KR20160109041A - Process for Production of Optically Active Indoline Derivatives or Salts Thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 의약품의 제조 원료로서 유용한 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.TECHNICAL FIELD The present invention relates to a process for preparing an indoline derivative or an optically active salt thereof useful as a raw material for producing a pharmaceutical product.
배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2)의 제조 방법은 여러 가지가 알려져 있지만 공업적으로 생산하기에 효율적인 방법은 많지 않다. 하기 화학식 1의 인돌린 유도체는 실로도신 제조의 핵심 원료 물질로서 제조 방법에 많은 제약이 따른다.There are various known methods for producing silodosin (Formula 2), which is known as a treatment for dysuria, but there are not many effective methods for industrially producing such silodosin. The indoline derivative of the following formula (1) is a key raw material for the production of xylose and has many limitations in the production process.
화학식 1
화학식 2(2)
실로도신 제조의 원 특허인 대한민국 특허 출원 제10-1993-0026269호에서는 실로도신의 제조에 대한 설명은 되어 있으나 화학식 1에 대한 구체적인 합성법에 대해서는 설명하고 있지 않다.Korean Patent Application No. 10-1993-0026269, which is the original patent for the preparation of siloxane, describes the preparation of siloxane, but does not describe the specific synthesis method for the formula (1).
화학식 1의 합성에 대해 설명하고 있는 특허 중 일본 등록특허 제4634560호에서는 하기 반응식 1과 같은 경로를 거쳐 비대칭 합성을 통해 화학식 1의 주석산염(반응식 1의 13번 화합물)을 합성하고 있다. 하기 반응식 1은 총 10개의 연속 공정(Linear process)을 거칠 뿐 아니라 고가의 백금 화합물을 사용하며, 폭발의 위험성이 있는 수소가스를 사용하여 환원반응을 진행하며, 취급이 용이하지 않고 폭발성이 강한 과산화수소 등도 사용하고 있어 공업적으로 생산하기에는 어려움이 있다. 또한 반응식 1의 3번에서 6번까지의 화합물은 액상으로서 분리와 정제가 수월하지 않으며, 최종 화합물인 화학식 1의 주석산 염(반응식 1의 13번 화합물)의 분리 정제를 위해 컬럼 크로마토그래피를 사용하기 때문에 공업적 생산성이 매우 떨어진다 할 수 있다.Among the patents describing the synthesis of the compound of formula (1), Japanese Patent Registration No. 4634560 synthesizes the tartrate of formula (1) (compound of formula (1)) through asymmetric synthesis via the route shown in the following
반응식 1
또 다른 특허인 일본 공개특허 제2002-265444호에는 하기 반응식 2와 같은 방법으로 화학식 1의 화합물을 얻는 방법에 대하여 기술하고 있다. 그러나 이 방법에서는 92.8%ee의 낮은 광학순도를 갖는 중간체 R-VI 화합물을 얻고 있으며 공업적으로 거의 사용하지 않는 호프만 전위반응(Hoffman rearrangement)을 이용하고 있으며, 고가의 화합물인 VII를 광학분리체로 사용하고 있어 상업성과 효율성이 떨어진다.Another patent, Japanese Patent Laid-Open No. 2002-265444, discloses a method for obtaining the compound of
반응식 2
또 다른 특허인 WO2011030356 에서는 반응식 3에서와 같이 보호된 아미노산을 프리델크라프트(Friedel-Craft)반응을 이용하여 인돌린 치환기에 입체선택 기능기를 도입한 후 옥소(OXO)그룹을 환원하여 핵심중간체인 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 기재하였다. 그러나 이 방법은 프리델크라프트(Friedel-Craft)반응의 전구체를 만들기 위하여 다루기 어렵고 고가인 옥살릭 클로라이드를 사용하고, 옥소그룹을 환원할 때 시아노기와의 선택적 반응이 어려우며 광학순도와 화학적 순도가 높지 않은 단점을 안고 있다.In another patent, WO2011030356, a protected amino acid is introduced into the indolin substituent using a Friedel-Craft reaction and then the oxo (OXO) group is reduced to obtain the core intermediate of formula ≪ / RTI > However, this method uses oxalic chloride, which is difficult to handle and expensive to make a precursor of the Friedel-Craft reaction, is difficult to selectively react with cyano group when the oxo group is reduced, has a disadvantage that optical purity and chemical purity are not high .
반응식 3Scheme 3
또 다른 특허인 국제 공개 WO2013056842는 하기 반응식 4와 같이 실로도신 제조에 필요한 중간체를 합성하는 방법을 소개하고 있다. 그러나 이 특허는 기존 출원되어 등록된 일본 등록특허 제4634560호의 중간체(반응식 1의 8번) 합성 방법을 그대로 차용하여 중간체(반응식 4의 V)를 합성하므로 신규성이 없는 종래의 방법이며, 앞서 설명한 바와 같이 공업적인 합성 방법으로는 효율성이 크게 떨어진다. 또한 이 특허의 광학 분리 방법에 의해 얻어지는 화학식1의 화합물은 초기 광학 순도가 85%ee정도로서 광학순도가 매우 중요한 실로도신의 특성상 중간체로서 적절하지 않다.Another patent, WO2013056842, discloses a method for synthesizing an intermediate required for the preparation of a tridentate as shown in Reaction Scheme 4 below. However, this patent is a conventional method that has no novelty because it synthesizes an intermediate (V in Scheme 4) by directly utilizing the intermediate method (No. 8 of Scheme 1) of Japanese Patent Registration No. 4634560, which is already registered and registered, In the same way, the efficiency of industrial synthesis is greatly reduced. In addition, the compound of formula (1) obtained by the optical separation method of this patent is not suitable as an intermediate because of its nature, even though its initial optical purity is about 85% ee and optical purity is very important.
반응식 4Scheme 4
본 발명자들은 배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2) 제조의 핵심 원료 물질로서 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조에 있어, 반응 시간 단축, 생산 비용 및 안전성 등 생산 효율을 크게 개선시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 하기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 시 연결고리로 이용함으로써, 효율성을 높였으며, 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편의성이 크게 개선되었고, 안정성이 우수하여 반응의 효율을 증가시켰으며, 고가의 백금 촉매 대신에 저가의 다루기 용이한 아연을 이용하여 수율을 개선시켰고, 마지막 공정에서 광학순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 재결정만으로도 광학순도가 우수한 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have found that the production of indolin derivatives represented by the following general formula (I) or salts thereof as key raw materials for the production of silodosin (Formula 2), which is known as a treatment for dysuria, And to develop a method that can greatly improve. As a result, the efficiency was improved by introducing terephthaloyl chloride, which is a compound represented by the following formula (14), as a starting material into a linkage in the preparation of an indoline derivative or a salt thereof, The convenience of the process has been greatly improved and the stability has been improved to increase the efficiency of the reaction. Instead of the expensive platinum catalyst, the yield was improved by using a low-cost and easy-to-handle zinc. In order to secure the optical purity at the last step, The present inventors have completed the present invention by confirming that an indoline derivative or a salt thereof represented by the general formula I having excellent optical purity can be prepared by recrystallization alone by introducing a benzyl group into the group (general formula III, preferably formula 23).
따라서, 본 발명의 목적은 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a process for producing an optically active indoline derivative or a salt thereof.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다: (a) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (e) 아연 촉매 하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로기를 벤질리덴아미노기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노기를 환원시켜 2 몰비(molar ratio)의 하기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 그리고 According to one aspect of the present invention, the present invention provides a process for preparing an optically active indoline derivative or a salt thereof represented by the following general formula I comprising the steps of: (a) reacting a compound And 3-chloro propanol to obtain a compound represented by the following formula (15): (b) reacting the compound represented by Formula 15 and an indoline compound to obtain a compound represented by Formula 16 below; (c) introducing a formyl group and a nitropyryl group into the compound represented by the above formula (16) to obtain a compound represented by the following formula (20); (d) converting the formyl group of the compound represented by the general formula (20) into a cyano group or a carbamoyl group to obtain a compound represented by the following general formula (II); (e) converting a nitro group of the compound represented by the general formula II into a benzylidene amino group, adding a basic solution and benzoyl chloride to the benzylidene amino group to obtain a 2 molar ratio of a compound represented by the general formula To obtain a compound represented by the formula III; And (f) adding d-tartaric acid to the compound represented by the general formula (III), reacting the resulting compound with l-tartaric acid to obtain a compound represented by the general formula (IV); And
하기 일반식 I 내지 IV에서 X는 시아노 또는 카바모일이다.X in the following general formulas I to IV is cyano or carbamoyl.
일반식 IGeneral formula I
화학식 14Formula 14
화학식 15
화학식 16
화학식 2020
일반식 ⅡGeneral formula II
일반식 ⅢGeneral formula III
일반식 ⅣThe general formula IV
본 발명자들은 배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2) 제조의 핵심 원료 물질로서 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조에 있어, 반응 시간 단축, 생산 비용 및 안전성 등 생산 효율을 크게 개선시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 하기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 시 연결고리로 이용함으로써, 효율성을 높였으며, 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편의성이 크게 개선되었고, 안정성이 우수하여 반응의 효율을 증가시켰으며, 고가의 백금 촉매 대신에 저가의 다루기 용이한 아연을 이용하여 수율을 개선시켰고, 마지막 공정에서 광학순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 재결정만으로도 광학순도가 우수한 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조할 수 있음을 확인하였다.The present inventors have found that the production of indolin derivatives represented by the following general formula (I) or salts thereof as key raw materials for the production of silodosin (Formula 2), which is known as a treatment for dysuria, And to develop a method that can greatly improve. As a result, the efficiency was improved by introducing terephthaloyl chloride, which is a compound represented by the following formula (14), as a starting material into a linkage in the preparation of an indoline derivative or a salt thereof, The convenience of the process has been greatly improved and the stability has been improved to increase the efficiency of the reaction. Instead of the expensive platinum catalyst, the yield was improved by using a low-cost and easy-to-handle zinc. In order to secure the optical purity at the last step, It was confirmed that an indoline derivative or a salt thereof represented by the general formula I having an excellent optical purity can be produced only by recrystallization by introducing a benzyl group into the group (general formula III, preferably formula 23).
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 일반식 I로 표시되는 인돌린 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염이다:According to one embodiment of the present invention, the indoline derivative represented by the general formula I is a compound represented by the following general formula (1) and a salt thereof:
화학식 1
이하, 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:Hereinafter, the method of the present invention for preparing an indoline derivative or a salt thereof will be described in detail as follows:
(a) 화학식 15로 표시되는 화합물의 수득 (a) Obtaining the compound represented by the formula (15 )
우선, 본 발명의 방법은 (a) 상기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.First, the process of the present invention comprises the steps of (a) reacting the compound represented by the formula (14) and 3-chloro propanol to obtain a compound represented by the formula (15).
본 발명에 따르면, 테레프탈로일 클로라이드(화합물 14) 및 유기용매의 혼합 용액에 3-클로로프로판올(3-chloro propanol, 376 g)을 첨가한 다음 교반하여 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득한다.According to the present invention, 3-chloro propanol (376 g) is added to a mixed solution of terephthaloyl chloride (Compound 14) and an organic solvent, followed by stirring to obtain a compound represented by Formula 15.
상기 유기용매는 바람직하게는 비극성 용매이고, 상기 비극성 용매는 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 이며 이에 한정되지는 않는다.The organic solvent is preferably a non-polar solvent, and the non-polar solvent is dichloromethane or ethyl acetate.
상기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈로일 클로라이드(화합물 14)는 본 발명의 방법에 있어 상기 인돌린 유도체 또는 이의 염 제조시 단순한 히드록시기의 보호기(protection group)가 아니라 반응과 공정의 편이성을 증대시키는 연결고리로 사용되는 물질이다.
Terephthaloyl chloride (Compound 14), which is a compound represented by the above formula (14), is not a simple protection group for a hydroxyl group in the production of the indoline derivative or its salt in the method of the present invention, It is a substance used as a linkage.
(b) 화학식 16으로 표시되는 화합물의 수득 (b) Obtaining the compound represented by the formula (16 )
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.Next, the method of the present invention is a step of reacting the compound represented by the formula (15) and the indoline compound to obtain the compound represented by the formula (16).
본 발명에 따르면, 유기용매하에서 상기 화학식 15로 표시되는 화합물에 인돌린 기를 도입시켜 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하였다.According to the present invention, an indoline group is introduced into the compound represented by the above formula (15) in an organic solvent to obtain the compound represented by the above formula (16).
상기 유기용매는 바람직하게는 비양성자성 극성용매(Polar aprotic solvent)이며, 상기 비양성자성 극성용매는 N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드(DMSO) 또는 디메틸 아세트 아미드(DMAC)이며, 이에 한정되지는 않는다.
The organic solvent is preferably a polar aprotic solvent, and the aprotic polar solvent is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO) or dimethylacetamide (DMAC) But is not limited to.
(c) 화학식 20으로 표시되는 화합물의 수득 (c) Obtaining the compound represented by the general formula (20 )
이어, 본 발명의 방법은 (c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.(C) introducing a formyl group and a nitropyryl group into the compound represented by the formula (16) to obtain a compound represented by the formula (20).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 하기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 하기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (c-3) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.According to another embodiment of the present invention, the step (c) is carried out by a method comprising the steps of: (c-1) introducing a formyl group into the compound represented by the formula (16) Obtaining a compound; (c-2) converting the formyl group of the compound represented by the formula (17) to a 2-nitropropyl-1-enyl group to obtain a compound represented by the following formula (18) To obtain a compound represented by the following formula (19); And (c-3) introducing a formyl group into the compound represented by the above formula (19) to obtain the compound represented by the above formula (20).
화학식 17
화학식 1818
화학식 19Formula 19
(c-1) 화학식 17로 표시되는 화합물의 수득 (c-1) Synthesis of Compound Represented by Chemical Formula 17
본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 (c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.In step (c) of the present invention, step (c-1) comprises introducing a formyl group into the compound represented by formula (16) to obtain a compound represented by formula (17).
본 발명에 따르면, 극성 용매인 N, N-디메틸 포름 아미드에, 옥시 염화 인을 적가하고 교반한 혼합물에 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16)를 첨가하여 상기 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16)에 포르밀기를 도입시킴으로 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득한다.
According to the present invention, bis (3-indolin-yl) propyl) terephthalate (Compound 16) is added to a mixture obtained by dropwise addition of phosphorus oxychloride to N, N-dimethylformamide which is a polar solvent, 3-indolin-yl) propyl) terephthalate (Compound 16), a compound represented by Formula 17 is obtained.
(c-2) 화학식 18로 표시되는 화합물 및 화학식 19로 표시되는 화합물의 수득 (c-2) Synthesis of the compound represented by the formula (18 ) and the compound represented by the formula (19)
그 다음, 본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 (c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐 기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐 기를 환원시켜 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.Next, in the present invention, the step (c) comprises the steps of: (c-2) converting the formyl group of the compound represented by the above formula (17) into a 2-nitropropyl-1-enyl group to obtain a compound represented by the following formula And reducing the 2-nitropropyl-1-enyl group to obtain the compound represented by the above formula (19).
본 발명에 따르면, 1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-포르밀 인돌린(화합물 17)을 니트로 에탄에 녹인 다음, 초산 암모늄을 첨가하여 가열 환류하고, 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 더해 초산에틸로 추출하고, 유기층 세척 및 건조 후, 감압하에 용매를 증발 제거한 다음 이소프로판올에 현탁시키고, 교반하여 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득한다. 이어, NaBH4를 처리하여 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득한다.
According to the present invention, 1- (3-benzoyloxypropyl) -5-formylindoline (Compound 17) is dissolved in nitroethane, followed by addition of ammonium acetate and heating under reflux. After cooling, sodium bicarbonate The aqueous solution is added and extracted with ethyl acetate. After the organic layer is washed and dried, the solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residue is suspended in isopropanol and stirred to obtain the compound represented by the above formula (18). Subsequently, the 2-nitropropyl-1-enyl group is reduced by treatment with NaBH 4 to obtain the compound represented by the above formula (19).
(c-3) 화학식 20으로 표시되는 화합물의 수득 (c-3) Synthesis of a compound represented by the general formula (20 )
이어, 본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.In the present invention, the step (c) is a step of introducing a formyl group into the compound represented by the formula (19) to obtain the compound represented by the formula (20).
본 발명에 따르면, 상기 단계 (c-1)과 동일한 방법으로 극성 용매인 N, N-디메틸 포름 아미드에, 옥시 염화 인을 적가하고 교반한 혼합물에 화합물 19를 첨가하여 상기 화합물 19에 포르밀기를 도입하여 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득한다.
According to the present invention, phosphorus oxychloride is added dropwise to N, N-dimethylformamide which is a polar solvent in the same manner as in the above step (c-1), and the compound 19 is added to the stirred mixture, To obtain a compound represented by the above general formula (20).
(d) 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 수득 (d) Obtaining the compound represented by the general formula II
이어, 본 발명의 방법은 (d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.Next, the method of the present invention is a step of (d) converting the formyl group of the compound represented by the general formula (20) into a cyano group or a carbamoyl group to obtain a compound represented by the following general formula (II).
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기로 전환하여 수득된 하기 화학식 21로 표시되는 화합물이다.According to another embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (II) in the step (d) is a compound represented by the following general formula (21) obtained by converting the formyl group of the compound represented by the general formula to be.
화학식 2020
화학식 21Formula 21
본 발명에 따르면, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF) 및 하이드록시아민 염산염을 첨가한 다음 피리딘을 추가로 첨가하여 반응시켜 수득한다.
According to the present invention, the compound represented by the formula (21) is obtained by adding tetrahydrofuran (THF) and a hydroxyamine hydrochloride to the compound represented by the formula (20) and further reacting with pyridine.
(e) 2 몰비(molar ratio)의 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 수득 (e) obtaining a molar ratio of the compound represented by the general formula III
그 다음, 본 발명의 방법은 (e) 아연 촉매하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노 기를 환원시켜 2 몰비의 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.(E) converting the nitro group of the compound represented by the general formula II into a benzylidene amino group under a zinc catalyst, adding a basic solution and benzoyl chloride thereto, and reducing the benzylidene amino group to obtain a 2 molar ratio To obtain a compound represented by the above general formula III.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 상기 단계 (a)에서 상기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 하나의 출발 중간체에서 2 몰비의 생성 중간체로서 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득할 수 있었으며, 이로 인해 공업적으로 효율을 크게 증가시킬 수 있었다는 점이다.One of the most important features of the present invention is that terephthaloyl chloride, which is a compound represented by the formula (14) in the above step (a), is introduced as a starting material, III could be obtained, and thus the efficiency could be greatly increased industrially.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기로 전환하여 수득된 상기 화학식 21로 표시되는 화합물이고, 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물이며, 상기 단계 (e)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.According to another embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (II) in the step (e) is the compound represented by the general formula (21) obtained by converting the formyl group of the compound represented by the general formula , The compound represented by the general formula (III) is a compound represented by the following general formula (23), and the step (e) is carried out by a method including the following steps: (e-1) Converting the nitro group of the compound to a benzylidene amino group to obtain a compound represented by the following formula (22); And (e-2) adding an alcohol and a basic solution to the compound represented by the formula (22) to react it, adding an acidic solution, and then adding benzoyl chloride and triethylamine to react at a molar ratio of 2 Lt; / RTI >
화학식 22Formula 22
화학식 23Formula 23
(e-1) 화학식 22로 표시되는 화합물의 수득 (e-1) Obtaining a compound represented by the formula (22 )
본 발명에 있어, 상기 단계 (e)는 (e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.In the present invention, the step (e) comprises the step of converting the nitro group of the compound represented by the formula (21) into a benzylidene amino group under the (e-1) zinc catalyst to obtain the compound represented by the formula (22).
본 발명에 따르면, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물에 포믹에시드 및 초산을 첨가하고 아연분말을 첨가한 다음 벤즈알데히드를 넣고 반응시켜 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득한다.According to the present invention, formic acid and acetic acid are added to the compound represented by Chemical Formula 21, zinc powder is added and then benzaldehyde is added thereto to conduct a reaction to convert the nitro group of the compound represented by Chemical Formula 21 into a benzylidene amino group, ≪ / RTI > is obtained.
본 발명의 특징 중 다른 하나는 종래 환원반응을 위해 고가이며 공업적으로 적용하기 어려운 백금 촉매를 사용하는 대신 본 발명은 저렴하며 다루기 용이한 아연을 이용하여 매우 고수율로 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하였다.
Another feature of the present invention is that instead of using a platinum catalyst which is expensive and industrially difficult to apply for the conventional reduction reaction, the present invention provides a compound represented by the above formula (22) at a very high yield by using zinc, which is inexpensive and easy to handle. ≪ / RTI >
(e-2) 2 몰비의 화학식 23으로 표시되는 화합물의 수득 (e-2) 2 mole ratio of the compound represented by the formula (23 )
본 발명에 있어, 상기 단계 (e)는 (e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.In the present invention, the step (e) comprises: (e-2) adding an alcohol and a basic solution to the compound represented by the formula 22, reacting the compound, adding an acidic solution, and then adding benzoyl chloride and
본 발명에 따르면, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 MeOH 및 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응시킨 다음, 얻어진 유기층에 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하고, 그 다음 NaBH4를 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하였다.According to the present invention, benzoyl chloride and triethylamine are added to the organic layer obtained by adding MeOH and sodium hydroxide solution to the compound represented by Formula 22, and then NaBH 4 is added thereto to carry out a reaction to obtain a 2 molar ratio To obtain the compound represented by the above formula (23).
상기 단계 (e-2)에서 아민기에 벤질기를 도입한 이유는 마지막 공정에서 광학 순도를 확보하기 위함이며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 재결정만으로 고 광학순도를 갖는 상기 일반식 I의 화합물을 얻어내기 위함이다.
The reason for introducing the benzyl group into the amine group in the step (e-2) is to secure the optical purity in the last step, and to obtain the compound of the general formula I having high optical purity only by recrystallization without using column chromatography It is for this reason.
(f) 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 수득 (f) Obtaining a compound represented by the general formula IV
마지막으로, 본 발명의 방법은 (f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 실시한다.Finally, the process of the present invention comprises: (f) reacting a compound represented by the general formula (III) by adding d-tartaric acid and then adding 1-tartaric acid to react the compound represented by the general formula ≪ / RTI >
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 99% ee이상이다.According to another embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (IV) has an optical purity (enantiomeric excess) of 99% ee or more.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (f)의 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물이다.According to another embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (III) in the step (f) is the compound represented by the general formula (23).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 하기 화학식 25로 표시되는 화합물이고, 상기 단계 (f)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (f-1) 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.According to another embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (IV) is a compound represented by the following general formula (25), and the step (f) is carried out by a method comprising the following steps: (f-1) Adding d-tartaric acid to the compound represented by the formula (23) and reacting to obtain a compound represented by the formula (24); And (f-2) adding 1-tartaric acid to the compound represented by
화학식 2424
화학식 2525
(f-1) 화학식 24로 표시되는 화합물의 수득 (f-1) Synthesis of a compound represented by the formula (24 )
본 발명에 있어, 상기 단계 (f)는 (f-1) 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.In the step (f) of the present invention, the step (f-1) is carried out by adding d-tartaric acid to the compound represented by the formula (23) to obtain a compound represented by the formula (24).
본 발명에 따르면, 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합 용매에 첨가하고 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득한다.According to the present invention, the compound represented by the above formula (23) is added to acetone, ethanol, isopropanol or a mixed solvent thereof and d-tartaric acid is added thereto to react the compound represented by the above formula (24).
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 93-98% ee이다.
According to another embodiment of the present invention, the compound represented by
(f-2) 화학식 25로 표시되는 화합물의 수득 (f-2) Synthesis of a compound represented by the formula (25 )
본 발명에 있어, 상기 단계 (f)는 (f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.In the present invention, the step (f) comprises the step of (f-2) adding 1-tartaric acid to the compound represented by the formula (24) to obtain a compound represented by the formula (25).
본 발명에 따르면, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 초산 에틸 및 메탄올 혼합 용매에 첨가하고 팔라듐차콜(Pd/C)을 넣고 수소 기류하에서 반응시킨 다음, 얻어진 오일상의 액체에 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합 용매를 넣고 l-타르타릭산을 첨가하고, 그 다음 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득한다.According to the present invention, the compound represented by the above formula (24) is added to a mixed solvent of ethyl acetate and methanol, palladium charcoal (Pd / C) is added thereto and reacted in a hydrogen stream, and then acetone, ethanol, isopropanol Is mixed with 1-tartaric acid, and then the compound represented by the above formula (25) is obtained.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 25로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 99% ee이상이다.According to another embodiment of the present invention, the optical purity (enantiomeric excess) of the compound represented by Formula 25 is 99% ee or more.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:The features and advantages of the present invention are summarized as follows:
(a) 본 발명은 의약품의 제조 원료로써 유용한 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.(a) The present invention provides a method for producing an indoline derivative or its salt having optical activity which is useful as a raw material for producing a pharmaceutical product.
(b) 본 발명의 방법은 경제적으로 저렴한 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조시 연결고리로 이용함으로써, 하나의 출발 중간체에서 2 몰비의 생성 중간체로서 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하였으며, 이로 인해 공업적으로 효율을 크게 증가시켰고, 분자량이 크고 결정성이 우수하여 모든 공정을 액상으로 진행하지 않고 모두 고체상으로 반응을 진행할 수 있어 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편이성을 크게 개선시켰다.(b) The process of the present invention can be carried out by introducing economically inexpensive terephthaloyl chloride as a starting material into the starting ring in the preparation of an indoline derivative or its salt, The compound represented by the general formula III was obtained. As a result, the efficiency was greatly increased industrially, the molecular weight was large and the crystallinity was excellent, so that all the steps could be proceeded in solid phase without proceeding to the liquid phase, , Which greatly improved the ease of purification and processing.
(c) 또한, 종래 환원 반응을 위하여 공업적으로 적용하기 어렵고 고가의 백금 촉매를 사용하던 것을 값이 싸고 다루기 용이한 아연으로 대체하여 매우 고수율로 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하였다.(c) In addition, a compound represented by the formula (22) was obtained at a very high yield by replacing the conventionally used platinum catalyst which was industrially difficult to be used for the conventional reduction reaction with a cheap and easy-to-handle zinc.
(d) 그리고, 인돌린 유도체 또는 이의 염을 수득하기 위한 마지막 공정에서 광학 순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 재결정만으로도 광학순도 99%ee를 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 수득하여 효율을 크게 증가시켰다. (d) By introducing a benzyl group into the amine group (general formula III, preferably formula 23) in order to secure the optical purity in the final step for obtaining the indoline derivative or its salt, only by recrystallization without using column chromatography An indoline derivative having an optical purity of 99% ee or a salt thereof was obtained, which greatly increased the efficiency.
도 1은 화학식 25로 표시되는 화합물의 13C NMR(400MHz)를 나타낸 도이다.
도 2는 화학식 25로 표시되는 화합물의 1H NMR(400MHz)를 나타낸 도이다.1 is a diagram showing 13 C NMR (400 MHz) of a compound represented by the formula (25).
2 is a diagram showing 1 H NMR (400 MHz) of a compound represented by the formula (25).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .
실시예Example
본 발명자들은 광학활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 상세히 검토하고 실험한 결과, 하기의 반응식 5의 경로를 거쳐 합성하게 되었다:The inventors of the present invention have studied and studied in detail the process for preparing an optically active indoline derivative or a salt thereof, and as a result, they have synthesized through the route of the following reaction formula 5:
반응식 5Scheme 5
실시예 1 : 비스(3-클로로프로필) 테레프탈레이트(화합물 15, bis(3-chloropropyl) terephthalate)의 합성Example 1 Synthesis of bis (3-chloropropyl) terephthalate (
테레프탈로일 클로라이드(화합물 14, Terephthaloyl chloride, 204 g)와 디클로로메탄 (dichloromethane, 1000 ml)의 혼합 용액에 3-클로로프로판올(3-chloro propanol, 376 g)을 서서히 가한 후 온도를 낮춰 10℃ 부근까지 냉각한 후 트리에틸아민(triethyl amine, 400g)을 가하고 온도를 올려 40℃ 부근에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 1000 ml를 가하고 추출한 후 유기층은 포화 암모늄 클로라이드 용액 1000 ml로 세척하였다. 유기층 농축 후 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
3-Chloropropanol (376 g) was gradually added to a mixed solution of terephthaloyl chloride (Compound 14, Terephthaloyl chloride, 204 g) and dichloromethane (1000 ml) , Triethylamine (400 g) was added, the temperature was raised, and the mixture was stirred at about 40 DEG C for 6 hours. After completion of the reaction, 1000 ml of water was added and extracted, and the organic layer was washed with 1000 ml of a saturated ammonium chloride solution. After concentration of the organic layer, the following reaction was carried out without further purification.
실시예 2 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 2: Synthesis of bis (3- (indolin-1-yl) propyl) terephthalate (
상기 화합물 15번에 N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml를 넣고 인돌린 250 g과 TEA 400 g을 넣고 온도를 100℃ 부근으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 물과 초산에틸을 넣고 30분간 교반후 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 씻어 준 후 감압 농축하였다. 농축액을 초산에틸과 씨클로헥산으로 재결정하여 담황색 고체를 400 g 얻었다.N, N-dimethylformamide (1000 ml) was added to compound No. 15, and 250 g of indoline and 400 g of TEA were added, the temperature was raised to about 100 ° C, and the mixture was stirred for 12 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was washed with a saturated ammonium chloride solution and concentrated under reduced pressure. The concentrate was recrystallized from ethyl acetate and cyclohexane to obtain 400 g of a pale yellow solid.
(1H NMR(400MHz, CDCl3+DMSO 1drop): 2.32-2.51 (2 H, m), 3.2-3.4 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 3.8-4.0 (2 H, m), 4.5-4.6 (2 H, m), 7.1-7.4 (3 H, m), 7.5-7.65 (1 H, m), 7.95 (2 H, s)
(1H NMR (400MHz, CDCl 3 + DMSO 1drop): 2.32-2.51 (2 H, m), 3.2-3.4 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 3.8-4.0 (2 H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 7.1-7.4 (3H, m), 7.5-7.65
실시예 2-1 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 2-1 Synthesis of bis (3-indolin-1-yl) propyl) terephthalate (
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml 대신에 디메틸 술폭사이드 1000 ml를 넣고 반응하여 동일 화합물을 390 g 얻었다.
The procedure of Example 2 was repeated except that 1000 ml of dimethylsulfoxide was added instead of 1000 ml of N, N-dimethylformamide and reacted to obtain 390 g of the same compound.
실시예 2-2 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 2-2 Synthesis of bis (3- (indolin-1-yl) propyl) terephthalate (
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml 대신에 디메틸 아세트아미드 1000 ml를 넣고 반응하여 동일 화합물을 392 g 얻었다.
The procedure of Example 2 was repeated except that 1000 ml of dimethylacetamide was added instead of 1000 ml of N, N-dimethylformamide to obtain 392 g of the same compound.
실시예 3 : 비스(3-(5-포밀인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 17, bis(3-(5-formylindolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 3 Synthesis of bis (3- (5-formylindolin-1-yl) propyl) terephthalate (
무수 N, N-디메틸 포름 아미드 625 mL에, 냉각하여 5℃ 이하를 유지하고 옥시 염화 인 188 mL를 약 10분간으로 적가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물에 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16) 48.4 g를 조금씩 더해 실온으로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 30분간 교반 한 다음, 15% 탄산나트륨으로 중화 한 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 10% 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 제거 하여 화합물을 얻고, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.To 625 mL of anhydrous N, N-dimethylformamide, 188 mL of phosphorus oxychloride was added dropwise over about 10 minutes while keeping the temperature below 5 DEG C, and the mixture was stirred for 30 minutes. 48.4 g of bis (3-indolin-yl) propyl) terephthalate (Compound 16) was added to the mixture little by little and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, stirred for 30 minutes, neutralized with 15% sodium carbonate, and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed sequentially with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a compound. The following reaction was carried out without purification.
실시예 4 : 비스(3-(5-((E)-2-니트로프로프-1-에닐)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 18, bis(3-(5-((E)-2-nitroprop-1-enyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 4: Synthesis of bis (3- (5 - ((E) -2-Nitroprop-1-enyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate E) -2-nitroprop-1-enyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate
1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-포르밀 인돌린(화합물 17) 32.7 g를 니트로 에탄 26.5 mL에 녹인 후, 초산 암모늄 10.7 g를 더해 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 한 후, 감압하에 용매를 증발 제거 하였다. 찌꺼기를 이소프로판올 250 mL에 현탁시키고, 하룻밤 교반하였다. 석출 한 결정을 이소프로판올로 세정하고, 건조 한 다음 적색 결정의 1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-(2-니트로 프로페닐) 인돌린 25.6 g를 얻었다.32.7 g of 1- (3-benzoyloxypropyl) -5-formylindoline (Compound 17) was dissolved in 26.5 mL of nitroethane, 10.7 g of ammonium acetate was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent under reduced pressure. The residue was suspended in 250 mL of isopropanol and stirred overnight. The precipitated crystals were washed with isopropanol and dried to obtain 25.6 g of 1- (3-benzoyloxypropyl) -5- (2-nitropropenyl) indoline as a red crystal.
H-NMR((CDCl3)δppm: 2.05-2.15 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.0-3.1 (2 H, m), 3.3-3.4 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 4.4-4.5 (2 H, m), 6.44 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.3 (2 H, m), 7.4-7.5 (2 H, m), 7.55-7.65 (1 H, m), 8.0-8.1 (3 H, m)
H-NMR ((CDCl 3) δppm: 2.05-2.15 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.0-3.1 (2 H, m), 3.3-3.4 (2 H, m), 3.5- 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2 H, m), 6.44 (1H, d, J = , 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m)
실시예 5 : 비스(3-(7-포르밀-5-(2-니트로프로필)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 20, bis(3-(7-formyl-5-(2-nitropropyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 5: Synthesis of bis (3- (7-formyl-5- (2-nitropropyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate -nitropropyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate)
무수 N, N-디메틸 포름 아미드 650 mL에, 냉각하여 5℃ 이하를 유지하고 옥시 염화 인 200 mL를 약 10분간으로 적가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물에 60 g의 화합물 19를 조금씩 더해 실온으로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 30분간 교반 한 다음, 15% 탄산나트륨으로 중화 한 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 10% 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 제거 하여 화합물을 얻고, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
To 650 mL of anhydrous N, N-dimethylformamide, 200 mL of phosphorus oxychloride was added dropwise in about 10 minutes while maintaining the temperature below 5 DEG C, and the mixture was stirred for 30 minutes. To the mixture was added 60 g of Compound 19 little by little and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, stirred for 30 minutes, neutralized with 15% sodium carbonate, and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed sequentially with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a compound. The following reaction was carried out without purification.
실시예 6 : 비스(3-(7-시아노-5-(2-니트로프로필)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 21, bis(3-(7-cyano-5-(2-nitropropyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 6: Synthesis of bis (3- (7-cyano-5- (2-nitropropyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate -nitropropyl) indolin-1-yl) propyl) terephthalate)
상기 화합물 20에 테트라하이드로퓨란(THF) 300 ml를 넣고 하이드록시아민 염산염(42.1g)을 가한 후 피리딘 100 ml를 추가로 가하고 65℃에서 6시간동안 교반 하였다. 반응 종료 후 물 350 ml와 포화 식염수 300 ml를 가하고 톨루엔 500 ml로 추출하였다. 톨루엔층을 분리한 후 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어주고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 오일상의 액체에 메틸렌클로라이드와 시클로 헥산을 사용하여 재결정하여 미황색의 화합물을 51 g을 얻었다.To the compound 20 was added 300 ml of tetrahydrofuran (THF), and then hydroxyamine hydrochloride (42.1 g) was added. 100 ml of pyridine was further added, and the mixture was stirred at 65 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, 350 ml of water and 300 ml of a saturated saline solution were added, and the mixture was extracted with 500 ml of toluene. The toluene layer was separated, washed with saturated ammonium chloride solution, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained oil phase was recrystallized from methylene chloride and cyclohexane to obtain 51 g of a light yellow compound.
1H-NMR((CDCl3):1.70-1.90(5 H, m), 3.0-3.78 (8 H, m), 4.30 (2 H, m), 4.38 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.98 (2 H, s)1 H-NMR ((CDCl 3): 1.70-1.90 (5 H, m), 3.0-3.78 (8 H, m), 4.30 ), 7.52 (1H, s), 7.98 (2H, s)
실시예 7 : 비스(3-(5-(2-((E)-벤질리덴아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 22, bis(3-(5-(2-((E)-benzylideneamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성Example 7: Synthesis of bis (3- (5- (2- ((E) -benzylideneamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl) terephthalate - (2 - ((E) -benzylideneamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl) terephthalate
상기 21번 화합물에 포믹에시드 200 ml와 초산 100 ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각하였다. 아연분말 65 g을 5회에 걸쳐 나누어 넣고 80℃ 이하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물과 톨루엔을 넣고 톨루엔층만 분리한 후 포화 염화 암모늄 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 잔류 수분을 제거하였다. 감압여과 후 톨루엔으로 세척하고 여기에 벤즈알데히드 120 ml와 초산 3 ml를 넣고 딘스탁 장치를 설치한 후 환류 하면서 반응 중 생기는 수분을 제거하였다. 더 이상 수분이 나오지 않을 때 까지 반응 진행 후 상온으로 냉각하고, 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 감압 증류하여 톨루엔을 제거하였다. 얻어진 오일상의 용액에 메탄올을 넣고 30분간 상온에서 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거한 후 정제 공정 없이 다음 반응을 진행하였다.
200 ml of formic acid and 100 ml of acetic acid were added to compound No. 21, and the solution was cooled to 5 ° C or lower. 65 g of zinc powder was added in portions over 5 times, and the mixture was stirred at 80 DEG C or lower for 8 hours. After completion of the reaction, water and toluene were added, and only the toluene layer was separated, washed twice with saturated ammonium chloride solution, and residual water was removed with anhydrous magnesium sulfate. After filtration under reduced pressure, the mixture was washed with toluene, 120 ml of benzaldehyde and 3 ml of acetic acid were added thereto, and a Dean-Stark apparatus was installed, followed by reflux to remove moisture generated during the reaction. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, treated with anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure to remove toluene. Methanol was added to the obtained oil phase solution, stirred at room temperature for 30 minutes, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the following reaction was carried out without purification.
실시예 8 : 3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트(화합물 23, 3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate)의 합성Example 8: Preparation of 3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate 7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate)
상기 화합물 22번에 MeOH 500 ml를 가하고 6N-수산화나트륨 용액 250 ml를 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 1N 염산용액으로 pH를 4-5사이로 조절한 후 감압 증류하에서 메탄올을 제거하고 디클로로메탄을 넣어 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거하였다. 얻어진 유기층에 벤조일 클로라이드 100 ml를 서서히 가하고 트리에틸 아민 80 g을 추가로 적가하였다. 상온에서 3시간 교반 후 4시간동안 40℃ 부근에서 교반하였다. 상온으로 냉각 후 5℃로 냉각된 0.1N 염산용액에 반응액을 붓고 유기층만 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 오일상의 액체에 메탄올 500 ml를 넣고 10℃ 부근까지 냉각한 후 격렬히 교반하면서 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 20 g을 소량씩 투입 후 온도를 올려 45℃ 부근에서 5시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 감압하에서 메탄올을 제거하였다. 얻어진 미색의 고체에 디클로로메탄과 노르말 헥산으로 재결정하여 연미색의 고체 41 g 을 얻었다. To the compound No. 22 was added 500 ml of MeOH, 250 ml of 6N sodium hydroxide solution was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and adjusted to pH 4-5 with a 1N hydrochloric acid solution. Methanol was removed under reduced pressure, and dichloromethane was added to the reaction mixture. The obtained organic layer was washed with a saturated ammonium chloride solution, and water was removed with anhydrous magnesium sulfate. 100 ml of benzoyl chloride was slowly added to the obtained organic layer, and 80 g of triethylamine was further added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then stirred at about 40 DEG C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into a 0.1N hydrochloric acid solution cooled to 5 ° C and only the organic layer was separated. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. To the resulting oil phase was added 500 ml of methanol, cooled to about 10 ° C, and 20 g of sodium borohydride (NaBH 4 ) was added in small portions while stirring vigorously, followed by stirring at about 45 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and methanol was removed under reduced pressure. The obtained off-white solid was recrystallized from dichloromethane and normal hexane to obtain 41 g of an off-white solid.
1H-NMR(CDCl3):1.21 (3 H, d, J = 8.6 Hz), 1.70-1.90(2 H, m), 2.60-2.80(4 H, m), 3.0-3.18 (3 H, m), 3.62 (2 H, m)3.82 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 4.32 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 4.38 (1 H, m), 7.23-7.66 (9 H, s), 7.95 (2 H, d, J= 9.8 Hz)
1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.21 (3 H, d, J = 8.6 Hz), 1.70-1.90 (2 H, m), 2.60-2.80 , 3.62 (2H, m) 3.82 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.38 (1H, m), 7.23-7.66 ), 7.95 (2 H, d, J = 9.8 Hz)
실시예 9 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 9: Synthesis of (2S, 3S) -2,3-dihydroxybenzoic acid (2S, 3S) -2,3- (
상기 23번 화합물 40 g을 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 200 ml를 넣고 상온에서 20분간 교반 후 온도를 올려 환류 교반하였다. d-타르타릭산 10 g 을 용액을 투입 후 30분간 더 환류 교반하고 서서히 온도를 낮춰 20-25℃ 부근까지 온도를 낮추고 생긴 고체를 여과하여 흰색의 목적 화합물을 21 g 얻었다. 이때 광학 순도는 95% ee를 나타내었다.
The compound (23) (40 g) was added to 200 ml of a mixed solvent of acetone and ethanol (1: 1), stirred at room temperature for 20 minutes, and then heated to reflux. 10 g of d-tartaric acid was added thereto, and the mixture was refluxed for 30 minutes with stirring. The temperature was gradually lowered to lower the temperature to around 20-25 ° C, and the resulting solid was filtered to obtain 21 g of white target compound. The optical purity was 95% ee.
실시예 9-1 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 9-1 Synthesis of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) Synthesis of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 무수 에탄올을 이용하여 목적 화합물을 19 g 얻었다. 이때 광학 순도는 94% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 9 was repeated except that 19 g of the target compound was obtained using anhydrous ethanol instead of the mixed solvent of acetone and ethanol 1: 1. The optical purity was 94% ee.
실시예 9-2 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 9-2: Preparation of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) Synthesis of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 아세톤을 이용하여 목적 화합물을 19.5 g 얻었다. 이때 광학 순도는 93% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 9 was repeated except that acetone was used instead of the mixed solvent of acetone and ethanol 1: 1 to obtain 19.5 g of the target compound. The optical purity was 93% ee.
실시예 9-3 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 9-3 Synthesis of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) Synthesis of (R) -3- (5- (2- (benzylamino) propyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2S, 3S) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 이소프로판올을 이용하여 목적 화합물을 20.5 g 얻었다. 이때 광학 순도는 95% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 9 was repeated except that 20.5 g of the target compound was obtained using isopropanol instead of the mixed solvent of acetone and ethanol 1: 1. The optical purity was 95% ee.
실시예 10 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 10: Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxy succinate Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 24번 화합물 20 g을 초산 에틸과 메탄올 혼합 용매에 넣고 상온에서 20분간 교반 후 5% 팔라듐차콜(Pd/C)을 넣고 상압의 수소 기류하에서 6시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일상의 액체에 초산에틸과 10% 포타슘 카보네이트 용액을 넣고 교반하여 pH를 6부근으로 조절 후 유기층만을 분리한 후 감압 농축하였다. 얻어진 오일상의 액체에 아세톤 80 ml를 넣고 온도를 올려 환류한 후 l-타르타릭산 5 g 을 수용액을 투입 후 30분간 더 환류 교반하고 서서히 온도를 낮춰 20-25℃ 부근까지 온도를 낮추고 생긴 고체를 여과하여 흰색의 목적 화합물을 13.5g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
20 g of compound No. 24 was added to a mixed solvent of ethyl acetate and methanol, stirred at room temperature for 20 minutes, and then 5% palladium charcoal (Pd / C) was added thereto, followed by reaction under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 6 hours. After completion of the reaction, the solution was passed through Celite and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and a 10% potassium carbonate solution were added to the obtained oil phase liquid and stirred to adjust the pH to around 6. The organic layer was then separated and concentrated under reduced pressure. 80 ml of acetone was added to the obtained oil phase, the temperature was raised to reflux, 5 g of 1-tartaric acid was added to the solution, the mixture was refluxed for 30 minutes, the temperature was gradually lowered to 20-25 ° C and the resulting solid Filtration gave 13.5 g of the desired compound as a white solid. The optical purity was 99% ee.
실시예 10-1 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 10-1: (R) -3- (5- (2-Aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3- dihydroxy succinate (Compound 25, Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 아세톤 및 에탄올 1:1 혼합 용매를 이용하여 목적 화합물을 13.3 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 10 was repeated except that 13.3 g of the title compound was obtained in the form of a mixed solvent of acetone and ethanol in a ratio of 1: 1 instead of acetone. The optical purity was 99% ee.
실시예 10-2 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 10-2: Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxy succinate (Compound 25, Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 에탄올을 용매로 이용하여 목적 화합물을 11.7 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 10 was repeated except that ethanol was used as a solvent instead of acetone to obtain 11.7 g of the target compound. The optical purity was 99% ee.
실시예 10-3 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성Example 10-3: (R) -3- (5- (2-Aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3- dihydroxy succinate (Compound 25, Synthesis of (R) -3- (5- (2-aminopropyl) -7-cyanoindolin-1-yl) propyl benzoate (2R, 3R) -2,3-dihydroxysuccinate
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 이소프로판올을 용매로 이용하여 목적 화합물을 12.6 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
The procedure of Example 10 was repeated except that 12.6 g of the title compound was obtained by using isopropanol instead of acetone as a solvent. The optical purity was 99% ee.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be construed as limiting the scope of the present invention. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (6)
(a) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(e) 아연 촉매하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노 기를 환원시켜 2 몰비(molar ratio)의 하기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
(f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 그리고
하기 일반식 I 내지 IV에서 X는 시아노 또는 카바모일 이다.
일반식 I
화학식 14
화학식 15
화학식 16
화학식 20
일반식 Ⅱ
일반식 Ⅲ
일반식 Ⅳ
A process for producing an optically active indoline derivative or a salt thereof represented by the following general formula I comprising the steps of:
(a) reacting a compound represented by the following formula (14) and 3-chloro propanol to obtain a compound represented by the following formula (15);
(b) reacting the compound represented by Formula 15 and an indoline compound to obtain a compound represented by Formula 16 below;
(c) introducing a formyl group and a nitropyryl group into the compound represented by the above formula (16) to obtain a compound represented by the following formula (20);
(d) converting the formyl group of the compound represented by the general formula (20) into a cyano group or a carbamoyl group to obtain a compound represented by the following general formula (II);
(e) converting the nitro group of the compound represented by the formula II into a benzylidene amino group, adding a basic solution and benzoyl chloride to the benzylidene amino group to obtain a 2 molar ratio of a compound represented by the following formula To obtain a compound represented by the formula III; And
(f) adding d-tartaric acid to the compound represented by the above general formula (III), reacting and adding 1-tartaric acid to obtain a compound represented by the general formula (IV); And
X in the following general formulas I to IV is cyano or carbamoyl.
General formula I
Formula 14
Formula 15
Formula 16
20
General formula II
General formula III
The general formula IV
(c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 하기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 하기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
(c-3) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 17
화학식 18
화학식 19
2. The method of claim 1, wherein step (c) is performed in a method comprising the steps of:
(c-1) introducing a formyl group into the compound represented by Formula 16 to obtain a compound represented by Formula 17;
(c-2) converting the formyl group of the compound represented by the above formula (17) to a 2-nitropropyl-1-enyl group to obtain a compound represented by the following formula (18) To obtain a compound represented by the following formula (19); And
(c-3) introducing a formyl group into the compound represented by the above formula (19) to obtain the compound represented by the above formula (20).
Formula 17
18
Formula 19
(e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로기를 벤질리덴아미노기로 전환하여 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
(e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2분자의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 21
화학식 22
화학식 23
The compound represented by the general formula (II) in the above steps (d) and (e) is a compound represented by the following general formula (21) obtained by converting the formyl group of the compound represented by the general formula , And the compound represented by the general formula (III) in the steps (e) and (f) is a compound represented by the following formula (23), and the step (e) is carried out by a method comprising the following steps Way:
(e-1) converting a nitro group of the compound represented by the formula (21) into a benzylideneamino group to obtain a compound represented by the following formula (22) under a zinc catalyst; And
(e-2) Alcohol and a basic solution are added to the compound represented by the above formula (22), and the reaction is carried out. An acidic solution is added, and then benzoyl chloride and triethylamine are added to react to obtain two molecules of the compound represented by the above formula ≪ / RTI >
Formula 21
Formula 22
Formula 23
(f-1) 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
(f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 24
화학식 25
The method according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (IV) is a compound represented by the following general formula (25), and the step (f) is carried out in the following manner:
(f-1) adding d-tartaric acid to the compound represented by Formula 23 to react to obtain a compound represented by Formula 24; And
(f-2) adding 1-tartaric acid to the compound represented by the above formula (24) and reacting to obtain the compound represented by the above formula (25).
24
25
The method according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (IV) has an optical purity (enantiomeric excess) of 99% ee or more.
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