JP2008031042A

JP2008031042A - Method for producing n-(3-chloro-1h-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzenesulfonamide

Info

Publication number: JP2008031042A
Application number: JP2004332758A
Authority: JP
Inventors: Hironori Ikuta; 博憲生田; Naoyuki Shimomura; 直之下村; Hiroshi Akamatsu; 啓史赤松
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2004-11-17
Filing date: 2004-11-17
Publication date: 2008-02-14
Also published as: WO2006054491A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing 3-chloro-7-nitroindole (II) and N-(3-chloro-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzene sulfonamide (VI) in good efficiency. <P>SOLUTION: The method for producing N-(3-chloro-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) having a high purity comprises chlorinating 7-nitroindole with N-chlorosuccinimide in a hydrous solvent to produce 3-chloro-7-nitroindole (II) and reducing the compound (II) to obtain 3-chloro-7-aminoindole or its hydrochloride and reacting the 3-chloro-7-aminoindole or its hydrochloride in the presence of a base with 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride synthesized from 4-aminobenzenesulfonamide. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法および式（ＩＩ）の化合物を重要中間体とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。具体的には、含水溶媒中７−ニトロインドール（Ｉ）とＮ−クロロスクシンイミド（以下ＮＣＳと略す。）とを反応させることによる、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法およびその還元物である、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させることによる、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法に関する。
なお、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、例えば抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用などを示し、医薬品として有用である。 The present invention relates to a process for producing 3-chloro-7-nitroindole (II) and N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfate having a compound of formula (II) as an important intermediate. The present invention relates to a process for producing famoylbenzenesulfonamide (VI). Specifically, a process for producing 3-chloro-7-nitroindole (II) by reacting 7-nitroindole (I) with N-chlorosuccinimide (hereinafter abbreviated as NCS) in a water-containing solvent and its Reducted 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) in the presence of a base The present invention relates to a process for producing N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) by carrying out a reaction below.
N- (3-Chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) exhibits, for example, an antitumor action, an activated lymphocyte inhibitory action, or a feeding enhancing action. It is useful as a medicine.

本願の第一の発明である３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は公知物質であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応式に示すように、式（Ｉ）の化合物とＮＣＳとを特許文献１の製造例１０記載の条件または特許文献２の製造例１記載の条件で反応させることにより製造できることが知られている。 The background art of the manufacturing method of 3-chloro-7-nitroindole (II) which is the first invention of the present application will be described.
The compound of the formula (I) and the compound of the formula (II) are known substances, and the compound of the formula (II) is obtained by converting the compound of the formula (I) and NCS as shown in the following reaction formula. It is known that it can be produced by reacting under the conditions described in Production Example 10 or the conditions described in Production Example 1 of Patent Document 2.

特許文献１および特許文献２の詳細な説明においては、反応溶媒について特に言及はなく、特許文献１の製造例１０および特許文献２の製造例１においてのみ溶媒として「アセトニトリル」が記載されている。しかしながら、特許文献１および特許文献２には、本発明の特徴である「含水溶媒」については何ら言及も示唆もない。
次に、本願の第二の発明であるＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法の背景技術について説明する。
式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であり、７−アミノ−１Ｈ−インドールと、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）から合成される４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させ、その生成物であるＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをＮＣＳによりクロル化することにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献１）。また、式（ＶＩ）の化合物は、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とをピリジン存在下反応させることにより製造することができることが知られている（例えば、特許文献３）。
ＷＯ９５／０７２７６特願平７−３７４５６特願平８−１２９４４７ＷＯ００／５０３９５Ｇ．Ｆ．Ｈｏｌｌａｎｄ，外２名，ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＡｎｉｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＮ−ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＢｅｎｚｅｎｅｄｉｓｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．，６，３０７（１９６３）

In the detailed description of Patent Literature 1 and Patent Literature 2, there is no particular mention of the reaction solvent, and “acetonitrile” is described as the solvent only in Production Example 10 of Patent Literature 1 and Production Example 1 of Patent Literature 2. However, Patent Document 1 and Patent Document 2 do not mention or suggest any “aqueous solvent” that is a feature of the present invention.
Next, the background art of the method for producing N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI), which is the second invention of the present application, will be described.
The compound of formula (VI) is a known compound, and 7-amino-1H-indole and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) synthesized from 4-aminobenzenesulfonamide (IV) are present in the presence of pyridine. It is known that the product N- (1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide can be produced by chlorination with NCS after reaction (for example, patents). Reference 1). The compound of formula (VI) can be produced by reacting 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) with 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) in the presence of pyridine. It is known that it can be performed (for example, Patent Document 3).
WO95 / 07276 Japanese Patent Application No. 7-37456 Japanese Patent Application No. 8-129447 WO00 / 50395 G. F. Holland, et al., Preparation and Antioxidant Activity of N-Substituted Benzenedisulfonamides, J. Am. Med. chem. 6,307 (1963)

本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用、活性化リンパ球抑制作用または摂食亢進作用を有するＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）およびその製造中間体の製造方法を提供することにある。 The object of the present invention is to provide N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide having an excellent antitumor action, activated lymphocyte inhibitory action or feeding enhancement action ( VI) and a method for producing the production intermediate.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found the following production method and completed the present invention. That is, the present invention

１）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ） 1) 7-Nitroindole (I) in hydrous solvent

とＮＣＳとを反応させることを特徴とする、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）

3-chloro-7-nitroindole (II), characterized by reacting NCS with NCS

の製造方法；
２）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）

Manufacturing method of
2) 7-Nitroindole (I) in aqueous solvent

をＮＣＳにより、クロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）

Is chlorinated with NCS to give 3-chloro-7-nitroindole (II)

に変換する工程、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）

The step of converting to 3-chloro-7-aminoindole (III-1) by reducing 3-chloro-7-nitroindole (II) and treating with hydrochloric acid if necessary

または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

に変換する工程、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）

In the presence of cuprous chloride, in the presence of highly concentrated hydrochloric acid, 4-aminobenzenesulfonamide (IV)

を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）

Is reacted with sodium nitrite, hydrochloric acid and sulfur dioxide to give 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)

に変換する工程および３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）

And 3-chloro-7-aminoindole (III-1)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）

And 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)

とを反応させる工程を含むことを特徴とするＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）

N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI), characterized by comprising a step of reacting with

の製造方法；
３）含水溶媒中、７−ニトロインドール（Ｉ）

Manufacturing method of
3) 7-Nitroindole (I) in aqueous solvent

Is chlorinated with NCS to give 3-chloro-7-nitroindole (II)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

And 3-chloro-7-aminoindole (III-1)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）

And 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)

の製造方法に関する。
これらの発明は、いずれも含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳによりクロル化反応に付することを特徴とし、該クロル化反応は新規な反応である。

It relates to the manufacturing method.
Each of these inventions is characterized in that 7-nitroindole (I) is subjected to a chlorination reaction with NCS in a water-containing solvent, and the chlorination reaction is a novel reaction.

次に、本発明の製造方法について詳細に説明する。 Next, the production method of the present invention will be described in detail.

１）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の製造方法
該製造方法は、含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、１−１）工程という。）を特徴とする。
１−１）工程は、例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒、好ましくは例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドなどの溶媒と水との混合溶媒中、７−ニトロインドールとＮＣＳを、０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で、１時間〜２４時間好ましくは３時間〜９時間反応させることが好ましい。ＮＣＳの使用量は、７−ニトロインドール（Ｉ）に対して、例えば１〜５当量の範囲であり、例えば１〜２当量が好ましい。溶媒の含水量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば０．０５〜５．０％（容量比）、好ましくは０．０５〜１．０％である。
２）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の製造方法
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）は、以下の製造方法Ａまたは製造方法Ｂにより製造することができる。
製造方法Ａ
該製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより、７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ａ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ａ−２）工程という。）、
（３）塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する工程（以下、Ａ−３）工程という。）、
（４）得られた４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）
を再結晶する工程（以下、Ａ−４）工程という。）および
（５）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ａ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。 1) Method for Producing 3-Chloro-7-nitroindole (II) The method comprises chlorinating 7-nitroindole (I) with NCS in a water-containing solvent, thereby producing 3-chloro-7-nitroindole. This is referred to as a step of converting to (II) (hereinafter referred to as 1-1). ).
Step 1-1) is, for example, isopropanol, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide. 7-nitroindole and NCS in a mixed solvent of water and a solvent such as isopropanol, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc. The reaction is preferably carried out at a temperature of 25 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 9 hours. The amount of NCS used is, for example, in the range of 1 to 5 equivalents relative to 7-nitroindole (I), and preferably 1 to 2 equivalents. The water content of the solvent can be appropriately selected depending on the solvent to be used, temperature conditions, and the like. Specifically, for example, 0.05 to 5.0% (volume ratio), preferably 0.05 to 1. 0%.
2) Method for producing N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4- sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4- The sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) can be produced by the following production method A or production method B.
Manufacturing method A
The manufacturing method is as follows:
(1) A process of converting 7-nitroindole (I) to 3-chloro-7-nitroindole (II) by chlorination with NCS in a hydrous solvent (hereinafter referred to as A-1). ),
(2) 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole is reduced by reducing 3-chloro-7-nitroindole (II) and, if necessary, by treatment with hydrochloric acid. This is referred to as a step of converting to hydrochloride (III-2) (hereinafter referred to as A-2). ),
(3) By reacting 4-aminobenzenesulfonamide (IV) with sodium nitrite, hydrochloric acid and sulfur dioxide in the presence of cuprous chloride in the presence of high-concentration hydrochloric acid, 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride ( V) is referred to as a step (hereinafter referred to as A-3). ),
(4) Obtained 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)
Is referred to as a step of recrystallization (hereinafter referred to as A-4). ) And (5) reacting 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) with 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) It is referred to as a process (hereinafter referred to as A-5) process. ).

Ａ−１）工程は、前記の１−１）工程と同様に行うことができる。 The step A-1) can be carried out in the same manner as the step 1-1).

２−２）工程は、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）とする反応である。
採用される還元方法としては、接触還元または金属還元が挙げられる。
触媒を用いた接触還元において、触媒としては、好ましくは、例えばＰｄ−Ｃ、ラネーニッケル、ＰｄＯ、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられるが、特に好ましくは、例えばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓ−Ｃ、Ｒｈ−ＣまたはＩｒ−Ｃなどが挙げられ、最も好ましくは、Ｉｒ−Ｃが挙げられる。
接触水素化反応の反応溶媒は、接触水素化に適用できるものであれば特に制限はないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸、酢酸エステル、ジエチルエーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水、アルコール、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応で使用する触媒量は、その重量比が、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば３ないし３０％の範囲、好ましくは、例えばおおよそ１５ないし２５％の範囲であり、適宜増減して使用することができる。なお、市販の触媒は、含水状態で供されているものについては、通常水の重量も含めて重量比を決めることができる。好ましい重量比は、おおよそ２０％程度である。
使用する溶媒量は、式（ＩＩ）の化合物の容量に対して、例えば７ないし３０倍量、好ましく例えば７ないし１５倍量である。 In the step 2-2), 3-chloro-7-nitroindole (II) is reduced and, if necessary, treated with hydrochloric acid to give 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro- This is a reaction to produce 7-aminoindole hydrochloride (III-2).
The reduction method employed includes catalytic reduction or metal reduction.
In the catalytic reduction using a catalyst, preferred examples of the catalyst include Pd—C, Raney nickel, PdO, Pt—C, Pt—S—C, Rh—C, and Ir—C. For example, Pt-C, Pt-SC, Rh-C, Ir-C, etc. are mentioned, Most preferably, Ir-C is mentioned.
The reaction solvent for the catalytic hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it can be applied to catalytic hydrogenation, but preferably, for example, water, alcohol, acetic acid, acetic acid ester, diethyl ether, benzene, hexane, toluene, tetrahydrofuran, dioxane. Or a mixed solvent thereof or the like, more preferably, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, and the like, most preferably water, alcohol, toluene, tetrahydrofuran, or the like. , Ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
The amount of catalyst used in the reaction is such that the weight ratio is, for example, in the range of 3 to 30%, preferably in the range of, for example, approximately 15 to 25%, relative to 3-chloro-7-nitroindole (II). It can be used by appropriately increasing or decreasing. In the case of commercially available catalysts provided in a water-containing state, the weight ratio including the weight of normal water can be determined. A preferred weight ratio is approximately 20%.
The amount of the solvent used is, for example, 7 to 30 times, preferably 7 to 15 times the amount of the compound of the formula (II).

反応は、０℃〜６０℃の範囲で行うことができるが、３０℃以下で行うことが好ましく、特に０℃〜２５℃が好適である。反応を低温下に行うことにより、一層副生成物を押さえることができる。反応は、０．５ないし４８時間、好ましくは１０ないしは２４時間で完結する。 The reaction can be carried out in the range of 0 ° C to 60 ° C, preferably 30 ° C or less, particularly preferably 0 ° C to 25 ° C. By performing the reaction at a low temperature, the by-products can be further suppressed. The reaction is completed in 0.5 to 48 hours, preferably 10 to 24 hours.

また、接触水素化反応終了後、触媒を反応液から濾別し、濾液を、減圧下溶媒を留去することにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）を得ることができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、再結晶またはカラム処理など常法により精製してもよいが、精製工程を省略して次反応に使用することもできる。 Further, after completion of the catalytic hydrogenation reaction, 3-chloro-7-aminoindole (III-1) can be obtained by filtering the catalyst from the reaction solution and distilling off the solvent under reduced pressure. , 3-Chloro-7-aminoindole (III-1) may be purified by a conventional method such as recrystallization or column treatment, but may be used in the next reaction by omitting the purification step.

金属還元で使用される好ましい金属は、例えばＺｎまたはＦｅが挙げられ、より好ましくは、例えばＦｅが挙げられる。
用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、水とイソプロパノールの混合溶媒である。 A preferable metal used in the metal reduction is, for example, Zn or Fe, and more preferably, for example, Fe.
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, for example, water, isopropanol, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1,4- Examples thereof include dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof. More preferably, for example, water, isopropanol, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is exemplified, and a mixed solvent of water and isopropanol is most preferable.

Ｆｅの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．１〜１０．０当量が好ましく、特に例えば０．１〜４．０当量が好ましい。
また、水素原（プロトンソース）が反応の進行には必要であるが、好ましくは、例えば塩酸、塩化アンモニウム、酢酸またはイオン交換樹脂などが挙げられるが、より好ましくは、例えば塩化アンモニウムなどが挙げられる。
塩化アンモニウムの使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に対して、例えば０．０１〜１００当量が好ましく、特に例えば０．１〜１０当量が好ましい。
反応温度は還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜溶媒還流温度であり、より好ましくは、例えば室温から１５０℃であり、最も好ましくは３０℃から９０℃である。
好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 Although the usage-amount of Fe can be increased / decreased suitably, for example with respect to 3-chloro-7-nitroindole (II), 0.1-10.0 equivalent is preferable, for example, 0.1-4.0 especially. Equivalents are preferred.
In addition, a hydrogen source (proton source) is necessary for the progress of the reaction, and preferably, for example, hydrochloric acid, ammonium chloride, acetic acid, ion exchange resin or the like can be mentioned, and more preferably, ammonium chloride or the like can be mentioned. .
The amount of ammonium chloride used can be appropriately increased or decreased, but is preferably 0.01 to 100 equivalents, particularly preferably 0.1 to 10 equivalents, relative to 3-chloro-7-nitroindole (II). .
The reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reduction reaction, preferably 0 ° C. to solvent reflux temperature, more preferably, for example, room temperature to 150 ° C., most preferably 30 ° C. to 90 ° C. is there.
Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.

また３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）は、塩にすることにより、安定に単離でき、かつほぼ無色の結晶として得られる。
なお、「塩」とは、好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）または有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）などが挙げられるが、より好ましくは、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）または無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩など）などが挙げられ、最も好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または炭酸塩が挙げられる。 In addition, 3-chloro-7-aminoindole (III-1) can be stably isolated by making it into a salt, and is obtained as almost colorless crystals.
The “salt” is preferably a hydrohalide salt (eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.), an inorganic acid salt (eg, sulfate, Nitrates, perchlorates, phosphates, etc.) or organic sulfonates (eg methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.) More preferably, for example, a hydrohalide salt (eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.) or an inorganic acid salt (eg, sulfate, Nitrate, perchlorate, phosphate, etc.), and most preferably, for example, hydrochloride, hydrobromide or carbonate.

Ａ−３）工程は、塩化第一銅の存在下、高濃度塩酸酸性下、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を、亜硝酸ナトリウム、塩酸および二酸化硫黄と反応させることにより、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）に変換する反応である。
例えば、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の、水および塩酸との溶液中に、−２０℃〜−１０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液を、温度上昇を抑え、ゆっくり時間を掛けて滴下する。亜硝酸ナトリウムの使用量は、４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば１〜３当量の範囲であり、例えば１〜１．５当量が好ましい。この様にして得られた、ジアゾニウム塩を二酸化硫黄で飽和させた酢酸溶液に、塩化第一銅存在下滴下する。塩化第一銅は４−アミノベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に対して、例えば０．０５〜１０．０当量の範囲であり、例えば０．１〜１．０当量が好ましい。塩酸の含量は、使用する溶媒、温度条件などにより、適宜選択することができるが、具体的には、例えば１５〜３７％（容量比）、好ましくは１５〜２５％である。
Ａ−４）工程は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）を再結晶する工程である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えばトルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の化合物に対して、例えば３ないし３０容量、好ましくは例えば５ないし１０容量である。
Ａ−５）工程は、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを塩基存在下反応させる工程である。
使用される反応溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、より好ましくは、例えば水、アルコール、酢酸エステル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒などが好ましく、最も好ましくは、例えば水、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
用いられる塩基としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液などの無機塩基、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられ、より好ましくは、例えばピリジン、α−ピコリン、β−ピコリンまたはγ−ピコリンなどが挙げられ、最も好ましくは、例えば、ピリジン、α―ピコリンまたはβ−ピコリンが挙げられる。 In the step A-3), 4-aminobenzenesulfonamide (IV) is reacted with sodium nitrite, hydrochloric acid and sulfur dioxide in the presence of cuprous chloride in the presence of acidic hydrochloric acid at a high concentration to give 4-sulfa This is a reaction for conversion to moylbenzenesulfonyl chloride (V).
For example, in a solution of 4-aminobenzenesulfonamide (IV) with water and hydrochloric acid, an aqueous sodium nitrite solution is heated at -20 ° C to -10 ° C, preferably -15 ° C to -10 ° C. Slowly drop over time. The usage-amount of sodium nitrite is the range of 1-3 equivalent with respect to 4-aminobenzenesulfonamide (IV), for example, 1-1.5 equivalent is preferable. The thus obtained diazonium salt is added dropwise to an acetic acid solution saturated with sulfur dioxide in the presence of cuprous chloride. Cuprous chloride is, for example, in the range of 0.05 to 10.0 equivalents, preferably 0.1 to 1.0 equivalents, relative to 4-aminobenzenesulfonamide (IV). The content of hydrochloric acid can be appropriately selected depending on the solvent to be used, temperature conditions, and the like. Specifically, it is, for example, 15 to 37% (volume ratio), preferably 15 to 25%.
Step A-4) is a step of recrystallizing 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V).
The recrystallization solvent for 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) is preferably, for example, toluene, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, n-hexane or a mixed solvent thereof, more preferably, for example, toluene. , Acetone, ethyl acetate, acetonitrile or a mixed solvent thereof, most preferably a mixed solvent of toluene and ethyl acetate.
The amount of the solvent used for crystallization is, for example, 3 to 30 volumes, preferably 5 to 10 volumes, with respect to the compound of 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V).
In step A-5), 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) are added. This is a step of reacting in the presence of a base.
The reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, for example, water, alcohol, acetate ester, ether, benzene, hexane, toluene, tetrahydrofuran, dioxane or More preferably, for example, water, alcohol, acetate, toluene, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is preferable, and most preferable is water, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. Can be mentioned.
The base used is preferably an inorganic base such as sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or potassium carbonate aqueous solution, pyridine, α-picoline, β-picoline, γ-picoline or N, N-dimethylaniline. An organic base etc. are mentioned, More preferably, a pyridine, (alpha) -picoline, (beta) -picoline, or (gamma) -picoline etc. are mentioned, Most preferably, a pyridine, alpha-picoline, or (beta) -picoline is mentioned, for example.

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば２〜１５倍容量、より好ましくは２〜９倍容量、最も好ましくは２〜５倍容量が好適である。
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の使用量は、適宜増減することができるが、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の、好ましくは、例えば１〜５倍当量、より好ましく、例えば１〜２倍当量である。
反応温度は該反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜１５０℃である。 The amount of the base used can be appropriately increased or decreased. Preferably, the amount of 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) is preferably, for example, 2 ˜15 times capacity, more preferably 2-9 times capacity, most preferably 2-5 times capacity.
The amount of 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) can be increased or decreased as appropriate, but 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III -2), for example, preferably 1 to 5 times equivalent, more preferably 1 to 2 times equivalent.
The reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction, and is preferably 0 ° C to 150 ° C.

得られたＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶溶媒として、好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられるが、より好ましくは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが挙げられ、最も好ましくは、例えば水、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
晶出する際の溶媒の使用量は、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物に対して、例えば４ないし４０容量が好ましい。晶出終了後、濾過することにより、高純度のＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を得ることができる。
なお、本製造方法において、Ａ−１）工程およびＡ−２）工程ならびにＡ−３）工程およびＡ−４）工程は、それぞれ連続して行う必要があるが、いずれを先に行ってもよい。従ってＡ−５）工程を最後に行うことにより、所望の式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。 The recrystallization solvent for the obtained N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) is preferably water, methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, for example. , Acetonitrile, n-hexane or a mixed solvent thereof, more preferably, for example, water, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile or a mixed solvent thereof, and most preferably, for example, water, ethanol, Acetone, acetonitrile or a mixed solvent thereof may be mentioned.
The amount of the solvent used for crystallization is, for example, 4 to 4 with respect to N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) or a solvate thereof. 40 volumes are preferred. After the crystallization is completed, high-purity N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) can be obtained by filtration.
In addition, in this manufacturing method, although A-1) process and A-2) process, A-3) process, and A-4) process must each be performed continuously, any may be performed first. . Therefore, the desired compound of formula (VI) can be produced by carrying out step A-5) at the end.

製造方法Ｂ
本製造方法は、
（１）含水溶媒中で、ＮＣＳにより７−ニトロインドール（Ｉ）をクロル化することにより、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）に変換する工程（以下、Ｂ−１）工程という。）、
（２）３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を還元し、要すれば塩酸処理を行うことにより、３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）に変換する工程（以下、Ｂ−２）工程という。）および
（３）３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）または３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）とを反応させる工程（以下、Ｂ−５）工程という。）を含むことを特徴とする。
Ｂ−１）工程、Ｂ−２）工程およびＢ−５）工程は、それぞれ、前記のＡ−１）工程、Ａ−２）工程およびＡ−５）工程と同様に行うことができる。 Manufacturing method B
This manufacturing method
(1) A step of converting 7-nitroindole (I) into 3-chloro-7-nitroindole (II) by chlorination of N-CS with NCS in a water-containing solvent (hereinafter referred to as B-1). ),
(2) 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole is reduced by reducing 3-chloro-7-nitroindole (II) and, if necessary, by treatment with hydrochloric acid. This is referred to as a step (hereinafter referred to as B-2) step for converting to hydrochloride (III-2). ) And (3) reacting 3-chloro-7-aminoindole (III-1) or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) with 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) This is referred to as a process (hereinafter referred to as B-5) process. ).
Step B-1), Step B-2) and Step B-5) can be carried out in the same manner as Step A-1), Step A-2) and Step A-5), respectively.

本発明によれば、
１）含水溶媒中で７−ニトロインドール（Ｉ）をＮＣＳでクロル化することにより３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）を緩和な条件で脂溶性不純物の生成なく高純度で得ることができる。
２）１）の方法を利用すれば、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）またはその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。 According to the present invention,
1) By chlorinating 7-nitroindole (I) with NCS in a water-containing solvent, 3-chloro-7-nitroindole (II) can be obtained with high purity under mild conditions and without the formation of fat-soluble impurities. .
2) If the method of 1) is used, N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) or a solvate thereof can be obtained in high yield and high purity. Therefore, it can be manufactured industrially.

以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but these are illustrative, and the production method according to the present invention is not limited to the following specific examples in any case. . Those skilled in the art can make various modifications to the scope of the claims according to the present specification as well as the following examples to implement the present invention to the maximum extent. It is included in the range.

実施例１
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール５０．０ｇ（０．３０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌ（１０倍量）−水０．５ｍｌ（テトラヒドロフランの０．ｌｖｏｌ．％）の混合溶媒に、攪拌下４０℃に加温した後、ＮＣＳ４２．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加えた。６時間攪拌後、反応液に水１．０Ｌをゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら室温まで放冷した。結晶を濾取し、水５００ｍｌで２回洗浄した後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）５００ｍｌでさらに２回結晶を洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として５７．７９ｇ得た（収率９５．４％）。
実施例２
３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）の合成
窒素雰囲気下、７−ニトロインドール１００．０ｇ（０．６１７ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン８００ｍｌ（８倍量）を注ぎ込み、攪拌下４０℃に加温した。１０分後、ＮＣＳ８４．０ｇ（１．０２当量）を固体のまま加え、最後５ｍｌのテトラヒドロフランで洗い込んだ。４分後０．５Ｎ−ＨＣｌ０．８ｍｌ（テトラヒドロフランの０．１ｖｏｌ．％）を注ぎ４０℃にて攪拌を続けた。３時間攪拌後、原料消失をＨＰＬＣで確認後、精製水合せて１．６Ｌ（テトラヒドロフランの２倍量）を４０℃にて１時間かけてゆっくり注ぎ入れ、結晶を析出させ、攪拌しながら２０℃まで放冷した。結晶を濾取し、水６００ｍｌ、４００ｍｌ、メタノール−水（１／１）２００ｍｌ、２００ｍｌ、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌで２回洗浄した後、得られた結晶を乾燥させ、目的物を、黄色結晶として１１６．３ｇ得た（収率９５．９％）。 Example 1
Synthesis of 3-chloro-7-nitroindole (II) Under a nitrogen atmosphere, 50.0 g (0.308 mol) of 7-nitroindole was added to 500 ml of tetrahydrofuran (10 times amount) -0.5 ml of water (0.1% by volume of tetrahydrofuran). ), The mixture was heated to 40 ° C. with stirring, and 42.0 g (1.02 equivalents) of NCS was added as a solid. After stirring for 6 hours, 1.0 L of water was slowly poured into the reaction solution to precipitate crystals, which were allowed to cool to room temperature with stirring. The crystals were collected by filtration, washed twice with 500 ml of water, and then washed twice with 500 ml of diisopropyl ether-n-hexane (1: 1). The obtained crystals were dried to obtain 57.79 g of the target product as yellow crystals (yield 95.4%).
Example 2
Synthesis of 3-chloro-7-nitroindole (II) In a nitrogen atmosphere, 800 ml (8 times amount) of tetrahydrofuran was poured into 100.0 g (0.617 mol) of 7-nitroindole and heated to 40 ° C. with stirring. After 10 minutes, 84.0 g (1.02 eq) of NCS was added as a solid and washed with a final 5 ml of tetrahydrofuran. After 4 minutes, 0.5 ml of 0.5N HCl (0.1 vol.% Of tetrahydrofuran) was poured and stirring was continued at 40 ° C. After stirring for 3 hours, after confirming disappearance of the raw materials by HPLC, together with purified water, 1.6 L (2 times the amount of tetrahydrofuran) was slowly poured over 1 hour at 40 ° C. to precipitate crystals, and 20 ° C. with stirring. It was left to cool. The crystals were collected by filtration and washed twice with 600 ml of water, 400 ml, 200 ml of methanol-water (1/1), 200 ml, and 200 ml of diisopropyl ether, and then the obtained crystals were dried. 3 g was obtained (yield 95.9%).

実施例３
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｎａ _２Ｓ _２０ _４法）
窒素雰囲気下、Ｎａ_２Ｓ_２０_４１．０６ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）に１Ｎ−ＮａＯＨｌ２ｍｌを注いで溶解させ０℃に冷却した。反応液に３−クロロ−７−ニトロインドール２００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を０℃にて加えた後、９０℃にて２時間反応液を加熱還流した。反応液を、室温まで放冷後、ジエチルエーテル８０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、目的物をうす紫色の透明な油状物質として１３０ｍｇ得た（収率７６．７％）。 Example 3
Synthesis of 3-chloro-7-aminoindole (III-1) (Na ₂ S ₂ 0 ₄ method)
Under a nitrogen atmosphere, ₂ ml of 1N-NaOH was poured and dissolved in 1.06 g (6.12 mmol) of Na ₂ S ₂ 0 ₄ and cooled to 0 ° C. A tetrahydrofuran solution (4 ml) of 200 mg (1.02 mmol) of 3-chloro-7-nitroindole was added to the reaction solution at 0 ° C., and then the reaction solution was heated to reflux at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and extracted with 80 ml of diethyl ether, and the organic layer was washed with 100 ml of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 130 mg of the desired product as a light purple transparent oily substance (yield 76.7%).

実施例４
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｉｒ−Ｃ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール３．００ｇの酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に、５％Ｉｒ−Ｃ（ｗｅｔ）０．６ｇを加え、５℃にて一昼夜水素雰囲気下反応液を攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで触媒を洗った。濾液に４Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥し、結晶（２．９６ｇ：収率９５．８％）を得た。 Example 4
Synthesis of 3-chloro-7-aminoindole (III-1) (Ir-C method)
Under a nitrogen atmosphere, 0.6 g of 5% Ir-C (wet) was added to 3.00 g of 3-chloro-7-nitroindole in ethyl acetate (30 ml), and the reaction solution was stirred at 5 ° C. overnight under a hydrogen atmosphere. did. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, and the catalyst was washed with ethyl acetate. 4N-HCl-ethyl acetate was added to the filtrate, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate (20 ml) and dried under reduced pressure to obtain crystals (2.96 g: yield 95.8%).

実施例５
３−クロロ−７−アミノインドール（ＩＩＩ−１）の合成（Ｆｅ／ＮＨ _４Ｃｌ法）
窒素雰囲気下、３−クロロ−７−ニトロインドール１０ｇ（５０．８７ｍｍｏｌ）をイソプロパノールｌ２０ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム０．５４４ｇ（０．２当量）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液の容器を水１０ｍｌで洗浄して反応溶液に加えた。反応溶液を直ちに６０℃に加熱し、鉄粉２．８４１ｇ（１当量）を加えた。その際、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。４０分後、反応液にさらに鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌ０ｍｌ）で洗い込んだ。さらに４０分後、反応液に鉄粉を２．８４１ｇ加え、フラスコ壁に付着した鉄粉をイソプロパノール（ｌＯｍｌ）で洗い込んだ。反応終了後、反応液を内温２０℃まで氷冷し、セライト−活性炭を用いて濾過（セラィト３ｇの上に活性炭を５ｇを敷いておく）し、その際、酢酸エチル５０ｍｌでセライト−活性炭を洗浄した。濾液を、１Ｎ−ＨＣｌ５１ｍｌ（１当量）に空け、この溶液をそのまま次の反応に用いた。 Example 5
Synthesis of 3-chloro-7-aminoindole (III-1) (Fe / NH ₄ Cl method)
Under a nitrogen atmosphere, 10 g (50.87 mmol) of 3-chloro-7-nitroindole was suspended in 20 ml of isopropanol, and then 0.544 g (0.2 equivalents) of ammonium chloride (20 ml) was added to the reaction solution. A container of aqueous ammonium chloride solution was washed with 10 ml of water and added to the reaction solution. The reaction solution was immediately heated to 60 ° C., and 2.841 g (1 equivalent) of iron powder was added. At that time, the iron powder adhering to the flask wall was washed with isopropanol (10 ml). After 40 minutes, 2.841 g of iron powder was further added to the reaction solution, and the iron powder adhering to the flask wall was washed with isopropanol (10 ml). After an additional 40 minutes, 2.841 g of iron powder was added to the reaction solution, and the iron powder adhering to the flask wall was washed with isopropanol (10 ml). After completion of the reaction, the reaction solution is ice-cooled to an internal temperature of 20 ° C. and filtered using Celite-activated carbon (5 g of activated carbon is spread on 3 g of cerite). At that time, Celite-activated carbon is added with 50 ml of ethyl acetate. Washed. The filtrate was poured into 51 ml (1 equivalent) of 1N HCl and this solution was used as it was in the next reaction.

実施例６
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）の合成
３−クロロ−７−ニトロインドール５．００ｇをイソプロパノール７５ｍｌに懸濁させた後、反応液に塩化アンモニウム２７２ｍｇの水溶液（１５ｍｌ）を加える。反応液を窒素雰囲気下、直ちに６０℃に加熱し、鉄粉１．４２ｇを加え、３０分後さらに鉄粉を１．４２ｇ加え、さらに３０分後鉄粉１．４２ｇを加えた。反応終了後、活性炭１．２５ｇを反応液に加え、反応液を内温２７℃まで氷冷し、セライト（３ｇ）濾過した。その際、５０ｍｌトルエンでセライトを洗浄した。濾液に、４．２ｍｌの濃塩酸を加え、５０℃にて減圧濃縮した。得られた残渣に、トルエン５０ｍｌを加え減圧濃縮した。この操作をさらにもう一度繰り返した。窒素雰囲気下、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１３５ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗結晶を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．５ｍｌ−ｔ−ブチルメチルエーテル１２１．５ｍｌを加え溶解させた後、２時間攪拌後、結晶を窒素雰囲気下濾取し、１０％メタノール−ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（ＩＩＩ−２）を４．６８ｇ得た。 Example 6
Synthesis of 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2) After suspending 5.00 g of 3-chloro-7-nitroindole in 75 ml of isopropanol, an aqueous solution (15 ml) of 272 mg of ammonium chloride was added to the reaction solution. Add. The reaction solution was immediately heated to 60 ° C. in a nitrogen atmosphere, 1.42 g of iron powder was added, 1.42 g of iron powder was further added after 30 minutes, and 1.42 g of iron powder was further added after 30 minutes. After completion of the reaction, 1.25 g of activated carbon was added to the reaction solution, the reaction solution was ice-cooled to an internal temperature of 27 ° C., and filtered through celite (3 g). At that time, Celite was washed with 50 ml of toluene. To the filtrate, 4.2 ml of concentrated hydrochloric acid was added and concentrated under reduced pressure at 50 ° C. To the obtained residue, 50 ml of toluene was added and concentrated under reduced pressure. This operation was repeated once more. Under a nitrogen atmosphere, 15 ml of N, N-dimethylformamide and 135 ml of tert-butyl methyl ether were added to the residue and stirred at room temperature for 2 hours. The crystals were collected by filtration under a nitrogen atmosphere and washed with 10% methanol-t-butyl methyl ether. The crude crystals were dissolved by adding 123.5 ml of N, N-dimethylformamide 13.5 ml-t-butyl methyl ether, and stirred for 2 hours. The crystals were collected by filtration under a nitrogen atmosphere and 10% methanol-t-butyl. Washed with methyl ether. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 4.68 g of 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2).

実施例７
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ）の合成
室温にて、酢酸ｌ５０ｍｌに、ＳＯ_２ガスを飽和させた。その際、発熱が見られるが、冷却バスにより溶液の温度を２５℃にした。反応液にＣｕＣｌ３．７ｇを加え、さらに濃塩酸ｌ２．５ｍｌを加えた後、さらに反応液にＳＯ_２ガスを通じ飽和
させた。
４−アミノベンゼンスルホンアミド２５ｇを水８０ｍｌに懸濁させ、反応液に濃塩酸を１５ｍｌ、３５ｍｌ、順次加えた。−１０℃以下にて、ＮａＮＯ_２１０．５ｇを含む水溶液（２０ｍｌ）を反応液に約１５〜２０分かけてゆっくり滴下した。滴下終了間際には、−１２℃〜−１３℃にて結晶が析出したが、そのまま１０分反応液を攪拌した。反応液を、予め０℃に冷却した、上記のＳＯ_２ガスを飽和させた塩化第一銅を含む酢酸溶液に、２〜３回に分けて加えた。加え終わった後さらに反応液の攪拌を続けると結晶が析出した。さらに１５〜２５分攪拌を続けた後、反応液に氷水５００ｍｌを加え、結晶を完全に析出させ、結晶を、ブフナーロートを用いて濾過、水洗した。ブフナーロート上でトルエン−酢酸エチル（３：１）約６００ｍｌを用いて結晶を溶解させ、溶液を濾過した。濾液を分液ロートに移し、水層を除いた後、氷−ＮａＨＣＯ_３水、飽和食塩水で順次有機層を洗った。有機層に、ＭｇＳＯ_４、活性炭７．５ｇを加え、乾燥ならびに脱色を行った後、濾過した。トルエン−酢酸エチルで洗い込み、この濾液を、シリカゲル５０ｇを載せたグラスフィルターを濾過させた後、トルエン−酢酸エチル（４：１）１００ｍｌ〜１５０ｍｌで洗い込み、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエン１００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、窒素気流下で乾燥し、目的物を２５ｇ得た（収率６７．３％）。 Example 7
Synthesis of 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V) At room temperature, 50 ml of acetic acid was saturated with SO ₂ gas. At that time, although heat generation was observed, the temperature of the solution was adjusted to 25 ° C. by a cooling bath. After adding 3.7 g of CuCl to the reaction solution and further adding 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid, the reaction solution was further saturated with SO ₂ gas.
25 g of 4-aminobenzenesulfonamide was suspended in 80 ml of water, and 15 ml and 35 ml of concentrated hydrochloric acid were sequentially added to the reaction solution. At −10 ° C. or lower, an aqueous solution (20 ml) containing 10.5 g of NaNO ₂ was slowly added dropwise to the reaction solution over about 15 to 20 minutes. Near the end of dropping, crystals were precipitated at -12 ° C to -13 ° C, but the reaction solution was stirred for 10 minutes. The reaction solution was added to the acetic acid solution containing cuprous chloride saturated with SO ₂ gas, which had been cooled to 0 ° C. in advance, in two or three portions. When the reaction mixture was further stirred after the addition was completed, crystals were precipitated. After further stirring for 15 to 25 minutes, 500 ml of ice water was added to the reaction solution to completely precipitate crystals, and the crystals were filtered using a Buchner funnel and washed with water. The crystals were dissolved on a Buchner funnel with about 600 ml of toluene-ethyl acetate (3: 1) and the solution was filtered. The filtrate was transferred to a separatory funnel, the aqueous layer was removed, and the organic layer was washed successively with ice-NaHCO ₃ aqueous solution and saturated brine. To the organic layer, MgSO ₄ and 7.5 g of activated carbon were added, dried and decolored, and then filtered. The filtrate was washed with toluene-ethyl acetate, and after filtering a glass filter on which 50 g of silica gel was placed, the filtrate was washed with 100 ml to 150 ml of toluene-ethyl acetate (4: 1), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 100 ml of toluene was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under a nitrogen stream to obtain 25 g of the desired product (yield 67.3%).

実施例８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成
実施例５の方法で調整した３−クロロ−７−アミノインドール塩酸の酢酸エチル溶液に、さらに酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて、氷冷後、反応液にピリジン１６．５ｍｌ（４当量）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド１４．３１ｇ（１．１当量）を含む酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を順次加えた。氷冷下反応液を一夜攪拌した後（２０時間）、酢酸エチル２０ｍｌで反応液を文液ロートに移し分液後、有機層を、ＩＮ−ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で二回、水（２０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層に活性炭（３ｇ）及びＭｇＳＯ_４（１０ｇ）を加え、グラスフィルターを用いてセライト（５ｇ）濾過した。その際酢酸エチル１５０ｍｌで洗浄した。内容量が約１００ｇになるまで溶媒を留去した後、トルエン２００ｍｌを加え、６０℃まで一旦加熱後再び温度を下げて溶媒を減圧下留去した。ほぼ酢酸エチルが留去され尽くす時点まで濃縮し、析出したほぼ無色の結晶を濾取し、トルエン５０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌで順次洗浄後、減圧乾燥し、１８．３４ｇ（収率９３．４％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）の粗結晶を得た。得られた粗結晶１６ｇにアセトン９６ｍｌを加え、加熱（６０℃）溶解し、同量の水を３〜４分かけてゆっくり加え、そのまま２〜３分加熱攪拌後、室温で一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン−水（１：２）８０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥し、無色結晶を１３．６ｇ（収率７９．５％、３−クロロ−７−ニトロインドールから収率を計算）得た。 Example 8
Synthesis of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) Ethyl acetate solution of 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride prepared by the method of Example 5 Ethyl acetate (200 ml) was further added to the mixture, and after ice cooling, the reaction mixture contained 16.5 ml (4 equivalents) of pyridine and 14.31 g (1.1 equivalents) of 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride. (50 ml) was added sequentially. The reaction mixture was stirred overnight under ice-cooling (20 hours), and the reaction mixture was transferred to a sentence funnel with 20 ml of ethyl acetate, and after separation, the organic layer was washed twice with IN-HCl (150 ml), water (20 ml), Washed sequentially with 5% aqueous NaHCO ₃ solution (150 ml) and saturated aqueous NaCl solution (20 ml). Activated carbon (3 g) and MgSO ₄ (10 g) were added to the obtained organic layer, and celite (5 g) was filtered using a glass filter. At that time, it was washed with 150 ml of ethyl acetate. After the solvent was distilled off until the internal volume reached about 100 g, 200 ml of toluene was added, and after heating to 60 ° C., the temperature was lowered again and the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was concentrated until almost ethyl acetate was completely distilled off, and the precipitated almost colorless crystals were collected by filtration, washed successively with 50 ml of toluene and 50 ml of hexane, and dried under reduced pressure to give 18.34 g (yield 93.4%, 3% -Yield was calculated from (chloro-7-nitroindole). To 16 g of the obtained crude crystals, 96 ml of acetone was added and dissolved by heating (60 ° C.), and the same amount of water was slowly added over 3 to 4 minutes, followed by heating and stirring for 2 to 3 minutes, and then stirring at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 80 ml of acetone-water (1: 2), dried under reduced pressure, and 13.6 g of colorless crystals (yield 79.5%, yield from 3-chloro-7-nitroindole). Calculated).

実施例９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（ピリジン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）と４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびピリジン（２．９９ｍｌ）を加え、反応液を１０℃以下で一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加えた後、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル４０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を６０℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水３８ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２２．５ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．９９ｇ（収率８７．５％）得た。 Example 9
Synthesis of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (pyridine method)
To an ethyl acetate solution (90.0 ml) containing 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (3.00 g) and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (4.16 g), water (15 ml) and pyridine (2. 99 ml) was added, and the reaction solution was stirred at 10 ° C. or lower for a whole day and night. The reaction solution was poured into water (15 ml) -concentrated hydrochloric acid (0.6 ml), 15 ml of water and activated carbon (1.20 g) were added to the reaction solution, and then the reaction solution was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was filtered, and the activated carbon was washed with 40 ml of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 60 ° C., and acetone (27 ml) was added to the resulting residue to dissolve the crystals at 50 ° C. Water (38 ml) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed successively with a mixed solvent of acetone-water (9 ml-18 ml) and water (22.5 ml). The obtained crystals were dried at 50 ° C. to obtain 4.99 g (yield: 87.5%) of the desired product.

実施例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（α−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびα−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、反応液を３０分間加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．７８ｇ（収率８３．９％）得た。 Example 10
Synthesis of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (α-picoline method)
To an ethyl acetate solution (90.0 ml) containing 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (3.00 g) and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (4.16 g) was added water (15 ml) and α-picoline ( 3.52 ml) was added, and the reaction solution was stirred at 10 ° C. or lower overnight. The reaction solution was poured into water (15 ml) -concentrated hydrochloric acid (0.6 ml), 15 ml of water and activated carbon (1.20 g) were added to the reaction solution, and the reaction solution was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was filtered, and the activated carbon was washed with 20 ml of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 55 ° C., and acetone (27 ml) was added to the resulting residue to dissolve the crystals at 50 ° C. Water (41 ml) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The crystals were collected by filtration, and washed successively with a mixed solvent of acetone-water (9 ml-18 ml) and water (23 ml). The obtained crystals were dried at 50 ° C. to obtain 4.78 g (yield 83.9%) of the desired product.

実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の合成（β−ピコリン法）
３−クロロ−７−アミノインドール塩酸塩（３．００ｇ）および４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（４．１６ｇ）を含む酢酸エチル溶液（９０．０ｍｌ）に、水（１５ｍｌ）およびβ−ピコリン（３．５２ｍｌ）を加え、１０℃以下で反応液を一昼夜攪拌した。反応液を、水（１５ｍｌ）−濃塩酸（０．６ｍｌ）に空け、さらに水１５ｍｌおよび活性炭（１．２０ｇ）を反応液に加え、３０分間反応液を加熱還流した。反応液を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで活性炭を洗浄した。濾液を５５℃にて減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン（２７ｍｌ）を加え、５０℃にて結晶を溶解させた。混合液に水４１ｍｌを加え、５０℃にて３０分間攪拌後、混合液を、１０℃以下にて一昼夜放置した。結晶を濾取し、アセトン−水（９ｍｌ−１８ｍｌ）の混合溶媒および水（２３ｍｌ）で順に結晶を洗った。得られた結晶を５０℃にて乾燥し、目的物を４．８５ｇ（収率８５％）得た。 Example 11
Synthesis of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (β-picoline method)
To an ethyl acetate solution (90.0 ml) containing 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (3.00 g) and 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (4.16 g) was added water (15 ml) and β-picoline ( 3.52 ml) was added, and the reaction solution was stirred at 10 ° C. or lower overnight. The reaction solution was poured into water (15 ml) -concentrated hydrochloric acid (0.6 ml), 15 ml of water and activated carbon (1.20 g) were added to the reaction solution, and the reaction solution was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was filtered, and the activated carbon was washed with 20 ml of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 55 ° C., and acetone (27 ml) was added to the resulting residue to dissolve the crystals at 50 ° C. Water (41 ml) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The crystals were collected by filtration, and washed successively with a mixed solvent of acetone-water (9 ml-18 ml) and water (23 ml). The obtained crystals were dried at 50 ° C. to obtain 4.85 g (yield: 85%) of the desired product.

実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）５．００ｇにエタノール１４０ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、エタノールを約７０ｍｌ留去した後、混合液を一昼夜室温に放置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、１００℃にて２４時間加熱乾燥して、目的物を３．５２ｇ（回収率７０．４％）得た。 Example 12
Recrystallization of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (ethanol method)
After adding 140 ml of ethanol to 5.00 g of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) and heating to reflux at 90 ° C., the ethanol was dissolved. After about 70 ml was distilled off, the mixture was left at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were heat-dried at 100 ° C. for 24 hours to obtain 3.52 g (recovery rate 70.4%) of the target product.

実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（エタノール−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）２．０８９ｇにエタノール５６ｍｌを加え、９０℃にて加熱還流し溶解させた後、さらに水５６ｍｌを加え、混合液を１０時間室温に攪拌放置した。析出した結晶を濾取し、室温にて３時間空気乾燥した後、４８時間室温下、減圧下乾燥し、目的物を、１．７９９ｇ（回収率８６．１％）得た。 Example 13
Recrystallization of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (ethanol-water method)
56 ml of ethanol was added to 2.089 g of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI), and the mixture was heated to reflux at 90 ° C. for dissolution. 56 ml was added and the mixture was left stirring at room temperature for 10 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, air-dried at room temperature for 3 hours, and then dried under reduced pressure for 48 hours at room temperature to obtain 1.799 g (recovery rate: 86.1%) of the desired product.

実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）の再結晶（アセトン−水法）
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）３．００ｇにアセトン１８ｍｌ−水０．５ｍｌを加え、５０℃にて加熱した後、水を２７ｍｌ加え、混合液を室温に放置した。さらに一昼夜４℃にて放置後、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を、アセトン８ｍｌ−水１６ｍｌ、水２０ｍｌで順次洗浄し、５０℃にて加熱乾燥して、目的物を２．８５ｇ（回収率９５％）得た。 Example 14
Recrystallization of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) (acetone-water method)
To 3.00 g of N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) was added 18 ml of acetone-0.5 ml of water, heated at 50 ° C., Was added and the mixture was allowed to stand at room temperature. Further, after standing overnight at 4 ° C., the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed successively with 8 ml of acetone—16 ml of water and 20 ml of water and dried by heating at 50 ° C. 85 g (95% recovery) was obtained.

本発明によれば、３−クロロ−７−ニトロインドール（ＩＩ）およびＮ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ）を良好な収率で、純度よく工業的に製造することができる。
According to the present invention, 3-chloro-7-nitroindole (II) and N- (3-chloro-1H-indol-7-yl) -4-sulfamoylbenzenesulfonamide (VI) are obtained in good yields. Therefore, it can be industrially produced with high purity.

Claims

7-Nitroindole (I) in hydrous solvent

3-chloro-7-nitroindole (II), characterized by being chlorinated with N-chlorosuccinimide

Manufacturing method.

7-Nitroindole (I) in hydrous solvent

Is chlorinated with N-chlorosuccinimide to give 3-chloro-7-nitroindole (II)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

And 3-chloro-7-aminoindole (III-1)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

And 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)

Manufacturing method.

7-Nitroindole (I) in hydrous solvent

Is chlorinated with N-chlorosuccinimide to give 3-chloro-7-nitroindole (II)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

And 3-chloro-7-aminoindole (III-1)

Or 3-chloro-7-aminoindole hydrochloride (III-2)

And 4-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (V)

Manufacturing method.