JP2007523055A - 生物活性エレメント付き脈管閉塞デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】
【解決手段】 身体キャビティを閉塞する脈管閉塞デバイスであって、当該デバイスのルーメン内に配置された内部エレメントを具えるデバイス。内部エレメントは、自然位でデバイスが配置された後に、生物学的反応を顕在化させることができる生物活性物質を具える薬物キャリアを具える、あるいは含んでいる。例えば、生物活性物質は、薬剤キャリアの一成分の一部であっても、薬剤キャリアによって吸収されても、あるは薬剤キャリア上の層として被覆されていても良い。
【選択図】 図１

Description

発明の属する技術分野
本発明は、医療用デバイスに関し、特に内用の生物学的活性薬剤を伴う脈管閉塞デバイスに関する。

背景
多くの臨床場面において、出血のコントロール、腫瘍への血液の供給の防止、動脈瘤、動静脈奇形、動静脈フィステル内での血流のブロックなど、様々な目的で血管を閉鎖することがある。

脈管閉塞デバイスは、典型的には導管としてカテーテルを用いて血管あるいは脈管キャビティ内に配置して、血流を阻止し、血栓を形成し、その部位を閉塞する外科的インプラントである。例えば、発作や、その他のこのような脈管の出現は、その部位の近位側に脈管閉塞デバイスを配置し、その部位への血流をブロックし、漏れを軽減して治療を行う。動脈瘤も同様に、一またはそれ以上の脈管閉塞デバイスを動脈瘤のネックを通して導入することによって処置することがある。脈管閉塞デバイスの配置は、動脈瘤嚢内に塊を作るのを促進し、動脈瘤の成長と、続いて生じる破裂の可能性を軽減する。腫瘍などのその他の疾病は、腫瘍への血流を閉塞することによってしばしば治療することができる。

治療目的で塞栓閉塞を作るのに好適な公知の脈管閉塞デバイスには様々なものがある。このようなデバイスの一つが、伸長時にリニア螺旋形状を取り、弛緩時に畳んで巻き込んだ形状を取る脈管閉塞コイルである。コイルは、所望の部位にコイルを配置するのに使用するカテーテル内にあるときには伸長した形状を有し、コイルがカテーテルから排出されて、コイルが弛緩したときに畳んで巻き込んだ形状を取る。

デバイスのトロンボゲン形成特性を強化する、あるいは血栓の細胞組織への転化を促進する生物活性物質で脈管閉塞デバイスを被覆することは公知である。例えば、Wallace et al.に付与された米国特許第６，２８０，４５７Ｂ１号は、ポリマ物質で覆った内側コアワイヤを具える閉塞デバイスを開示している。ポリマ物質には、たんぱく質ベースのポリマ、吸収可能なポリマ、非たんぱく質ベースのポリマ、およびこれらの組み合わせがある。このポリマは、身体キャビティ内の血栓症の処置、及び／又は、緻密な細胞組織への血栓の転化を容易にして、身体キャビティの閉塞を安定化する。しかしながら、この生物活性物質の被覆は、閉塞デバイスが展開している間に、閉塞デバイスと閉塞デバイス送出ツールとの間に摩擦を起こすことがある。いくつかのケースでは、この被覆が、閉塞デバイスを送出ツールまたはパッケージに癒着させることもある。生物活性物質の被覆は、閉塞デバイスの機械的な動きを変えることもある。

発明の概要
薬剤送出能力を有する脈管閉塞デバイスを提供する。一の実施例では、脈管閉塞デバイスは、コイルと、当該コイルのルーメン内に配置した薬剤キャリアを具える。薬剤キャリアは、身体内部に配置されたときに組織反応を顕在化させる生物活性物質または薬剤を具える。非限定的な例として、薬剤キャリアは細長形状を有し、球形、円錐形、板状、メッシュ、あるいはその他の注文に応じた形状をしている。薬剤キャリアは、生分解性の物質で作ることができ、この場合、薬剤キャリアの組成は、身体内に置かれたときに放出される生物活性物質あるいは薬剤を具える。薬剤キャリアは、非生分解性の物質でできていても良く、この場合、生物活性物質または薬剤を、薬剤キャリアの表面に被覆するか、あるいは薬剤キャリア内部に組み込むようにする。別の実施例では、薬剤キャリアは、生物活性剤を付着あるいは吸着する物質でできている。非限定的な例として、薬剤キャリアは、一またはそれ以上のポリマフィラメント、スポンジ、チューブ、クロス、あるいは生物活性剤を包含、吸収、吸着することができるその他の物質を具えることができる。この場合、薬剤キャリアは生物活性剤を送出するのに使用され、生物活性剤はターゲット部位に配置されると薬剤キャリアの外の周囲に分散される。この実施例の一つの利点は、コイルのルーメン内に薬剤キャリアを配置することによって、コイルを送出する間にコイルの外側が生物活性物質によって影響を受けないようになることである。

実施例の説明
図１は、本発明の一実施例によって構成した脈管閉塞デバイス１０を示す側面図である。脈管閉塞デバイス１０には、コイル１２によって搬送された薬剤キャリア１４が設けられている。コイル１２は、ワイヤなどのリニアエレメント１６でできており、これは好ましくは円形の断面形状を有する。代替の実施例では、コイル１２のリニアエレメント１６は、矩形、三角形、その他のジオメトリック断面、あるいは不規則形状の断面を有していても良い。コイル１２は、リニアエレメント１６で形成された一またはそれ以上のループまたは巻線１８を具える。ループ１８は、内部に薬剤キャリア１４を配置する中央ルーメン２０を規定している。図に示す実施例では、脈管閉塞デバイス１０は、全径または断面が、０．０１０ないし０．０２３インチの範囲にあることが好ましい。しかしながら、脈管閉塞デバイス１０は、その他の径及び／又は断面を有していても良い。

脈管閉塞デバイス１０は、選択的に、第１の端部２４に、あるいはコイル１２の第１及び第２の端部２６に固着した一またはそれ以上のエンドキャップ２２を具えていても良い。

コイル１２は、開あるいは閉ピッチを有していても良く、ワイヤなどのリニアエレメント１６を、軸、スタイレット、あるいはその他のシェーピングエレメントの周囲にラッピングすることで構成しても良い。コイル１２は、当業者には公知なように、選択的に熱処理を行っても良い。らせん状コイル形状を有する脈管閉塞デバイスの形状はこの分野では公知であり、更なる詳細については述べる必要がない。

コイル１２は、金属あるいはポリマなど様々な物質でできていても良い。コイル１２用の好ましい金属および合金には、プラチナ族金属、特に、プラチナ、ロジウム、パラジウム、レニウム、同様にタングステン、金、タンタル、およびこれらの合金が含まれる。これらの金属は、有意な放射線不透過性を有し、これらの合金は、フレキシビリティと剛性の好適なブレンドを達成するよう構成されている。これらの金属は、また生物学的に非常に不活性でもある。コイル１２は、放射線不透過性をいくらか犠牲にするのであれば、ステンレススチールで形成することもできる。使用することができるその他の物質には、ニッケル／チタン（「ニチノール」）合金、銅／亜鉛合金、ニッケル／アルミニウム合金、などの「超弾性合金」がある。ニチノールを使用する場合、コイル１２の径は、比較的延性の高いプラチナ、あるいはプラチナ／タングステン合金でできたコイル１２の径より有意に小さい。

コイル１２を構成するのに使用できるポリマの例には、ポリジエン（polydienes）、ポリアルケン（polyalkenes）、ポリスチレン、ポリオキサイド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ無水物（polyanhydrides）、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリアクリル、ポリメタクリル、ポリアセタール、およびビニルポリマがある。代替的にコイル１２は、ダクロン（Dacron）（ポリエステル）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、フルオロポリマ（ポリテトラフルオロエチレン）、ナイロン（ポリアミド）、及び／又はシルクなどの、ラジオルーセントファイバ、あるいはポリマでできていても良い。

コイル１２が放射線不透過物質でできていない場合は、コイル１２を、金属（例えば、タンタル、金、タングステン、またはプラチナ）、硫化バリウム、酸化ビスマス、ビスマスサブカーボネート、酸化ジルコニウム、その他、などの放射線不透過性物質で被覆する、放射線不透過性物質を混合する、あるいは放射線不透過性物質で満たすなどすることができる。代替的に、連続的あるいは断続的な放射線不透過マーカをコイル１２内に組み込む、あるいはコイル１２に加えるようにしても良い。

薬剤キャリア１４は、脈管閉塞デバイス１０の長さに沿った実質的に直線あるいは曲線（３６０°以下）形状を有する一またはそれ以上の軸方向に方向付けられたエレメント３０を具える。コイル形状がより複雑な場合は、活性エレメントは、コイルの形状を反映したものであってもよい。軸方向に方向付けられたエレメント３０は、コイル１２のルーメン２０内に配置され、コイル１２の端部２４及び２６、またはエンドキャップ２２に固着されていても良い。固着は、アンカ、または紫外線硬化接着剤、シリコーン、シアノアクリレート、エポキシなどの好適な接着剤によって行うことができる。代替的に、軸方向に方向付けられたエレメント３０は、軸方向に方向付けられたエレメント３０とコイル１２上の反応基間の化学結合、溶媒結合、互いに溶融するようにした両物質の融合、あるいは、コイル１２の表面を一時的に溶融させて軸方向に方向付けられたエレメント３０の一部を埋め込むことによって、コイル１２に固着することができる。

軸方向に方向付けられたエレメント３０をコイル１２の両端２４と２６に固着することの利点は、軸方向に方向付けられたエレメント３０が伸縮−抵抗部材として機能することができ、コイル１２の第１の端部２４が第２の端部２６からあまり遠くへ引っ張られないようにすることである。軸方向に方向付けられたエレメント３０は、コイル１２の端部に固着する前にあらかじめ引き伸ばしておいて、コイル１２内でのある程度圧縮するようにしても良い。

代替の実施例では、コイル１２の両端部に固着するかわりに、軸方向に方向付けたエレメント３０をコイル１２の端部２４と２６の一方に、あるいは、コイル１２の長さ方向に沿った一またはそれ以上の箇所に、適宜の接着剤を用いて、あるいは、コイル１２の一またはそれ以上の巻線１８の周囲をラッピングすることによって、固着することができる。別の実施例では、軸方向に方向付けられたエレメント３０は、コイル１２に固着せずに、単にコイル１２のルーメン２０内に配置されているだけか、あるいは、表面摩擦によってコイル１０に連結されている。この場合、軸方向に方向付けられているエレメント３０の表面をテキスチュア加工して、軸方向に方向付けられているエレメント３０とコイル１２の間の連結力を改善するようにしても良い。

薬剤キャリア１４は、脈管閉塞デバイス１０の全体のフレキシビリティが有意に悪影響を受けないような断面大きさを有することが好ましい。一の実施例では、薬剤キャリア１４の断面大きさは、コイル１２の内径より約０．００２インチ小さい。しかしながら、コイルの内径より小さい径であればどのような径でも使用することができる。薬剤キャリア１４を伸縮−抵抗部材として使用する場合、薬剤キャリア１４は、薬剤キャリア１４がコイル１２の伸縮に対してある程度の伸張性のある抵抗を提供するのに十分な強度を有するような、最小断面大きさを有しているべきである。

薬剤キャリア１４は、身体内に配置したときに組織反応を誘発する血栓形成薬剤または治療薬剤などの生物活性物質または薬剤を具えている。特に、薬剤キャリア１４は、吸収可能なまたは生分解性の生物活性物質あるいは薬剤でできている。脈管閉塞デバイス１０が身体内に配置されると、薬剤キャリア１４が溶けて、周辺環境へ薬剤を放出する。代替的に、薬剤キャリア１４は、非生分解性の物質でできていても良く、この場合、生物活性薬剤を具えるコーティングが薬剤キャリア１４の表面に被覆される。脈管閉塞デバイス１０が、動脈瘤に配置されると、体温及び／又は体液との反応が、このコーティングを分解、あるいは融解させ、生物活性薬剤を放出する。

特に、生物活性薬剤は、薬剤キャリア内、すなわち、キャビティ内に組み込むか、あるいは薬剤キャリア自体を具える物質内に分散させることができる。このような物質は、吸収可能なものあるいは非吸収性のもののいずれであってもよい。

好ましくは、生物活性薬剤は、繊維細胞組織の急速な内部増殖を助長する組織反応を顕在化させ、これによって、自然脈管構造における血液の流れを妨げることなく動脈瘤の閉塞を安定化する。コイル１２のルーメン２０内に薬剤キャリア１４を配置することの利点は、コイル１２の外側部がコイル１２を送出する間に生物活性物質によって影響を受けないことである。すなわち、生物活性物質は、コイル１２と送出ツールとの間に摩擦を起こさないし、コイル１２が送出ツールまたはパッケージに癒着することもない。

薬剤キャリア１４に含まれうる物質の例には、ポリエステル、アクリル樹脂、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリカーボネート、およびその他の生物適合性ポリマを幾分含むホモポリマまたはコポリマがある。生分解可能な、あるいは吸収可能な物質も薬剤キャリア内に及び／又は生物活性薬剤として使用することができ、限定するものではないが、これには、合成ポリマ、ポリサッカリド、およびたんぱく質がある。好適なポリマには、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカン酸（ポリヒドロキシブチレートや、ポリヒドロキシバレレートなど）、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ無水物、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸）、ポリ（ＤＴＨイミノカーボネート）、ポリ（ビスフェノールＡイミノカーボネート）、ポリアクリレート、ポリアミノ酸、およびこれらのコポリマまたは混合物が含まれる。

これに加えて、あるいは代替的に、コラーゲン、エラスチン、カゼイン（caesin）、フィブリン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、シルク、及び／又はゼラチンなどのたんぱく質を用いてもよい。更に、あるいは代替的に、キチン、キトサン、セルロース、アルギン酸、ヒアルロン酸、および硫化コンドロイチンなどの、ポリサッカリドを用いてもよい。これらの物質のほとんどは商業的に入手可能である。フィブリン含有組成物は、例えば、Baxter Healthcare社から商業的に入手可能である。コラーゲン含有組成物は、例えば、カリフォルニア州パロアルト所在のCohesion Technologies, Inc., 社から商業的に入手可能である。フィブリノゲン含有組成物は、例えば、米国特許第６，１６８，７８８号及び第５，２９０，５５２号に記載されている。すでに明らかな通り、吸収可能な物質は、単独で、あるいは互いに組み合わせて使用することができる。吸収可能な物質は、モノフィラメントストランドあるいはマルチフィラメントストランド、あるいはチューブであっても良い。

キャリアを構成する材料自体が生物活性物質であっても良い。不変のあるいは分解した形状のこれらの物質は、最終結果として繊維細胞組織を形成する生物学的反応を刺激する。例えば、生体吸収性ポリマあるいはある種のポリエステルなどのポリマは、炎症反応を禁じることができ、フィブリノゲンまたはコラーゲンなどのある種たんぱく質は、血栓形成反応を禁じることができ、シルクなどのその他のたんぱく質は、免疫反応を抑えることができる。

薬剤キャリア１４に含めることができる生物活性物質のその他の例には、サイトカイン；細胞外マトリックス分子（例えば、コラーゲン、フィブリン、あるいはデセルラライズされた動物細胞）；マトリックス金属結合たんぱく質分解酵素インヒビタ；トレース金属（例えば銅）；血栓形成を安定化するあるいはクロット溶解を阻害するその他の分子（例えば、ファクタVIII、α_２−アンチプラズミン、プラズミノゲンアクティベータインヒビタ−１（ＰＡＩ−１）、などを含むたんぱく質）；及びこれらの機能片（例えば、フィブリンのＰ１あるいはＰ２エピトープ）が含まれる。単独で、あるいはその他の化合物と組み合わせて用いられるサイトカインの例には、ベーシック繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、等がある。サイトカイン、細胞外マトリックス分子、マトリックス金属結合たんぱく質分解酵素インヒビタ、および血栓安定化分子は、Genzyme（マサチューセッツ州、フラミンガム）、 Genentech（カリフォルニア州、南サンフランシスコ）、 Amgen（カリフォルニア州、サウザンドオークス）、 R&D Systems、Immunex（ワシントン州、シアトル）など、いくつかの売主から商業的に入手可能である。

更に、これらの分子の多くのシーケンスとして組み替えて合成できる生物活性ポリペプチドも、例えば遺伝子バンクデータベースから入手可能である。従って、薬剤キャリア１４は、ＤＮＡまたはＲＮＡで符号化した生物活性分子の使用を含む。更に、天然のあるいは純化したサイトカイン、細胞外マトリックス分子、マトリックス金属結合たんぱく質分解酵素インヒビタ、および血栓安定化たんぱく質（例えば、組み変えで生成したもの、あるいは、その変異体）、と同じ生物学的活性を有する分子、およびこれらの分子を符号化する核酸も使用することができる。薬剤キャリア１４の組成物に含めることができる生物活性物質の量と濃度は、特定のアプリケーションによって変えることができる。対象を傷つけない限り、材料、濃度、及び／又は投与量のあらゆる組み合わせを使用することができると解される。

キャリアを構成する構造的物質自体が生物活性薬剤であっても良い。不変のあるいは分解された形態のこれらの物質は、最終的に繊維細胞組織を形成する生物学的反応を刺激する。例えば、生体吸収性ポリマなどのある種ポリマあるいはある種のポリエステルは、炎症反応を禁止できる。フィブリノゲンあるいはコラーゲンなどのある種のたんぱく質は、血栓形成反応を禁止でき、シルクなどのその他のたんぱく質は、免疫反応を禁止できる。

代替の実施例では、生物活性物質で作る代わりに、薬剤キャリア１４が生物活性薬剤を吸着あるいは吸収する物質でできている。例えば、薬剤キャリア１４は、一またはそれ以上のポリマフィラメント、スポンジ、クロス、ヒドロゲル、あるいは生物活性薬剤を吸収又は吸着することができるその他の物質を含んでいても良い。この場合、薬剤キャリア１４は、動脈瘤に配置されたときに周囲へ薬剤キャリア１４を分散させる生物活性薬剤を送出するのに使用されている。

生物活性薬剤は、キャリア内に配置することもでき、例えば、キャリアが薬剤を含む密封されたリザーバを有する、あるいは薬剤がコンテナを具える物質内に分散されている。このような実施例では、薬剤はキャリアの外に分散する。選択された薬剤は、好ましくは、繊維細胞組織の迅速な内部増殖を誘発する組織反応を顕在化し、これによって、動脈瘤の閉塞を安定化する。この薬剤は、上述した物質のいずれを含んでいても良い。この薬剤は、また、薬物、たんぱく質、細胞、変更遺伝子、炎症剤、免疫アゴニスト剤（例えば、フロインドアジュバントまたはスクアラン）、クロット安定剤、クロット活性化剤（例えば、トロンビンあるいはファクタVIII）、細胞物質（例えば濃縮血液製剤、繊維芽細胞、平滑筋細胞、先祖細胞、特定の生物活性たんぱく質を分泌する遺伝的な処理を行った細胞、など）、バイラルベクター、あるいはプラズミドを含んでいても良い。

図１は、本発明の一実施例によって構成した脈管閉塞デバイス１０を示す側面図である。

Claims (12)

1. 脈管閉塞デバイスにおいて：
   ルーメンを有する閉塞部材と；
   前記ルーメン内に配置された薬剤キャリアであって、身体内の生物学的反応を顕在化させる生物活性薬剤を具えるあるいは搬送する薬剤キャリアと；
   を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
2. 請求項２に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアが前記閉塞部材に固着されていることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
3. 請求項１又は２に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記生物活性薬剤がホモポリマ、コポリマ、あるいはこれらの組み合わせを具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
4. 請求項３に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記生物活性薬剤が、ポリエステル、アクリル酸、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびポリカーボネートのうちの一またはそれ以上を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
5. 請求項１又は２に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアと生物活性薬剤のうちの一方あるいは双方が、合成ポリマ、ポリサッカリド、およびたんぱく質のうちの一またはそれ以上を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
6. 請求項５に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアと生物活性薬剤のうちの一方あるいは双方が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトーン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ無水物、およびポリアミノ酸、およびこれらのコポリマのうちの一又はそれ以上を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
7. 請求項６に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアおよび生物活性薬剤の一方、あるいは双方が、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸）、ポリ（ＤＴＨイミノカーボネート）、ポリ（ビスフェノールＡイミノカーボネート）、及びポリアリーレート、およびこれらのコポリマのうちの一またはそれ以上を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
8. 請求項１ないし７のいずれかに記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアが細長形状であることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
9. 請求項１ないし７のいずれかに記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記閉塞部材がコイルであることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
10. 請求項９に記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアがコイル形状を有することを特徴とする脈管閉塞デバイス。
11. 請求項１ないし１０のいずれかに記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアが前記生物活性物質を吸着または吸収する物質を具えることを特徴とする脈管閉塞デバイス。
12. 請求項１ないし１１のいずれかに記載の脈管閉塞デバイスにおいて、前記薬剤キャリアが前記ルーメン内を搬送される活性エレメントを具え、当該活性エレメントが身体内に配置されたときに膨張あるいは緊縮し、これによって身体キャビティ内で展開されたときに前記閉塞部材の形状を実質的に維持することを特徴とする脈管閉塞デバイス。

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