細胞の性質に合わせて、電圧の振幅や電圧の波形を調整することが望ましい。 Further, when setting the injection voltage, it is desirable to adjust the amplitude of the voltage and the waveform of the voltage in accordance with the properties of the cells to be used.

微動機構４６は、圧電アクチュエータの本体を構成するハウジング７４を備えており、略円筒状に形成されたハウジング７４内には、ねじ軸７６の軸方向一端側と、、圧電素子８０、間座８２、軸受８４、８６が収納されている。圧電素子８０は、ねじ軸７６の延長線上に、間座８２を介してねじ軸７６と直列になって配置されており、間座８２は、ねじ軸７６の軸方向端部に噛合されたロックナット８８を囲むように配置されている。軸受８４と軸受８６は内輪間座９０を間にしてねじ軸７６の外周側に配置されている。 The fine movement mechanism 46 includes a housing 74 that constitutes a main body of the piezoelectric actuator. In the housing 74 formed in a substantially cylindrical shape, one end side in the axial direction of the screw shaft 76, the piezoelectric element 80, and a spacer 82 are provided. The bearings 84 and 86 are accommodated. The piezoelectric element 80 is disposed on the extension line of the screw shaft 76 in series with the screw shaft 76 via a spacer 82, and the spacer 82 is a lock engaged with the axial end of the screw shaft 76. It arrange | positions so that the nut 88 may be enclosed. The bearing 84 and the bearing 86 are disposed on the outer peripheral side of the screw shaft 76 with the inner ring spacer 90 therebetween.

軸受８４、８６は、それぞれ内輪８４ａ、８６ａと、外輪８４ｂ、８６ｂと、内輪８４ａ、８６ａと外輪８４ｂ、８６ｂ間に挿入されたボール８４ｃ、８６ｃを備え、各内輪８４ａ、８６ａがねじ軸７６の外周面に嵌合され、各外輪８４ｂ、８６ｂがハウジング７４の内周面に嵌合され、ねじ軸７６を回転可能に支持するようになっている。 The bearings 84 and 86 include inner rings 84a and 86a, outer rings 84b and 86b, and balls 84c and 86c inserted between the inner rings 84a and 86a and the outer rings 84b and 86b, respectively. The outer rings 84b and 86b are fitted to the outer peripheral surface, and are fitted to the inner peripheral surface of the housing 74 so as to rotatably support the screw shaft 76.

ハウジング７４の一端側には、圧電素子８０に対して、ねじ軸７６の軸方向への移動を規制する蓋９４が固定されている。蓋９４には凹部９４ａが形成されているとともに、孔９４ｂ、９４ｃが形成されており、蓋９４の凹部９４ａと間座８２の凹部８２ａとの間に圧電素子８０が挿入されている。 A lid 94 that restricts the movement of the screw shaft 76 in the axial direction with respect to the piezoelectric element 80 is fixed to one end side of the housing 74. The lid 94 has a recess 94 a and holes 94 b and 94 c, and the piezoelectric element 80 is inserted between the recess 94 a of the lid 94 and the recess 82 a of the spacer 82.

予圧調整は間座８２の長さを調整することによって押圧力を調整させ軸受へ適正な予圧力を与える。これにより、軸受８４、８６に所定の予圧が付与され、軸受８４、８６の外輪間に軸方向間距離としての間隙９３が形成される。 In the preload adjustment, the pressing force is adjusted by adjusting the length of the spacer 82 to give an appropriate preload to the bearing. As a result, a predetermined preload is applied to the bearings 84 and 86, and a gap 93 is formed as an axial distance between the outer rings of the bearings 84 and 86.

圧電素子８０は、蓋９４の孔９４ｂ、９４ｃ内にそれぞれ挿入されたリード線９６、９８を介して制御回路（図示せず）に接続されており、制御回路からの電圧に応じてインジェクションピペット３４の長手方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータとして構成されている。圧電素子８０は、制御回路からインジェクション用電圧、例えば、図４に示す電圧Ｖ１が印加されたときには、この印加電圧Ｖ１に応答して、インジェクションピペット３４の先端側からベース２２上の細胞に対して、針を挿入するための押圧力をインジェクションピペット３４に付与したり、あるいは、制御回路から微動用電圧が印加されたときには、この印加電圧に応答して、ねじ軸７６をその長手方向（軸方向）に沿って微動させて、インジェクションピペット３４の位置を微調整したりするようになっている。この場合も、インジェクション用電圧としては、電圧Ｖ１の代わりに、図５または図６に示すように、電圧Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４を用いることができる。 The piezoelectric element 80 is connected to a control circuit (not shown) via lead wires 96 and 98 inserted into the holes 94b and 94c of the lid 94, respectively, and the injection pipette 34 according to the voltage from the control circuit. It is comprised as a piezoelectric actuator which expands and contracts along the longitudinal direction. When an injection voltage, for example, the voltage V1 shown in FIG. 4 is applied from the control circuit, the piezoelectric element 80 responds to the applied voltage V1 from the distal end side of the injection pipette 34 to the cells on the base 22. When a pressing force for inserting the needle is applied to the injection pipette 34 or a fine movement voltage is applied from the control circuit, the screw shaft 76 is moved in the longitudinal direction (axial direction) in response to the applied voltage. ) To finely adjust the position of the injection pipette 34. Also in this case, as the injection voltage, voltages V2, V3, and V4 can be used instead of the voltage V1, as shown in FIG. 5 or FIG.

上記構成において、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動するに際しては、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８を粗動駆動して、インジェクションピペット３４をベース２２上の細胞に近づけて位置決めした後、微動機構４４または微動機構４６を用いてインジェクションピペット３４を微動駆動することとしている。 In the above configuration, when the injection manipulator 16 is driven, the XY axis table 36 and the Z axis table 38 are coarsely driven to position the injection pipette 34 close to the cells on the base 22, and then the fine movement mechanism 44 or The fine movement mechanism 46 is used to finely drive the injection pipette 34.

具体的には、図７に示すように、駆動装置４０、４２に内蔵された粗動用モータに対して、粗動指令２００としてパルス信号を印加すると、粗動用モータのうちＸ軸用モータ、Ｙ軸用モータ、Ｚ軸用モータがパルス信号に応答して回転駆動し、ＸＹ軸テーブル３６がＸ軸またはＹ軸方向に沿って漸次ベース２２に近づく方向に移動するととともに、Ｚ軸テーブル３８がＺ軸に沿って漸次ベース２２に近づく方向に移動する。この場合、粗動用モータとして、ステッピングモータが用いられたときには、粗動指令２００は、Ｘ、Ｙ、Ｚ軸用モータを設定回転数で回転させるために必要な角度ステップ数に相当するパルス信号を出力することになる。また、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０には、初期設定電圧Ｖｓが印加されているだけであり、圧電素子５４は、軸受５８、６０の予圧の反力による圧縮荷重が作用した状態に、圧電素子８０は、軸受８４、８６の予圧の反力による圧縮荷重が作用した状態にある。 Specifically, as shown in FIG. 7, when a pulse signal is applied as the coarse motion command 200 to the coarse motion motors built in the driving devices 40 and 42, the X-axis motor, Y The shaft motor and the Z-axis motor are driven to rotate in response to the pulse signal, and the XY-axis table 36 gradually moves toward the base 22 along the X-axis or Y-axis direction. It moves in a direction gradually approaching the base 22 along the axis. In this case, when a stepping motor is used as the coarse motion motor, the coarse motion command 200 outputs a pulse signal corresponding to the number of angular steps necessary to rotate the X, Y, and Z axis motors at the set rotational speed. Will be output. Further, only the initial setting voltage Vs is applied to the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46, and the piezoelectric element 54 has a compressive load due to the preload reaction force of the bearings 58 and 60. The piezoelectric element 80 is in a state in which a compressive load due to the reaction force of the preload of the bearings 84 and 86 is applied.

ＸＹ軸テーブル３６またはＺ軸テーブル３８の移動に伴ってインジェクションピペット３４が粗動用目標位置に到達すると、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８の駆動が停止され、その後、駆動装置４２に微動指令２０２が印加される。駆動装置４２に微動指令２０２が印加されると、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０に、微動指令２０２に従った微動用電圧Ｖ０が印加され、インジェクションピペット３４がその長手方向に沿って微動し、ベース２２上の細胞に対する挿入位置に位置決めされる。 When the injection pipette 34 reaches the rough movement target position as the XY axis table 36 or the Z axis table 38 moves, the driving of the XY axis table 36 and the Z axis table 38 is stopped, and then the fine movement command 202 is sent to the drive device 42. Is applied. When the fine movement command 202 is applied to the drive device 42, the fine movement voltage V0 according to the fine movement command 202 is applied to the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46, and the injection pipette 34 has its longitudinal length. It is finely moved along the direction and positioned at the insertion position for the cell on the base 22.

例えば、微動機構４４を用いた場合、微動機構４４では、圧電素子５４の変位の半分の変位量がインジェクションピペット３４の微動変位量に設定されていることから、圧電素子５４には、微動変位量の２倍の変位を与えるための制御電圧と初期設定電圧Ｖｓとを加算した微動用電圧Ｖ０が印加されることになる。 For example, when the fine movement mechanism 44 is used, in the fine movement mechanism 44, the displacement amount that is half of the displacement of the piezoelectric element 54 is set to the fine movement displacement amount of the injection pipette 34. The fine movement voltage V0 obtained by adding the control voltage for giving a displacement twice as large as the initial setting voltage Vs is applied.

このとき、例えば、圧電素子５４に２ｘの伸びが生じたときには、この伸びによる押圧力は微動制御を行う前の予圧荷重に加えて軸受外輪を押圧し、軸受５８、６０の各外輪５８ｂ、６０ｂ間の間隙６３が２ｘ分更に狭くなってねじ軸がＸ変位する。 At this time, for example, when 2 × elongation occurs in the piezoelectric element 54, the pressing force due to the elongation presses the bearing outer ring in addition to the preload before performing fine movement control, and the outer rings 58b, 60b of the bearings 58, 60 are pressed. The gap 63 between them is further narrowed by 2x, and the screw shaft is displaced by X.

逆に、圧電素子５４が２ｘ縮むと押圧力が減少し、軸受５８、６０の弾性変形がそれぞれｘずつ減少し、間隙６３が拡がる方向に、２ｘ変位することになり、ねじ軸がＸ変位する。 Conversely, when the piezoelectric element 54 contracts by 2x, the pressing force decreases, the elastic deformation of the bearings 58 and 60 decreases by x, and the gap 63 expands by 2x, and the screw shaft displaces by X. .

このように、間隙６３の変位２ｘを軸受５８、６０がｘずつ分けて吸収するので、軸受５８、６０を互いに押圧する力がバランスしたときに、スペーサ５２に嵌合している軸受５８、６０の内輪５８ａ、６０ａがねじ軸５０とともに軸方向にｘ変位する。これにより、ねじ軸５０に連結されているインジェクションピペット３４が軸方向にｘだけ変位する。つまり、圧電素子５４の２ｘの変位の半分の変位量がインジェクションピペット３４の微動変位量となって、インジェクションピペット３４が挿入位置に位置決めされる。 In this way, since the bearings 58 and 60 absorb the displacement 2x of the gap 63 in units of x, the bearings 58 and 60 fitted to the spacer 52 when the forces pressing the bearings 58 and 60 are balanced with each other. The inner rings 58a and 60a of the inner rings 58a and 60a are displaced in the axial direction together with the screw shaft 50 by x. Thereby, the injection pipette 34 connected to the screw shaft 50 is displaced by x in the axial direction. That is, a displacement amount that is half of the 2x displacement of the piezoelectric element 54 becomes the fine movement displacement amount of the injection pipette 34, and the injection pipette 34 is positioned at the insertion position.

インジェクションピペット３４が挿入位置に位置決めされたときには、位置決めが完了したとして、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０に、微動指令２０２に従ったインジェクション用電圧として、例えば、電圧Ｖ１が印加され、ベース２２上の細胞に対して、インジェクションピペット３４の先端側から針が挿入される。 When the injection pipette 34 is positioned at the insertion position, it is assumed that the positioning is completed. For example, the voltage V1 is applied to the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46 as an injection voltage according to the fine movement command 202. Is applied, and a needle is inserted into the cells on the base 22 from the distal end side of the injection pipette 34.

本実施形態によれば、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０に対する印加電圧を調整することで、インジェクションピペット３４に対してインジェクション動作または微動動作をさせることができ、構成の簡素化を図ることができるとともに、インジェクションピペット３４に対する位置決めを高精度に行うことができる。 According to this embodiment, by adjusting the voltage applied to the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46, the injection pipette 34 can be injected or finely moved. Simplification can be achieved, and positioning with respect to the injection pipette 34 can be performed with high accuracy.

次に、本発明の他の実施形態を図８に従って説明する。本実施形態は、ホールディング用マニピュレータ１４とインジェクション用マニピュレータ１６を、直交３軸構成のマニピュレータとして用いる代わりに、Ｚ軸をピペット設置角度と平行に配置したマニピュレータとして用いたものであり、他の構成は、前記実施形態で同様である。 Next, another embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. In this embodiment, the holding manipulator 14 and the injection manipulator 16 are used as manipulators in which the Z axis is arranged in parallel to the pipette installation angle instead of using the orthogonal three-axis manipulator. The same applies to the above embodiment.

具体的には、ホールディング用マニピュレータ１４は、Ｚ軸テーブル２８の代わりに、角度調整治具１００とナノポジショナ１０２を用いて構成されており、ナノポジショナ１０２は、駆動装置３２に連結された状態で角度調整治具１００に、Ｙ軸に平行な軸に対して回動自在に固定され、ナノポジショナ１０２にはホールディングピペット２４が固定されている。すなわち、ホールディングピペット２４の延在する方向（長手方向）をＺ軸としたときに、ナノポジショナ１０２がホールディングピペット２４の設置角度と平行に配置されている。 Specifically, the holding manipulator 14 is configured using an angle adjusting jig 100 and a nanopositioner 102 instead of the Z-axis table 28, and the nanopositioner 102 is connected to the driving device 32. The angle adjusting jig 100 is fixed to be rotatable with respect to an axis parallel to the Y axis, and a holding pipette 24 is fixed to the nanopositioner 102. That is, when the extending direction (longitudinal direction) of the holding pipette 24 is taken as the Z axis, the nanopositioner 102 is arranged in parallel with the installation angle of the holding pipette 24.

インジェクション用マニピュレータ１６は、ＸＹ軸テーブル３６を二次元軸テーブルとして用いるが、Ｚ軸テーブル３８の代わりに、角度調整治具（支持部材）１０４とナノポジショナ１０６を用いて構成されており、ナノポジショナ１０６は、駆動装置４２に連結された状態で、Ｚ軸と平行に配置された角度調整治具１０４に対して回動自在に固定され、ナノポジショナ１０６にはインジェクションピペット３４が固定されている。すなわち、ナノポジショナ１０６は、インジェクションピペット３４の設置角度と平行に配置された状態で角度調整治具１０４に支持されている。 The injection manipulator 16 uses the XY axis table 36 as a two-dimensional axis table, but is configured by using an angle adjusting jig (support member) 104 and a nano positioner 106 instead of the Z axis table 38. 106 is connected to the drive device 42 and is rotatably fixed to an angle adjusting jig 104 arranged in parallel with the Z-axis. An injection pipette 34 is fixed to the nanopositioner 106. That is, the nanopositioner 106 is supported by the angle adjustment jig 104 in a state where the nanopositioner 106 is disposed in parallel with the installation angle of the injection pipette 34.

ナノポジショナ１０６としては、微動機構４４または微動機構４６を用いることができ、駆動装置４０、４２を微動機構４４または微動機構４６を駆動することで、すなわち、ＸＹ軸テーブル３６を粗動駆動して、インジェクションピペット３４をベース２２上の細胞に近づけて位置決めした後、微動機構４４または微動機構４６を用いてインジェクションピペット３４を微動駆動することで、インジェクションピペット３４を、ベース２２上の細胞に対する挿入位置に位置決めすることができる。インジェクションピペット３４が挿入位置に位置決めされたときには、位置決めが完了したとして、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０に、微動指令２０２に従ったインジェクション用電圧として、例えば、電圧Ｖ１を印加することで、ベース２２上の細胞に対して、インジェクションピペット３４の先端側から針を挿入することができる。 As the nanopositioner 106, a fine movement mechanism 44 or a fine movement mechanism 46 can be used. By driving the fine movement mechanism 44 or the fine movement mechanism 46 by the driving devices 40, 42, that is, the XY axis table 36 is coarsely driven. After the injection pipette 34 is positioned close to the cells on the base 22, the injection pipette 34 is finely driven using the fine movement mechanism 44 or the fine movement mechanism 46, so that the injection pipette 34 is inserted into the cell on the base 22. Can be positioned. When the injection pipette 34 is positioned at the insertion position, it is assumed that the positioning is completed. For example, the voltage V1 is applied to the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46 as an injection voltage according to the fine movement command 202. Can be applied to the cells on the base 22 from the tip side of the injection pipette 34.

また、本実施形態によれば、ナノポジショナ１０６をピペット設置角度（インジェクションピペット３４を設置するための角度）と平行に配置したので、Ｘ軸とＹ軸による移動領域にＸＹテーブル３６を用い、Ｚ軸の移動領域のみにナノポジショナ１０６を用いることができる。 Further, according to the present embodiment, since the nanopositioner 106 is arranged in parallel with the pipette installation angle (an angle for installing the injection pipette 34), the XY table 36 is used for the movement region by the X axis and the Y axis, and Z The nanopositioner 106 can be used only in the axial movement region.

前記各実施形態においては、Ｚ軸にナノポジショナとしての微動機構４４、４６を適用したものについて述べたが、Ｘ軸、Ｙ軸およびＺ軸の全ての軸にナノポジショナ構造のサポート軸受を適用することができる。 In each of the above embodiments, the fine movement mechanisms 44 and 46 as nano-positioners are applied to the Z-axis. However, nano-positioner structure support bearings are applied to all the X-, Y-, and Z-axes. be able to.

また、前記各実施形態において、微動機構４４の圧電素子５４または微動機構４６の圧電素子８０に基づいた微動動作が必要でないときには、圧電素子５４または圧電素子８０をインジェクションピペット３４に対するインジェクション動作のみに使用することもできる。 In each of the above embodiments, when the fine movement operation based on the piezoelectric element 54 of the fine movement mechanism 44 or the piezoelectric element 80 of the fine movement mechanism 46 is not necessary, the piezoelectric element 54 or the piezoelectric element 80 is used only for the injection operation with respect to the injection pipette 34. You can also

本発明の一実施形態を示す細胞マニピュレータのブロック構成図である。It is a block block diagram of the cell manipulator which shows one Embodiment of this invention. 微動機構の一実施例を示す断面図である。It is sectional drawing which shows one Example of a fine movement mechanism. 微動機構の他の実施例を示す断面図である。It is sectional drawing which shows the other Example of a fine movement mechanism. インジェクション用電圧として矩形波状の電圧を用いたときの波形図である。It is a wave form diagram when a rectangular wave voltage is used as the voltage for injection. インジェクション用電圧として台形状の電圧を用いたときの波形図である。It is a wave form diagram when a trapezoidal voltage is used as the voltage for injection. インジェクション用電圧として三角波状の電圧を用いたときの波形図である。It is a wave form diagram when a triangular waveform voltage is used as the voltage for injection. インジェクション用マニピュレータの粗動時、微動時およびインジェクション時の動作を説明するための波形図である。It is a wave form diagram for demonstrating the operation | movement at the time of the coarse movement, the fine movement, and the injection of the manipulator for injection. 本発明の他の実施形態を示す細胞マニピュレータのブロック構成図である。It is a block block diagram of the cell manipulator which shows other embodiment of this invention.

Explanation of symbols

１０マニピュレータシステム
１２顕微鏡ユニット
１４ホールディング用マニピュレータ
１６インジェクション用マニピュレータ
１８カメラ
２０顕微鏡
２２ベース
３４インジェクションピペット
３６ＸＹ軸テーブル
３８Ｚ軸テーブル
４０、４２駆動装置
４４、４６微動機構
５４、８０圧電素子 DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 Manipulator system 12 Microscope unit 14 Manipulator for holding 16 Manipulator for injection 18 Camera 20 Microscope 22 Base 34 Injection pipette 36 XY axis table 38 Z axis table 40, 42 Drive device 44, 46 Fine moving mechanism 54, 80 Piezoelectric element

Claims

An injection pipette for inserting cells, a nanopositioner connected to the injection pipette with the injection pipette as a driving target, and a tertiary that moves in a three-dimensional space with the nanopositioner and controls the position of the injection pipette A piezoelectric actuator that is arranged on a moving table of any axis of the three-dimensional axis moving table and expands and contracts along the longitudinal direction of the injection pipette according to an applied voltage. And a control circuit for controlling an applied voltage to the piezoelectric actuator, wherein the piezoelectric actuator causes the injection pipette to perform an injection operation or a fine movement operation according to the applied voltage from the control circuit. Regulator.

An injection pipette for inserting cells, a nanopositioner connected to the injection pipette with the injection pipette as a driving target, a support member for supporting the nanopositioner, and a two-dimensional space moving with the support member A two-dimensional axis table that controls the position of the injection pipette, and the nanopositioner controls a piezoelectric actuator that expands and contracts along the injection direction of the injection pipette according to an applied voltage, and an applied voltage to the piezoelectric actuator. A cell manipulator in which the piezoelectric actuator causes the injection pipette to perform an injection operation or a fine movement operation in accordance with an applied voltage from the control circuit.

The cell manipulator according to claim 2, wherein the support member is formed by arranging the nanopositioner in parallel with the injection angle.

The piezoelectric actuator is configured to apply a pressing force for inserting a needle into the cell to the injection pipette in response to application of an injection voltage from the control circuit. Or the cell manipulator according to any one of 3;

5. The piezoelectric actuator according to claim 1, wherein the piezoelectric pipette finely drives the injection pipette in response to application of a fine movement voltage from the control circuit. Cell manipulator.