JP2007531536A - Cd23に結合するペプチドおよびペプチド模倣体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CD23(FCεRII)分子に結合する新規ペプチドおよびペプチド模倣体、こうしたペプチドおよびペプチド模倣体を含有する薬剤組成物、並びに療法におけるその使用に関する。
報告されている成果
CD23は、最初は、IgEに対する、Bリンパ球上の低親和性受容体(FCεRII)と記載され、続いて、in vitroまたはin vivo活性化に際して、単球/マクロファージ、好酸球、血小板、T細胞、並びに上皮細胞のサブセット上で見出された。CD23は、C型レクチンファミリーのII型分子である。可溶性CD23(sCD23)分子は、膜貫通受容体のタンパク質分解的切断によって形成される。CD23は、細胞接着の仲介、IgEおよびヒスタミン放出の制御、アポトーシスからのB細胞の救出、並びに骨髄細胞およびリンパ球増殖の制御を含む、多面的活性を有する。これらの機能的活性は、細胞に会合したCD23またはsCD23が特異的リガンドに結合することを通じて仲介され、後者はサイトカイン様の方式で作用する。IgEに加えて、CD23は、CD21、CD11b/c、インテグリン、CD47/ビトロネクチン、およびそのレクチンドメインを誘発する糖タンパク質などの多様な生物学的リガンドに結合する能力を有する。CD23は、ヒト染色体19上に位置する単一の遺伝子にコードされる。この遺伝子は、約13kbを有し、そして11のエクソンからなる。6アミノ酸異なる2つの異性体、CD23aおよびCD23bがヒトCD23遺伝子にコードされる。CD23aは、B細胞系譜から発現され、一方、CD23bは、B細胞および他のヒト細胞上に見られる。
発明の概要
本発明は、CD23結合性ペプチドを含む化合物であって、前記ペプチドが、X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8のアミノ酸配列:
式中、
X1は、Pheであるか、または存在せず;
X2は、HisまたはAlaであり;
X3は、Glu、Ser、Ala、Asn、Lys、またはCysであり;
X4は、Asn、Phe、Gln、Pro、Ser、またはAlaであり;
X5は、Trpであり;
X6は、Pro、Arg、Glu、Gly、Cys、またはLysであり;
X7は、Ser、Pro、Leu、Thr、Ala、Gly、Asnであるか、または存在せず;そして
X8は、Phe、Glyであるか、または存在しない
を含む、前記化合物に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、自己免疫疾患、急性および慢性炎症性疾患、アレルギー、並びにB−CLLの予防および治療に選択的に向けられる化合物を提供する。本発明は、部分的に、CD23に結合し、そしてCD23がその天然リガンドに結合するのを阻害する、化合物の発見に基づく。CD23は、活性化マクロファージまたは上皮細胞上で発現され、そして可溶性CD23は、自己免疫疾患、炎症性慢性疾患およびアレルギーに関与するため、これらの疾患の治療および予防に、こうした化合物を使用することも可能であると考えられる。しかし、CD23の遮断は、他の受容体を通じたマクロファージの活性化を妨げない。したがって、この戦略は、現在の商業的な抗炎症性治療とは対照的に、免疫応答の全般的な阻害を生じない。本発明の主題である化合物はまた、可溶性CD23に結合するようにも設計されており、したがって、sCD23によるマクロファージの活性化もまた阻害される。
本発明は、CD23に結合可能な新規のそして有用なペプチドの配列を記載する。これらは、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー、および哺乳動物免疫系に仲介されるものなどの他の炎症状態に関連する炎症反応を減少させることが可能である。本発明記載のペプチドは、細胞の免疫応答を調節することが可能である。これらは、抗体より免疫原性でなく、合成産物として入手可能であり、したがって、生体混入物質を含まない。
、N−エチルグリシン、N−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、N−メチルグリシン(ザルコシン)、N−メチルイソロイシン、N−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、2−ナフチルアラニン、トレオニノール、テトラヒドロイソキノリン3−カルボン酸、4−インドイルアラニン、ベータ−トリプトファン、シクロ−ロイシン。
式中、
X1は、Pheであるか、または存在せず;
X2は、HisまたはAlaであり;
X3は、Glu、Ser、Ala、Asn、Lys、またはCysであり;
X4は、Asn、Phe、Gln、Pro、Ser、またはAlaであり;
X5は、Trpであり;
X6は、Pro、Arg、Glu、Gly、Cys、またはLysであり;
X7は、Ser、Pro、Leu、Thr、Ala、Gly、Asnであるか、または存在せず;そして
X8は、Phe、Glyであるか、または存在しない
を含む、前記化合物に関する。
本明細書において、用語、アミノ酸は、天然存在アミノ酸、並びに非天然存在アミノ酸を意味する、最も広い意味で用いられ、アミノ酸類似体を含む。したがって、アミノ酸に対する言及には、(L)−アミノ酸、並びに(D)−アミノ酸、化学的修飾アミノ酸、天然に存在する非タンパク新生アミノ酸、例えばノルロイシン、ホモアルギニン、オルニチン、2’ナフチルアラニン、テトラヒドロイソキノリン(tetrahydrolsoquinoline)−3−カルボン酸、4’インドリルアラニン、トレオニノール、(S)3−アミノ4−(3−インドイル)酪酸、1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸、ベータアラニン、ホモプロリン、テトラヒドロノルハルマン(tetrahydronorharman)−3−カルボン酸、シトルリン、2,3−ジアミノプロピオン酸、4’チアゾイルアラニン、3−(イマダゾール−4−イル)プロピオン酸、1−N−メチルヒスチジン、N−メチルグリシン、1−(アミノメチル)シクロペンタン−1−カルボン酸、およびアミノ酸に特徴的であることが当該技術分野に知られる特性を有する化学的合成化合物が含まれる。本明細書において、用語、タンパク新生は、細胞において、代謝経路を通じて、アミノ酸がタンパク質に取り込まれうることを示す。本発明にしたがって使用可能な化学的修飾アミノ酸の中には、例えば、ペプチドまたはアミノ酸の検出を可能にするであろう蛍光基を所持するアミノ酸(例えばGFP)、および中央のCがSi原子またはSn原子に置き換えられているアミノ酸が含まれる。
還元アイソスター・シュードペプチド結合を持つペプチド
プロテアーゼは、ペプチド結合に作用する。したがって、シュードペプチド結合によってペプチド結合を置換すると、タンパク質分解に対する抵抗性が与えられることになる。一般的にペプチド構造および生物学的活性に影響を与えない、いくつかのシュードペプチド結合が記載されてきている。還元アイソスター・シュードペプチド結合は、酵素切断に対する安定性を増進させ、生物学的活性の損失がまったくまたはほとんどないことが知られる、適切なシュードペプチド結合である(本明細書に援用される、Couderら, Int. J. Peptide Protein Res., 41:181−184(1993))。したがって、これらのペプチドのアミノ酸配列は、1以上のペプチド結合が、アイソスター・シュードペプチド結合に置換されていることを除いて、上述のL−アミノ酸ペプチドの配列と同一であることも可能である。好ましくは、最もN末端のペプチド結合が置換されるが、これはこうした置換が、N末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対する抵抗性を与えるためである。1以上の還元アイソスター・シュードペプチド結合を含むペプチドの合成が当該技術分野に知られる(本明細書に援用される、Couderら, Int. J. Peptide Protein Res., 41:181−184(1993))。
逆反転(retro−inverso)シュードペプチド結合を持つペプチド
ポリペプチドの立体化学を、ポリペプチド主鎖に関するアミノ酸残基の側鎖のトポケミカル配置に関して記載することも可能であり、これは、アミノ酸残基および結合する残基のa−炭素原子の間のペプチド結合によって定義される。さらに、ポリペプチド主鎖は、異なる末端およびしたがって方向を有する。
D−アミノ酸は、L−アミノ酸の鏡像異性体であり、そして本明細書において、反転ペプチド(inverso peptides)と称されるペプチド、すなわち天然ペプチドのN末端からC末端の配列に対応するが、L−アミノ酸でなく、D−アミノ酸で構成されているペプチドである。部分的反転ペプチドは、L−アミノ酸およびD−アミノ酸の両方で構成されているものである。
天然存在ポリペプチドの逆反転修飾は、対応するL−アミノ酸のものと正反対のa−炭素立体化学を持つアミノ酸、すなわち天然ペプチド配列に対して逆転した(reverse)順序のD−またはD−アロ−アミノ酸の合成集合を伴う。したがって、逆反転類似体は、逆転した末端および逆転した方向のペプチド結合を有し、一方、天然ペプチド配列におけるような側鎖のトポロジーをほぼ維持する。
ペプトイド誘導体
ペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性にとって重要な構造決定基を保持しつつ、なおペプチド結合を除去し、それによってタンパク質分解に対する抵抗性を与える、修飾ペプチドの別の型に相当する(本明細書に援用される、Simonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367−9371(1992))。ペプトイドは、N置換グリシンのオリゴマーである。各々、天然アミノ酸の側鎖に対応する、いくつかのN−アルキル基が記載されてきている(Simonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367−9371(1992))。さらに、すべてのアミノ酸を置換しなければならないのではない。例えば、N末端残基が置換される唯一のものであることも可能であるし、またいくつかのアミノ酸を、対応するN置換グリシンで置換することも可能である。
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号1);
Phe−His−Glu−Phe−Trp−Pro−Thr(配列番号2);
Phe−His−Ser−Gln−Trp−Pro−Asn(配列番号3);
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro(配列番号4);
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro−Thr(配列番号5);
Phe−His−Glu−Gln−Trp−Pro−Ser(配列番号6);
His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号7);
His−Lys−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号8);
His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser−Phe(配列番号9);および
Phe−His−Lys−Pro−Trp−Arg−Ala(配列番号10)
に対応するものである。
a)配列番号1〜10のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
b)配列番号1〜10のアミノ酸配列に、少なくとも約83%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
c)配列番号1〜10のアミノ酸配列を有するポリペプチドの生物学的活性断片、および
d)配列番号1〜10のアミノ酸配列を有するポリペプチドの免疫原性断片
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチドである。
a)本発明のポリペプチドで試料を処理し;そして
b)試料に結合したポリペプチドの量を検出する
工程を含む。
結合を検出する方法は、例えば、標識CD23結合性ペプチドまたはリガンドの使用および固相プレートアッセイなどの検出技術;免疫沈降;ウェスタンブロッティング、および蛍光アッセイの使用を含むことも可能である。こうした技術はよく確立されており、そして一般の当業者の技術的専門知識の範囲内である。検出可能なマーカーをポリペプチドに共有結合させることによって、ポリペプチドを標識する。こうしたマーカーには、限定されるわけではないが、蛍光部分、ビオチン部分、放射性部分、および発光部分が含まれる。これに関連して、本発明は、ポリペプチドが検出可能マーカーで標識されている、本発明のポリペプチドを含む。
a)本発明のポリペプチドと生物学的試料を、該ポリペプチドがCD23に結合し、そして複合体を形成するのに適した条件下で合わせ;そして
b)複合体を検出する、ここで複合体の存在は、生物学的試料におけるCD23の存在と相関する
工程を含む、前記方法も含む。
配列番号11 5’−TTT CAT GAG AAT TGG CCT TCG−3’
配列番号12 5’−TTT CAT GAG TTT TGG CCT ACC−3’
配列番号13 5’−TTT CAT TCG CAG TGG CCT AAC−3’
配列番号14 5’−TTT CAT GAG AAT TGG CCT−3’
配列番号15 5’−TTT CAT GAG AAT TGG CCT ACC−3’
配列番号16 5’−TTT CAT GAG CAG TGG CCT TCG−3’
配列番号17 5’−CAT GAG AAT TGG CCT TCG−3’
配列番号18 5’−CAT AAG AAT TGG CCT TCG−3’
配列番号19 5’−CAT GAG AAT TGG CCT TCG TTT−3’
配列番号20 5’−TTT CAT AAG CCT TGG AGG GCC−3’
を有する。
配列番号11〜20は、配列番号1〜10のアミノ酸配列をコードする核酸配列の代表である。こうした核酸配列がRNA、DNAまたはどちらかのハイブリッドであることも可能であることが本発明の範囲内である。さらに、遺伝暗号が縮重している、すなわちアミノ酸が1より多いコドンによってコードされることも可能であることがよく認識される。縮重コドンは、同じアミノ酸残基をコードするが、異なるヌクレオチド・トリプレットを含有する。したがって、本発明のアミノ酸配列をコードする所定のポリヌクレオチド配列に関して、調節剤をコードする多くの縮重ポリヌクレオチド配列があるであろう。これらの縮重ポリヌクレオチド配列は、本発明の範囲内と見なされる。
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、本発明の組換えポリヌクレオチドを含むトランスジェニック生物である。トランスジェニック動物は、ヒトの操作によって、動物に対して天然ではない1以上の遺伝子が導入されている動物である。
a)組換えポリヌクレオチドで細胞を形質転換し、そして該組換えポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに機能可能であるように連結されたプロモーター配列を含み、そして
b)ポリペプチドの発現に適した条件下で、該細胞を培養し、そして
c)こうして発現されたポリペプチドを回収する
ことを含む、前記方法である。
本発明のポリペプチドは、組換え技術法によって調製されるか、天然供給源から単離されるか、または合成的に調製されることも可能であり、そして原核または真核起源であることも可能である。本発明のポリペプチドは、非グリコシル化型であることも、また翻訳に続いて修飾されることも可能である。こうした修飾には、グリコシル化、リン酸化、アセチル化、ミリストイル化、メチル化、イソプレニル化、およびパルミトイル化が含まれる。グリコシル化ポリペプチドは、哺乳動物細胞において産生される。組換えDNA技術を用いて、ポリペプチドをコードする核酸を適切なベクターに挿入し、これを適切な宿主細胞に挿入する。生じた宿主細胞から産生されるポリペプチドを回収し、そして精製する。ポリペプチドは、アミノ酸組成および配列、並びに生物学的活性によって特徴付けられる。
(実施例1)
ファージディスプレイ
ファージディスプレイは、ペプチドまたはタンパク質が、バクテリオファージのコートタンパク質との融合体として発現され、ファージビリオンの外表面上に、融合されたタンパク質のディスプレイを生じ、一方、融合体をコードするDNAはビリオン内に宿する、選択技術を記載する。ファージディスプレイは、ランダムペプチド配列の膨大なライブラリーと、各配列をコードするDNAの間に物理的連結を生成し、パニングと呼ばれるin vitro選択法によって、多様なターゲット分子(抗体、酵素、細胞表面受容体など)に対するペプチドリガンドの迅速な同定を可能にするため、用いられてきた。最も単純な型では、ターゲットでコーティングされたプレート(またはビーズ)と、ファージディスプレイされたペプチドのライブラリーをインキュベーションし、未結合ファージを洗い流し、そして特異的に結合したファージを溶出することによって、パニングを行う。(あるいは、ファージを溶液中でターゲットと反応させ、その後、ターゲットに特異的に結合するプレートまたはビーズ上で、ファージ−ターゲット複合体を親和性捕捉することも可能である。)次いで、溶出されたファージを増幅し、そしてパニングおよび増幅のさらなる周期を通じて、最も堅固に結合する配列を支持するファージプールを続いて濃縮する。3〜4周期後、DNA配列決定およびELISAによって、個々のクローンを性質決定する。
CD23タンパク質および定量化
CD23コードcDNAをヒトBリンパ芽球細胞株RPMI8866から得る。このcDNAのヌクレオチド配列は、321アミノ酸および分子量36kDのポリペプチドを予測する。IgEに結合可能な機能するCD23が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現された(Ludin Cら, EMBO J., 6:109−114(1987))。
「バイオパニング」によるファージ選択およびCD23相互作用
精製CD23タンパク質を、無菌ポリスチレン・ペトリ皿上に適用し、一方、炭酸緩衝液を陰性対照としていくつかのペトリ皿に適用する。洗浄し、そして表面を満たした後、2.0x1011の組換えファージを各ペトリ皿に添加し、そして穏やかに攪拌しながら室温で1時間インキュベーションする。これによって、ファージ由来ペプチドが、ペトリ皿にコーティングされた分子に接触し、そして固定されることが可能になる。続く洗浄によって、非結合性ファージまたは低親和性ファージの除去を可能にする。「バイオパニング」後、前記緩衝液を用いてファージを溶出し、計数し、そして細菌培養物上で増幅する。
5’−TTT CAT GAG AAT TGG CCT TCG−3’(配列番号11)
を同定した。
Phe His Glu Asn Trp Pro Ser(配列番号1;p30A)
をコードする。
FHESWPP(配列番号21;p30B)
FHEFWPL(配列番号22;p30C)
FHEFWPT(配列番号2;p30D)
FHSQWPN(配列番号3;p30E)
FHSQWPG(配列番号23;p30F)
リードCD23結合性化合物として、FHENWPS(配列番号1;p30A)を選択した。環状化、および逆反転などのペプチドに対する修飾を含めて、この配列に基づいて、ペプチドおよびペプチド模倣体を合成した。表1は、これらの配列のいくつかを示す。「活性」は、特定のペプチドまたはペプチド模倣体が、抗CD23−FITCモノクローナル抗体がCD23+細胞に結合するのを阻害する能力を指す。標準的一文字アミノ酸指定に加えて、以下の略語を用いる:
2Nal=2’ナフチルアラニン
Tic=テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
4インドイルA=4’インドイルアラニン
ベータW=(S)3−アミノ4−(3−インドイル)酪酸
シクロL=1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸
ベータA=ベータアラニン
ho Pro=ホモプロリン
tpi=テトラヒドロノルハルマン−3−カルボン酸
cit=シトルリン
Dap=2,3−ジアミノプロピオン酸
チアゾイル=4’チアゾイルアラニン
デスアミノH=3−(イマダゾール−4−イル)プロピオン酸
1 Me His=1−N−メチルヒスチジン
Sar=N−メチルグリシン
CCpma=1−(アミノメチル)シクロペンタン−1−カルボン酸
Orn=オルニチン
CGG=蛍光標識の基質
GGC=蛍光標識の基質
環状H2T=C末端カルボキシル基へのN末端アミノ基の連結
環状H2E=6位Gluガンマ(側鎖)カルボキシル基へのN末端アミノ基の連結
環状Orn2T=C末端カルボキシル基へのオルニチンのデルタ(側鎖)アミノ基の連結
環状E2K=Lysイプシロン(側鎖)アミノ基へのGluアルファカルボキシル基の連結
Ac=アセチル
E*=Gluおよび次のアミノ酸間のペプチド連結が、アルファカルボキシル基でなく、Gluのガンマ(側鎖)カルボキシル基を通じて起こる
アリル−= −CH2−CH=CH2
アリル側鎖メタセシス= −CH2−CH=CH−CH2−連結を形成する、2つのアリル基の反応
小文字はアミノ酸のD−鏡像異性体を示す。例えば、以下の化合物250の配列は、spwnehであり、これは、化合物244(HENWPS;配列番号7)の逆反転ペプチドである。
細胞培養
正常ヒト末梢血から単球を単離する。血液バンクによって、正常ボランティア(20〜50歳)から試料を収集する。これらはすべて、使用前に、HIVまたはHBV混入がないことに関して試験される。末梢血白血球のFicoll(Histopaque、Sigma)勾配分離によって、ヒト正常単核細胞を得る。記載するように、ウシ胎児血清(FCS)でコーティングしたプラスチックプレートへの接着によって、リンパ球から単球を分離する(Vouldoukis I.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 92:7804−7808 1995)。この方法の後で、>90%の細胞がCD14抗原を発現し、そして単球の細胞化学特性を示す。次いで、L−非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10%FCSを補ったDMEM(すべてGibco Laboratories、ニューヨーク州グランドアイランド)中で、細胞をインキュベーションする。上記培地、化学薬品、およびFCSは、ヒト単球に対する直接活性化効果を持たないことが試験されている(活性化マーカーとして、CD23発現およびTNF−α産生)。24〜48時間、培養フラスコに接着させた後、これらの細胞は、マクロファージ様細胞に分化し、フッ化ナトリウムに阻害される、非特異的エステラーゼ活性を示す。
ヒト・マクロファージにおける炎症反応の活性化
適切なMoAb(20μg/ml、クローン135、IgG1κアイソタイプ)によって、またはヒトIgE/抗IgE複合体(IgE、Stallergene、フランス・パリ;ヤギ抗ヒトIgE、Nordic Immunology、オランダ・ティルブルフ)によって、CD23表面分子の架橋を通じて、単球由来マクロファージ(CD23+)を活性化する。この活性化経路は、iNOS mRNA転写の活性化、並びに一酸化窒素(NO)、TNF−α、反応性酸素ラジカル、IL−1、およびIL−6などの多様な炎症性仲介因子の、マクロファージによる生成を促進する(概説には:Dugas Bら, Immunol Today, 16:574−580(1995)を参照されたい)。
炎症反応の定量化
加湿大気中、37℃、5%CO2で1〜3日インキュベーションした後、以下のように、炎症反応に関して、マクロファージを分析する:
24時間インキュベーション:RT−PCRによるiNOS−mRNAの検出;
36〜48時間インキュベーション:二酢酸ジアミノフルオレセイン(DAF)蛍光検出装置による、細胞内NOの検出;
48〜96時間インキュベーション:サイトカインおよび亜硝酸塩検出のための上清収集。亜硝酸塩を、Greiss法(Daviesら, Methods in Molecular Biology, 225:305−320, 2003)によって定量化し、一方、IL−1、IL−6およびTNF−αを、商業的ELISAキットを用いて定量化した。以下の抗体および試薬を利用した:
組換えヒトIL−4(Schering Plough、フランス・ダーディリーより寄贈);
ヒトIgE(Stallergene、フランス・パリ);
ヤギ抗ヒトIgE(Nordic Immunology、オランダ・ティルブルフ);
L−NIL(SNAP、Alexis Corporation、スイス・ロイフェルフィンゲン)、
ウシ胎児血清(FCS)(すべて、Gibco Laboratories、ニューヨーク州グランドアイランド)
CD23−MoAb(クローン25)(Immunotech、フランス・マルセイユ・ルミニー)。
表2
CD23特異的結合の分析
3つの方法を用いて、多様な化合物が、特異的MoAbまたはIgE/抗IgE免疫複合体によるCD23認識を遮断する能力をアッセイする:
a)CD23でコーティングした表面への結合の阻害:ELISA法により検出;
b)CD23+細胞(マクロファージまたはB細胞株)への抗CD23−FITC結合の阻害;
c)CD23+細胞へのIgE/抗IgE−FITC結合の阻害。
炎症機能に関しては、CD23−MoAbまたはIgE/抗IgE複合体とインキュベーションする前に、CD23対構造と細胞を4時間プレインキュベーションする。2〜4日後、細胞上清を収集し、そして多様な仲介因子における、その含量を試験する。
1.特異的ペプチドによるCD23結合の遮断
CD23+細胞を、阻害性ペプチド(p30A)または非関連対照ペプチド(pNu)の存在下でインキュベーションする。細胞蛍光測定装置によって、蛍光強度を定量化した。以下は、培地のみでインキュベーションした細胞に比較した、CD23ペプチドまたは対照ペプチドと細胞をプレインキュベーションした後に回収された蛍光強度の割合である。
ヒト・マクロファージの炎症反応は、これらの細胞による一酸化窒素のin vivo生成とほぼ相関した。我々はこの炎症性仲介因子を、細胞活性化のマーカーとして用いる。
関節リウマチ患者の滑液由来のマクロファージの炎症機能に対する、CD23−ペプチドまたは陰性対照の影響もまた、調べる。
ラット腹腔マクロファージおよびラット末梢マクロファージからのNO産生もまた測定する。腹腔マクロファージは非常にCD23+であり、そして末梢血由来細胞に比較して、はるかに多量の炎症促進性仲介因子を産生する。CD23+細胞を、阻害性ペプチド(p30A)の存在下または非存在下で4時間インキュベーションする。IgE/DNP−BSAを添加して、CD23架橋を誘導する。L−NILは、NOS−IIの特異的阻害剤である。Pep−は陰性対照ペプチドである。3〜5日間インキュベーションした後、細胞上清を採取し、そしてGreiss反応によって、亜硝酸塩レベルを定量化する(Daviesら, Methods in Molecular Biology, 225:305−320, 2003)。図2は、p30Aを添加すると、マクロファージによるIgE/DNP−BSA誘導性NO産生が阻害されることを示す。
NOに加えて、炎症性疾患中のよく立証されたエフェクター因子である、TNF−αの産生に対するペプチドの影響もまた試験する。
関節リウマチ患者の末梢血または滑液由来のマクロファージの炎症機能に対するCD23−ペプチドまたは陰性対照の影響もまた調べる。
4.関節炎ラットの治療
第0日、体重145〜155gの6週齢雌ルイス・ラットに、関節炎誘導エマルジョンを皮下注射する。ラットに:
2mg/ラットの熱不活化ミコバクテリウム・ブチリクム(Mycobacterium butyricum)、以下で希釈;
240μlのワセリン;
30μlのTween−20;および
30μlのPBS
を含有するエマルジョン300μlを注射する。
(実施例8)
p30Aを用いた、ラットのin vivo予防および治療
予防的効能を立証するため、ラットを免疫と同時に治療する。さらに、療法効能を立証するため、別の群のラットを、免疫後、臨床症状の出現の第1日に同時に治療する。各動物群は、8匹のラットを含む。雌ルイス・ラット(Janvier、フランス・ルジェネサンイスル)を標準的実験室条件下で飼育し、そして動物を食物および水に自由にアクセスさせる。温度は、22±2℃に維持し、そして12時間明暗スケジュールを維持する。欧州経済共同体「86/609」に公表されたガイドラインに厳密にしたがって、すべての動物処置を行う。8mlワセリン、1mlポリソルベート80、および1ml PBS(リン酸緩衝生理食塩水、BioWhittaker、メリーランド州ウォーカーズビル)のエマルジョンに希釈した不活化ミコバクテリウム・ブチリクム(Difco Laboratories、ミシガン州デトロイト)300μl(1.8mg)を尾の付け根に皮下注射することによって、6週齢の動物において、アジュバント関節炎(AA)を誘導する。1週間後、同じ用量の抗原でラットに追加免疫し、そして関節炎の臨床症状に関して、最長で免疫50日後まで観察する。治療プロトコルをまったく知らない2人の独立の観察者によって、AA重症度の評価を行う。以下のような0〜2の臨床スコア測定によって、各足のAAの重症度を毎日定量化する:炎症の徴候なし(0);1つの足の腫脹のみ(足直径が>2倍)(0.5)または腫脹/不動(1.0);2つの足の腫脹(1.5)または腫脹/不動(2.0)。動物の体重評価を毎日測定する。炎症開始中(予防的)、または炎症徴候の出現後、2日ごとに(第0日、第2日、第4日、第6日、および第8日)、ペプチドまたはペプチド模倣体(0.1%DMSOに溶解)をラットにI.C.注射する。陰性対照として、ラットに生理食塩水を注射する。
図2、3、および4の各々において、x軸の下の矢印は、IC注射を投与した日を示す。図2に示すように、2つの異なる投薬措置のp30Aで治療したラットは、対照ラットに比較して、明らかに優れた臨床スコアを示し、p30Aの予防的効果と一致する。図3に示すように、症状が最初に現れた日に、p30Aで治療したラットは、3つの異なる投薬措置で、p30A治療を受けなかった対照ラットに対して、明らかに臨床的効果を示す。図4に示すように、関節炎症状を持つラットにp30Aを投与すると、こうした治療を受けなかったラットを超える体重増加が生じ、そしてこうした体重増加は、関節炎症状を持たない対照ラットのものに近づいた。
Claims (57)
- CD23結合性ペプチドを含む化合物であって、前記ペプチドが、X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8のアミノ酸配列:
式中、
X1は、Pheであるか、または存在せず;
X2は、HisまたはAlaであり;
X3は、Glu、Ser、Ala、Asn、Lys、またはCysであり;
X4は、Asn、Phe、Gln、Pro、Ser、またはAlaであり;
X5は、Trpであり;
X6は、Pro、Arg、Glu、Gly、Cys、またはLysであり;
X7は、Ser、Pro、Leu、Thr、Ala、Gly、Asnであるか、または存在せず;そして
X8は、Phe、Glyであるか、または存在しない
を含む、前記化合物。 - X1がPheであり、X2がHisであり、X6がProであり、そしてX8が存在しない、請求項1記載のペプチド。
- X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号1);
Phe−His−Glu−Phe−Trp−Pro−Thr(配列番号2);
Phe−His−Ser−Gln−Trp−Pro−Asn(配列番号3);
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro(配列番号4);
Phe−His−Glu−Asn−Trp−Pro−Thr(配列番号5);および
Phe−His−Glu−Gln−Trp−Pro−Ser(配列番号6)
からなる群より選択される、請求項2記載のペプチド。 - X1が存在せず、X2がHisであり、X4がAsnであり、X6がProであり、そしてX7がSerである、請求項1記載のペプチド。
- X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号7);
His−Lys−Asn−Trp−Pro−Ser(配列番号8);および
His−Glu−Asn−Trp−Pro−Ser−Phe(配列番号9)
からなる群より選択される、請求項4記載のペプチド。 - Phe−His−Lys−Pro−Trp−Arg−Ala(配列番号10)
である、請求項1記載のペプチド。 - N末端を含み、そして前記N末端がアシル化されている、請求項1〜6記載のペプチド。
- 前記N末端がアセチル化されている、請求項7記載のペプチド。
- C末端を含み、そして前記C末端がアミド化されている、請求項1〜6記載のペプチド。
- 請求項1〜6記載のペプチドを含むポリペプチドであって、約6〜約100アミノ酸を含む、前記ポリペプチド。
- 約6〜約70アミノ酸を含む、請求項10記載のポリペプチド。
- 約6〜約15アミノ酸を含む、請求項11記載のポリペプチド。
- 少なくとも約10-6Mの、CD23に対する特異的結合を有する、請求項1〜6および10記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含む、薬剤組成物。
- CD23の生物学的活性に関連する疾患または障害の治療または予防のための薬剤製造法であって、前記薬剤の製造に、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を取り込むことを含む、前記方法。
- 疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患およびアレルギーからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性喘息、内因性喘息、急性喘息再燃、鼻炎、湿疹、子宮内膜症、移植片対宿主病(GVH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、膵島炎、気管支炎(特に慢性気管支炎)、糖尿病(特に1型糖尿病)、B−CLLおよび他のB細胞悪性腫瘍、B細胞機能不全に関連する疾患、並びにパーキンソン病からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- CD23の生物学的活性に関連する疾患または障害の治療法または予防法であって、前記疾患または障害を有する被験者を提供し、そして請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物で前記被験者を治療する、前記方法。
- 疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患およびアレルギーからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性喘息、内因性喘息、急性喘息再燃、鼻炎、湿疹、子宮内膜症、移植片対宿主病(GVH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、膵島炎、気管支炎(特に慢性気管支炎)、糖尿病(特に1型糖尿病)、B−CLLおよび他のB細胞悪性腫瘍、B細胞機能不全に関連する疾患、並びにパーキンソン病からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- a)配列番号1〜10のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1〜10のアミノ酸配列に、少なくとも約83%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号1〜10のアミノ酸配列を有するポリペプチドの生物学的活性断片;および
d)配列番号1〜10のアミノ酸配列を有するポリペプチドの免疫原性断片
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチド。 - 請求項21のポリペプチドをコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号11〜20の配列を有する、請求項22の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項23のポリヌクレオチドに機能可能であるように連結されたプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
- 請求項24の組換えポリヌクレオチドで形質転換された、細胞。
- 請求項24の組換えポリヌクレオチドを含む、トランスジェニック生物。
- 請求項21のポリペプチドを産生する方法であって:
a)組換えポリヌクレオチドで細胞を形質転換し、ここで前記組換えポリヌクレオチドは請求項21のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに機能可能であるように連結されたプロモーター配列を含む;
b)ポリペプチドの発現に適した条件下で、前記細胞を培養し;そして
c)こうして発現されたポリペプチドを回収する
ことを含む、前記方法。 - a)配列番号11〜20のポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド;
b)a)のポリヌクレオチドに相補的な配列を有するポリヌクレオチド;および
c)a)またはb)のRNA同等物
からなる群より選択される配列を含む、単離ポリヌクレオチド。 - CD23の生物学的活性に関連する状態または疾患に関する、生物学的試料における診断試験であって:
a)請求項21のポリペプチドと生物学的試料を、該ポリペプチドがCD23に結合し、そして複合体を形成するのに適した条件下で合わせ;そして
b)複合体を検出する、ここで複合体の存在は、生物学的試料におけるCD23の存在と相関する
工程を含む、前記方法。 - 請求項22記載の配列を含む発現ベクターであって、前記ポリヌクレオチドを発現可能である、前記ベクター。
- 請求項22記載の発現ベクターおよび薬学的に許容しうるキャリアーを含む、薬剤組成物。
- 検出可能マーカーで標識されている、請求項21のポリペプチド。
- CD23の検出法であって:
b)請求項32のポリペプチドで前記試料を処理し;そして
d)前記試料に結合した前記ポリペプチドの量を検出する
ことを含む、前記方法。 - 前記試料が細胞を含む、請求項33の方法。
- 請求項1〜6記載のペプチドのペプチド模倣体(peptidomimetic)。
- D−異性体である少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項35記載のペプチド模倣体。
- 逆反転(retroinverted)ペプチドである、請求項35記載のペプチド模倣体。
- D−アミノ酸配列:spwnehを含む、請求項37記載のペプチド模倣体。
- 環状である、請求項35のペプチド模倣体。
- 少なくとも約10-6Mの、CD23に対する特異的結合を有する、請求項35記載の化合物。
- 請求項35記載の少なくとも1つの化合物、および薬学的に許容しうるキャリアーを含む、薬剤組成物。
- CD23の生物学的活性に関連する疾患または障害の治療または予防のための薬剤製造法であって、前記薬剤の製造に、請求項35記載の化合物を取り込むことを含む、前記方法。
- 疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患およびアレルギーからなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性喘息、内因性喘息、急性喘息再燃、鼻炎、湿疹、子宮内膜症、移植片対宿主病(GVH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、膵島炎、気管支炎(特に慢性気管支炎)、糖尿病(特に1型糖尿病)、B−CLLおよび他のB細胞悪性腫瘍、B細胞機能不全に関連する疾患、並びにパーキンソン病からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- CD23の生物学的活性に関連する疾患または障害の治療法または予防法であって、前記疾患または障害を有する被験者を提供し、そして請求項35記載の化合物で前記被験者を治療する、前記方法。
- 疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患およびアレルギーからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ブドウ膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性喘息、内因性喘息、急性喘息再燃、鼻炎、湿疹、子宮内膜症、移植片対宿主病(GVH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、膵島炎、気管支炎(特に慢性気管支炎)、糖尿病(特に1型糖尿病)、B−CLLおよび他のB細胞悪性腫瘍、B細胞機能不全に関連する疾患、並びにパーキンソン病からなる群より選択される、請求項45記載の方法。
- CD23の生物学的活性に関連する状態または疾患に関する、生物学的試料における診断試験であって:
a)請求項34のペプチド模倣体と生物学的試料を、該ペプチド模倣体がCD23に結合し、そして複合体を形成するのに適した条件下で合わせ;そして
b)複合体を検出する、ここで複合体の存在は、生物学的試料におけるCD23の存在と相関する
工程を含む、前記方法。 - 検出可能マーカーで標識されている、請求項35のペプチド模倣体。
- CD23の検出法であって:
a)試料を提供し;
b)請求項49のペプチド模倣体で前記試料を処理し;
c)前記試料に結合していない前記ペプチド模倣体を除去し;そして
d)前記試料に結合した前記ペプチド模倣体の量を検出する
ことを含む、前記方法。 - 表1および表2に列挙されるペプチドおよびペプチド模倣体からなる群より選択される、単離ポリペプチドまたはペプチド模倣体。
- 構造
Ac−w−n−CO2H
を含む、請求項51記載のペプチド模倣体。 - 請求項51のポリペプチドをコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項53のポリヌクレオチドに機能可能であるように連結されたプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
- 請求項54の組換えポリヌクレオチドで形質転換された、細胞。
- 請求項51記載の少なくとも1つのポリペプチドまたはペプチド模倣体、および薬学的に許容しうるキャリアーを含む、薬剤組成物。
- CD23の生物学的活性に関連する疾患または障害の治療または予防のための薬剤製造法であって、前記薬剤の製造に、請求項51記載のポリペプチドまたはペプチド模倣体を取り込むことを含む、前記方法。
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