JP2007523701A - 分離用心循環 - Google Patents

Abstract

心循環を体循環から実質的に分離するための方法を提供するもので、同方法は冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断する。採取ルーメンと支持部とを有する静脈内部用採取器を冠状静脈洞内に配置する。前記支持部は前記採取ルーメンを通して流体を採取する間、前記冠状静脈洞の開放性を維持するために使用される。前記採取ルーメンと１本またはそれ以上の冠状動脈との間に人工流路が設けられる。この方法により、心循環を分離している間体循環のための心拍出を維持できる。

Description

本発明は、心臓学の分野に関し、より具体的には体循環からの心循環の分離に関する。

心臓病は、特に西洋社会において広くまん延している重大な公衆衛生問題である。心臓系疾患としては、数例を挙げれば、冠状動脈疾患、虚血性心疾患、心不全、弁膜心疾患、不整脈、心臓炎症（心筋炎）等がある。中でも冠状動脈疾患および心不全は、おそらく最も深刻であり、広くまん延しているとされ、両者を合わせると西洋社会における最大の死因となっている。急性心筋梗塞およびうっ血性心不全ならびにそれらの後遺症の、患者の生活の質や医療費に対する影響から、新しい治療法に関する研究が鋭意進められている。

心臓病を治療するために新規で有効な化合物が絶え間なく発見されているが、有効成分を心臓組織へ供給することは問題をはらんでいる。たとえば、多くの薬剤はその構造が肝臓によって変化して、治療作用を喪失してしまうことがある。したがって、全身（すなわち、経口、静脈内、筋肉内等の経路による）投与は多くの場合至適とはいえない。この問題は、舌下投与や直腸投与を利用して肝臓を通過する際のファースト・パス分解を防ぐことにより一部解決されてきた。しかし、これらの投与経路を通過した後でも、その後肝臓をさらに通過する際に薬剤が分解されてしまうことがある。

また、別の問題として治療薬の毒性が挙げられる。たとえば、心臓の腫瘍に対して投与された薬剤が身体のその他の部分における健常な組織に対して毒性を有する場合がある。実際、抗癌治療は多くの場合、その毒性が問題となり治療を継続することができず、癌をさらに進行させてしまうことがしばしばある。

さらに、治療剤を心臓組織へ供給する場合の別の問題は、心臓だけの治療を目的として投与された治療剤が体循環へと失われ、そこで役立てられずに代謝されてしまう、または、その他の健常な組織に悪影響を与えてしまうということである。場合によっては多量の治療剤を必要としたり、治療剤が全身循環へと失われかつ心臓組織に対する暴露時間によって治療の効率性が低下する。

米国特許出願公開明細書第２００２００６２１２１号（Tryggvason et al.）においては、閉鎖-灌流方式を用いて遺伝子治療薬剤を哺乳類の肝臓や肺に供給する方法が開示されている。当該公開明細書は、比較的単純な脈管構造を有する器官の中を灌流させることについての成功例をいくつか示しているものの、治療剤をより複雑な器官へ供給するために有用な方法については開示していない。

本発明は体循環から心循環を分離する改良された方法を提供することによって上記従来技術の問題を解決または軽減することを目的とする。

文献、学会誌、材料、器具、物品等の説明は、単に本発明に対する背景を示すために本明細書に含めてある。したがって、これらの一部またはすべてが本願の各請求項の優先日よりも前に存在したような、先行技術のベースの一部を構成したり、または本発明に関連する分野の常識であったということを示唆したり、表したりするものではない。

本発明の第１の態様は心循環を体循環から実質的に分離するための方法を提供する。冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断する。採取ルーメン（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｌｕｍｅｎ）と支持部とを有する静脈内部用採取器（ｖｅｎｏｕｓ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ）を冠状静脈内に配置する。前記支持部は前記採取ルーメンから流体を採取する間、前記支持部を使用して前記冠状静脈洞の開放性を維持するために使用される。前記採取ルーメンと１本またはそれ以上の動脈との間に人工流路が設けられる。このような方法を使用して、心循環を分離している間体循環のための心拍出を維持できる。

本発明の第２の態様は心循環を体循環から実質的に分離するための装置を提供する。第１の遮断手段は冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断する。冠状静脈洞の内部に配置可能であり、冠状静脈洞から流体を採取する間、その開放性を維持するよう構成されている支持部を備えている。人工流路が冠状静脈洞内の採取ルーメンと、１本またはそれ以上の冠状動脈との間で流体の流れを繋ぐ。前記人工流路から前記１本またはそれ以上の動脈へ流体を供給するために供給器具が設けられている。このような分離装置は、心収縮が起きている間、冠状静脈洞と１本またはそれ以上の冠状動脈との間の流れを体循環から分離することを可能にする。

本発明の第３の態様は主血管と１本またはそれ以上の分枝血管との間の流れを遮断するための遮断用カテーテルを提供することである。遮断用カテーテルは供給ルーメン（ｓｕｐｐｌｙ ｌｕｍｅｎ）と膨張体部とを含む。膨張体部は、前記供給ルーメンによって供給を受け、前記主血管と前記１本またはそれ以上の分枝血管との間の流れを遮断するように構成されている。膨張体部は開口部を有し、前記開口部は前記膨張体部を膨らませた場合に、前記供給ルーメンと前記１本またはそれ以上の分枝血管との間に１本またはそれ以上の第１流路を創出する。前記膨張体部はさらに、膨らませた場合に、前記膨張体部を通る前記主血管内の流れを許容する第２流路を前記第１流路から分離して創出するように構成されている。

本発明の第４の態様は治療薬を心臓に供給するための方法を提供することである。この方法を用いて、冠状静脈洞と右房の間の流れを遮断し、支持部を冠状静脈洞内に配置することによって心循環を体循環から実質的に分離する。前記支持部は冠状静脈洞から流体を採取する間冠状静脈洞の開放性を維持する。冠状静脈洞と前記１本またはそれ以上の冠状動脈との間に人工流路を設け、心臓へ供給するために治療薬を前記人工流路へ入れる。

本発明の第５の態様は冠状静脈洞から流体を採取する間その開放性を維持するための経皮的に挿入可能な支持部を提供することである。前記支持部は連続する２つの膨張式バルーン領域を含む。第１の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して静止するように構成されている。第２の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断しながら冠状静脈洞の開放性を維持するように構成されている。

本発明の第６の態様は冠状静脈洞から流体を採取する間その開放性を維持するための、経皮的に挿入可能な支持部を提供することである。前記支持部は縮径された状態で冠状静脈洞まで搬送可能な３次元フレームを有する。前記縮径部を供給ルーメンから放出すると、前記フレームは拡開して静脈壁を支持することができる。

心臓組織の治療のために治療薬を心臓へ供給することは他の内臓の治療よりも複雑である。これは、心臓が心拍出を発生し、さらに心臓自体に血液を供給しなければならないからである。従って、心臓自身への血液供給を体循環から分離することが望ましいが、各患者によって血臓の脈管構造に違いがあることや、これまで分離しようという試みを思いとどまらせてきた複合トポグラフィーにより、分離は困難である。

通常、酸素を含む血液を心臓へ供給し、心臓組織全体へ流通させるのは左前下行枝（ＬＡＤ）、左回旋枝（ＬＣ）、左主幹動脈（ＬＭ）および右冠状動脈（Ｒ）の４本の冠状動脈である。これらは心臓を図示した図１中に示されている。これらの動脈へ開口している冠状動脈口１０２は、一般的に大動脈弁１０４の尖部の上側かつＳＴＪ（ｓｉｎｏｔｕｂｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の下側にある大動脈洞に存在する。しかし、多くの患者にはこの領域にさらなる弁口があり、これらの弁口は副コナルに開口している。これらの副弁口は通常より小径で不規則に配置されている。したがって、従来の方法では分離またはカテーテルを用いることが困難であった。

図２はフロー図であり、全体として符号２００で示されている方法、すなわち心循環を体循環から実質的に分離する方法における各ステップを示している。第１のステップ２０２において、冠状静脈洞（図１ではＣＳと記す）と右房との間の流れを遮断する。第２のステップ２０４において、採取ルーメンと支持部とを有する静脈内部用採取器を冠状静脈内に配置する。第３のステップ２０６において、採取ルーメンを通って流体を採取する間に冠状静脈洞の開放性を維持するために支持部が使用される。さらなるステップ２０８において、冠状静脈洞と１本またはそれ以上の冠状動脈との間に人工流路を設ける。この方法によって、心循環が実質的に分離されている間も体循環を維持する為の心拍出を可能にする。

冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断するステップと、採取ルーメンを冠状静脈洞内に配置するステップは連続またはほぼ同時に行ってよい。ほぼ同時に行う場合は、静脈内部用採取器は遮断用器具を兼ねていてもよい。

本発明の方法を用いて心循環を体循環から分離している間、人工流路および心循環における流体の継続的流れを維持することが重要である。この流れは、心臓組織へ（酸素と栄養素を含む）血液を確実に搬送するため、さらに治療剤が投与されている場合には治療剤を適切に供給するために、維持されなければならない。

他の内臓においては、血流短絡（たとえば、腎臓透析）をしている間に所望の流量を維持することは比較的簡単である。これは、流路としての血管が硬く、（ａ）血管壁からの採取用カテーテルの挿入や、（ｂ）血管壁と採取用カテーテルの先端部との偶発的接触や、（ｃ）流体を採取している間のカテーテル先端部における陰圧の発生に耐えうるからである。これらの場合、カテーテルの先端部と血管壁とが接触することに起因する血管虚脱は稀であるため、この点については短絡を行う間は余り問題とならない。

これに対し、冠状静脈洞は、その内部に配置された採取ルーメンを用いて流体を採取しようとするとき、その扱いははるかに難しい。これは、硬い動脈壁とは異なり、冠状静脈洞壁が柔らかくその形状が容易に変わってしまうため、採取用カテーテルの先端部と接触すると虚脱しがちであることが原因のひとつとして挙げられる。この問題は、流体が冠状静脈洞から抜かれる際にカテーテルの先端部に発生されうる陰圧によってさらに重大なものとなる。

さらに、冠状静脈洞が湾曲していることによりカテーテルの先端部が右房から接近して静脈壁に接触して虚脱のリスクをさらに増大させる傾向がもともとある。冠状静脈洞の虚脱は冠状静脈内に静脈血液貯留を引き起こす恐れがあり、致命的となる可能性がある。したがって、本発明に従って冠状静脈洞の開放性を維持するために静脈内部用採取器支持部を用いると、これらの厄介な問題を引き起こすリスクを最小限に抑えることになる。

静脈内部用採取器は採取ルーメン、遮断体および支持部を備え、冠状静脈洞の開放性を維持するように構成されている。さらに、この支持部は、採取ルーメンの先端部を冠状静脈洞の壁に対してほぼ中心に維持して、先端部が血管壁に接触するリスクをさらに抑えるのが好都合である。このことは特に重要であり、その理由は先に簡単に述べたように、採取ルーメンを通して冠状静脈洞から静脈血液を採取する際にカテーテルの先端部にわずかに陰圧が発生するからである。この陰圧は、先端部と冠状静脈洞が接触した場合に冠状静脈洞の壁部を損傷するリスクを高め、さらに採取ルーメンが（血管壁によって）閉塞されるリスクをも高める。支持部を用いて採取ルーメンを中心に位置させることにより、採取ルーメンの先端部が静脈洞壁に陥入するリスクを大幅に下げることができる。

静脈内部用採取器は様々な形態で具現可能である。図３Ａないし図３Ｇに静脈内部用採取器の様々な実施態様のうち数例３００、３１０、３２０、３３０、３４０および３５０を示す。静脈内部用採取器の先端部を冠状静脈洞口のすぐ内側に位置決めして、冠状静脈のすべてまたは少なくとも大部から冠状静脈洞へ流れ出る静脈血液を確実に採取することが好ましい。

図３Ａは、膨張式バルーン３０２の形態の遮断部と２次元フレーム３０４の形態の支持部を有する静脈内部用採取器３００を示す。フレーム３０４は、経皮的に搬送可能であって、冠状静脈洞内に位置され放出されると拡開するように縮径または折り畳まれるよう構成されている。拡開されると、フレームは冠状静脈洞の対向壁部と接触し、採取ルーメン３０８の先端部３０６を冠状静脈洞内で中心に位置決めする。次いで、静脈血液は冠状静脈洞から採取ルーメン３０８を通して採取され人工流路へ流される。

図２Ｂの静脈内部用採取器３１０は図３Ａの支持部とほぼ同じであるが、図３Ｂの支持部は３次元フレーム３１４であって、拡開して血管壁幅方向および高さ方向に対して支持する。フレーム３１４も経皮的に挿入可能であるように縮径するようまたは折り畳まれるよう設計されている。なお、折り畳まれたフレームの拡開は様々な方法で実施可能である。図示された実施態様においては、フレームは３１４は経皮的挿入のために縮径可能または折り畳み可能であって、冠状静脈洞の内部に位置された際は「支持」の形態に拡開するように直角に配置された２個のほぼ六角形のフレーム片を備えている。所望の機能を得るために、その他の支持部として、バネ付、ちょうつがい連結、またはその他の適切な縮径、折り畳み、拡径手段等を用いることができる。フレーム構成を採用した場合、フレーム片の形態例としては長楕円形や楕円形を含む様々な異なる幾何学形状が挙げられる。

図３Ａおよび図３Ｂに図示されたそれぞれの実施態様において支持部３０４または３１４は、採取ルーメン３０８に通したガイドワイヤを用いても操作可能である。静脈内部用採取器３００または３１０を配置するためには、採取ルーメン３０８を経皮的に挿入し、先端部３０６を冠状静脈洞のすぐ内側に位置決めする。先端部３０６が（任意の適切な画像技術により確認して）所定の位置に配置されると、バルーン３０２を膨らませて冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断する。支持部３０４または３１４は採取ルーメン３０８内部に収納されうるよう圧縮または折り畳まれている。圧縮された支持部は、採取ルーメン３０８の内部から先端部３０６の開口部を経由して冠状静脈洞まで挿入される。支持部３０４または３１４は採取ルーメンから押し出されて先端部３０６の開口部を通過すると「支持形態」に拡開する。これによって体管の開放性を維持し、採取ルーメン３０８の先端部３０６を冠状静脈洞の壁に対して中心に位置決めする。

なお、支持部は採取ルーメンに取り付けるか（上記のように）内部を介して挿入される。また、採取ルーメンおよび／または遮断バルーンも搬送または位置決めできるデリバリカテーテルや鞘を介して搬送可能な別個の部材としてもよい。このような実施態様の場合、支持部を一旦冠状静脈洞内に配置してから、デリバリカテーテル／鞘を支持部に対して後退させる。これによって支持部は拡開して洞壁を支持し開放性を維持する。このとき採取ルーメンの先端部を中心に位置決めすることも達成される。その後デリバリカテーテルを患者から除去する。

図３Ｃに図示された静脈内部用採取器３２０は異なった形態をしている。この実施様態では、支持部３２４は拡開可能なフレームを備え、拡開されると織物状または編物状のかご様の形態となる。膨張式遮断バルーン３０２の代わりに、支持部３２４もまた冠状静脈洞と右房との間の流れを防ぐために、フレームの内面および／または外面に薄膜シリコンまたはその他の耐流れ性のコーティング３２６を有する。図３Ａおよび図３Ｂに図示された実施態様と同様な方法で、図３Ｃに示された実施態様は冠状静脈洞の開放性を維持し、採取ルーメン３０８の先端部３０６を中心に位置させる。

図３Ａおよび図３Ｂに図示された器具と同様に、支持部３２４はデリバリカテーテル（図示せず）を介して冠状静脈洞まで経皮的に挿入できるよう圧縮または縮小可能である。これは、網状物を細長にして器具の直径を小さくすることによって実現可能である。所定の位置に配置してデリバリカテーテルを後退させると、支持部３２４は拡開して冠状静脈洞の内壁と接触して洞を開放保持し採取ルーメン３０８の先端部３０６を血管壁に対して中心に位置決めする。

ガイドワイヤまたはその他の補助的な繊維／器具によって支持部の位置決めや拡開を補助してもよい。支持部が拡開するとシリコン製鞘やその他の耐流れ性のコーティングがぴんと張って、洞と右房との間の流れを遮断する。洞壁へのダメージを最小限とするために支持部３２４の外周部に柔らかいコーティングを施すことが好ましい。なお、図３Ｃの支持部３２４は実施態様の一例に過ぎず、たとえば軸方向に伸縮自在であってかつ半径方向に拡開可能なフレーム等その他の形態を採用してもよい。

好ましくは、図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃの支持部３０４、３１４および３２４は各々生体適合性の形状記憶素材からなる。このような素材としては、ニチノールや形状記憶合金が挙げられる。ニチノール製器具は、配置場所まで経皮的に挿入されデリバリ管から血管の適温環境へ放されると「形状記憶」形態となるよう縮径可能に製造される。なお、プラスチック（たとえば親水性プラスチック）やセラミック等その他の生体適合性素材でも適切である。

冠状静脈洞へ流れる小静脈を閉塞させるリスクを最小限に抑えるため、静脈内部用採取器は冠状静脈洞口のすぐ内部または右房室から弁口に押し付けるよう配置すべきである。どちらの場合も血流がシールされる。さらに、採取ルーメン３０８はその挿入および冠状静脈洞内部での位置決めを容易にし、血管のテンティングを防止するために柔軟性を有することも望ましい。

図３Ｄに図示された静脈内部用採取器３３０はさらに他の形態を有する。ここではフランジ部３３４を冠状静脈洞口の上方に位置させ心房側から洞口を閉鎖させることによって遮断を行う。この実施態様では、静脈内部用採取器が右房壁の周囲部に当接している場合、フランジの直径が冠状静脈洞口への流れを閉鎖させるのに十分であるような静脈内部用採取器を選択すべきである。採取ルーメン３０８の先端部３０６は冠状静脈洞のすぐ内部に位置しフランジ３３４の中心から突出する。これにより、静脈内部の流れを採取している間に洞内に発生する陰圧はフランジ３３４と冠状静脈洞口との間をさらに効果的にシールし、分離された心循環から右房を介して体循環への流れを防止するというメリットがある。さらに優れた開放性を得るためには図３Ｄのフランジ形状を図３Ａまたは図３Ｂの支持部と組み合わせてもよい。

図３Ｅおよび図３Ｇは静脈内部用採取器３４０および３５０を示し、各々連続した２個の膨張式領域を含む支持部を備えているが、当該支持部はわずかに異なるものである。第１の領域はフランジ状の形であり、膨らませた場合、冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して静止するように構成される。第２の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞の内部に位置し、血管壁と接触してシールとなって前記冠状静脈洞と前記右房との間の流れを遮断し、採取ルーメンによって流体を採取している間洞の開放性を維持するよう構成されている。採取ルーメン３０８はバルーン構成体を貫通し先端部３０６を洞に対して中心に位置決めするというさらなる効果をもたらす。これにより、血管への陥入や洞の陥没のリスクがさらに低減される。

このような器具を配置するためには、冠状静脈洞の内部に配置したガイドワイヤ（図示せず）によって膨張式支持部を適所まで案内する。第１の（近い方の）領域を膨張させると、それを貫通している採取カテーテルが冠状静脈洞口へ向かって動く。洞口の位置は第１の（近い方の）領域が変形するときによってわかる。近い方の領域を造影液を含む流体によって膨張する場合、Ｘ線撮影法を用いることができる。適所に配置されているとき、第２の（遠い方の）領域を膨張させて、洞と右房との間の流れを遮断し、洞の開放性を維持しカテーテル先端を中心に位置させ流体を採取する。これは２つの別々のバルーンまたは２つの連結した膨張式バルーン領域を膨らませることによって実現可能である。前者は、（ｉ）洞からの流体採取、（ｉｉ）第１の（近い方の）バルーンの膨張、および（ｉｉｉ）第２の（遠い方の）バルーンの膨張を可能にするために３本のルーメンを包含する必要があるが、後者は２本だけでよい。

図３Ｅおよび図３Ｇにそれぞれ図示された実施態様において、第１および第２の膨張領域は感圧アクチュエータによって分離され、この感圧アクチュエータは、第１および第２の膨張領域が順次連続して膨張することを容易にする。第１の領域が膨張され、所定の圧力差がアクチュエータの前後で得られると、第２の領域が膨張される。アクチュエータは弁、膜または導管式の形態をとることが可能である。図３Ｅおよび図３Ｇにそれぞれ図示された実施形態において第１の膨張領域はアンカーのように作用して、第２の膨張領域の膨張位置を正確に位置決めする。

図３Ｅに図示された特定の実施形態を参照すると、第１の領域は第１の膨張体３４２、第２の領域は第２の膨張体３４４の形態で備えられている。これらの２つの領域は首部３４６によって連結されている。このような構成の場合、第１の膨張体と第２の膨張体との間の距離は首部の長さによって予め決められているため、これを利用して第２の膨張体を膨張前に洞内に正確に位置決めすることができる。首部の長さが適切に選択されていると、中心静脈を含む、洞につながるほぼすべての分岐冠状静脈から血液を採取することを可能にしながら冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断することができる。

図３Ｆは図３Ｅに示した支持部の第１および第２の膨張体の連続した膨張を実現するための一構成を示す断面図である。このような構成の場合、第１および第２の膨張体３４２および３４４を連結している首部３４６は主膨張導管３４１よりもずっと細い副膨張導管３４８を含んでいる。第１の膨張体が所定に圧力になるまで膨張されると、流体は副膨張導管を通じて第１の膨張体から漏出させられ、第２の膨張体の膨張を可能にする。なお、これらの膨張体の連続膨張を可能にするために別の方法を採用してもよい。そのような別の方法では、それらの領域を別々に膨張させるために異なる粘度を有する流体（たとえば造影液と生理食塩水）を使用することもある。この粘度の違いのみに依存してもよいし、または弁、毛細血管や膜等の他の手段との組み合わせに依存することもできる。

図３Ｇに図示された別の支持部はベル形状であり、支持部内部において第１および第２の膨張式体３５２および３５４が膜３５６によって分離されている。第１の膨張体３５２を収納するベルのフランジ部（基底部）は、壁３５０ａが冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して位置するように構成されている。第２の膨張体３５４はベルのドーム部分に備えられている。所定の圧力が第１の膨張体３５２内に発生すると膜３５６が破れて、第２の膨張体３５４への流体の流れおよび当該膨張体の膨張を可能にする。

また、膜３５６の代わりに弁やその他の適切なアクチュエータを用いてもよい。このような弁は処置の最後で支持部を容易に取り除くことができるよう第１膨張体と第２膨張体との間の流れを可逆制御可能にすることもできる。また別の実施態様では、ベルのドームは冠状静脈洞まで経皮的に挿入され得るようフランジ部の上に折り畳まれてもよい。このような構成の場合、前記２つの部分を別々に（連続して）２箇所を膨張させるのを容易にするためには折り畳まれた層間の接着力だけで十分であることもあり、このような場合には膜または弁は必ずしも必要ではない。洞内の支持部の安定性を補強するために第２の膨張領域は固定リブ、すりへり部やスパイク等３４３を備えていてもよい。

図３Ｅおよび図３Ｇに図示されたそれぞれの実施態様の二重バルーン構成において、第１の領域は洞内で膨らませられるバルーン領域による遮断に加え第２レベルの遮断を行う能力を備えている。流体を採取している間に洞内で発生する陰圧の結果、シールが向上するという利点がある。ガイドワイヤおよび／またはその他の補助器具を用いて膨張式支持部を配置してもよい。

人工流路の反対側において供給器具を大動脈弁近傍に位置決めし、血液（および薬剤）を人工流路から冠状動脈へ供給して心臓組織を介して循環させる。図４Ａおよび図４Ｂは人工流路から冠状動脈へ流れを供給するための供給器具の一例を示す。図示された実施態様では大動脈と冠状動脈との間の流れを遮断し、体循環から完全に心循環を分離する。しかし、供給器具が血流大動脈から冠状動脈へ流れる新鮮な全身系血流を遮断しまたは遮断することなく人工流路からの流れを供給できることは留意すべきである。人工流路からの流体が比較的低流速で冠状動脈洞へ供給される数例の実施態様においては、余剰の血液を大動脈から冠状動脈を通じて補助的に心臓組織へと流しうることが望ましい。これにより人工流路を介して導入された治療剤が希釈されることになる。しかし、このような希釈は薬剤を人工流路へ補給することにより埋め合わせることができる。

別の実施態様では治療剤の希釈は好ましくなく、大動脈から冠状動脈への流れは防ぐまたは少なくとも最小限に抑えるべきである。したがって、供給器具が大動脈と冠状動脈洞との間の流れを遮断することは好ましい。静脈内での静脈内部用採取器の位置決めと同様の方法で、供給器具の位置決めをするステップおよび大動脈と１本またはそれ以上の冠状動脈との間の流れを遮断するステップは別々または実質的に同時におこなってもよい。これらのステップを実質的に同時に行う場合は、供給器具は遮断器具でもある。冠状動脈への供給を行う人工流路の体循環から分離を達成するためには、遮断用カテーテルを用いてもよい。

主血管と１本またはそれ以上の分岐血管との間の流れを遮断するための遮断用カテーテルは供給ルーメンと供給ルーメンによる供給を受ける膨張体部とを備えている。膨張されると、膨張体部は主血管（大動脈）と１本またはそれ以上の分岐血管（冠状動脈）との間の流れを遮断する。膨張体部は開口部を有し、これにより膨張体部が膨張されると供給ルーメンと１本またはそれ以上の分岐血管（冠状動脈）との間に１本またはそれ以上の第１流路を創出する。また、膨らませられると、膨張体部は第２流路も創出し、これにより１本またはそれ以上の第１流路から分離して膨張体部の横断する主血管（大動脈）内の流れを可能にする。

図４Ａおよび図４Ｂは本発明の一実施様態による供給および遮断器具４００を示す。膨張式輪４０４は未膨張状態で図４Ａに示され、膨張させた状態で図４Ｂに示されている。膨張式輪４０４は供給ルーメン４０８によって人工流路から流体を供給され膨らませられる。一方、供給ルーメン４０８は人工流路（図示せず）から供給を受ける。膨張式輪４０４は開口部４１０を備え、この開口部は大動脈弁領域に供給器具を配置されているときはほぼ閉じられ、輪が適所に配置され膨張されたときに開くよう構成されている。

代案をして、開口部を輪４０４の周縁部の大部分に形成して供給ルーメン４０８と冠状動脈洞から伸びている冠状動脈との間に流路を創出することもできる。このような構成の場合、開口部は一部の患者に存在する副コナルに対しても供給を行うことが可能である。これにより、人工流路を経由して導入された治療剤による心臓組織の治療を確実により完全近い状態にすることができる。供給器具は輪４０４の周囲に設けられた２個（図示）またはそれ以上の開口部４１０を備え、各開口部は左主幹（ＬＭ）動脈および右（Ｒ）冠状動脈への流路を別々に確立し、さらに副コナルが存在する場合は追加開口部（図示せず）を介して副コナルへの流路を確立するために用いられることができる。膨らませられた場合、供給器具４００は輪４０４の中心を通して体系流路４０６も創出する。体系流路４０６により心循環が分離されている間も心臓は心拍出を生成し全身に対して維持できる。

使用において供給器具４００を収縮された状態（図４Ａ）で大動脈まで経皮的に挿入し、大動脈弁の尖弁のすぐ内側に配置する。適切に位置決めしたとき人工流路から供給ルーメン４０８を介しての供給を受けて輪４０４をゆっくりと膨らませる。静脈内部用採取および供給器具を挿入・配置している間、これらの器具の位置や向きを監視することが重要である。これは供給器具を配置するときに特に重要であり、開口部４１０を冠状動脈口の周囲に位置決めして人工流路と冠状動脈との間の流れを確実に可能にするためである。１またはそれ以上の冠状動脈口を覆うように輪が位置決めしてしまうと、輪の膨張により冠状動脈への流れが遮断されてしまい心臓組織に深刻な影響を与えてしまう可能性がある。ガイドワイヤを共に本技術分野において公知の撮影技術を使用して器具の位置決めを補助してもよい。

大動脈内に確実に嵌挿できるよう供給器具は適当な寸法にすることが望ましい。このような嵌挿は供給ルーメン４０８から大動脈への漏出を最小限に抑え、大動脈から冠状動脈への流れを実質的に防ぐ。場合によってはこのような嵌挿は大動脈の弁の膜尖の閉鎖を妨げることもあるので、問題となることもある。この問題に取り組むためには、膨張式輪４０４は弁の閉鎖の妨げとならないような輪郭にすることが好ましい。このような実施態様では、供給器具は大動脈弁の葉状部分に対応する葉状部分４０２をさらに有する。葉状部分を備えることにより、弁の閉鎖を可能にしながら供給器具を大動脈弁の内部に嵌挿配置することを可能にしている

図４Ａおよび図４Ｂに図示された種類の供給器具は、血液（および治療剤）を体循環に供給せずに人工流路から冠状動脈へ供給するために適している。前述したように、心臓組織を通過させた後血液／治療剤を静脈内部用採取器を用いて採取することができる。その後採取された液体を心臓を介して酸素を再供給された血液と共に再循環しうる。このような灌流方法は、肝臓や胃での分解をなくすことによって治療剤の効果を最大限に引き出し、さらに対象外の組織に到達して特定の治療に関連する対象毒性の問題を低減またはなくすので有利である。再循環はさらに治療剤の組織への暴露時間を増やすことにより薬剤の摂取量をさらに改善する。これにより治療の効果を向上させ、治療剤の体系循環への抑制不能な損失を制限することにより治療費を低減させる。

図４Ａおよび図４Ｂの供給器具の代わりに冠状動脈遮断カテーテルを用いて人工流路から冠状動脈へ血液を供給し、大動脈から冠状動脈への流れを遮断することができる。代案として、大動脈から冠状動脈への流れを遮断しないカテーテルを用いて人工流路から冠状動脈への流れを供給することもできる。しかし、これは還流されている液体中のいかなる治療剤を希釈することになる。

循環液体中の静脈血は心臓組織へ酸素を供給後酸素が欠乏する。したがって、人工流路内に酸素供給システムを備えることが望ましい。好ましくは、心肺バイパスや膜型人工肺（ＥＣＭＯ）や同等物に通常内蔵されているようなシステムである。このようなシステムを用いて、冠状静脈洞から採取された静脈血は心臓へ再循環される前に人工流路内で酸素を供給される。血液中の治療剤もまた再循環前に補充可能である。

人工流路内に（および心臓組織を通して）血液を循環させる手段を、当業者に知られているような範囲の様々な形態で設けることができる。このような手段は、血液を循環させるために必要な圧力水頭を発生させるために装置に内蔵した脈動ポンプまたは回転ポンプから構成しうる。そのような圧力は５０から８０ｍｍＨｇの範囲であることが望ましい。血液／薬剤溶液を冠状動脈へ灌流させるためには、血液／薬剤溶液を適切な流量で静脈内部用採取器から抜き出すべきである。毎分２５０ｍｌもの流量が必要な場合もあるが、ほとんどの成人にとって毎分約１８０から２００ｍｌが適切であることが判明している。この流量（および先に述べた圧力水頭）はそれに限定されるというものではなく、患者の体重、年齢および容態、ならびに装置やそれに使用されている部品の特性によって調整可能であることに留意すべきである。

所望の流量で一定の流れを自然に確保できない場合は、必要な圧力水頭を提供するために、予備の貯蔵容器に連結された補助流路も人工流路内に配置してよい。また、補助流路により右房から血液を抜き出して冠状静脈洞からの流量を補充してもよい。好ましくは、人工流路に流量を監視および調整するための手段を備えて、冠状動脈に対する適切な供給が確実に行われるようにすることが好ましい。たとえば、冠状静脈洞で測定された流量が十分な血液（および治療剤）が冠状動脈へ供給されていないことを示す場合、緩開放弁を作動させ、その結果血流を増やすようにしてもよい。これはポンプにおいて検出された陰圧に応じて行ってもよい。補助流路は、治療剤やその他の灌流剤の分離を損なうことなくより多くの血液を心循環へ流入することを可能にする。採取ルーメンおよびその先端部は必要な流量を確保するために十分な大きさを有する必要がある。

流路内の溶体へ加えうる治療剤および物質は、ウィルス、治療薬、ペプチド、ホルモン、幹細胞、サイトカイン、酵素、遺伝子治療剤、血液および血清の一種またはそれ以上からなる群より選択しうる。この結果、本発明は鼓動している心臓において遺伝子治療法等による心臓組織の治療を可能にするという利益を有する。このような治療は現在に至るまでに実現されていない。

以上、本発明の実施態様を順行性の循環および灌流について説明したが、本発明の態様は心臓組織およびその細胞の逆行性灌流にも適用可能であることに留意すべきである。

最後に、本明細書に要点を述べた本発明の精神から逸脱することなく、本明細書に記載した事項種々の改良および／または変更が可能であることに留意すべきである。

図１は、静脈循環を構成する心静脈および動脈の一部を示すヒトの心臓の概略図である。 図２は、本発明の一実施例による心循環分離方法において実施されるステップを示すフローチャートである。 図３Ａは本発明の一実施例に係るフレーム状の支持部を備える静脈内部用採取器を示す。 図３Ｂは図３Ａに示されている支持部の変形例である、支持部を備える静脈内部用採取器の他実施態様を示す。 図３Ｃは、静脈内部用採取器のさらに他の実施態様を示し、織物状の支持部を備えている。 図３Ｄは、静脈内部採取器のさらに他の実施態様を示し、フランジを備えている。 図３Ｅは、静脈内部用採取器の本発明のさらに他の実施態様を示し、膨張式バルーンを含む支持部を備えている。 図３Ｆは図３Ｅの支持部の断面図を示す。 図３Ｇは、静脈内部用採取器のさらに他の実施態様を示し、図３Ｅに示してある支持部の変形例である支持部を備えている。 図４Ａは本発明の一実施態様による供給器具を示し、未膨張状態の遮断手段を示す。 図４Ｂは遮断手段が膨張された状態の図４Ａの供給器具を示す。

Claims (58)

1. 心循環を体循環から実質的に分離する方法であって、
   冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断し、
   採取ルーメンと支持部とを有する静脈内部用採取器を冠状静脈内に配置し、
   前記採取ルーメンから流体を採取する間に、前記支持部を使用して前記冠状静脈洞の開放性を維持し、
   前記採取ルーメンと１本またはそれ以上の動脈との間に人工流路を設けるステップを含み、
   心循環を分離する間、体循環に必要な心拍出が確保されていることを特徴とする心循環を体循環から実質的に分離する方法。
2. 供給器具を大動脈弁の近傍に位置させて、前記人工流路から前記動脈に流体を供給するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
3. 大動脈と前記１本またはそれ以上の動脈との間の流れを遮断するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
4. 前記供給器具を位置させるステップおよび前記大動脈と前記１本またはそれ以上の動脈との間の流れを遮断するステップが実質的に同時に行われることを特徴とする請求項３に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
5. 前記人工流路内の流れを補助するための補助流路を連結するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
6. 前記人工流路内の流体に対して、物質を導入するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
7. 前記物質が、ウィルス、治療薬、ペプチド、ホルモン、幹細胞、サイトカイン、酵素、遺伝子治療剤、血液および血清の一種またはそれ以上からなる群より選択された治療物質であることを特徴とする請求項６に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
8. 前記実質的に分離された心循環において、前記物質を再循環させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
9. 前記支持部が３次元フレームを有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
10. 前記支持部が連続する２つの膨張式バルーン領域を含み、
    第１の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して静止するように構成され、
    第２の領域は、膨らませた場合、前記冠状静脈洞と前記右房との間の流れを遮断するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
11. 前記第１の領域と前記第２の領域とは、感圧アクチュエータによって分離され、前記感圧アクチュエータは、第２の領域の膨張を容易にする所定の圧力差がそのアクチュエータの前後で得られるまで、前記第２の領域から実質的に独立して前記第１の領域の膨張を容易にすることを特徴とする請求項１０に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
12. 前記第１の領域は第１膨張体を備え、前記第２の領域は第２膨張体を備え、前記第１膨張体と第２膨張体とは、前記第１膨張体を膨らませた後で前記第２膨張体を膨らませるために前記第２膨張体中への流体の流入を容易にする流路によって連結されていることを特徴とする請求項１０に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
13. 前記流体が造影液および／または食塩水を含むことを特徴とする請求項１２に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
14. 前記支持部が、前記静脈内部用採取器を前記冠状静脈洞まで経皮的に挿入しうるよう物理的に縮径可能であり、デリバリカテーテルから前記冠状静脈洞へと放出されると拡開するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
15. 前記供給器具が、膨らませた場合、前記人工流路から複数の冠状静脈へ流体を供給しつつ、左心室と大動脈との間の体循環流を許容しながら、前記大動脈と前記複数の冠状静脈との間の流れを遮断するよう構成された膨張体部を有するカテーテルであり、
    前記膨張体部を膨張させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項４に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
16. 前記方法が経皮的に行われることを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
17. 前記人工流路内の流れが順行性であることを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
18. 前記人工流路内の流れが逆行性であることを特徴とする請求項１に記載の心循環を体循環から実質的に分離する方法。
19. 心循環を体循環から実質的に分離する装置であって、
    冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断するために用いられる第１の遮断手段と、
    前記冠状静脈洞の内部に配置可能であり、冠状静脈洞から流体を採取する間、その静脈洞の開放性を維持するよう構成された支持部と、
    冠状静脈洞内の採取ルーメンと、１本またはそれ以上の冠状動脈との間で流体を連通させる人工流路と、
    前記人工流路から前記１本またはそれ以上の動脈へ流体を供給するための供給器具とを含み、
    心収縮の間、前記冠状静脈洞と前記１本またはそれ以上の動脈との間の流れを体循環から分離しうることを特徴とする心循環を体循環から実質的に分離する装置。
20. 前記第１の遮断手段が、前記支持部を含有することを特徴とする請求項１９に記載の心循環を体循環から実質的に分離する装置。
21. 前記大動脈と前記１本またはそれ以上の動脈との間の流れを遮断するよう構成された第２の遮断手段をさらに含む請求項１９に記載の分離装置。
22. 前記人工流路が、この人工流路内の酸素欠乏血液に酸素を再供給するための酸素供給器をさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
23. 前記人工流路が、心循環へ供給するために物質を受け取る流入口を含み、前記物質は、ウィルス、治療薬、ペプチド、ホルモン、幹細胞、サイトカイン、酵素、遺伝子治療剤、血液および血清の一種またはそれ以上からなる群より選択された治療物質であることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
24. 前記供給器具が、大動脈弁および冠状静脈口の近傍に位置するよう構成され、前記人工流路と流体的に連結しているルーメンと、膨張体部とを有し、
    前記膨張体部は、膨らませた場合、前記人工流路と１本またはそれ以上の動脈との間に１本またはそれ以上の第１流路と、左心室と大動脈との間に体循環血液を流れさせる第２流路とを創出し、
    前記１本またはそれ以上の第１流路は前記第２流路から分離されていることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
25. 前記膨張体部は、膨らんでいるときに大動脈弁尖の閉鎖が可能であるような輪郭を有することを特徴とする、請求項２４に記載の分離装置。
26. 前記輪郭が大動脈弁尖に対応する３の突出部を有することを特徴とする請求項２５に記載の分離装置。
27. 前記支持部が、前記静脈内部用採取器を前記冠状静脈洞まで経皮的に挿入しうるよう物理的に縮径可能であり、経皮デリバリカテーテルから放出されると拡開するよう構成されていることを特徴とする請求項１９に記載の心循環を体循環から実質的に分離する装置。
28. 前記支持部が、耐流れ性のコーティングを有する拡開可能なフレームを含み、前記フレームは、冠状静脈洞まで経皮的に挿入しうるよう折り畳み可能であり、拡開すると前記冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断するよう構成されていることを特徴とする請求項２７に記載の分離装置。
29. 前記支持部が３次元フレームであることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
30. 前記支持部が連続する２つの膨張領域を含み、
    第１の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して静止するように構成され、
    第２の領域は、膨らませた場合、前記冠状静脈洞と前記右房との間の流れを遮断するように構成されていることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
31. 前記第１の領域と前記第２の領域とは、感圧アクチュエータによって分離され、前記感圧アクチュエータは、第２の領域の膨張を容易にする所定の圧力差がそのアクチュエータの前後で得られるまで、前記第２の領域から実質的に独立して前記第１の領域の膨張を容易にすることを特徴とする請求項３０に記載の分離装置。
32. 前記第１の領域は第１膨張体を備え、前記第２の領域は第２膨張体を備え、前記第１膨張体と第２膨張体とは、前記第１膨張体を膨らませた後で前記第２膨張体を膨らませるために前記第２膨張体中への流体の流入を容易にする流路によって連結されていることを特徴とする請求項３０に記載の分離装置。
33. 前記流体が造影液および／または食塩水を含むことを特徴とする請求項３２に記載の分離装置。
34. 前記人工流路内の流れが順行性であることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
35. 前記人工流路内の流れが逆行性であることを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
36. 前記人工流路内の流れを補助するように構成された補助流路をさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の分離装置。
37. 前記補助流路は、予備の貯蔵容器から供給を受けることを特徴とする請求項３６に記載の分離装置。
38. 前記補助流路は、右房から取り出された血液の供給を受けることを特徴とする請求項３６に記載の分離装置。
39. 前記補助流路から前記人工流路への流れをコントロールするための制御弁をさらに含むことを特徴とする請求項３６に記載の分離装置。
40. 治療剤を心臓に灌流させる装置であって、請求項１９に記載の分離装置が組み込まれ、前記治療剤を含む血流を心循環と人工流路を通して循環させるための循環装置をさらに含むことを特徴とする装置。
41. 主血管と１本またはそれ以上の分枝血管との間の流れを遮断させるための遮断用カテーテルであって、この遮断用カテーテルは経皮的に挿入可能であり、
    供給ルーメンと、
    前記供給ルーメンによって供給を受け、膨らませた場合に前記主血管と前記１本またはそれ以上の分枝血管との間の流れを遮断させるよう構成された膨張体部であって、前記膨張体部を膨らませた場合に、前記供給ルーメンと前記１本以上の分枝血管との間に１本以上の第１流路を創出する開口部を有する膨張体部を含み、
    前記膨張体部はさらに、膨らませた場合に、前記第１流路から分離された前記膨張体部を通る前記主血管内の流れを許容する第２流路を創出するよう構成されていることを特徴とするカテーテル。
42. 主血管内の尖弁輪の近傍において用いられるように構成され、前記膨張体部が膨らませられている間尖部の閉塞を可能とするような輪郭を有することを特徴とする請求項４１に記載の遮断用カテーテル。
43. 前記輪郭が前記弁の２個またはそれ以上の尖部に対応する２個またはそれ以上の突出部を含むことを特徴とする請求項４２に記載の遮断用カテーテル。
44. 治療薬を心臓に供給するための方法であって、
    冠状静脈洞と右房の間の流れを遮断し、
    前記冠状静脈洞から流体を採取する間前記冠状静脈洞の開放性を維持するために支持部を前記冠状静脈洞内に配置し、次いで
    前記冠状静脈洞と１本またはそれ以上の冠状動脈との間に人工流路を設けることによって心循環を実質的に分離するステップと、
    心臓へ供給するために前記人工流路へ治療薬を補充するステップとを含む治療薬を心臓に供給するための方法。
45. 大動脈と１本またはそれ以上の冠状動脈との間の流れを遮断するステップをさらに含む、請求項４４に記載の治療薬を心臓に供給するための方法。
46. 前記治療薬が、ウィルス、治療薬、ペプチド、ホルモン、幹細胞、サイトカイン、酵素、遺伝子治療剤、血液および血清の一種またはそれ以上からなる群より選択されることを特徴とする請求項４４に記載の治療薬を心臓に供給するための方法。
47. 前記治療薬が順行性還流によって供給されることを特徴とする請求項４４に記載の治療薬を心臓に供給するための方法。
48. 前記治療薬が逆行性還流によって供給されることを特徴とする請求項４４に記載の治療薬を心臓に供給するための方法。
49. 前記請求項１９に記載の分離装置を用いることを特徴とする心還流を体循環からから実質的に分離するための方法。
50. 請求項４１に記載の遮断用カテーテルを用いることを特徴とする心還流を体循環から実質的に分離するための方法。
51. 請求項１９に記載の分離装置を用いることを特徴とする治療薬を心臓へ供給するための方法
52. 請求項４１に記載の遮断用カテーテルを用いることを特徴とする治療薬を心臓へ供給するための方法。
53. 冠状静脈洞から流体を採取する間その開放性を維持するために、経皮的に挿入可能な支持部であって、連続する２つの膨張式バルーン領域を含み、
    第１の領域は、膨らませた場合、冠状静脈洞口を囲む右房壁の一部に当接して静止するように構成され、
    第２の領域は、膨らませた場合、前記冠状静脈洞と前記右房との間の流れを遮断しながら前記冠状静脈洞の開放性を維持するように構成されていることを特徴とする支持部。
54. 前記第１の領域と前記第２の領域は、感圧アクチュエータによって分離され、前記アクチュエータは、第２の領域の膨張を容易にする所定の圧力差が前記アクチュエータの前後に得られるまで、前記第２の領域から実質的に独立して前記第１の領域の膨張を容易にすることを特徴とする請求項５３に記載の支持部。
55. 前記第１の領域は第１膨張体を備え、前記第２の領域は第２膨張体を備え、前記第１膨張体と第２膨張体は、前記第１膨張体を膨らませた後で前記第２膨張体を膨らませるために前記第２膨張体中への流体の流入を容易にする流路によって連結されていることを特徴とする請求項５４に記載の支持部。
56. 前記流路は、冠状静脈洞内で第２膨張体を正確に位置決めすることを容易にするように所定の長さを有することを特徴とする請求項５５に記載の支持部。
57. 冠状静脈洞から流体を採取する間その開放性を維持し、経皮的に挿入可能な支持部であって、縮径された状態で冠状静脈洞まで搬送可能であり、静脈壁を支持するために供給ルーメンから放出された際に拡開可能である３次元フレームを含む経皮的に挿入可能な支持部。
58. 縮径された状態で挿入するよう構成され、かつ冠状静脈洞の開放性を維持するよう拡開可能な織物状の３次元フレームを有し、拡開されると前記冠状静脈洞と右房との間の流れを遮断するための耐流れ性のコーティングを含むことを特徴とする、請求項５７に記載の経皮的に挿入可能な支持部。

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