JP2007525403A - ワクチン組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ワクチン組成物、ワクチン組成物の製造方法、ならびに癌、細胞増殖性疾患、細菌性疾患、および/またはインフルエンザのごときウイルス性疾患の処置におけるこれらのワクチンの使用方法に関する。
ワクチンは、疾病を予防し、疾病の拡散を制御するための最も有効、安全、無毒かつ経済的な武器の1つである。慣用的なワクチンは、疾病発症前に与えられる免疫予防剤の形態であり、特異的抗原に対する強力な宿主の免疫学的記憶を生じさせることにより免疫防御を可能にするものである。ワクチン投与の主な目的は、疾病または病原体に関連した特異的抗原に対するBリンパ球およびTリンパ球を生じさせることを主な目的として、適応性のある特異的免疫応答を活性化させることである。
本発明は、新たなワクチン組成物、それらの製造方法、および疾病、例えば、癌、細胞増殖性疾患、細菌性疾患、および/またはインフルエンザのごときウイルス性疾患の予防および治療におけるこれらのワクチンの使用方法に指向される。本発明は、疾病に関連した、例えばウイルス蛋白をコードするウイルスDNAリガーゼ変異体分子、またはウイルス蛋白自体に関する新規概念を特徴とし、問題の蛋白の1またはそれ以上の内部領域には破壊的エレメントが含まれている。細胞中の、あるいは細胞により産生される「正常」ウイルス蛋白は、典型的には、ユビキチン−プロテアソーム分解系により蛋白を、MHC−1に結合しうるペプチドにまで十分に分解する能力を細胞が持たないことにより、ほとんど提示されない。MHC−1に結合した結合ペプチドは細胞表面上に提示され、T細胞、例えば細胞毒性リンパ球により結合され、同時に感染細胞の破壊が起こる。特別な抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)におけるMHC−1上の類似のペプチドの提示は、正しいT細胞クローン増殖の活性化を介して恒常的免疫応答の発生を導く。破壊的エレメント、例えば、内部、例えば蛋白の疎水性部分(または当該蛋白のコーディング領域)における欠失、置換または挿入の導入により、細胞中の当該蛋白のコンホーメーションが変化して、その結果、ユビキチン−プロテアソーム系が蛋白をずっと効率的に分解し、生じるペプチドが増加し、MHC−1への結合頻度が増え、それゆえ、より効率的で長期にわたるT細胞応答が誘発される。
古典的な免疫は、病原体、例えばウイルス、細菌または腫瘍関連抗原に対するB細胞の免疫応答を発生させることを目的とする。ワクチンは予防的手段として生物に投与されて、病原体に対する中和抗体を誘発する。病原体がその後生物に感染した場合、抗体が病原体に結合し、それを生物から除去する。このアプローチは、開発され、成功している、スモールポックス(smallpox)などのワクチンすべての基礎となっている。しかしながら、B細胞をベースとした免疫に耐性のあるインフルエンザのごときウイルス病原体が存在する。それらの表面蛋白は素早く変異し、かくして、もはや抗体は、変化した表面蛋白を有する変異ウイルスを認識できなくなり、表見蛋白は抗体応答から逃れる。古典的な免疫に対するさらなる制限は、それが予防のみであり、病原体が生物に感染した後に治療的に使用するもとができないことである。
「ウイルス蛋白」は、ウイルス遺伝子によりコードされるあらゆるポリペプチドを包含する。本明細書の用語「ポリペプチド」および「蛋白」は同義である。
本発明は、ポリペプチド配列中に破壊的エレメントを含む、修飾されたウイルスポリペプチド(および細胞中での発現のためのそれらをコードする核酸)に一部、関連する。破壊的エレメントは、修飾されたポリペプチドのタンパク質分解によるプロセシングが未修飾のポリペプチドのプロセシングとは異なるように、修飾されたポリペプチド構造において立体構造上の変化を生じる。理論に束縛されることは望まないが、タンパク質分解によりプロセシングに差を生じる1つの作用機構は、立体構造の変化により内部アミノ酸の接近性が変化する(例えば、増大するかまたは減少する)ことである。タンパク質分解によるプロセシングはプロテアソームを通じて生じる。あるいは、タンパク質分解によるプロセシングは、プロテアソーム以外の経路を通じて生じる。
1置換されたアミノ酸は太字かつ下線を付して示される。2挿入されたアミノ酸は太字かつ下線を付して示される。
修飾されたポリペプチドは、修飾された核酸によってコードされる修飾されたポリペプチドを発現させることによって、またはポリペプチドを直接修飾することによって作成することができる。ポリペプチドの三次元構造の修飾は、例えば、ポリペプチドの三次元構造が変化する、すなわち、破壊的エレメントを含むように、ポリペプチド配列中に1つ以上のアミノ酸を挿入するか、またはポリペプチド配列中の1つ以上のアミノ酸を欠失させることによってアミノ酸配列を修飾することにより行われる。破壊的エレメントは、ポリペプチドの内部領域に、例えば、伸張されたα−ヘリックスドメインのようなドメイン構造中に配置される。例えば、1、3、5、10、25、50、100個、またはそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列が挿入されるかまたは欠失させられる。あるいは、未修飾のポリペプチドのポリペプチド配列中の1つ以上のアミノ酸が、1つ以上の異なるアミノ酸で置換される。あるいは、三次元構造の修飾は、ポリペプチドのドメイン構造内に、1、3、5、10、25、50、100個、またはそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を挿入するか、またはドメイン構造内の1、3、5、10、25、50、100個、またはそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配列を欠失させることによって行われる。修飾はタンパク質レベルである。あるいは、修飾は、DNAまたはRNAレベルであり、例えば、未修飾のポリペプチドをコードする未修飾のヌクレオチド配列中への1つ以上の核酸の挿入、または未修飾のポリペプチドをコードする未修飾のヌクレオチド配列中の1つ以上の核酸の欠失であり、これにより、修飾されたポリペプチドをコードする修飾されたヌクレオチド配列が作成されるか、あるいは、1つ以上の核酸の1つ以上の異なる核酸での置換である。
修飾されたポリペプチドをコードする核酸は適切な発現ベクター中に存在する。適切な発現ベクターにより、修飾されたポリペプチドをコードする完全な核酸配列を保有しており、それを発現することができるベクターが意味される。このようなベクターとして、上記の核酸配列を、任意の好ましいかもしくは必要な作動エレメントとともにその中に挿入することができ、その後に続いて宿主生物中に導入するかまたはその中に送達させることができ、そのような生物の中で複製させることができる任意のベクターが挙げられる。ベクターは、トランスフェクションまたは感染によって導入することができる。好ましいベクターは、その制限部位がきちんと解説されており、核酸配列の転写に好ましいかまたは必要な作動エレメントを含むベクターである。ベクターとしては、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、プラスミドベクター、コスミドベクター、細菌の人工染色体(BAC)ベクター、および酵母の人工染色体(YAC)ベクターが挙げられる。
本発明は、ポリペプチドの一次アミノ酸配列中への破壊的エレメントの挿入により作成された修飾されたアミノ酸を提供する。挿入は、当業者に公知の方法によって行われる。例えば、1つ以上のアミノ酸を、化学的に合成されたポリペプチド中に挿入する、化学的に合成されたポリペプチドから欠失させる、または化学的に合成されたポリペプチド中の1つ以上の異なるアミノ酸を置換することができる。
ワクチンは、例えば、γ−インターフェロン、サイトカイン、化学療法薬、または抗炎症薬を含む他の治療用成分と組み合わせて投与され得る。
表1に示されるNP−遺伝子を含むプラスミドが構築された。これらのプラスミドが、DNAワクチン接種のための「安定な」NP−抗原および「不安定化」NP−抗原を発現するワクシニアウイルス(VVR)の組換え体を構築するために利用された(表2)タンパク質は、オルニチン-デカルボキシラーゼ(Clontech)のC末端モチーフを使用して脱安定化させられた。
CV1細胞に、W−NPまたはW−dNP組換え体が接種された(1bfu/細胞)。40時間後、細胞が40μg/mlのシクロヘキシミドで処理され、さらに8時間インキュベートされた。細胞が回収され、ホモジナイズされ、タンパク質内容物が、ウェスタンブロットによってNP−タンパク質のレベルについて試験された。ウェスタンブロットの結果は、いずれの組換え体も、その自然界に存在している配列のNPタンパク質を活発に発現しており、C末端モチーフ(dNP)が含まれていることを示している。C末端モチーフを含む融合体は、dNPのタンパク質分解によるプロセシングを何ら有意に増大させるように誘導することはなかった。NPおよびdNPのいずれもが、容易にユビキチネーションされて、ウェスタンブロット上に3つのバンドを有しており、堅い球状の3−D立体構造がタンパク質をプロテアソームプロセシングから保護した。
防御免疫反応を試験するために、Balb/cマウスは、対応するVVR株で2回免疫化され、A型インフルエンザウイルス(IVA)に感染させられた。Balb/cマウスは、A型インフルエンザウイルスA/Aichi 2/68(N3H2)に感染させられた。表3に示される結果は、VVRベクターによって送達されたNP−タンパク質が、A型インフルエンザウイルスによる感染に対する有効な保護物質であることを示している。重要なことは、感染に使用された株が、NP−タンパク質がクローニングされた株とは離れたウイルス株であったことである。このことは、NP−タンパク質によるT−抗原性ワクチン接種が、広い範囲のA型インフルエンザ株に対して防御することを示している。
改良されたインフルエンザワクチンは以下のように作成することができる。インフルエンザポリペプチド(例えば、NPもしくはヘマグルチニン(HA))またはその一部の三次元構造は、分子モデリング、結晶解析、あるいは当業者に公知である任意の他の手段によって決定される。1つ以上の破壊的エレメントがタンパク質の一次アミノ酸配列中に導入され(例えば、表1に開示された修飾されたNPペプチドを参照のこと)、これらのエレメントの三次元構造に対する影響(単数または複数)が上記のように決定される。本発明の実施形態では、破壊的エレメントはポリペプチドのαヘリックス領域に配置され、その結果、上記のαヘリックス領域が破壊される。あるいは、修飾されたポリペプチドが未修飾のタンパク質に対しては作用しないプロテアーゼの基質となるように、破壊的エレメントが導入される場合もある。修飾されたポリペプチドおよび未修飾のポリペプチドは培養細胞中で発現させられ、それらの安定性が標準的なアッセイによって定量化される。
インフルエンザNPポリペプチド配列は、ごくわずかなβ−鎖を伴って、主にα−ヘリックス構造を有する。二次構造の分析は、NPポリペプチドはおよそ39%がα−ヘリックスであり、16%がβ−鎖であり、45%がループおよびターンであることを示している。さらに、NPポリペプチドは球状タンパク質である(498個のアミノ酸のうち216個が露出させられていると予想される)。NPポリペプチドの1つのヘリックス領域は、配列番号2のアミノ酸256から261までであり、アミノ酸残基261だけがタンパク質の表面上に露出させられていると予想される。したがって、アミノ酸256と257(LT)は、2つのアスパラギン酸残基(DD)による置き換えの標的である。この標的化された突然変異は、PCRに基づく突然変異誘発を使用してNP核酸に対して行われる。得られる修飾されたNP核酸は発現ベクターにクローニングされ、これは宿主細胞に導入される。発現させられた修飾されたNPが発現させられ、修飾されたポリペプチドのタンパク質分解が、発現させられた野生型NPポリペプチドと比較される。発現させられた修飾されたNPポリペプチドは、B細胞、マクロファージ、または樹状細胞のような抗原提示細胞(APC)と接触させられ、修飾されたNPポリペプチドの断片の提示の増大が、APCと接触させられた野生型NPポリペプチドと比較して決定される。
A型インフルエンザ核タンパク質遺伝子(例えば、配列番号1、これは、A型インフルエンザウイルス株A/Paris/908/97(H3N2)に相当する)が、PCRに基づく突然変異誘発のような破壊的エレメントを挿入するための特異的突然変異誘発に供され、その結果、修飾された核酸が作成される。修飾された核酸は、修飾されたNPポリペプチド(例えば、配列番号3〜4)をコードする。修飾された核酸は、修飾されたNPポリペプチド(mNP)、または野生型(未修飾の)NPポリペプチド(Wt−NP)を発現することができる、ワクシニアウイルス組換え体、あるいはDNAワクチン接種のための組み換えDNAを作成するために使用される、ワクシニアウイルスベクター(例えば、修飾されたワクシニアウイルスAnkaraベクター)またはプラスミド発現ベクター(例えば、pcDNA3(Invitrogen))のようなベクターにクローニングされる。特定の実施形態では、NPポリペプチドが、FLAG、c−myc、またはpoly−His(6×His)のような免疫原性エピトープを含む融合タンパク質として発現されるように、修飾された核酸がエピトープタグ化ベクターにクローニングされる。
MAGE−1ポリペプチドの発現は、黒色腫を含むガンと関係している。MAGEポリペプチド配列は多数の疎水性ドメインを有する。野生型MAGE−1ポリペプチドは配列番号6に提供される。ポリペプチドの構造に基づくと、アミノ酸191〜207を含む領域は、2つのアスパラギン酸残基(DD)の挿入、またはアスパラギン酸残基での2つ以上のアミノ酸の置き換えのための標的である。この標的化された突然変異は、PCRに基づく突然変異誘発を使用してMAGE−1核酸(例えば、配列番号5に提供される核酸配列)に対して行われる。得られる修飾されたMAGE−1核酸は発現ベクターにクローニングされ、これは宿主細胞に導入される。複数の実施形態においては、修飾されたMAGE−1核酸配列が、プロモーターの調節下にエピトープタグ(例えば、FLAG−タグ)を含むベクターに挿入される。プロモーターは、当業者に公知であるような構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターであり得る。誘導性プロモーターは、必要とされる場合に、修飾されたMAGE−1核酸の発現をオン、オフに切り替えることができる。発現させられた修飾されたMAGE−1が発現させられ、修飾されたポリペプチドのタンパク質分解が、発現させられた野生型MAGE−1ポリペプチドと比較される。発現させられた修飾されたMAGE−1ポリペプチドは、マクロファージまたは樹状細胞のような抗原提示細胞(APC)と接触させられ、修飾されたMAGE−1ポリペプチドの断片の提示の増大が、APCと接触させられた野生型MAGE−1ポリペプチドと比較して決定される。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上記の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明するように意図され、その範囲を限定するようには意図されない。他の態様、利点、および変更が、以下の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (66)
- 修飾蛋白を対象に導入して免疫応答を誘導することを含む、対象における蛋白に対する免疫応答の誘導方法であって、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含むものであり、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在するものである方法。
- 該修飾ポリペプチドが、未修飾蛋白と比較して、蛋白分解に対して変化した感受性を有するものである請求項1記載の方法。
- 該破壊的エレメントが該蛋白のドメイン構造中に存在するものである請求項1記載の方法。
- 該アミノ酸配列の該内部領域が疎水的である請求項1記載の方法。
- 該破壊的エレメントが両親媒性α−らせん領域に存在するものである請求項1記載の方法。
- 該破壊的エレメントが、1またはそれ以上の疎水的アミノ酸に代わる1またはそれ以上の親水性アミノ酸を含むものである請求項1記載の方法。
- 該疎水的アミノ酸がフェニルアラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、バリンおよびトリプトファンからなるより選択されるものである請求項6記載の方法。
- 該親水性アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、またはアルギニンからなる群より選択されるものである請求項6記載の方法。
- 該破壊的エレメントが1ないし10個の親水性アミノ酸を含むものである請求項6記載の方法。
- 該1個またはそれ以上の親水性アミノ酸が連続したものである請求項6記載の方法。
- 該蛋白がウイルス蛋白、腫瘍関連ポリペプチド、細胞増殖性疾患関連ポリペプチド、および疾病関連ポリペプチドからなる群より選択されるものである請求項1記載の方法。
- 該ポリペプチドがウイルスコア蛋白である請求項1記載の方法。
- 該ウイルスコア蛋白がNP蛋白である請求項12記載の方法。
- 該修飾蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、未修飾ウイルス蛋白と比較した場合、約50アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項1記載の方法。
- 該修飾蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、未修飾ウイルス蛋白と比較した場合、約25アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項1記載の方法。
- 該修飾蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、未修飾ウイルス蛋白と比較した場合、約5ないし10アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項1記載の方法。
- 該破壊的エレメントがジペプチドである請求項1記載の方法。
- 該ジペプチドがアスパラギン酸−アスパラギン酸である請求項17記載の方法。
- 該破壊的エレメントが、該修飾ウイルス蛋白の三次構造を、野生型または未修飾のウイルス蛋白と比較した場合に、変化させるものである請求項1記載の方法。
- 該応答がT細胞応答である請求項1記載の方法。
- 免疫応答を誘発するに有効な量の、修飾ウイルス蛋白をコードする核酸分子を含むワクチン組成物であって、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含み、該破壊的エレメントが該修飾ウイルス蛋白の内部領域に存在し、該核酸分子が発現されうるものである、ワクチン。
- 該修飾ウイルス蛋白が、未修飾ウイルス蛋白と比較して、蛋白分解に対して変化した感受性を有するものである請求項21記載のワクチン。
- 該核酸分子がプロモーターに作動可能に連結されている請求項21記載のワクチン。
- 該核酸分子がベクターである請求項21記載のワクチン。
- 該ベクターがワクシニアウイルスベクターである請求項24記載のワクチン。
- 該修飾ポリペプチドが、未修飾ウイルス蛋白と比較して、蛋白分解に対して変化した感受性を有するものである請求項24記載のワクチン。
- 該破壊的エレメントが該修飾ウイルス蛋白のドメイン構造中に存在するものである請求項26記載のワクチン。
- 該アミノ酸配列の内部領域が1またはそれ以上の疎水性アミノ酸を含むものである請求項21記載のワクチン。
- 該破壊的エレメントが両親媒性α−らせん領域に存在するものである請求項21記載のワクチン。
- 該破壊的エレメントが、1またはそれ以上の疎水的アミノ酸に代わる1またはそれ以上の親水性アミノ酸を含むものである請求項21記載のワクチン。
- 該疎水的アミノ酸がフェニルアラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、バリンおよびトリプトファンからなるより選択されるものである請求項30記載のワクチン。
- 該親水性アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、またはアルギニンからなる群より選択されるものである請求項30記載のワクチン。
- 該破壊的エレメントが1ないし10個の親水性アミノ酸を含むものである請求項30記載のワクチン。
- 該1個ないしそれ以上の親水性アミノ酸が連続したものである請求項21記載の方法。
- 該蛋白がインフルエンザウイルス蛋白である請求項21記載のワクチン。
- 該ポリペプチドがウイルスコア蛋白である請求項21記載のワクチン。
- 該ウイルスコア蛋白がNP蛋白である請求項21記載のワクチン。
- 該修飾ウイルス蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、対応未修飾ポリペプチドと比較した場合、約50アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項21記載のワクチン。
- 該修飾ウイルス蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、対応未修飾ポリペプチドと比較した場合、約25アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項21記載のワクチン。
- 該修飾ウイルス蛋白が、蛋白分解的プロセッシングを受ける場合、対応未修飾ポリペプチドと比較した場合、約5ないし10アミノ酸未満の長さにまで分解される、請求項21記載のワクチン。
- 該ペプチドがMHCクラスI分子に結合するものである請求項21記載のワクチン。
- 修飾蛋白をコードする核酸分子を対象に導入することを含む、対象において蛋白に対する免疫応答を誘導する方法であって、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含むものであり、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該核酸分子が細胞において発現されうる場合に、免疫応答が誘導される、方法。
- 請求項21記載のワクチンを対象に投与することを含む免疫方法。
- 腹腔内、皮下、鼻腔内、静脈内、経口、局所および経皮デリバリーからなる群より選択される経路により投与が行われる請求項43記載の方法。
- 該ワクチンがベクター中またはリポソーム中に入れて投与される請求項43記載の方法。
- 該ベクターがウイルスベクター、DNAベクター、またはRNAベクターである請求項45記載の方法。
- 抗原提示を促進する化合物、アジュバントおよびサイトカインからなる群より選択される化合物をさらに該対象に投与する、請求項43記載の方法。
- 該化合物がインターフェロン−γである請求項47記載の方法。
- 該対象が癌、ウイルス感染または不適切な遺伝子発現に関連した疾患にかかっている、あるいはかかる危険性がある、請求項43記載の方法。
- 下記工程:
a)対象細胞を用意し;
b)該細胞を請求項21記載のワクチンと接触させ;次いで、
c)該細胞を対象に投与して、そのことにより該対象を免疫する
を含む免疫方法。 - 免疫応答を誘発するに有効量の、修飾NPポリペプチドをコードする核酸分子を含むベクターを含有するワクチンであって、該修飾NPポリペプチドが破壊的エレメントを含み、該破壊的エレメントが該修飾NP蛋白の内部領域に存在し、該核酸分子がプロモーターに作動可能に連結されている、ワクチン。
- 該プロモーターがCMVプロモーターまたはVV−P65プロモーターである請求項51記載のワクチン。
- 該ベクターがワクシニアウイルスベクターである請求項52記載のワクチン。
- ポリペプチドをコードする核酸中に破壊的エレメントを導入して、修飾ポリペプチドを得て、次いで、該修飾ポリペプチドをワクチン担体と結合させて、ワクチンを得ることを含む、哺乳層物の免疫機構を刺激しうるワクチンを製造する方法であって、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該修飾ポリペプチドが、未修飾蛋白と比較した場合に、蛋白分解に対して変化した感受性を有するものである、方法。
- ポリペプチドに破壊的エレメントを導入して、修飾ポリペプチドを得て、次いで、該修飾ポリペプチドをワクチン担体に結合させて、ワクチンを得ることを含む、哺乳動物の免疫機構を刺激しうるワクチンを製造する方法であって、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該修飾ポリペプチドが、未修飾蛋白と比較した場合に、蛋白分解に対して変化した感受性を有するものである、方法。
- 下記工程:
a)対象細胞を用意し;
b)該細胞を請求項21記載のワクチンと接触させ;次いで、
c)該細胞を対象に投与して、そのことにより該対象を免疫する
を含む免疫方法。 - 免疫エフェクター細胞を抗原提示細胞と接触させることを含む、教育された(educated)、抗原特異的な免疫エフェクター細胞の実質的に純粋な集団を得る方法であって、該抗原提示細胞が修飾蛋白をコードする核酸分子を含み、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含み、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該核酸分子が該抗原提示細胞において発現されうるものである、方法。
- 免疫エフェクター細胞を抗原提示細胞とともに培養することにより得られる、教育された(educated)、抗原特異的な免疫エフェクター細胞の実質的に純粋な集団であって、該抗原提示細胞が修飾蛋白をコードする核酸分子を含み、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含み、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該核酸分子が該抗原提示細胞において発現されうるものである、集団。
- 該抗原特異的免疫エフェクター細胞がTリンパ球である請求項58記載の集団。
- 修飾蛋白を対象に導入することを含む、対象における蛋白に対する免疫応答の誘導方法であって、該修飾蛋白が破壊的エレメントを含み、該破壊的エレメントが該修飾蛋白の内部領域に存在し、該修飾蛋白がさらに修飾部位を含み、その結果、免疫応答が誘導されるものである、方法。
- 該修飾部位が、リン酸化、脱リン酸化、糖鎖付加、アセチル化、メチル化、ユビキチネーション、硫酸化、蛋白分解、プレニル化およびセレン取り込みからなる群より選択される生物学的プロセスのための部位である、請求項60記載の方法。
- 該生物学的プロセスが該蛋白の三次構造の変化を引き起こすものである、請求項61記載の方法。
- 配列番号:3のアミノ酸配列を含む修飾ペプチド。
- 配列番号:4のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸分子。
- 下記工程を含む、抗原の提示方法:
a)抗原提示細胞を核酸分子と接触させ、ここに該核酸分子は破壊的エレメントを有するポリペプチドをコードするものであり、該破壊的エレメントは該蛋白の内部領域に存在するものであり;次いで
b)該抗原提示細胞において該核酸分子を発現させて、該ポリペプチド由来の1またはそれ以上のポリペプチドを該抗原提示細胞により抗原として提示させる。 - 下記工程を含む、ワクチンの処方方法:
a)ウイルス蛋白をコードするアミノ酸配列を用意し;
b)破壊的エレメントの導入により破壊され、該破壊により該ポリペプチドの三次構造が変化する、該ポリペプチドの1またはそれ以上のアミノ酸を同定し;次いで
c)該蛋白をコードする核酸配列中に該破壊的エレメントを導入する、ここに該核酸は発現されうるものである。
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