JP2007517820A - スコピンエステル及びニコチンアミド誘導体を基にした新規な医薬組成物 - Google Patents
スコピンエステル及びニコチンアミド誘導体を基にした新規な医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(1)で表されるスコピンエステル(式中、X-は明細書及び請求項記載の定義を有する)と、ニコチンアミド誘導体1種以上、好ましくは1種とを基にした新規な医薬組成物、該組成物の製造方法、ならびに呼吸器系疾患の治療のための該組成物の使用に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、式1で表されるスコピンエステル
(式中、X-は明細書及び請求項記載の定義を有する)と、ニコチンアミド誘導体1種以上、好ましくは1種を基にした新規な医薬組成物、該組成物の製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療での使用に関する。
(発明の説明)
驚いたことに、1種以上、好ましくは1種の式1で表されるスコピンエステルを、1種以上、好ましくは1種のニコチンアミド誘導体2と組み合わせて用いると、炎症性及び/又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果を見出すことができる。この有利な効果を考慮すると、本発明の医薬組み合わせは、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で用いることができる。
前述の効果は、2種の有効成分を単一有効成分処方にして同時に投与する場合、また、別々の処方にして順次投与する場合のどちらにもみることができる。本発明では、2種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において、使用するスコピンエステルは式1で表される塩で、
(発明の説明)
驚いたことに、1種以上、好ましくは1種の式1で表されるスコピンエステルを、1種以上、好ましくは1種のニコチンアミド誘導体2と組み合わせて用いると、炎症性及び/又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果を見出すことができる。この有利な効果を考慮すると、本発明の医薬組み合わせは、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で用いることができる。
前述の効果は、2種の有効成分を単一有効成分処方にして同時に投与する場合、また、別々の処方にして順次投与する場合のどちらにもみることができる。本発明では、2種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において、使用するスコピンエステルは式1で表される塩で、
式中、X-は1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す。
好ましくは、式中、X-が、塩化物、臭化物、4−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選択される1個の負電荷を有するアニオンを示す、式1の塩が用いられる。
さらに好ましくは、式1の塩は、式中、X-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択される1個の負電荷を有するアニオン、好ましくは臭化物を示す塩が用いられる。
式1の塩において、X-が臭化物を示す塩が本発明ではとりわけ好ましい。
式1の塩はこの分野では公知である。
本願出願の範囲において、下記式:
好ましくは、式中、X-が、塩化物、臭化物、4−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選択される1個の負電荷を有するアニオンを示す、式1の塩が用いられる。
さらに好ましくは、式1の塩は、式中、X-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択される1個の負電荷を有するアニオン、好ましくは臭化物を示す塩が用いられる。
式1の塩において、X-が臭化物を示す塩が本発明ではとりわけ好ましい。
式1の塩はこの分野では公知である。
本願出願の範囲において、下記式:
の薬理学的に有効なカチオンを明示する際は、1’を使うことにより識別できる。当然のことながら、化合物1に言及する場合はカチオン1’を含むものである。
本発明で使用できる塩1について本発明の範囲で言及する際は、これらの化合物から任意で調製することができるいずれの水和物及び溶媒和物も含む。
本発明の範囲において、ニコチンアミド2は下記からなる群から選択されることが好ましい。
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
本発明で使用できる塩1について本発明の範囲で言及する際は、これらの化合物から任意で調製することができるいずれの水和物及び溶媒和物も含む。
本発明の範囲において、ニコチンアミド2は下記からなる群から選択されることが好ましい。
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
- 2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンジル}ニコチンアミド、
- (R)-2-[4-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-プロピオン酸、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-7-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[3,2,1-ヒ]インドール-5-イル)-ニコチンアミド、
- 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
- 2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
- 2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
- 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンジル}ニコチンアミド、
- (R)-2-[4-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-プロピオン酸、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-7-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[3,2,1-ヒ]インドール-5-イル)-ニコチンアミド、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]-インドール-3-イル)-ニコチンアミド、
- N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
- 1H-インドール-2-カルボン酸(4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-アミド、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
- N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ [6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
- [4-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イルカルバモイル)-ピリジン-3-(R)-イル]-カルバミン酸t−ブチルエステル、
- N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
- 1H-インドール-2-カルボン酸(4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-アミド、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
- N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
- N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ [6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
- [4-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イルカルバモイル)-ピリジン-3-(R)-イル]-カルバミン酸t−ブチルエステル、
- 4-アミノ-N-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミド、
- 4-アミノ-N-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミド、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
- 3-(t−ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
- 4'-[[[2-[4フルオロ-フェノキシ]ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-[3-シアノ-フェノキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
- [4'-({[2-(ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
- 4-アミノ-N-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミド、
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
- 3-(t−ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
- 4'-[[[2-[4フルオロ-フェノキシ]ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
- 4'-[[[2-[3-シアノ-フェノキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
- [4'-({[2-(ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
- [4'-({[2-(ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
- [4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
- (±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(lH-テトラゾール-5-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ]-プロピオン酸、
- (±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- (±)-N-[4'-(1-カルバモイル-エトキシ)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(3-シアノ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- [4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
- (±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(lH-テトラゾール-5-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ]-プロピオン酸、
- (±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- (±)-N-[4'-(1-カルバモイル-エトキシ)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(3-シアノ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- (±)-2-[2,3'-ジフルオロ-4'-({[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチルビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(4'-カルバモイルメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ニコチンアミド、
- [4'-({[2-(3-シアノ-フェノキシ)-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル]-酢酸、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{4'-[(2-シアノ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-フルオロ-ニコチンアミド、
- ピリジン-2-カルボン酸(3'-フルオロ-4'-{[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド]-メチル}ビフェニル-4-イルメチル)-アミド、
- 2-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[1-メチル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-N-(3-フルオロ-4'-{[(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチルビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- N-[4'-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- N-(2'-フルオロ-4'-{[(3H-イミダゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-ニトロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(4'-カルバモイルメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ニコチンアミド、
- [4'-({[2-(3-シアノ-フェノキシ)-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル]-酢酸、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{4'-[(2-シアノ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-フルオロ-ニコチンアミド、
- ピリジン-2-カルボン酸(3'-フルオロ-4'-{[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド]-メチル}ビフェニル-4-イルメチル)-アミド、
- 2-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[1-メチル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-N-(3-フルオロ-4'-{[(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチルビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- N-[4'-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- N-(2'-フルオロ-4'-{[(3H-イミダゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-ニトロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- (±)-3-[4'-({[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ)-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ]-酪酸、
- 2-[4'-({[2-ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロビフェニル-4-イル]-2-メチル-プロピオン酸、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ [2,1,3]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオン酸、
- (±)-2-[3'-フルオロ-4'-({[2-(2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニルアミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
- 2-(3-シアノ-フェノキシ)-N-{2'-フルオロ-4'[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(キノリン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-[3-フルオロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド、
- N-{3-フルオロ-4'-[(1-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-[4'-({[2-ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロビフェニル-4-イル]-2-メチル-プロピオン酸、
- (±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ [2,1,3]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオン酸、
- (±)-2-[3'-フルオロ-4'-({[2-(2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニルアミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
- 2-(3-シアノ-フェノキシ)-N-{2'-フルオロ-4'[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(キノリン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
- 5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-[3-フルオロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド、
- N-{3-フルオロ-4'-[(1-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- (±)-N-[3-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシ-1, 2-ジメチル-プロポキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- N-[2'-フルオロ-4'-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-N-[4'-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド及び
- 8-シクロペンチル-6-エチル-3-チオフェン-2-イル-5,8-ジヒドロ-4H-1,2,3a,7,8-ペンタアザ-アザ-インダセン、あるいは、製薬学的に許容される塩及び/又は異性体、互変体、溶媒和物、同質異像、同位体の変形物もしくは代謝産物、鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物。
本願明細書前記記載のニコチンアミド2はこの分野では公知である。本発明の範囲において前記ニコチンアミド2に言及する場合は、それらの存在可能な薬理学的に許容される酸付加塩を含むものである。
本発明によると、2から形成することができる生理学的に許容される酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明で特に好ましい化合物2の塩は、アセテート、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネートから選択される塩である。
本発明の1及び2の医薬組合せは吸入による投与が好ましい。好適なカプセルに充填した適当な吸入可能粉末(インハレット)を最適な粉末吸入器を用いて吸入することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルの付与により医薬品を吸入することができる。エアロゾルには、噴射剤ガスとしてHFA134a(TG134aとしても知られている)、HFA227(TG227としても知られている)またはこれらの混合物を含有する吸入エアロゾルも含まれる。また、1及び2を含む医薬組成物の好適な溶液を用いて吸入することもできる。
- N-[2'-フルオロ-4'-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
- 2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-N-[4'-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド及び
- 8-シクロペンチル-6-エチル-3-チオフェン-2-イル-5,8-ジヒドロ-4H-1,2,3a,7,8-ペンタアザ-アザ-インダセン、あるいは、製薬学的に許容される塩及び/又は異性体、互変体、溶媒和物、同質異像、同位体の変形物もしくは代謝産物、鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物。
本願明細書前記記載のニコチンアミド2はこの分野では公知である。本発明の範囲において前記ニコチンアミド2に言及する場合は、それらの存在可能な薬理学的に許容される酸付加塩を含むものである。
本発明によると、2から形成することができる生理学的に許容される酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明で特に好ましい化合物2の塩は、アセテート、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネートから選択される塩である。
本発明の1及び2の医薬組合せは吸入による投与が好ましい。好適なカプセルに充填した適当な吸入可能粉末(インハレット)を最適な粉末吸入器を用いて吸入することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルの付与により医薬品を吸入することができる。エアロゾルには、噴射剤ガスとしてHFA134a(TG134aとしても知られている)、HFA227(TG227としても知られている)またはこれらの混合物を含有する吸入エアロゾルも含まれる。また、1及び2を含む医薬組成物の好適な溶液を用いて吸入することもできる。
そのため、態様の1つとして、本発明は1及び2の組合せを含む医薬組成物に関する。
別の態様においては、本発明は、塩1を1種以上と化合物2を一種以上含む医薬組成物に関するもので、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。また、これら有効成分は単一処方内で混合してもよいし、あるいは2つの別々の処方に含有させてもよい。有効成分1及び2を単一処方に含む医薬組成物の方が本発明では好ましい。
さらに別の態様では、本発明は、治療上有効量の1及び2に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。別の態様では、本発明は、治療上有効量の1及び2の他に製薬学的に許容される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び/又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びそれらの合併症である肺高血圧症等、またアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎の治療用として、治療上有効量の1及び2を含有する医薬組成物を製造するために1及び2を使用することに関する。
さらに本発明は、炎症性及び/又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びそれらの合併症である肺高血圧症等、またアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するために、前記医薬組成物1及び2の組合せの治療上有効量を同時投与又は順次投与によって同時又は順次使用することに関する。
別の態様においては、本発明は、塩1を1種以上と化合物2を一種以上含む医薬組成物に関するもので、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。また、これら有効成分は単一処方内で混合してもよいし、あるいは2つの別々の処方に含有させてもよい。有効成分1及び2を単一処方に含む医薬組成物の方が本発明では好ましい。
さらに別の態様では、本発明は、治療上有効量の1及び2に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。別の態様では、本発明は、治療上有効量の1及び2の他に製薬学的に許容される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び/又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びそれらの合併症である肺高血圧症等、またアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎の治療用として、治療上有効量の1及び2を含有する医薬組成物を製造するために1及び2を使用することに関する。
さらに本発明は、炎症性及び/又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びそれらの合併症である肺高血圧症等、またアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するために、前記医薬組成物1及び2の組合せの治療上有効量を同時投与又は順次投与によって同時又は順次使用することに関する。
本発明の有効成分1及び2の組合せにおいて、成分1及び2は鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の状態で存在していてもよい。
本発明の有効成分組合せ中で用いることができる2つの有効成分1及び2の比率は様々である。有効成分1及び2は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。1及び2の化合物の選択によって、異なる化合物の分子量の差やそれらの効力の違いを基にして、本発明の範囲内で用いることができる質量比は変わる。基本的には、本発明の医薬組合せは、化合物1及び2を質量比で1:100〜100:1の範囲、好ましくは1:80〜80:1の割合で含むことができる。特に推奨される医薬組合せでは、1’と2とが1:50〜50:1、より好ましくは1:20〜20:1の割合で存在する範囲が、1と2の質量比の最も好ましい範囲である。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、1’及び2の好ましい組合せにおいて、1’及び2が以下の質量比で含まれるとよい。1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1。
本発明の有効成分組合せ中で用いることができる2つの有効成分1及び2の比率は様々である。有効成分1及び2は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。1及び2の化合物の選択によって、異なる化合物の分子量の差やそれらの効力の違いを基にして、本発明の範囲内で用いることができる質量比は変わる。基本的には、本発明の医薬組合せは、化合物1及び2を質量比で1:100〜100:1の範囲、好ましくは1:80〜80:1の割合で含むことができる。特に推奨される医薬組合せでは、1’と2とが1:50〜50:1、より好ましくは1:20〜20:1の割合で存在する範囲が、1と2の質量比の最も好ましい範囲である。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、1’及び2の好ましい組合せにおいて、1’及び2が以下の質量比で含まれるとよい。1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1。
1と2の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、1回の投与ごとに1及び2が合わせて0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、より好ましくは1〜1500μg、さらに好ましくは50〜1200μgの投与量になるようにして投与する。例えば、本発明による1と2との組合せには、一回の投与での投与量の合計が約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg等となるような量のチオトロピウム1’と2が含有される。上記記載の1回の投与あたりの推奨投与量は実際に記載されている数値に限定するとみなすべきではなく、一例として開示した投与量を意味する。およそ±2.5μgの範囲内で上記数値を上下するような投与量も、一例として記載の数値に含まれるのは勿論のことである。このような投与量範囲において、有効成分1’及び2が前記記載の質量比で存在すればよい。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による1と2との組合せにおいて、1’と2とが、16.5μgの1’と25μgの2、16.5μgの1’と50μgの2、16.5μgの1’と100μgの2、16.5μgの1’と200μgの2、16.5μgの1’と300μgの2、16.5μgの1’と400μgの2、16.5μgの1’と500μgの2、16.5μgの1’と600μgの2、16.5μgの1’と700μgの2、16.5μgの1’と800μgの2、16.5μgの1’と900μgの2、16.5μgの1’と1000μgの2、33.1μgの1’と25μgの2、33.1μgの1’と50μgの2、33.1μgの1’と100μgの2、33.1μgの1’と200μgの2、33.1μgの1’と300μgの2、33.1μgの1’と400μgの2、33.1μgの1’と500μgの2、33.1μgの1’と600μgの2、33.1μgの1’と700μgの2、33.1μgの1’と800μgの2、33.1μgの1’と900μgの2、33.1μgの1’と1000μgの2、49.5μgの1’と25μgの2、49.5μgの1’と50μgの2、49.5μgの1’と100μgの2、49.5μgの1’と200μgの2、49.5μgの1’と300μgの2、49.5μgの1’と400μgの2、49.5μgの1’と500μgの2、49.5μgの1’と600μgの2、49.5μgの1’と700μgの2、49.5μgの1’と800μgの2、49.5μgの1’と900μgの2、49.5μgの1’と1000μgの2、82.6μgの1’と25μgの2、82.6μgの1’と50μgの2、82.6μgの1’と100μgの2、82.6μgの1’と200μgの2、82.6μgの1’と300μgの2、82.6μgの1’と400μgの2、82.6μgの1’と500μgの2、82.6μgの1’と600μgの2、82.6μgの1’と700μgの2、82.6μgの1’と800μgの2、82.6μgの1’と900μgの2、82.6μgの1’と1000μgの2、165.1μgの1’と25μgの2、165.1μgの1’と50μgの2、165.1μgの1’と100μgの2、165.1μgの1’と200μgの2、165.1μgの1’と300μgの2、165.1μgの1’と400μgの2、165.1μgの1’と500μgの2、165.1μgの1’と600μgの2、165.1μgの1’と700μgの2、165.1μgの1’と800μgの2、165.1μgの1’と900μgの2、165.1μgの1’と1000μgの2、206.4μgの1’と25μgの2、206.4μgの1’と50μgの2、206.4μgの1’と100μgの2、206.4μgの1’と200μgの2、206.4μgの1’と300μgの2、206.4μgの1’と400μgの2、206.4μgの1’と500μgの2、206.4μgの1’と600μgの2、206.4μgの1’と700μgの2、206.4μgの1’と800μgの2、206.4μgの1’と900μgの2、206.4μgの1’と1000μgの2、412.8μgの1’と25μgの2、412.8μgの1’と50μgの2、412.8μgの1’と100μgの2、412.8μgの1’と200μgの2、412.8μgの1’と300μgの2、412.8μgの1’と400μgの2、412.8μgの1’と500μgの2、412.8μgの1’と600μgの2、412.8μgの1’と700μgの2、412.8μgの1’と800μgの2、412.8μgの1’と900μgの2、412.8μgの1’と1000μgの2で、1回の投与ごとに投与されるような量で含まれているとよい。
1が臭化物を表す有効成分の組合せが、本発明による1と2の好ましい組合せとして用いられる場合、一例として挙げた前記1回の投与で与えられる有効成分1’と2の量は、以下の量の1と2(1回の投与)に相当する。20μgの1と25μgの2、20μgの1と50μgの2、20μgの1と100μgの2、20μgの1と200μgの2、20μgの1と300μgの2、20μgの1と400μgの2、20μgの1と500μgの2、20μgの1と600μgの2、20μgの1と700μgの2、20μgの1と800μgの2、20μgの1と900μgの2、20μgの1と1000μgの2、40μgの1と25μgの2、40μgの1と50μgの2、40μgの1と100μgの2、40μgの1と200μgの2、40μgの1と300μgの2、40μgの1と400μgの2、40μgの1と500μgの2、40μgの1と600μgの2、40μgの1と700μgの2、40μgの1と800μgの2、40μgの1と900μgの2、40μgの1と1000μgの2、60μgの1と25μgの2、60μgの1と50μgの2、60μgの1と100μgの2、60μgの1と200μgの2、60μgの1と300μgの2、60μgの1と400μgの2、60μgの1と500μgの2、60μgの1と600μgの2、60μgの1と700μgの2、60μgの1と800μgの2、60μgの1と900μgの2、60μgの1と1000μgの2、100μgの1と25μgの2、100μgの1と50μgの2、100μgの1と100μgの2、100μgの1と200μgの2、100μgの1と300μgの2、100μgの1と400μgの2、100μgの1と500μgの2、100μgの1と600μgの2、100μgの1と700μgの2、100μgの1と800μgの2、100μgの1と900μgの2、100μgの1と1000μgの2、200μgの1と25μgの2、200μgの1と50μgの2、200μgの1と100μgの2、200μgの1と200μgの2、200μgの1と300μgの2、200μgの1と400μgの2、200μgの1と500μgの2、200μgの1と600μgの2、200μgの1と700μgの2、200μgの1と800μgの2、200μgの1と900μgの2、200μgの1と1000μgの2、250μgの1と25μgの2、250μgの1と50μgの2、250μgの1と100μgの2、250μgの1と200μgの2、250μgの1と300μgの2、250μgの1と400μgの2、250μgの1と500μgの2、250μgの1と600μgの2、250μgの1と700μgの2、250μgの1と800μgの2、250μgの1と900μgの2、250μgの1と1000μgの2、500μgの1と25μgの2、500μgの1と50μgの2、500μgの1と100μgの2、500μgの1と200μgの2、500μgの1と300μgの2、500μgの1と400μgの2、500μgの1と500μgの2、500μgの1と600μgの2、500μgの1と700μgの2、500μgの1と800μgの2、500μgの1と900μgの2、500μgの1と1000μgの2。
本発明による1及び2の有効成分組合せは、吸入での投与が好ましい。そのためには、成分1及び2は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入用調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分1及び2の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこの調剤は、有効成分1及び2の組合せを、1つの処方中に一緒に含有させるか、又は2つの別個の処方に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした処方については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
A)本発明による有効成分1及び2の組合せを含む吸入粉末:
本発明による吸入粉末は1及び2のみを含むか、あるいは、1及び2を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。
A)本発明による有効成分1及び2の組合せを含む吸入粉末:
本発明による吸入粉末は1及び2のみを含むか、あるいは、1及び2を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。
有効成分1及び2が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、あるいはこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径1〜9μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの微粉化した有効成分1及び2を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、1及び2の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、それぞれに1又は2のみを含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製して投与することができる。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径1〜9μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの微粉化した有効成分1及び2を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、1及び2の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、それぞれに1又は2のみを含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製して投与することができる。
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。1及び2に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、US4570630Aに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、DE3625685Aに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、1と2とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末を、例えばWO94/28958に記載の吸入器で使用するカプセルに充填(所謂インハレット(inhalettes)の形成)する。
図1に、インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器(「ハンディヘラー」)は、2個の窓2を含むハウジング1と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング4を介して固定されたスクリーン5を備えたデッキ3と、デッキ3に連結し、2本の尖ったピン7を備えバネ8に対して可動する押しボタン9を有する吸入チャンバー6と、スピンドル10を介してハウジング1、デッキ3及びカバー11と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース12と、流動抵抗を調整するための空気を通す貫通孔13とによって特徴づけられる。
本発明の吸入粉末を前記の好ましい使用のためにカプセルに充填(インヘーラー)する場合、各カプセルに充填する量は、1〜30mg、好ましくは3〜20mg、より好ましくは5〜10mgの吸入粉末/カプセルがよい。本発明では、このカプセルには、本願明細書に前記記載した1回の投与量あたりの1’及び2の投与量が一緒に又は別個に収容される。
図1に、インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器(「ハンディヘラー」)は、2個の窓2を含むハウジング1と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング4を介して固定されたスクリーン5を備えたデッキ3と、デッキ3に連結し、2本の尖ったピン7を備えバネ8に対して可動する押しボタン9を有する吸入チャンバー6と、スピンドル10を介してハウジング1、デッキ3及びカバー11と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース12と、流動抵抗を調整するための空気を通す貫通孔13とによって特徴づけられる。
本発明の吸入粉末を前記の好ましい使用のためにカプセルに充填(インヘーラー)する場合、各カプセルに充填する量は、1〜30mg、好ましくは3〜20mg、より好ましくは5〜10mgの吸入粉末/カプセルがよい。本発明では、このカプセルには、本願明細書に前記記載した1回の投与量あたりの1’及び2の投与量が一緒に又は別個に収容される。
B)有効成分1及び2の組合せを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル:
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分1及び2が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。1及び2は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で1及び2は、両方が溶解または分散されているか、あるいは一方の成分のみが溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a、TG227及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分1及び/又は2を5質量%まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分1及び/又は2を0.002〜5質量%、0.01〜3質量%、0.015〜2質量%、0.1〜2質量%、0.5〜2質量%又は0.5〜1質量%含む。
有効成分1及び/又は2が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmである。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分1及び2が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。1及び2は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で1及び2は、両方が溶解または分散されているか、あるいは一方の成分のみが溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a、TG227及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分1及び/又は2を5質量%まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分1及び/又は2を0.002〜5質量%、0.01〜3質量%、0.015〜2質量%、0.1〜2質量%、0.5〜2質量%又は0.5〜1質量%含む。
有効成分1及び/又は2が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器(MDI))を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、前述の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した1種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの1種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
C)本発明による有効成分1及び2の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液:
本発明の有効成分組合せは、噴射剤を含有しない吸入性溶液及び懸濁液の状態で使用することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては水を単独で用いるか、水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量%まで、より好ましくは60容量%まで、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水で構成される。1及び2を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、そのpH値を適当な酸を用いてpH2〜7、好ましくはpH2〜5に調整する。pH値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の1つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてpH値を調整することが特に好ましい。
C)本発明による有効成分1及び2の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液:
本発明の有効成分組合せは、噴射剤を含有しない吸入性溶液及び懸濁液の状態で使用することがとりわけ好ましい。使用する溶媒は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては水を単独で用いるか、水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量%まで、より好ましくは60容量%まで、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水で構成される。1及び2を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、そのpH値を適当な酸を用いてpH2〜7、好ましくはpH2〜5に調整する。pH値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の1つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてpH値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸(EDTA)又はその公知の塩の1つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を1種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が0〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び/又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で1種またはそれより多くの活性物質と共に処方されて、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び/又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び/又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、添加剤には、塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばpHの調整に使用されていないことを前提とするアスコルビン酸、さらにはビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び/又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で1種またはそれより多くの活性物質と共に処方されて、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び/又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び/又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、添加剤には、塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばpHの調整に使用されていないことを前提とするアスコルビン酸、さらにはビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分1と2との組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含まない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、特別に、治療投与量の少量の液体調剤を数秒間以内に霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは1回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成し、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤なしで放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願WO91/14468及びWO97/12687(特に図6a及び図6b参照)に記載されている。これらに記載されているネブライザー(装置)は、「Respimat(登録商標)」という名称で知られている。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分1と2との組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含まない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、特別に、治療投与量の少量の液体調剤を数秒間以内に霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは1回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成し、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤なしで放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願WO91/14468及びWO97/12687(特に図6a及び図6b参照)に記載されている。これらに記載されているネブライザー(装置)は、「Respimat(登録商標)」という名称で知られている。
このネブライザー(「Respimat(登録商標)」)を効果的に利用して、有効成分1及び2の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ9〜15cm及び幅2〜4cm未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬処方物を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
− 上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、WO97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図1乃至図4、とりわけ図3、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して5〜60Mpa(約50〜600bar)、好ましくは10〜60Mpa(約100〜600bar)の圧力を及ぼす。1回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
− 上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、WO97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図1乃至図4、とりわけ図3、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して5〜60Mpa(約50〜600bar)、好ましくは10〜60Mpa(約100〜600bar)の圧力を及ぼす。1回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
バルブ本体は、好ましくは、ノズル本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばWO94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図1及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した2枚のガラス及び/又はシリコンシートからなり、2枚のうちの少なくとも1枚には、1本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ2〜10μmで幅5〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが7〜9μmの少なくとも1個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは2個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも2つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばWO94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図1及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した2枚のガラス及び/又はシリコンシートからなり、2枚のうちの少なくとも1枚には、1本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ2〜10μmで幅5〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが7〜9μmの少なくとも1個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは2個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも2つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は20μmまで、好ましくは3〜10μmである。
ロック機構には、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め(stop)によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のV字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に対して水平に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、WO97/20590に記載されている。
ロック機構には、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め(stop)によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のV字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に対して水平に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、WO97/20590に記載されている。
バネハウジングの上から下部ハウジング部が軸方向にはめこまれ、マウント(mounting)、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部材が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧すべき流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細は、PCT出願WO97/12683及びWO97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部材が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧すべき流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細は、PCT出願WO97/12683及びWO97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
噴霧器(ネブライザー)の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
WO97/12687の図6a/図6bは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー(「Respimat(登録商標)」)を示す。
WO97/12687の図6aは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、本願明細書に引用され、一方、図6bは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図であり本願明細書に引用される。
上部ハウジング部(51)はポンプハウジング(52)を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ(53)が取付けられている。ホルダにはノズル本体(54)及びフィルタ(55)がある。ロック機構の動力取出しフランジ(56)内に固定された中空プランジャー(57)は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体(58)を担持する。中空プランジャーは、封止手段(59)によって封止される。上部ハウジング部内には止め(60)があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め(61)があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材(62)は、上部ハウジング部内の止め(61)と支持体(63)との間を移動する。作動ボタン(64)は、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース(65)で終端しており、またその上に配置できる保護カバー(66)によって封止される。
WO97/12687の図6a/図6bは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー(「Respimat(登録商標)」)を示す。
WO97/12687の図6aは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、本願明細書に引用され、一方、図6bは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図であり本願明細書に引用される。
上部ハウジング部(51)はポンプハウジング(52)を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ(53)が取付けられている。ホルダにはノズル本体(54)及びフィルタ(55)がある。ロック機構の動力取出しフランジ(56)内に固定された中空プランジャー(57)は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体(58)を担持する。中空プランジャーは、封止手段(59)によって封止される。上部ハウジング部内には止め(60)があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め(61)があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材(62)は、上部ハウジング部内の止め(61)と支持体(63)との間を移動する。作動ボタン(64)は、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース(65)で終端しており、またその上に配置できる保護カバー(66)によって封止される。
圧縮バネ(68)を備えたバネハウジング(67)は、カチッとはまる爪(69)及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部(70)はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧すべき流体(72)用の交換可能な貯蔵容器(71)がある。貯蔵容器はストッパー(73)により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される(有効成分溶液の供給)。
機械的カウンタ用のスピンドル(74)は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン(75)がある。スライダ(76)がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の処方物を、上記方法(「Respimat(登録商標)」)を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作(スプレー作動)の少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%の達成で、放出される量が規定量に対して許容差25%以下、好ましくは20%以下に相当する量であるとよい。好ましくは、5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの処方物が、規定量として1回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
機械的カウンタ用のスピンドル(74)は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン(75)がある。スライダ(76)がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の処方物を、上記方法(「Respimat(登録商標)」)を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作(スプレー作動)の少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%の達成で、放出される量が規定量に対して許容差25%以下、好ましくは20%以下に相当する量であるとよい。好ましくは、5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの処方物が、規定量として1回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によって噴霧されてもよい。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物であって、その処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat(登録商標)」と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分1及び2の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat(登録商標)」という名称で知られている装置と組み合わせた前記噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat(登録商標)」に関するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat(登録商標)」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物を作製できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
したがって、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる、前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物であって、その処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat(登録商標)」と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分1及び2の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat(登録商標)」という名称で知られている装置と組み合わせた前記噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat(登録商標)」に関するものである。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat(登録商標)」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物を作製できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
したがって、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる、前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
処方例
A)吸入粉末
A)吸入粉末
Claims (17)
- 前記有効成分1及び2が単一処方中に存在するか、あるいは別個の2種の処方に含有されている請求項1記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物において、X-が、塩化物、臭化物、4−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選択される負電荷を有するアニオンであることを特徴とする請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記式1の化合物において、X-が臭化物であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記2が下記から選択される化合物であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物:
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、
2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-5-フルオロ-N-[4-(2-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-シクロヘキシル]-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンジル}ニコチンアミド、
(R)-2-[4-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-プロピオン酸、
N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-7-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[3,2,1-ヒ]インドール-5-イル)-ニコチンアミド、
N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]-インドール-3-イル)-ニコチンアミド、
N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
1H-インドール-2-カルボン酸(4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-アミド、
N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-イソニコチンアミド、
N-(R)-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
N-(R)-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ [6,7,1-ヒ]インドール-3-イル)-3,5-ジクロロ-イソニコチンアミド、
[4-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3-イルカルバモイル)-ピリジン-3-(R)-イル]-カルバミン酸t−ブチルエステル、
4-アミノ-N-(9-アミノ-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミド、
4-アミノ-N-(9-メチル-4-オキソ-1-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-ヒ]インドール-3(R)-イル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミド、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(チエン-2-イル)-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
3-(t−ブチル)-9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-9H-ピラゾロ[3-4-c]1,2,4-トリアゾロ[4,3-α]ピリジン、
4'-[[[2-[4フルオロ-フェノキシ]ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3-カルボン酸、
4'-[[[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
4'-[[[2-[3-シアノ-フェノキシ]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ]-メチル]-ビフェニル-3'-フルオロ-ビフェニル-3-カルボン酸、
[4'-({[2-(ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
[4'-({[2-(ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-酢酸、
(±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
(±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(lH-テトラゾール-5-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
(±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ]-プロピオン酸、
(±)-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(2'-フルオロ-4'[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エトキシ]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
(±)-N-[4'-(1-カルバモイル-エトキシ)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(3-シアノ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
(±)-2-[2,3'-ジフルオロ-4'-({[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチルビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-(4'-カルバモイルメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-ニコチンアミド、
[4'-({[2-(3-シアノ-フェノキシ)-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル]-酢酸、
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{4'-[(2-シアノ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-フルオロ-ニコチンアミド、
ピリジン-2-カルボン酸(3'-フルオロ-4'-{[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド]-メチル}ビフェニル-4-イルメチル)-アミド、
2-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[1-メチル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-N-(3-フルオロ-4'-{[(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチルビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
N-[4'-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
N-(2'-フルオロ-4'-{[(3H-イミダゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イルメチル)-2-(3-ニトロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
(±)-3-[4'-({[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ)-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ]-酪酸、
2-[4'-({[2-ベンゾ[2,1,3]チアジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロビフェニル-4-イル]-2-メチル-プロピオン酸、
(±)-2-[4'-({[2-(ベンゾ [2,1,3]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピオン酸、
(±)-2-[3'-フルオロ-4'-({[2-(2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルボニルアミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピオン酸、
2-(3-シアノ-フェノキシ)-N-{2'-フルオロ-4'[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-イルメチル}-ニコチンアミド、
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-{2'-フルオロ-4'-[(キノリン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-[3-フルオロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド、
N-{3-フルオロ-4'-[(1-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ビフェニル-4-イルメチル}-2-(3-メトキシ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
(±)-N-[3-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシ-1, 2-ジメチル-プロポキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
N-[2'-フルオロ-4'-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド、
2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-N-[4'-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-ニコチンアミド及び
8-シクロペンチル-6-エチル-3-チオフェン-2-イル-5,8-ジヒドロ-4H-1,2,3a,7,8-ペンタアザ-アザ-インダセン、あるいは、製薬学的に許容される塩及び/又は異性体、互変体、溶媒和物、同質異像、同位体の変形物もしくは代謝産物、鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物。 - 前記1の2に対する質量比が、1:100〜100:1の範囲、好ましくは1:80〜80:1の範囲であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 1回の投与量が、前記1及び2の有効成分を合わせて0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μgに相当することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が吸入に適した調剤形態であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液から選択される調剤であることを特徴とする、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物から選択される生理的に許容される好適な賦形剤と共に前記1及び2を含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記有効成分1及び2を唯一の成分として含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記1及び2を溶解又は分散状態で含む噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、噴射剤ガスとしてn−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含む、請求項12記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤ガスがTG134a、TG227又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含む、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
- pH値が2〜7、好ましくは2〜5であることを特徴とする請求項15記載の医薬組成物。
- 炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用医薬品を製造するための、請求項1〜16のいずれか1項記載の組成物の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2002032899A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung |
WO2003068232A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
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---|---|---|---|---|
DE10110772A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
WO2005013967A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
-
2005
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002032899A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung |
WO2003068232A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
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Legal Events
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A02 | Decision of refusal |
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