JP2008014791A - Liquid mixing device, liquid mixing method, and measuring method of very small amount of specimen - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は液体混合デバイス、液体混合方法及び微量検体測定方法に関する。 The present invention relates to a liquid mixing device, a liquid mixing method, and a trace analyte measurement method.
化学分析分野又は医療分野における分析において、分析に用いる試料が微量しか得られない場合、又は、混合する試薬が高価な場合、混合する試料及び試薬の量を微量にしてコストの低減を計るために、できるだけ小型な分析デバイスが要求される。本技術に用いられる液体混合デバイスは、いわゆるマイクロＴＡＳ(Micro Total Analysis System)というデバイスである。 In the analysis in the chemical analysis field or the medical field, when only a very small amount of sample is used for analysis, or when the reagent to be mixed is expensive, to reduce the cost by reducing the amount of the sample and reagent to be mixed An analytical device that is as small as possible is required. The liquid mixing device used in the present technology is a so-called micro TAS (Micro Total Analysis System) device.
しかしながら、この小型なデバイスに形成された微細流路（マイクロ流路ともいう。）では、流路壁との粘着力及び／又は界面張力の影響により、小型デバイスの微細流路において２種の液体を混合することは困難である。この結果、平行多層流という現象が起こる。 However, in a microchannel (also referred to as a microchannel) formed in this small device, two kinds of liquids are formed in the microchannel of the small device due to the influence of adhesive force and / or interfacial tension with the channel wall. It is difficult to mix. As a result, the phenomenon of parallel multilayer flow occurs.
例えば、Ｔ字型またはＹ字型からなるマイクロ流路の場合、２つの端を液体の入口、残りの１つを液体の出口とし、２種の液体は合流点で混合して出口へと導かれる。しかし、マイクロメートルオーダーの流路内では、通常のポンプ等で得られる流速では、レイノルズ数が極めて小さく、液体の流れは層流になり液体の混合の程度は拡散に依存する。すなわち、合流点直後では２種の液体はほとんど混合されず分離状態で流路内を流れる。 For example, in the case of a T-shaped or Y-shaped micro-channel, two ends are used as liquid inlets, the remaining one is used as a liquid outlet, and the two liquids are mixed at the junction and led to the outlet. It is burned. However, within a micrometer order flow path, the Reynolds number is extremely small at a flow rate obtained by a normal pump or the like, the liquid flow becomes laminar, and the degree of liquid mixing depends on diffusion. That is, immediately after the merging point, the two liquids are hardly mixed and flow in the flow path in a separated state.
係る課題を解決するべく、例えば、特許文献１は、外部から供給した複数種類の微量な液体を混合して取り出すマイクロミキサであり、セル内に各液体の導入流路、混合流路および混合液体の流出流路を形成するとともに、混合流路はその流路幅を導入流路、流出流路よりも拡大した偏平状流路となし、且つその流路に沿って局部的に流路断面を狭める複数の絞り部を直列に並べて形成したことを特徴とするマイクロミキサを開示する。 In order to solve such a problem, for example, Patent Document 1 is a micromixer that mixes and takes out a plurality of types of minute amounts of liquid supplied from the outside, and each liquid introduction channel, mixing channel, and mixed liquid in the cell In addition, the mixing channel is a flat channel whose width is larger than that of the introduction channel and the outflow channel, and the channel cross-section is locally localized along the channel. Disclosed is a micromixer characterized in that a plurality of narrowing portions are arranged in series.
また、特許文献２は、複数の入口流路が結合して、１本の出口流路に連通するマイクロミキシングデバイスにおいて、上記出口流路内に突起を設け、この突起の上流及び下流のいずれか一方の出口流路の流路空間にて周期的に体積変化を生じる構造を有することを特徴とするマイクロミキシングデバイスを開示する。 Further, in Patent Document 2, in a micromixing device in which a plurality of inlet channels are combined and communicated with one outlet channel, a protrusion is provided in the outlet channel, and either upstream or downstream of the protrusion is provided. Disclosed is a micromixing device having a structure in which a volume change is periodically generated in a channel space of one outlet channel.
さらに、特許文献３は、複数の入口流路が結合して、１本の出口流路に連通するマイクロミキシングデバイスにおいて、上記出口流路内に分流と乱流を生じさせる微細粒子を充填したことを特徴とするマイクロミキシングデバイスを開示する。 Further, in Patent Document 3, in a micromixing device in which a plurality of inlet channels are combined and communicated with one outlet channel, the outlet channel is filled with fine particles that cause a split flow and a turbulent flow. A micromixing device is disclosed.
しかしながら、分析デバイスの小型化はコストの低減を目的としているのにも関わらず、いずれのデバイスも構造が複雑であるため製造のコストが高くなってしまい、本来の目的と矛盾している。 However, in spite of the purpose of reducing the size of the analytical device, the cost of manufacturing is increased due to the complicated structure of each device, which contradicts the original purpose.
本発明は、安価な液体混合デバイスの提供を目的とする。 An object of the present invention is to provide an inexpensive liquid mixing device.
本発明者らは、敢えて平行多層流（以下、単に層流ともいう）を複数生じさせることにより、混合に必要な溶液内分子の拡散の時間短縮できることに着目し、本発明の完成に至った。 The inventors of the present invention have focused on the fact that it is possible to shorten the diffusion time of molecules in a solution necessary for mixing by generating a plurality of parallel multilayer flows (hereinafter also simply referred to as laminar flows), and the present invention has been completed. .
つまり、本発明は以下よりなる。
１．少なくとも２種の液体を混合するためのデバイスであって、
前記デバイスは、複数の交差ユニット、及び収集流路を具備するものであり、
前記交差ユニットは、２度流路が屈折する第１の屈折流路と、２度流路が屈折する第２の屈折流路を備え、
前記第２の屈折流路における１度目の屈折後の流路下面が、前記第１の屈折流路の１度目の屈折後の流路天面と連通した構造を備え、
前記収集流路は、前記複数の交差ユニットから流出する液体を１つに収集する構造であることを特徴とする液体混合デバイス。
２．前記屈折流路における屈折が、略垂直である前項１に記載の液体混合デバイス。
３．さらに、前記収集流路に接続した検出部位を備える前項１又は２に記載の液体混合デバイス。
４．前記検出部位が、
中心に向かって渦巻き状に収束してなる第１の渦巻流路と、
前記第１の渦巻流路の端部に接続され、外方に向かって渦巻き状に発散してなる第２の渦巻流路からなる、
前項３に記載の液体混合デバイス。
５．前項１〜４のいずれか１項に記載の液体混合デバイスを用いることによる少なくとも２種の液体を混合する液体混合方法。
６．前記液体混合デバイスにおいて、複数の交差ユニットにて複数の層流を形成した後、前記収集流路にて前記複数の層流を収集し、少なくとも２種の液体を混合する前項５に記載の液体混合方法。
７．微量検体を測定する方法であって、
前項３又は４に記載の液体混合デバイスを用いることを特徴とし、
前記液体混合デバイスにおいて、複数の交差ユニットにて複数の層流を形成した後、前記収集流路にて前記複数の層流を収集し、少なくとも２種の液体を混合した後、
検出部位にて前記微量検体を測定する微量検体測定方法。
That is, this invention consists of the following.
1. A device for mixing at least two liquids,
The device comprises a plurality of crossing units and a collection channel,
The intersection unit includes a first refracting channel in which the channel is refracted twice, and a second refracting channel in which the channel is refracted twice.
The lower surface of the second refracted channel in the second refracted channel is connected to the first refracted channel top surface of the first refracted channel,
The liquid collecting device, wherein the collecting flow path has a structure for collecting the liquid flowing out from the plurality of intersecting units into one.
2. 2. The liquid mixing device according to item 1, wherein refraction in the refraction channel is substantially vertical.
3. Furthermore, the liquid mixing device of the preceding clause 1 or 2 provided with the detection site | part connected to the said collection flow path.
4). The detection site is
A first spiral flow path converging spirally toward the center;
It is connected to the end of the first spiral flow path, and consists of a second spiral flow path that diverges spirally outward.
4. The liquid mixing device according to item 3.
5. A liquid mixing method of mixing at least two kinds of liquids by using the liquid mixing device according to any one of the preceding items 1 to 4.
6). 6. The liquid according to item 5, wherein, in the liquid mixing device, a plurality of laminar flows are formed in a plurality of intersecting units, and then the plurality of laminar flows are collected in the collecting flow path to mix at least two kinds of liquids. Mixing method.
7). A method for measuring a small amount of specimen,
The liquid mixing device according to the above item 3 or 4 is used,
In the liquid mixing device, after forming a plurality of laminar flows at a plurality of intersecting units, collecting the plurality of laminar flows in the collection channel, and mixing at least two liquids,
A method for measuring a trace amount of the sample, wherein the trace amount is measured at a detection site.
本発明の液体混合デバイスは、構造が比較的単純であるため、製造コストは安価にできる。また、容易に液体を混合することができる。 Since the liquid mixing device of the present invention has a relatively simple structure, the manufacturing cost can be reduced. Moreover, the liquid can be easily mixed.
本発明の液体混合デバイスは、液体の導入流路、混合流路並びに混合液体の流出流路を含む液体混合デバイスであり、交差ユニット及び収集流路を具備する。
以下に本発明の実施形態を、添付図面を参照しながら説明する。なお、図中、同一符号は同一又は対応する部分を示すものとする。また、本発明は図面の内容に限定されるものでないことは明らかである。
The liquid mixing device of the present invention is a liquid mixing device including a liquid introduction channel, a mixing channel, and a mixed liquid outflow channel, and includes a crossing unit and a collecting channel.
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings. In the drawings, the same reference numerals indicate the same or corresponding parts. Further, it is obvious that the present invention is not limited to the contents of the drawings.
図１において、本発明の液体混合デバイスの交差ユニットＡを示す。交差ユニットＡは、層流を形成させる構造を有するものをいう。交差ユニットＡは、２度流路が屈折する第１の屈折流路１と、２度流路が屈折する第２の屈折流路２を備える。そして、第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面は、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路１２天面と連通した構造を備える。 In FIG. 1, the crossing unit A of the liquid mixing device of the present invention is shown. The intersection unit A refers to one having a structure for forming a laminar flow. The intersection unit A includes a first refracting channel 1 in which the channel is refracted twice and a second refracting channel 2 in which the channel is refracted twice. Then, the lower surface of the second refracted flow path 2 after the first refracting flow path 2 of the second refracting flow path 2 has a structure communicating with the top surface of the first refracted flow path 1 after the first refraction.
本発明の液体混合デバイスは、複数の交差ユニットＡにより複数の層流を形成させた後、当該複数の層流間における分子拡散により、少なくとも２種の液体を混合するものである。混合する液体は、目的・用途に応じて適宜選択することができる。例えば、分析化学分野及び医療分野において用いる場合、少なくとも２種の液体のうちの１種の液体は、測定対象の微量検体を含む試料液が挙げられる。この場合、他方の少なくとも１種の液体は、当該微量検体を測定するための少なくとも１種の試薬液とすることができる。また、例えば、微量な２種類の医薬品の混合にも使用することができる。 In the liquid mixing device of the present invention, after a plurality of laminar flows are formed by a plurality of crossing units A, at least two kinds of liquids are mixed by molecular diffusion between the plurality of laminar flows. The liquid to mix can be suitably selected according to the objective and use. For example, when used in the analytical chemistry field and the medical field, one of the at least two liquids includes a sample liquid containing a trace amount of analyte to be measured. In this case, the other at least one liquid can be used as at least one reagent liquid for measuring the trace sample. Further, for example, it can be used for mixing a small amount of two kinds of pharmaceuticals.
微量検体とは、目的とする測定対象であって、試料液中における存在濃度が希薄であるものをいう。このような微量検体の例としては、環境ホルモン、エンドトキシン、疾病マーカータンパク質、農薬（残留農薬）、微生物、食品内毒素、食品内病原菌、重金属及びレア金属などの物質が挙げられる。また、試料液とは、微量検体を含むと考えられる液体であれば特に限定されるものではないが、例えば、唾液、涙、血液、尿及び骨髄液などの生体液、水道水、下水、川及び海などの水系が挙げられる。 The trace amount sample is a target measurement target and has a low concentration in the sample liquid. Examples of such trace samples include environmental hormones, endotoxins, disease marker proteins, agricultural chemicals (residual agricultural chemicals), microorganisms, food endotoxins, food pathogens, heavy metals and rare metals. Further, the sample liquid is not particularly limited as long as it is a liquid that is considered to contain a trace amount of sample. For example, biological fluid such as saliva, tears, blood, urine, and bone marrow fluid, tap water, sewage, river And water systems such as the sea.
さらに、他方の少なくとも１種の液体は、当該微量検体を測定するための測定系に応じてその数は適宜設定できるため、特に限定されるものではない。例えば、微量検体がエンドトキシンの場合、測定系としては抗エンドトキシン抗体−アルカリホスファターゼ修飾ＩｇＧ抗体による二次抗体系が挙げられる。この場合は、抗エンドトキシン抗体を含む第１の溶液と、アルカリホスファターゼ修飾ＩｇＧ抗体を含む第２の溶液と、当該アルカリホスファターゼの基質を含む第３の溶液の３種類の溶液を用いることができる。また、例えば、エンドトキシンの測定系として米国特許公報第６，６４５，７２４号に開示されている遺伝子組み換えファクターＣによる測定系が挙げられる。この場合は、遺伝子組み換えファクターＣを含む第１の溶液と、遺伝子組換えファクターＣによる加水分解により蛍光物質が遊離する蛍光物質修飾オリゴペプチド（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＭＣＡ、Ｂｏｃ：ブトキシカルボニル基、Ｖａｌ：バリン、Ｐｒｏ：プロリン、Ａｒｇ：アルギニン、ＭＣＡ：７−アミド−メチルクマリン）を含む第２の溶液の２種の液体を用いることができる。 Furthermore, the number of the other at least one liquid is not particularly limited because the number thereof can be appropriately set according to the measurement system for measuring the trace amount of the sample. For example, when the trace sample is endotoxin, the measurement system includes a secondary antibody system using an anti-endotoxin antibody-alkaline phosphatase-modified IgG antibody. In this case, three types of solutions can be used: a first solution containing an anti-endotoxin antibody, a second solution containing an alkaline phosphatase-modified IgG antibody, and a third solution containing the alkaline phosphatase substrate. Further, for example, a measurement system using genetic recombination factor C disclosed in US Pat. No. 6,645,724 can be cited as an endotoxin measurement system. In this case, the first solution containing the recombinant factor C and the fluorescent substance-modified oligopeptide (Boc-Val-Pro-Arg-MCA, Boc: butoxycarbonyl) from which the fluorescent substance is released by hydrolysis with the recombinant factor C The two liquids of the second solution containing the group, Val: valine, Pro: proline, Arg: arginine, MCA: 7-amido-methylcoumarin) can be used.
上述したエンドトキシンの測定系においては、アルカリホスファターゼ又は遺伝子組換えファクターＣにより遊離した蛍光物質を測定することによりエンドトキシンの濃度を測定することができる。 In the endotoxin measurement system described above, the concentration of endotoxin can be measured by measuring a fluorescent substance released by alkaline phosphatase or recombinant factor C.
したがって、微量検体の測定を実現するためには、試薬を構成する溶媒は、マーカーを溶解することができるものであり、且つ試料液と混合できるものでなければならない。例えば、試料液が、水道、下水、川及び海などの水である場合は、試薬を構成する溶媒は、水系のものであればよい。市販されている試薬のほとんどは、溶媒として緩衝液が用いられている。 Therefore, in order to realize measurement of a small amount of sample, the solvent constituting the reagent must be capable of dissolving the marker and be mixed with the sample solution. For example, when the sample solution is water such as tap water, sewage, rivers, and the sea, the solvent constituting the reagent may be water-based. Most of the commercially available reagents use a buffer as a solvent.
本発明の液体混合デバイスにおいて、交差ユニットＡを構成する材料は、流路の形状を維持する程度の強度を有するものであれば特に限定されるものではない。但し、検出の際に、蛍光量や発光量の測定を可能とするためには、流路の材料は、透明であることが好ましい。上述したように、微量検体に用いる試薬を構成する溶媒は緩衝液を含む水系のものがほとんどである観点から、ポリアクリル系樹脂又はポリジメチルシロキサンが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。これらの材料は、安価で、大量生産が可能であり、破損しても作業者が怪我をするおそれがなく、使い捨て用として使用できる観点からも好ましい。 In the liquid mixing device of the present invention, the material constituting the intersecting unit A is not particularly limited as long as it has strength sufficient to maintain the shape of the flow path. However, in order to enable measurement of the amount of fluorescence and the amount of luminescence during detection, the material of the flow path is preferably transparent. As described above, from the viewpoint that most of the solvents constituting the reagent used for a trace amount of the sample are water-based ones including a buffer solution, polyacrylic resin or polydimethylsiloxane can be mentioned, but the present invention is limited to these. It is not a thing. These materials are inexpensive, can be mass-produced, have no fear of injury to the operator even if broken, and are preferable from the viewpoint that they can be used as disposable items.
さらに、上述した全ての流路の大きさは、いわゆる微細流路を意図するものであり、シリンジポンプなどの送液手段及び／又は毛細管現象により、液体が当該流路を流れることができる程度の大きさであれば、特に限定されるものではない。例えば、高さ約１〜１，０００μｍ、好ましくは約１００〜５００μｍであり、幅は約１〜１，０００μｍ、好ましくは約１００〜５００μｍである。 Furthermore, the sizes of all the channels described above are intended to be so-called fine channels, and are such that liquid can flow through the channels by liquid feeding means such as a syringe pump and / or capillary action. If it is a magnitude | size, it will not specifically limit. For example, the height is about 1 to 1,000 μm, preferably about 100 to 500 μm, and the width is about 1 to 1,000 μm, preferably about 100 to 500 μm.
本発明においては、いくつもの液流方向が存在する。本発明の液体混合デバイスにおける、交差ユニットＡの理解をより明確にするために、それぞれの液流方向についてベクトル表示を用いて説明することとする。表１及び図２において、それぞれの液流方向に対するベクトル表示を示す。 In the present invention, there are several liquid flow directions. In order to make the understanding of the intersecting unit A more clear in the liquid mixing device of the present invention, each liquid flow direction will be described using a vector display. In Table 1 and FIG. 2, the vector display with respect to each liquid flow direction is shown.
本発明の交差ユニットＡは、具体的には、１度目の屈折前の流路１１，２１と、１度目の屈折後であって２度目の屈折前の流路１２，２２と、２度目の屈折後の流路１３，２３を具備する（図１参照）。第１の屈折流路１及び第２の屈折流路２はそれぞれ１度目の屈折における流路及び２度目の屈折における流路をいう。各屈折流路における上記３種類の流路は、後述する製造が容易となる観点から、同一水平面上で配置することが好ましいが、本発明はこれに限定されるものではない。図２は、本発明の屈折流路１，２をベクトル的に表示した概念図である。屈折の角度は、表１における、ベクトルＸ１とベクトルＸ２、ベクトルＸ２とベクトルＸ３、ベクトルＹ１とベクトルＹ２、並びに、ベクトルＹ２とベクトルＹ３のそれぞれのなす角をいう。屈折の角度は、効率よく層流を形成させる観点から、その角度は約４５〜１３５度が好ましく、図２に示すように略垂直であることが特に好ましい。 Specifically, the crossing unit A of the present invention includes the flow paths 11 and 21 before the first refraction, the flow paths 12 and 22 after the first refraction and before the second refraction, and the second time. The refracted flow paths 13 and 23 are provided (see FIG. 1). The first refracting channel 1 and the second refracting channel 2 refer to a channel in the first refraction and a channel in the second refraction, respectively. The three types of flow paths in each refractive flow path are preferably arranged on the same horizontal plane from the viewpoint of facilitating the production described later, but the present invention is not limited to this. FIG. 2 is a conceptual diagram in which the refraction channels 1 and 2 of the present invention are displayed in vector. Angle of refraction, in Table 1, the vector X 1 and vector X 2, vector X 2 and vector X 3, vector Y 1 and vector Y 2, and refers to the respective angle between the vector Y 2 and vector Y 3. The angle of refraction is preferably about 45 to 135 degrees from the viewpoint of efficiently forming a laminar flow, and is particularly preferably substantially vertical as shown in FIG.
さらに、流路が複雑な構造とならないようにするためには、図１及び２に示すように第１の屈折流路１において、１度目の屈折前の流路１１と、２度目の屈折後の流路１３が平行であることが好ましい。さらに、第１の屈折流路１において、１度目の屈折前の流路１１における液流方向（ベクトルＸ１）と、２度目の屈折後の流路１３の液流方向（ベクトルＸ３）が同一方向であることが好ましい。これは、第２の屈折流路２に関しても同様である。 Further, in order to prevent the flow path from having a complicated structure, as shown in FIGS. 1 and 2, in the first refraction flow path 1, the flow path 11 before the first refraction and the second refraction after the refraction are made. The flow paths 13 are preferably parallel. Further, in the first refracting flow path 1, the liquid flow direction (vector X 1 ) in the flow path 11 before the first refraction and the liquid flow direction (vector X 3 ) in the flow path 13 after the second refraction are expressed. It is preferable that they are in the same direction. The same applies to the second refractive flow path 2.
そして、第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面は、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路１２天面と連通する構造を備える。以下、この連通した部分を、連通箇所と称す。つまり、第１の屈折流路１及び第２の屈折流路２におけるそれぞれの屈折が、同一水平面上である場合、第１の流路１を上段とし、第２の流路２を下段とした２階層の流路が形成される。そして、この連通箇所で層流が発生する。その後、第１の屈折流路１の２度目の屈折後の流路１３及び第２の屈折流路２の２度目の屈折後の流路２３は、２種の液体による層流が流れ出る。連通は、第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面が、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路１２天面と連通すればよい。言い換えれば、図１に示すように第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面全体と、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路１２天面全体が連通し、一体となった構造である。 The bottom surface of the second refracted channel 2 after the first refraction of the second refraction channel 2 has a structure communicating with the top surface of the first refraction channel 1 after the first refraction. Hereinafter, this connected portion is referred to as a communication location. That is, when each refraction in the first refracting channel 1 and the second refracting channel 2 is on the same horizontal plane, the first channel 1 is the upper stage and the second channel 2 is the lower stage. Two levels of flow paths are formed. And a laminar flow arises in this communication location. Thereafter, a laminar flow of two kinds of liquid flows out of the second refracted flow path 13 of the first refracting flow path 1 and the second refracted flow path 23 of the second refracting flow path 2. For the communication, it is only necessary that the lower surface of the second refracted channel 2 after the first refraction of the second refractive channel 2 communicates with the top surface of the first refracted channel 1 after the first refraction. In other words, as shown in FIG. 1, the entire lower surface of the channel 22 after the first refraction of the second refraction channel 2 and the entire top surface of the channel 12 after the first refraction of the first refraction channel 1. Is an integrated structure.
また、第１の屈折流路１の１度目の屈折後から２度目の屈折前までの流路における液流方向（ベクトルＸ２）を固定した場合に対する、第２の屈折流路２の１度目の屈折後から２度目の屈折前までの流路における液流方向（ベクトルＹ２）は、第２の屈折流路２における液体の流入方向により２通り存在する。しかし、図２に示すように交差ユニットＡにおけるベクトルＸ２の方向は、ベクトルＹ２の方向と同じにする。これにより、交差ユニットＡにおいて層流が発生する。 In addition, the first time of the second refracting flow path 2 with respect to the case where the liquid flow direction (vector X 2 ) in the flow path from the first refracting flow path 1 to the second refraction is fixed. There are two liquid flow directions (vector Y 2 ) in the flow path from the second refraction to the second refraction, depending on the liquid inflow direction in the second refractive flow path 2. However, the direction of the vector X 2 at the intersection unit A as shown in FIG. 2, the same as the direction of the vector Y 2. Thereby, a laminar flow is generated in the intersection unit A.
本発明の液体混合デバイスは、以上に説明した交差ユニットＡを複数備えることを特徴とする。交差ユニットＡを複数備えることにより、収集流路４以下の流路内における層流の数を増加させることができる。増加された複数の層流は、当該複数の層流間の分子拡散の時間が短縮し、その結果、迅速に二液を混合することができる。ここにおいて複数とは、２つ以上をいうが、液体混合デバイスにおける流路が占める面積割合より、２、３個程度とすれば十分な作用とする。 The liquid mixing device of the present invention is characterized by comprising a plurality of crossing units A described above. By providing a plurality of crossing units A, the number of laminar flows in the flow channel below the collection flow channel 4 can be increased. The increased plurality of laminar flows reduce the time for molecular diffusion between the plurality of laminar flows, and as a result, the two liquids can be mixed quickly. Here, the term “plurality” refers to two or more. However, if the number is about two or three from the area ratio occupied by the flow path in the liquid mixing device, sufficient action is obtained.
また、交差ユニットＡの配置は、当業者により適宜設計することができる。図３は、本発明の液体混合デバイスの好ましい態様を示す。図３に示す液体混合デバイスは、交差ユニットＡ１〜Ａ３により効率的に複数の層流を発生させることができる。この際、それぞれの交差ユニットＡの第１の屈折流路１及び第２の屈折流路２のそれぞれに接続される送液流路３１，３２を適宜備えればよい。 The arrangement of the intersection units A can be appropriately designed by those skilled in the art. FIG. 3 shows a preferred embodiment of the liquid mixing device of the present invention. The liquid mixing device shown in FIG. 3 can generate a plurality of laminar flows efficiently by the intersection units A 1 to A 3 . At this time, liquid feeding channels 31 and 32 connected to the first refracting channel 1 and the second refracting channel 2 of each intersecting unit A may be appropriately provided.
そして、全ての交差ユニットＡから流出する液体を１つに収集する収集流路４を具備することにより、並列に配列した交差ユニットＡ１〜Ａ３にて発生した層流を収集することができる。収集流路４に収集された複数の層流は、短時間で溶液内分子の拡散を完了し、２種の液体は混合される。たとえ液圧が均等にかからず、交差ユニットＡ１〜Ａ３のいずれか１で十分に層流が発生しなかったとしても、他の交差ユニットにより２種の液体が交差しているため、当該収集流路４において補完的に２種の液体を混合することができる。この際、交差ユニットＡが上述した上下２段の形態である場合は、いずれか一方の平面上の流路に液体が収集されてもよい。 By having a collecting channel 4 for collecting the liquid flowing from all of the intersecting unit A into one, it is possible to collect the laminar flow generated in the crossing unit A 1 to A 3 which are arranged in parallel . The plurality of laminar flows collected in the collection channel 4 complete the diffusion of molecules in the solution in a short time, and the two liquids are mixed. Even if the fluid pressure is not even and laminar flow is not sufficiently generated in any one of the intersecting units A 1 to A 3 , the two intersecting liquids are intersected by other intersecting units. Two liquids can be mixed in the collection flow path 4 in a complementary manner. At this time, when the intersection unit A has the above-described two-stage configuration, the liquid may be collected in the flow path on one of the planes.
以上により収集した液体は、検出部位５において蛍光測定を可能とする装置により測定される。測定装置は、特に限定されるものではないが、感度が向上する観点から、光電子増倍管を備える装置であることが好ましい。 The liquid collected as described above is measured by an apparatus that enables fluorescence measurement at the detection site 5. The measuring device is not particularly limited, but is preferably a device including a photomultiplier tube from the viewpoint of improving sensitivity.
検出部位５の流路は、励起光スポットが照射される領域内で液流又は液溜するような構造であれば特に限定されるものではなく、例えば、ジグザグ型の流路、渦巻型の流路及び正方形や円形などの形状を有する貯留部などが挙げられる。特に、上述の複数の層流が分子的に拡散し、混合するのに十分な時間を与える観点から、渦巻型の流路が好ましいが、本発明はこれに限定されるものではない。 The flow path of the detection part 5 is not particularly limited as long as it has a structure in which a liquid flow or a liquid pool is accumulated in the region irradiated with the excitation light spot. For example, a zigzag flow path or a spiral flow is used. Examples include a road and a reservoir having a shape such as a square or a circle. In particular, from the viewpoint of giving sufficient time for the plurality of laminar flows described above to molecularly diffuse and mix, a spiral channel is preferred, but the present invention is not limited to this.
渦巻型の流路とは、中心に向かって渦巻き状に収束してなる第１の渦巻流路５１と、第１の渦巻流路５１の端部に接続され、外方に向かって渦巻き状に発散してなる第２の渦巻流路５２を備える。渦巻きの形状は、螺旋状に収束する形状、及び、複数の屈折により収束する形状が挙げられる。特に、複数の屈折により収束する形状であれば、流路壁面に液体が衝突するため、さらに均質な混合液体となる。そして、これら渦巻流路５１，５２に流れている間は微量検体の測定を積算して行うこともできる。 The spiral channel is connected to the first spiral channel 51 converging spirally toward the center and the end of the first spiral channel 51, and spirals outward. A second spiral flow path 52 formed by diverging is provided. Examples of the spiral shape include a shape that converges in a spiral shape and a shape that converges by a plurality of refractions. In particular, if the shape converges due to a plurality of refractions, the liquid collides with the channel wall surface, so that a more homogeneous mixed liquid is obtained. And while flowing in these spiral flow paths 51 and 52, the measurement of a trace amount sample can also be integrated.
以上に説明した交差ユニットＡを流れるそれぞれの液体の流速は、流路サイズ、及び、反応系におけるインキュベーション時間などによって当業者が適宜設定できるものであり、特に限定されるものではないが、約０．１〜１０μｌ／ｍｉｎが好ましい。 The flow rate of each of the liquids flowing through the intersection unit A described above can be appropriately set by those skilled in the art depending on the channel size, the incubation time in the reaction system, and the like, and is not particularly limited. 1 to 10 μl / min is preferable.
以上に説明した液体混合デバイスの流路は、第１の屈折流路１及び第２の屈折流路２をそれぞれ独立に製造し、第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面が、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路１２天面と連通するように製造すればよい。 As the flow path of the liquid mixing device described above, the first refractive flow path 1 and the second refractive flow path 2 are manufactured independently, and the flow path after the first refraction of the second refractive flow path 2 is obtained. The bottom surface 22 may be manufactured so as to communicate with the top surface of the first refracted flow channel 12 after the first refraction.
好ましい製造例としては、例えば、図４に示すように２枚に板を貼り合わせる方法が挙げられる。この製造例によれば、少なくとも２種の液体を混合するための交差ユニットＡの形成が非常に容易となる。第１の基板６は、第１の屈折流路１となる凹溝が形成される。当該凹溝は、第１の屈折流路１の天面及び両側面となる。第２の基板７は、第２の屈折流路２となる凹溝が形成される。当該凹溝は、第２の屈折流路２の底面及び両側面となる。そして、第２の基板７の凹溝が形成されない平面は、第１の基板６と貼り合わせることにより、第１の屈折流路１の底面となる。一方で、第１の基板６の凹溝が形成されない平面は、第２の基板７と貼り合わせることにより、第２の屈折流路２の天面となる。つまり、第２の屈折流路２の１度目の屈折後の流路２２下面と、第１の屈折流路１の１度目の屈折後の流路天面１２が連通する箇所は、第１の基板６及び第２の基板７のそれぞれの凹溝が重なる箇所である。 As a preferable production example, for example, as shown in FIG. According to this manufacturing example, it is very easy to form the intersection unit A for mixing at least two kinds of liquids. The first substrate 6 is formed with a concave groove that becomes the first refractive flow path 1. The concave grooves serve as the top surface and both side surfaces of the first refraction channel 1. The second substrate 7 is formed with a concave groove that becomes the second refractive flow path 2. The concave grooves serve as a bottom surface and both side surfaces of the second refractive flow path 2. Then, the plane of the second substrate 7 on which the concave groove is not formed becomes the bottom surface of the first refractive flow path 1 by being bonded to the first substrate 6. On the other hand, the flat surface of the first substrate 6 on which the concave groove is not formed becomes the top surface of the second refraction channel 2 by being bonded to the second substrate 7. That is, the location where the lower surface of the first refracted flow path 22 of the second refracting flow path 2 and the first refracted flow path top surface 12 of the first refracting flow path 1 communicate with each other is This is where the respective concave grooves of the substrate 6 and the second substrate 7 overlap.
上述の基板への凹溝の形成は、本発明の流路が微細流路であることから、図５に示すようなフォトマスクを用いてフォトリソグラフィー法により作製した鋳型により成形する方法が主に挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、エッチング法でも作製することができる。 The formation of the groove on the substrate described above is mainly performed by a molding method using a photolithographic method using a photomask as shown in FIG. 5 because the flow channel of the present invention is a fine flow channel. The present invention is not limited to this, and for example, it can also be produced by an etching method.
また、第１の基板６と第２の基板７の貼り合わせる方法は、例えば、プラズマ処理などによる表面処理後に貼り合わせる方法、又は、接着剤による貼り合わせる方法が挙げられる。特に、凹溝、つまり、流路が親水化し、液体が当該流路を流れやすくなるという作用も奏する観点から、プラズマ処理を施した後に接合する方法が好ましいが、本発明はこれに限定されるものではない。 Examples of the method for bonding the first substrate 6 and the second substrate 7 include a method of bonding after surface treatment such as plasma processing, or a method of bonding using an adhesive. In particular, a method of bonding after performing plasma treatment is preferable from the viewpoint that the groove, that is, the flow path becomes hydrophilic and the liquid easily flows through the flow path, but the present invention is limited to this. It is not a thing.
また、それぞれの基板に目印を付しておくと２枚の基板を貼り合わせが容易となり好ましいが、本発明はこれに限定されるものではない。 In addition, it is preferable to attach a mark to each substrate, which makes it easy to bond the two substrates, but the present invention is not limited to this.
以下に参考例、実施例及び実験例を示して本発明を説明するが、本実施例は発明の内容をより理解するためのものであって、本発明は本実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。 The present invention will be described below with reference examples, examples and experimental examples, but these examples are for the purpose of better understanding the contents of the invention, and the present invention is not limited to these examples. It goes without saying that there is nothing.
参考例１：フォトリソグラフィー法による鋳型の作製
図３に示す液体混合デバイスを製造することを目的に、まず流路を形成するための鋳型を作製した。洗浄したガラス基板にエポキシ系ネガティブフォトレジスト（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍ社製、ＳＵ−８ＴＭ ２１００）をスピンコート法により、厚さ約２５０μｍのスピンコート膜を作製した。約９５℃、約１．５時間でベークして、溶剤を揮発させ、スピンコート膜を硬化させた。そして、あらかじめ作製しておいた図４に示すフォトマスクをスピンコート膜の上に載置し，マスクアライナ（ミカサ株式会社製、ＭＡ−２０型）を用いて紫外光を約９０秒間露光した。約９５℃、約２０分間で再度ベークした後、現像することにより図５のフォトマスクの露光部分（図面の白部分）が凸となった２種類のスピンコート膜を作製した。そして、このスピンコート膜を、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロへキシルトリクロロシランを気相化させた環境中に約２時間静置することによりシラン化処理を施した。
Reference Example 1: Production of mold by photolithography A mold for forming a flow path was first produced for the purpose of producing the liquid mixing device shown in FIG. A spin coat film having a thickness of about 250 μm was formed on the cleaned glass substrate by spin coating with an epoxy negative photoresist (manufactured by MicroChem, SU-8TM 2100). By baking at about 95 ° C. for about 1.5 hours, the solvent was volatilized and the spin coat film was cured. Then, a photomask shown in FIG. 4 prepared in advance was placed on the spin coat film, and ultraviolet light was exposed for about 90 seconds using a mask aligner (manufactured by Mikasa Co., Ltd., MA-20 type). After baking again at about 95 ° C. for about 20 minutes, development was performed to produce two types of spin coat films in which the exposed portion of the photomask in FIG. 5 (the white portion in the drawing) became convex. Then, this spin coat film is allowed to stand for about 2 hours in an environment where 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyltrichlorosilane is vaporized, thereby silanizing. Treated.
実施例１：液体混合デバイスの製造
参考例１で作製した２種類のそれぞれの鋳型を、凸部が上面となるように容器の底においた。次に、２剤混合式のポリジメチルシロキサン合成キット（東レ・ダウコーニング株式会社製、シルポット １８４Ｗ／Ｃ）を用いてポリジメチルシロキサン基板６，７を製造した。具体的には、製品添付のジメチルシロキサンと重合開始剤を、重量比１０：１で混合した混合物を容器に流し込んだ。容器内にて、約７０℃で約１時間重合反応を行い、ポリジメチルシロキサンを合成することにより、硬化した２種類のポリジメチルシロキサン基板８，９を製造した。その後、外界と接続するための３箇所に穴をあけた。それぞれの穴は、図３における第１の液体の導入口ａ１、第２の液体の導入口ａ２及び混合した液体の導出口ｂである。次にそれぞれの基板６，７の接着面に酸素プラズマ処理（１００Ｗ、３０秒）施し、２枚の基板を貼り合わせた（図４）。そして、約２日間重しをかけることにより、本発明の液体混合デバイスを製造した。
Example 1: Manufacture of liquid mixing device Each of the two types of molds prepared in Reference Example 1 was placed on the bottom of the container so that the convex portion was on the top surface. Next, polydimethylsiloxane substrates 6 and 7 were manufactured using a two-component mixed polydimethylsiloxane synthesis kit (manufactured by Dow Corning Toray, Sylpot 184W / C). Specifically, a mixture in which dimethylsiloxane attached to the product and a polymerization initiator were mixed at a weight ratio of 10: 1 was poured into a container. Two kinds of cured polydimethylsiloxane substrates 8 and 9 were produced by conducting a polymerization reaction at about 70 ° C. for about 1 hour in a container to synthesize polydimethylsiloxane. Thereafter, holes were drilled at three locations for connection to the outside world. The respective holes are the first liquid inlet a1, the second liquid inlet a2 and the mixed liquid outlet b in FIG. Next, oxygen plasma treatment (100 W, 30 seconds) was performed on the bonding surfaces of the substrates 6 and 7, and the two substrates were bonded together (FIG. 4). And the liquid mixing device of this invention was manufactured by applying weight for about 2 days.
実験例１：液体混合デバイスを用いた２種の液体の混合実験
実施例１で製造した液体混合デバイスを用いて２種の液体の混合実験を行った。具体的には、実施例１で製造した液体混合デバイスの第１の液体の導入口ａ１に赤色に染色した水を、第２の液体の導入口ａ２に青色に染色した水をそれぞれシリンジポンプにて注入し、２種の液体の混合の様子を観察した。この時の流速は、約２μｌ／ｍｉｎとした。
Experimental Example 1: Mixing experiment of two kinds of liquids using a liquid mixing device Using the liquid mixing device manufactured in Example 1, an experiment of mixing two kinds of liquids was performed. Specifically, the first liquid inlet port a1 of the liquid mixing device manufactured in Example 1 is colored red and the second liquid inlet port a2 is colored blue into the syringe pump. The two liquids were mixed and observed for mixing. The flow rate at this time was about 2 μl / min.
その結果を図６に示す。実施例１における貼り合わせの作業でズレが生じたためか、一部の交差ユニットＡ３で均質に混合できない箇所がみられたが、収集流路４により補完的に２種の液体が混合したことを確認した。さらに第１の渦巻流路５１にて均質に混合され、第２の渦巻流路５２では完全に混合されたことを確認した。 The result is shown in FIG. Part of the crossing unit A3 could not be mixed homogeneously because of misalignment in the pasting work in Example 1, but it was confirmed that the two liquids were mixed complementarily by the collection channel 4 confirmed. Further, it was confirmed that the mixture was homogeneously mixed in the first spiral channel 51 and completely mixed in the second spiral channel 52.
本発明の液体混合デバイスは、構造が比較的単純であるため、製造コストは安価である。また、容易に液体を混合することができる。したがって、分析化学分野及び医療分野における微量検体の分析、又は、医療分野における微量薬剤の混合に有用である。 Since the liquid mixing device of the present invention has a relatively simple structure, the manufacturing cost is low. Moreover, the liquid can be easily mixed. Therefore, it is useful for analysis of a trace amount specimen in the analytical chemistry field and the medical field, or for mixing a trace amount drug in the medical field.
１ 第１の屈折流路
１１ 第１の屈折流路における１度目の屈折前の流路
１２ 第１の屈折流路における１度目の屈折後から２度目の屈折前までの流路
１３ 第１の屈折流路における２度目の屈折後の流路
２ 第２の屈折流路
２１ 第２の屈折流路における１度目の屈折前の流路
２２ 第２の屈折流路における１度目の屈折後から２度目の屈折前までの流路
２３ 第２の屈折流路における２度目の屈折後の流路
３１，３２ 送液流路
４ 収集流路
５１ 第１の渦巻流路
５２ 第２の渦巻流路
６ 第１の基板
７ 第２の基板
Ａ 交差ユニット
ａ１ 第１の液体の導入口
ａ２ 第２の液体の導入口
ｂ 液体の導出口
1 First Refraction Channel 11 First Refraction Channel in First Refraction Channel 12 First Refraction Channel 12 First Refraction Channel in First Refraction Channel After First Refraction to Second Refraction Channel 13 First Channel 2 after the second refraction in the refraction channel 2nd refraction channel 21 Channel 2 before the first refraction in the second refraction channel 2 After the first refraction in the second refraction channel 2 Flow path 23 before second refraction Flow paths 31, 32 after second refraction in second refraction flow path Liquid supply flow path 4 Collection flow path 51 First swirl flow path 52 Second swirl flow path 6 First substrate 7 Second substrate A Intersection unit a1 First liquid inlet a2 Second liquid inlet b Liquid outlet
Claims (7)
前記デバイスは、複数の交差ユニット、及び収集流路を具備するものであり、
前記交差ユニットは、２度流路が屈折する第１の屈折流路と、２度流路が屈折する第２の屈折流路を備え、
前記第２の屈折流路における１度目の屈折後の流路下面が、前記第１の屈折流路の１度目の屈折後の流路天面と連通した構造を備え、
前記収集流路は、前記複数の交差ユニットから流出する液体を１つに収集する構造であることを特徴とする液体混合デバイス。 A device for mixing at least two liquids,
The device comprises a plurality of crossing units and a collection channel,
The intersection unit includes a first refracting channel in which the channel is refracted twice, and a second refracting channel in which the channel is refracted twice.
The lower surface of the second refracted channel in the second refracted channel is connected to the first refracted channel top surface of the first refracted channel,
The liquid collecting device, wherein the collecting flow path has a structure for collecting the liquid flowing out from the plurality of intersecting units into one.
中心に向かって渦巻き状に収束してなる第１の渦巻流路と、
前記第１の渦巻流路の端部に接続され、外方に向かって渦巻き状に発散してなる第２の渦巻流路からなる、
請求項３に記載の液体混合デバイス。 The detection site is
A first spiral flow path converging spirally toward the center;
It is connected to the end of the first spiral flow path, and consists of a second spiral flow path that diverges spirally outward.
The liquid mixing device according to claim 3.
請求項３又は４に記載の液体混合デバイスを用いることを特徴とし、
前記液体混合デバイスにおいて、複数の交差ユニットにて複数の層流を形成した後、前記収集流路にて前記複数の層流を収集し、少なくとも２種の液体を混合した後、
検出部位にて前記微量検体を測定する微量検体測定方法。 A method for measuring a small amount of specimen,
A liquid mixing device according to claim 3 or 4 is used,
In the liquid mixing device, after forming a plurality of laminar flows at a plurality of intersecting units, collecting the plurality of laminar flows in the collection channel, and mixing at least two liquids,
A method for measuring a trace amount of the sample, wherein the trace amount is measured at a detection site.
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