JP2007538108A - Il−21およびモノクローナル抗体治療を用いる癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
サイトカインは、一般的に、造血系統の細胞の増殖もしくは分化を刺激する、または身体の免疫および炎症応答機構に関与する。インターロイキンは、免疫学的応答を媒介するサイトカインのファミリーである。免疫応答の中心となるのは、T細胞であり、それは多くのサイトカインを産生し、抗原に対する適応免疫をもたらす。T細胞により産生されたサイトカインは、TH1およびTH2として分類されている(Kelso, A. Immun. Cell Biol. 76:300-317, 1998)(非特許文献1)。1型サイトカインは、IL-2、IFN-γ、LT-αを含み、炎症応答、ウイルス性免疫、細胞内寄生体免疫、および同種移植拒絶反応に関与している。2型サイトカインは、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10およびIL-13を含み、体液性応答、蠕虫免疫およびアレルギー応答に関与している。1型と2型の間の共通のサイトカインは、IL-3、GM-CSFおよびTNF-αを含む。1型および2型産生T細胞集団は、選択的に炎症性組織の異なる型へ遊走することを示唆しうるいくつかの証拠がある。
本発明は、モノクローナル抗体の治療的有効量およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2のアミノ酸残基30位から残基162位に示されているようなIL-21のポリペプチドの断片の治療的有効量を同時投与する段階を含む、被験体、特にヒト被験体、において癌を処置する方法を提供する。一つの態様において、モノクローナル抗体は抗CD20モノクローナル抗体である。もう一つの態様において、モノクローナル抗体はリツキシマブである。もう一つの態様において、本発明の方法は、非ホジキンリンパ腫を処置する。本発明のさらなる態様は、モノクローナル抗体リツキシマブおよびIL-21ポリペプチドが、最長で連続した8週間、週に1回投与される、方法を提供する。本発明のもう一つの態様は、IL-21ポリペプチド用量が10 μg/kg/用量から500 μg/kg/用量までであることを提供する。本発明の特定の態様において、患者は、以前にリツキシマブで処置されて、感知できる腫瘍寛解または退縮を示さなかった。他の態様において、患者は、リツキシマブ治療を受けた後に再発した。
本発明を詳細に示す前に、以下の用語を定義することが、その理解にとって役に立ちうる。
ヒトIL-21(SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2)は、最初は、ザルファ11(zalpha11)リガンドと呼ばれ、参照により本明細書に組み入れられている、公有の米国特許第6,307,024号および第6,686,178号に記載されている。(以前はザルファ11と呼ばれていたが)、今、IL-21Rと呼ばれているIL-21受容体(SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:6)、およびヘテロ二量体の受容体IL-21R/IL-2Rγは、参照により本明細書に組み入れられている、公有のWIPO公報WO 0/17235およびWO 01/77171に記載されている。これらの刊行物に記載されているように、IL-21は、CD3について選択された、活性化ヒト末梢血細胞(hPBC)から作製されたcDNAライブラリーから単離された。CD3は、リンパ系起源の細胞、特にT細胞に固有の細胞表面マーカーである。
モノクローナル抗体治療の抗腫瘍活性に関連した機構の一つは、抗体依存性細胞傷害(ADCC)である。ADCCにおいて、モノクローナル抗体は、標的細胞(例えば、癌細胞)に結合し、モノクローナル抗体についての受容体を発現させる特定のエフェクター細胞(例えば、NK細胞、単球および顆粒球)は、モノクローナル抗体/標的細胞複合体を結合し、結果として、標的細胞死を生じる。IL-21はエフェクター細胞機能を増強し、それにより、モノクローナル抗体治療効力を増加させる。MAbと組み合わせたIL-21投与の用量およびスケジュールは、限定されるわけではないが、NK細胞、マクロファージおよび好中球を含むADCCを媒介する細胞集団の分化ならびに機能活性に関連したパラメーターを上昇させうるIL-21の能力に基づいている。これらのパラメーターは、NK、マクロファージおよび好中球細胞傷害、ADCC(NK細胞画分もしくは全単核細胞、またはADCCを実行する細胞の能力に必須のエフェクター分子(例えば、FasL、グランザイムおよびパーフォリン))のアッセイを用いて評価されうる。IL-21はまた、MAbプラス腫瘍細胞と組み合わされた場合、NK細胞によるサイトカインおよびケモカイン産生を増加させる(例えば、IFNγ)。リツキシマブ-コーティング化B細胞の「クリアランス」のためのクッパー細胞の重要性もまた実証されている(Gong et al., J. Immunol. 174:817-826, 2005)。抗腫瘍活性に関連したもう一つの機構は、MAbコーティング化腫瘍細胞の食作用である。これはまた、Fc受容体依存性であり、抗CD20抗体によるB枯渇に影響することが示されている(Uchida et al., J. Exp. Med. 199(12):1659-69, 2004)。MAbの用量およびスケジュールは、同時投与される特定の抗体に帰するとされている薬物動態学的および毒物動態学的性質に基づいており、IL-21投与に関連しうるどんな毒性をも最小限にすると同時に、これらの効果を最適化するべきである。
CD20は、ヒトBリンパ球限定分化抗原であり、35 kDのタンパク質であるB細胞表面抗原Bp35として発現される。CD20は、末梢B細胞上に見出され、形質細胞期までの成熟B細胞上で同定されうる(Reff et al., Blood 83:435-445, 1994)。抗CD20モノクローナル抗体(MAb)は、診療所で試験されており、少なくとも1つのヒト化抗CD20 MAb、リツキシマブ、が非ホジキンリンパ腫(NHL)の処置として認可されている。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、リンパ腫細胞に結合し、インビトロで直接的にアポトーシスを誘導することができるが、補体依存性細胞傷害および抗体依存性細胞媒介型細胞傷害のような様々なエフェクター機構を誘導することもできる(Shan et al., Blood 91:1644-1652, 1998)。リツキシマブは、一般的に、NHLについての第一次処置として用いられる(Maloney et al., Blood 90:2188-2195, 1997; 米国特許第5,736,137号)。
・おそらくまたは確実に研究物質に関連した任意のグレード4または5の有害事象
・臨床的に有意ではない、≦7日間のリンパ球減少、腫瘍フレア、発熱、倦怠感、またはグレード3の非致死的な検査所見の異常に関連したものを除く、おそらくまたは確実に研究物質に関連した非血液学的グレード3有害事象。
Her-2/neu遺伝子産物は、上皮成長因子受容体と関連している185 kDaのリン糖タンパク質である。Her-2/neuは、成長因子受容体として機能し、しばしば、乳癌、卵巣癌および肺癌のような腫瘍により発現される。Her-2/neu受容体は、ヒト乳癌の25〜30%において過剰発現されており(Slamon et al., Science 235:177-182, 1987; Slamon et al., Science 244:707-712, 1989)、これらの患者における不良な予後と関連している。
実施例1
IL-21は抗体依存性NK細胞活性を増強する
A.
末梢血が採取され、単核細胞(MNC)がフィコール遠心分離により調製された。ナチュラルキラー(NK)細胞は、StemSep(商標)Human NK Cell Stem Cell Technologies(Vancouver, British Columbia)ヒトNK細胞ネガティブ濃縮キットを用いるネガティブ濃縮により、MNC集団から精製された。簡単には、MNCは、系譜特異的抗体(NK系譜を除く)で標識され、次に、磁気によって標識された。標識されたMNCは、標識細胞が保持され、非標識NK細胞が通過する磁気カラムを通して流された。
末梢血白血球は、ドナープログラムから白血球瀉血により採取された。単核細胞(MNC)は、フィコール遠心分離により血漿交換された血液から調製された。ナチュラルキラー(NK)細胞は、Stem Cell TechnologiesヒトNK細胞ネガティブ濃縮キットを利用するネガティブ濃縮により、MNC集団から精製された。簡単には、MNCは、系譜特異的抗体(NK系譜を除く)で標識され、次に、磁気によって標識された。標識されたMNCは、標識細胞が保持され、非標識NK細胞が通過する磁気カラムを通して流された。
末梢血は、実施例1Aに記載されているように、ドナープログラムから採取された。NK細胞は、8.1〜11 x105/mLの密度で蒔かれ、20 ng/mLヒトIL-21の存在下または非存在下において、αMEM/10%自己血清/50 μM β-メルカプトエタノール中で、3日間、培養された。培養期間の終わりに、NK細胞が収集され、洗浄され、計数され、細胞溶解の標的としてリンパ腫細胞系DOHH2(Kluin-Nelemans, H.C. et al., Leukemia 5:221-224, 1991; Drexler, H.G. et al., DSMZ Catalogue of Cell Lines, 第7版, Braunschweig, Germany, 1999)を利用する抗体依存性細胞傷害性細胞溶解(ADCC)アッセイにかけられた。DOHH2細胞は、アッセイの前に、25 μM カルセインAM(Molecular Probes)と共に5% FBS(HBSSF)を含むハンクス緩衝食塩水において30分間、インキュベートすることにより標識された。標的は、蛍光色素(カルセインAM)を取り込み、細胞質内でそれを活性蛍光色素へと変換するが、それは溶解に際してのみ細胞から放出される。溶解された細胞は、蛍光色素を上清へ放出し、その後、それは採集され、蛍光量が蛍光光度計で定量化される。%細胞溶解が、様々な量のNK細胞(エフェクター)の存在下または非存在下における3時間のインキュベーション後、上清に存在する蛍光量から計算された。ADCCアッセイについて、標的は、添加される抗体なし、2 □g/mLの無関係のIgG、または0.002、0.02、0.2、もしくは2 μg/mLリツキシマブと共に用いられた。
IL-21はヒトNK細胞においてグランザイムB発現を上方制御する
ヒトNK細胞は、磁気ビーズ分離キット(Miltenyi Biotech, CA)を用いるネガティブ選択によりFicoll-Paque精製された単核細胞から単離された。精製されたNK細胞は、その後、培地のみかまたは20 ng/mLヒトIL-21かのいずれかにおいて48時間、培養された。細胞は収集され、洗浄され、その後、表面マーカーで染色された。表面マーカー染色後、細胞は洗浄され、その後、Cytofix/Cytoperm(商標)緩衝液(BD Biosciences, San Jose, CA)で20分間、透過処理された。細胞は、その後、Perm/Wash緩衝液においてAPC標識抗ヒトグランザイムBまたはアイソタイプ対照抗体(Caltag, Burlingame, CA)で染色された。細胞は洗浄され、その後、FACSCalibur(商標)フローサイトメーター上で読み取られた。データは、Cellquest(商標)ソフトウェア(BD Biosciences)を用いて解析された。
IL-21+リツキシマブは、HSサルタン(Sultan)リンパ腫細胞を注射されたマウスの生存を増加させる
研究は、腫瘍成長が、リツキシマブ、マウスIL-21(mIL-21)、またはmIL-21およびリツキシマブの組み合わせで処置された、HS-サルタン細胞を注射されたCB-17 SCIDマウスにおいて遅れるかどうかを評価するために行われた。研究は、様々な処置群においてHS-サルタンを有するマウスの生存を特徴付けるように設計された。
群1(n=10)、1日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群2(n=10)、3日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群3(n=10)、6日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群4(n=10)、媒体対照(PBS)の1日目〜5日目におけるIP投与。
群5(n=10)、1日目に開始する5日間毎日、100 μg mIL-21、IP。
群6(n=10)、1日目に開始する5日間、100 μg mIL-21 + 3日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
IL-21+リツキシマブはRaji腫瘍細胞を注射されたマウスの生存を増加させる
研究は、腫瘍成長が、リツキシマブ、mIL-21、またはmIL-21およびリツキシマブの組み合わせで処置された、Raji細胞を注射されたCD-17 SCIDマウスにおいて遅れるかどうかを評価するために行われた。研究は、様々な処置群においてRajiを有するマウスの生存を特徴付けるように設計された。
群1(n=8)、3日目〜7日目、IPによる媒体対照PBS。
群2(n=8)、1日目に開始する5日間毎日、100 μg mIL-21、IP。
群3(n=8)、3日目に開始する5日間、100 μg mIL-21。
群4(n=9)、3日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群5(n=9)、5日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群6(n=9)、1日目に開始する5日間毎日、100 μg mIL-21、IP + 3日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
群7(n=9)、3日目に開始する5日間毎日、100 μg mIL-21、IP + 5日目に開始する合計5回の注射として、4日間ごとに20 μgリツキシマブ。
非ヒト霊長類におけるIL-21+リツキシマブ研究
リツキシマブおよびrIL-21は、3匹の雄カニクイザルからなる群へ、投与期間あたり1週間からなる3つの投与期間に、静脈内に同時投与された。投与の第2週と第3週の間に投与なしの1週間があった。リツキシマブは、各投与期間の第1日目に投与され、rIL-21は、各投与期間の第1日目に開始する3日間、投与された。投与例外は、対照物0.9%塩化ナトリウムを投与される対照群、リツキシマブのみを投与される群3、およびrIL-21のみを受ける群2であった。群5は、各投与期間の第1日目のみにrIL-21を投与されたが、合計の週用量は、rIL-21を受けた他の群と同等であった。群7は、静脈内よりむしろ、皮下にrIL-21を投与された。群4は第3投与期間中に投与されず;最終投与は10日目に受けられた。すべての他の群についての最終投与は24日目であった。動物は、橈側皮静脈、伏在静脈または他の適した静脈への静脈注射;肩甲骨内領域または他の適した部位への皮下注射を用いて投与された。
a rIL-21およびRituxan同時投与を有する群において、RituxanはrIL-21の前に投与された。
b 個々の動物投与容量(ml)は、最新の体重に基づいて計算された。投与容量は、次の読み取り可能なシリンジ増分まで切り上げられた。
c Rituxan投与の後に3.0 ml/kgの生理食塩水洗浄が続いた。
リツキシマブの準臨床的用量は、循環B細胞の数を投与の6時間内にベースラインより70%下の最下点まで低減させた。rIL-21単独での処置は、最初は、循環B細胞、T細胞およびNK細胞を低減させ、その後、次の投与サイクル前に持続的増加および回復が続いた。リンパ球減少の急速な逆転およびrIL-21でのリンパ濾胞枯渇の以前の観察に基づいて、この効果は、リンパ系組織から血液への再循環の増加と組み合わされた活性化リンパ球の一過性辺縁趨向と解釈された。末梢B細胞における増加は、rIL-21およびリツキシマブの両方で処置された動物において大いに緩和され、リツキシマブまたはrIL-21単独で処置された群に対して、一貫してより低いB細胞最下点が観察された。rIL-21により引き起こされる他のリンパ球サブセットにおける変化は、リツキシマブ処置によって変化しなかった。
MNC調製物は、フィコール密度勾配で作製された。すべての処置された動物からのMNC調製物は、免疫表現型およびこの研究の経過中のエクスビボADCC活性について特徴付けられた。標的細胞は、アッセイ前に、カルセインAMを負荷され、アッセイ評価項目としての3時間のインキュベーション中の細胞内染色の特異的放出があった。
可溶性IL-2Rα(sCD25)、免疫活性化マーカーはrIL-21投与で急速に増加し、細胞内パーフォリン、溶解性顆粒酵素は、よりゆっくりと増加し、第2の投与間隔後に最高発現があった。FcγRI(CD64)およびFcγRIII(CD16)は、単球および顆粒球の両方において上方制御された。
Her-2/neu発現乳癌細胞系のIL-21およびトラスツツマブ媒介性殺害
A.
200 mLのヒト血液は、ドナープログラムから得られた。血液の180 mLが酸性クエン酸デキストロースチューブに収集され、同じドナーからの20 mLがクロットチューブ(BD Biosciences)に収集された。クロットチューブにおける血液は、2800 rpmで30分間、遠心分離された。血清は上面から採取され、培地に用いられた(下記参照)。ACDチューブにおける血液の180 mLはプールされ、リン酸緩衝食塩水(PBS)、2%ウシ胎児血清(FBS)に1:2に希釈された。血液の30 mLアリコートは、50 mLチューブへ入れられた。12 mL Ficoll-Paque PLUS(Amersham Biosciences)は、血液の50 mLチューブのそれぞれの底に層にされた。血液のチューブは、1800 rpmで30分間、遠心分離された。軟膜界面は、各50 mLチューブから収集され、プールされた。プールは、合計100x細胞容量のPBS、2%FBSで2〜3回、洗浄された。最終の洗浄されたペレットは、2 mL PBS、2%FBSに再懸濁された。細胞は血球計算器で数えられた。
200 mLのヒト血液は、ドナープログラムから得られた。血液の180 mLが酸性クエン酸デキストロースチューブに収集され、同じドナーからの20 mLがクロットチューブ(BD Biosciences)に収集された。クロットチューブにおける血液は、2800 rpmで30分間、遠心分離された。血清は上面から採取され、培地に用いられた(下記参照)。ACDチューブにおける血液の180 mLはプールされ、リン酸緩衝食塩水(PBS)、2%ウシ胎児血清(FBS)に1:2に希釈された。血液の30 mLアリコートは、50 mLチューブへ入れられた。12 mL Ficoll-Paque PLUS(Amersham Biosciences)は、血液の50 mLチューブのそれぞれの底に層にされた。血液のチューブは、1800 rpmで30分間、遠心分離された。軟膜界面は、各50 mLチューブから収集され、プールされた。プールは、合計100x細胞容量のPBS、2%FBSで2〜3回、洗浄された。最終の洗浄されたペレットは、2 mL PBS、2%FBSに再懸濁された。細胞は血球計算器で数えられた。
200 mLのヒト血液は、社内ドナープログラムから得られた。血液の180 mLがACDチューブに収集され、同じドナーからの20 mLがクロットチューブに収集された。クロットチューブにおける血液は、2800 rpmで30分間、遠心分離された。血清は上面から採取され、培地に用いられた(下記参照)。ACDチューブにおける血液の180 mLはプールされ、リン酸緩衝食塩水(PBS)、2%ウシ胎児血清(FBS)に1:2に希釈された。血液の30 mLアリコートは、50 mLチューブへ入れられた。12 mL Ficoll-Paque PLUS(Amersham Biosciencesカタログ番号17-1440-03)は、血液の50 mLチューブのそれぞれの底に層にされた。血液のチューブは、1800 rpmで30分間、遠心分離された。軟膜界面は、各50 mLチューブから収集され、プールされた。プールは、合計100x細胞容量のPBS、2%FBSで2〜3回、洗浄された。最終の洗浄されたペレットは、2 mL PBS、2%FBSに再懸濁された。細胞は血球計算器で数えられた。
末梢血は、カニクイザルからリチウムヘパリンを含む5 mlチューブへ収集され、試料処理まで室温で保存された。試料は、1 mM EDTAを含むPBSで希釈され、単核細胞(MNC)画分は、95%フィコールに対する遠心分離により収集された。洗浄後、細胞は、rIL-21 20 ng/mlを含む増殖培地または対照培地において3日間、培養された。インキュベーション後、細胞は洗浄されて、数えられ、アリコートが、フローサイトメトリーによる免疫表現型分類のために染色された。細胞のアリコートは、以下のように抗体依存性細胞傷害アッセイを行うために用いられた。BT-474乳癌標的細胞は、37℃で60分間、カルセイン-AMを負荷され、洗浄され、1000個の標的細胞が、2 μg/ml Herceptinおよび50,000個、25,000個、12,500個、6250個、3125個、1563個、または781個の任意のMNCを含むウェルへ置かれた。アッセイは、37℃での暗闇において3時間、インキュベートされた。このインキュベーション後、カルセイン-AMの上清への放出が測定され、特異的溶解は、全(界面活性剤)溶解による放出および任意のMNCエフェクター細胞の非存在下における非特異的放出に基づいて計算された。実験は、8匹のカニクイザルドナーのそれぞれについて2回、繰り返された。データは、25のE:T比におけるMNCあたりのパーセンテージ特異的溶解として示された、またはデータは、フローサイトメトリー分析に基づいて、MNC調製物における実際のNK細胞数を反映するように標準化された。NK補正されたデータについて、E:T比は、4パラメーターS字形曲線を用いて溶解されたパーセンテージに対して適合されており、ヒル方程式(Hill equation)を用いて、BT-474標的あたり3NKのE:T比において溶解されたパーセンテージが決定された。
CD4/CD8枯渇マウスモデル
細胞表面受容体に対する抗体を用いる細胞の枯渇は、免疫機構におけるこれらの細胞についての特定の役割を理解するために長年、用いられてきた。マウスへ注射された場合、Tリンパ球上のCD4およびCD8抗原に対する抗体は、ADCCおよび補体を含む機構により特定のT細胞サブセットを枯渇させる。低用量の抗体が、CD4またはCD8 T細胞の20〜50%を枯渇させるためにマウスへ注射される。マウスの群は、IL-21を与えられ、枯渇を促進するそれの能力は、フローサイトメトリーによりT細胞を追跡することにより研究される。IL-21でのT細胞の枯渇の増加は、インビボの細胞の抗体媒介型枯渇を促進するIL-21の能力を示している。
肺クリアランスアッセイ
肺クリアランスアッセイは、インビボでNK細胞の機能を研究するために用いられている。クロム-51(51Cr)標識RAJI細胞は、マウスへ静脈注射される。マウスの群は、PBS、mIL-21、リツキシマブ単独、またはリツキシマブ+IL-21を受ける。マウスは、静脈注射から5〜8時間後、屠殺され、肺が、ガンマカウンターを用いて放射能量をアッセイされる。肺における放射能の減少は、NK細胞による腫瘍細胞のクリアランス(殺害)の増加の指標である。リツキシマブの存在下における腫瘍細胞のクリアランスを増強するIL-21の能力は、インビボでの抗体媒介性溶解活性を増強するIL-21の能力の指標である。
Raji/SCIDマクロファージ枯渇研究
IL-21+リツキシマブ(リツキシマブ)の組み合わせは、散在性Raji/SCID腫瘍モデルにおいて相乗的抗腫瘍活性をもつ。ADCCは、インビボで、リツキシマブの抗腫瘍活性において重要な役割を果たしていると考えられ、マクロファージは、この過程における重要なエフェクター細胞である。IL-21は、マウスにおいてマクロファージのADCC活性に影響を及ぼして、リツキシマブとの相乗作用へと導きうる。IL21+リツキシマブの抗腫瘍効果におけるマクロファージの重要性を試験するために、マクロファージは、クロドロネートリポソーム(Sigma, St. Louis, MO)を用いて、マウスにおいて枯渇させられる。実験は、この細胞集団を枯渇したマウスが枯渇していないマウスに対して短縮した生存率をもつことを実証することにより、マクロファージが、IL21+リツキシマブの相乗的抗腫瘍活性にとって重大な意味をもつことを実証している。
研究の0日目における1x106個のRaji細胞の静脈注射
3〜7日目における100 μg IL-21のIP経路による投与
5日目、9日目、13日目、17日目および21日目における20 μgリツキシマブのIP経路による投与
リポソームの静脈注射:
3日目 − 0.2 ml 100%リポソーム
9日目 − 0.2 ml 50%リポソーム
15日目 − 0.2 ml 50%リポソーム
21日目 − 0.2 ml 50%リポソーム
顆粒球が枯渇したSCIDマウスにおけるIL-21+リツキシマブ後の腫瘍クリアランス
リツキシマブと共のIL-21は、リツキシマブ単独より良く効率的にインビボでRAJI腫瘍細胞をクリアランスすることができる。RAJI細胞は、顆粒球が枯渇しているCB17 SCIDマウスへ注射される。単独またはIL-21と組み合わせてのリツキシマブの効果が研究された。
抗CTLA4抗体と組み合わせたIL-21
A. RENCA細胞腫瘍モデル
抗CTLA4モノクローナル抗体と組み合わせたIL-21は、マウスにおいて腫瘍成長に影響を及ぼすかどうかを試験するために、RENCA細胞腫瘍モデルが用いられた。Renca細胞注射を用いる腎細胞癌マウスモデルは、IL-12およびIL-2のような免疫治療用物質での処置に応答性である腎細胞転移腫瘍を確立したことを示された(Wigginton et al., J. of Nat. Cancer Inst. 88:38-43, 1996)。マウスの群は、0日目においてRENCA腫瘍を皮下注射された。マウスは、その後、媒体単独、50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4 MAb(クローン9H10、eBiosciences, San Diego, CA)、25 ug mIL-21単独、または25 ug mIL-21と組み合わせた50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4を注射された。このモデルにおいて通常には強力な抗腫瘍効果をもたない25 ug mIL-21の低用量が用いられた。
IL-21を抗CTLA4 mAbと組み合わせることが、治療計画を用いて投与される場合、マウスにおいて腫瘍成長に影響を及ぼすかどうかを試験するために、マウスの群は、0日目においてRENCA腫瘍を皮下注射される。マウスは、その後、60〜80 mm3の腫瘍容積から開始して、媒体単独、50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4 mAb(クローン9H10、eBiosciences)、25 ug mIL-21単独、または25 ug mIL-21と組み合わせた50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4を注射される。このモデルにおいて通常には強力な抗腫瘍効果をもたない25 ug mIL-21の低用量が用いられた。抗CTLA4 mAbは、60〜80 mm3の腫瘍容積に達した後、1日目、5日目、9日目および13日目において投与される。mIL-21は、腫瘍容積が60〜80 mm3に達した後、5〜9日目、19〜23日目において、または1日目から10日目まで、注射される。mIL-21および抗CTLA4 MAbを組み合わせた群に見られた抗腫瘍効果は、治療計画において投与された場合のこのモデルにおける相乗的抗腫瘍効果を示唆している。
mIL-21および抗CTLA4 MAbの組み合わせが抗腫瘍活性を引き起こすかどうかを試験するために、マウスの群は、0日目においてE.G7腫瘍を皮下注射される(Shrikant, P and Mescher, M., J. Immunology 162:2858-2866, 1999)。マウスは、その後、媒体単独、50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4 mAb(クローン9H10、eBiosciences)、25 ug mIL-21単独、または25 ug mIL-21と組み合わせた50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4を注射される。このモデルにおいて通常には強力な抗腫瘍効果をもたない25 ug mIL-21の低用量が用いられる。抗CTLA4 mAbは、0日目、4日目、および8日目において投与される。mIL-21は、5〜9日目、19〜23日目において、または2〜20日目の隔日(EOD)において、注射される。mIL-21およびCTLA4を組み合わせた群に見られた抗腫瘍効果は、このモデルにおける相乗的抗腫瘍効果を示唆している。
mIL-21および抗CTLA4 MAbの組み合わせが他の腫瘍において抗腫瘍活性を引き起こすかどうかを試験するために、マウスの群は、0日目においてB16-F10黒色腫(ATCC番号CRL-6475)を皮下注射される。マウスは、その後、媒体単独、50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4 mAb(クローン9H10、eBiosciences)、25 ug mIL-21単独、または25 ug mIL-21と組み合わせた50 ugもしくは100 ugの抗CTLA4 MAbを注射される。抗CTLA4 mAbは、0日目、4日目、および8日目において投与される。mIL-21は、5〜9日目、19〜23日目において、または2〜20日目の隔日(EOD)において、注射される。mIL-21および抗CTLA4 mAbを組み合わせた群に見られた抗腫瘍効果は、このモデルにおける相乗的抗腫瘍効果を示唆している。
Claims (18)
- モノクローナル抗体の治療的有効量、およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2においてアミノ酸残基30位から残基162位までに示されているようなIL-21ポリペプチドの断片の治療的有効量を同時投与する段階を含む、被験体において癌を処置する方法。
- 抗CD20モノクローナル抗体の治療的有効量、およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2においてアミノ酸残基30位から残基162位までに示されているようなIL-21ポリペプチドの断片の治療的有効量を同時投与する段階を含む、被験体において癌を処置する方法。
- モノクローナル抗体がリツキシマブである、請求項2記載の方法。
- 癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項2記載の方法。
- 被験体がヒト患者である、請求項2記載の方法。
- リツキシマブおよびIL-21ポリペプチドが、最長で連続した8週間、週に1回、投与される、請求項3記載の方法。
- 最長で連続した8週間、リツキシマブが週に1回投与され、かつIL-21ポリペプチドが週に5回まで投与される、請求項3記載の方法。
- IL-21ポリペプチド用量が10 μg/kg/用量から500 μg/kg/用量までである、請求項3記載の方法。
- 患者が以前にリツキシマブで処置され、感知できる腫瘍寛解または退縮を示さなかった、請求項5記載の方法。
- 患者がリツキシマブ治療を受けた後再発した、請求項5記載の方法。
- 抗CD20モノクローナル抗体の治療的有効量、およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2においてアミノ酸残基30位から残基162位までに示されているようなIL-21ポリペプチドの断片の治療的有効量を同時投与する段階を含む、被験体において癌を処置する方法であって、IL-21を投与する段階が最適な免疫学的応答をもたらす、方法。
- Her-2/neu受容体に結合するモノクローナル抗体、およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2においてアミノ酸残基30位から残基162位までに示されているようなIL-21ポリペプチドの断片を同時投与する段階を含む、被験体において癌を処置する方法。
- 被験体がヒト患者である、請求項12記載の方法。
- モノクローナル抗体がトラスツツマブ(trastuzumab)である、請求項13記載の方法。
- 細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)に結合するモノクローナル抗体、およびIL-21ポリペプチドまたはSEQ ID NO:2においてアミノ酸残基30位から残基162位までに示されているようなIL-21ポリペプチドの断片を同時投与する段階を含む、被験体において癌を処置する方法。
- 被験体がヒト患者である、請求項15記載の方法。
- 抗CTLA-4モノクローナル抗体が、3週間ごとに4サイクル間、3 mg/kgの用量で投与され、かつIL-21ポリペプチドまたは断片が、最長で8週間、週に1回から5回投与される、請求項16記載の方法。
- IL-21ポリペプチド用量が10 μg/kg/用量から500 μg/kg/用量までである、請求項17記載の方法。
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