JP2007514417A

JP2007514417A - アルツハイマー病の進行に関連するｎｔｒｋ１遺伝子マーカー

Info

Publication number: JP2007514417A
Application number: JP2006541418A
Authority: JP
Inventors: ジェロエンアールセンズ，; マリアアタナシオウ，; カルロスブレイン，; ナディーンコーエン，; ブラッドリーデイン，; アール．レックスデントン，; リチャードエス．ジャドソン，; ブラルオーズドミアー，; キャロルアール．リード，
Original assignee: ジェネッサンスファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-22
Publication date: 2007-06-07
Also published as: EP1709058A4; AU2004293807A1; CA2547033A1; EP1709058A2; US20060166219A1; WO2005052180A3; WO2005052180A2

Abstract

アルツハイマー病の進行に関連するＮＴＲＫ１遺伝子のハプロタイプが、開示される。これらのＮＴＲＫ１ハプロタイプを検出するための組成物および方法が、開示される。この方法は、個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定するための方法であって、この方法は、この個体が（ｉ）ハプロタイプ、（ｉｉ）連鎖ハプロタイプ、および、（ｉｉｉ）置換ハプロタイプのうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないかを決定する工程を包含する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ゲノム学および薬理遺伝学の分野に関する。より具体的には、本発明は、神経栄養性チロシンキナーゼレセプター１型（ＮＴＲＫ１）についての遺伝子の改変体、および、個体のアルツハイマー病（本明細書中で以下「ＡＤ」）の進行の予測因子としてのその改変体の使用に関する。

（発明の背景）
ＡＤは、中枢神経系の致死的な進行性変性障害である。ＡＤの過程において、認知体系、心的状態、および運動器系の欠損が生じ、徐々に悪化する。初期において、ＡＤは、一般的な認知欠損も痴呆も伴わない記憶の病気（ｍｅｍｏｒｙｃｏｍｐｌａｉｎｔ）によって特徴付けられる軽度の認知機能障害（本明細書中で以下「ＭＣＩ」）を現し得る（非特許文献１）。ＡＤにおける認知欠損としては、新たな情報を学習し想起する難しさ、言語障害、視空間能力の障害、実行機能における欠損が挙げられ、これらの全ては、この病気の過程にわたって重症度が増大する。この病気の初期段階において、無関心（ａｐａｔｈｙ）が明らかであり、病気が進行するにつれて、動揺が徐々に見られるようなる。この疾患の後期において、心的状態の異常が現れる（非特許文献２に概説される）。ＡＤ患者は、通常、症状の発症後も７〜１０年間は生存する（非特許文献３）。

米国において、ＡＤの罹患率は、２３０万人と見積もられる（６０歳より後は５年ごとに罹患率が倍加する状態である）（非特許文献４）。１９９８年において、ＡＤを有する患者の看護のための米国における年間コストは、１患者あたり約４０，０００ドルであった。そして、２０５０年までに米国におけるＡＤ患者は、１４００万人になると見込まれる（非特許文献５）。少なくとも１年間はＡＤの進行を遅延する薬理学的処置は、莫大なコスト削減という結果をもたらし得、そして、罹患した個体に対して、彼らの意思決定能力が最小限しか冒されていない間に、彼らの将来を計画するためさらなる時間を提供し得る。

薬理学処置がＡＤの進行を遅延するのに有効であるかを評価するために、この疾患の過程における変化を評価および検出することが必須である。ＡＤがより急速に進行しやすい個体を予測する評価がまた、より積極的な治療処置の介入の恩恵を受け得る患者を同定するために、臨床医によって利用され得る。さらに、ＡＤの進行を予測するための方法がまた、新たな治療薬の開発に向けての手がかりを提供し得る。

多くの要因がＡＤの進行と関連付けられている（施設収容までの時間または生存期間として考慮される場合）。年齢、性別、結婚歴（非特許文献６）、痴呆の重症度（非特許文献６、前述；非特許文献７）、動揺（非特許文献７）、錐体外路兆候（非特許文献８）、および精神医学的評定尺度についてのより高いスコア（非特許文献９）が、施設収容までの時間に関連付けられる。年齢（非特許文献１０；非特許文献１１）、性別（非特許文献１０、前述；非特許文献１１）、発症年齢、痴呆の重症度（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１０、前述；非特許文献１１、前述）行動上の症状の重症度（非特許文献１３）、錐体外路兆候（非特許文献８、前述）、および共存症（非特許文献１０）が、生存に関連付けられる。

ＡＤの進行に関連する人口統計因子、症候性因子および共存因子に加えて、遺伝学は、重要な役割を果たすと考えられ、そして、疾患の進行における大きな個人差（ｉｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）の原因となり得る（非特許文献１４）。早期発症の優性遺伝性ＡＤは、後期発症の散発性ＡＤよりも急速な過程を有し得る（非特許文献１５）。興味深いことに、ＡＰＯＥ４（ＡＤの発症についての高まった危険を有する対立遺伝子）は、疾患の進行に影響しない（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。
ＡＤの進行に関与し得るタンパク質は、神経栄養性チロシンキナーゼレセプター１型（ＮＴＲＫ１）である。また、チロシンキナーゼレセプター（ＴＲＫ）およびチロシンキナーゼレセプターＡ（ＴＲＫＡ）としても公知であり、ＮＴＲＫ１は、少なくとも２３ｋｂに及び、１７個のエキソンからなり、そして、染色体１ｑ２３−ｑ３１上に位置付けされている（非特許文献２０；非特許文献２１）。

ＮＴＲＫ１は、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性レセプターである。ＮＴＲＫ１を介するＮＧＦシグナル伝達は、神経細胞の維持および生存において、主要な役割を果たすと仮定される（非特許文献２２；非特許文献２３）。ＮＴＲＫ１ｍＲＮＡの低下したレベルおよびＮＴＲＫ１タンパク質の低下したレベルが、後期のＡＤにおけるコリン作動性細胞において観察されている（非特許文献２４）。加えて、最近の研究では、ＭＣＩと診断された患者が、年齢が一致するコントロールと比べて、ＡＤ患者において見出されたＮＴＲＫ１ｍＲＮＡの減少したレベルと同規模の減少したＮＴＲＫ１ｍＲＮＡレベルを有したこと、ならびに、ＭＣＩ患者およびＡＤ患者の両方におけるこれらの減少したレベルが、種々のエピソード記憶試験に関する機能と有意に相関したことも、発見された（非特許文献２５）。また、ＮＴＲＫ１が、βアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）（広範囲に発現される未知の機能の膜貫通タンパク質であり、これはＡＤの進行に関与する）の細胞質テール中の特定のチロシン残基をリン酸化することが証明されている（非特許文献２６）。

ＡＤの進行にＮＴＲＫ１が関与する可能性が原因で、ＡＤを有する患者中のＮＴＲＫ１遺伝子の変化の程度を評価すること、および、この遺伝子のなんらかの改変体がＡＤの進行と関連するかを決定することが、有用であり得る。
Ｍｏｒｒｉｓら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第５８巻、ｐ３９７−４０５Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、ＪＡＭＡ、２００２年、第２８７巻、ｐ２３３５−８Ｂｒａｃｃｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９４年、第５１巻、ｐ１２１３−９Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒら、Ａｍ．Ｊ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ、１９９８年、第８８巻、ｐ１３３７−４２Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、第５６巻、ｐ１１３３−４２Ｈｅｙｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第４８巻、ｐ１３０４−９Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、第５２巻、ｐ７１４−８Ｓｔｅｒｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、第４４巻、ｐ２３００−７Ｓｔｅｌｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．、１９９０年、第１４７巻、ｐ１０４９−５１Ｂｕｒｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｍｅｄ．１９９１年、第２１巻、ｐ３６３−７０Ｈｅｙｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第４６巻、ｐ６５６−６０Ｋａｓｚｎｉａｋら、１９７８年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第３巻、ｐ２４６−５２Ｄｉｅｓｆｅｌｄｔら、Ａｃｔａ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、１９８６年、第７３巻、ｐ３６６−７１Ｆａｒｒｅｒら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９５年、第５２巻、ｐ９１８−２３Ｓｗｅａｒｅｒら、Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＮｅｕｒｏｌ．１９９６年、第９巻、ｐ２２−５Ｃｏｒｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５年、第４５巻、ｐ１３２３−８ＤａｌＦｏｒｎｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第５３巻、ｐ３４５−５０Ｋｏｉｖｉｓｔｏら、Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、２０００年、第１９巻、ｐ３２７−３２Ｋｕｒｚら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第４７巻、ｐ４４０−３Ｉｎｄｏら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、第４２巻、第２号、ｐ３４３−５１Ｇｒｅｃｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９６年、第１３巻、ｐ２４６３−６Ｃａｓａｃｃｉ−Ｂｏｎｎｅｆｉｌら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、第４６８巻、ｐ２７５−８２Ｊｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９２年、第９巻、ｐ１０６７−７９Ｂｏｉｓｓｉｅｒｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９７年、第１４５巻、ｐ２４５−５２Ｃｈｕら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、第４３７巻、ｐ２９６−３０７Ｔａｒｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、第２７７巻、ｐ１６７９８−８０４

（発明の要旨）
従って、本発明者らは、本明細書中において、ＡＤの進行と関連するＮＴＲＫ１遺伝子におけるハプロタイプセットを発見した。本発明者らはまた、これらＮＴＲＫ１ハプロタイプの各々のコピー数がＡＤの進行に影響することを発見した。上記ＮＴＲＫ１ハプロタイプは、以下の表１において示される。

^１ハプロタイプについてのＰＳ項目の欠如は、そのＰＳがマーカーの一部でないことを示す。

ある個体が、表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいかなるコピーも有さないかまたはいずれかの１コピーを有するか、あるいは、表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいかなるコピーも有さない場合、その個体は、「進行マーカーＩ」を有すると定義され、かつ、表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの２コピーを有するか、あるいは、表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のいずれかのうちの少なくとも１コピーを有する個体（このような個体は、「進行マーカーＩＩを有すると定義される」）よりも、遅いＡＤの進行を有する可能性が大きい。ハプロタイプ（１）〜（７０）の各々の構成物についての情報（すなわち、多型部位（ＰＳ）の各々のＮＴＲＫ１遺伝子中の位置）、ならびに、各ＰＳにある参照対立遺伝子および改変体対立遺伝子の正体が、以下に示される表２において見出され得る。

^１ＰｏｌｙＩＤは、示されたＰＳに、ＧｅｎａｉｓｓａｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＮｅｗＨａｖｅｎ，ＣＴ．）によって割り当てられた独特の識別子である。

加えて、以下により詳細に記載されるように、さらなるハプロタイプが、上記ＮＴＲＫ１ハプロタイプのうちのいずれかと、ＮＴＲＫ１遺伝子または別の遺伝子中に位置する別のハプロタイプとの間の連鎖不均衡か、あるいは、上記ハプロタイプ中のＰＳのうちの１つ以上にある対立遺伝子と、ＮＴＲＫ１遺伝子または別の遺伝子中に位置する別のＰＳ上にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡に基づいて、容易に同定され得ると本発明者らは考える。特に、このようなハプロタイプとしては、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかに対して連鎖不均衡であるハプロタイプ（本明細書中で以下「連鎖ハプロタイプ」と呼ばれる）ならびに、元のハプロタイプ中の多型部位（ＰＳ）のうちの一つ以上が別のＰＳで置換される表１のハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての「置換ハプロタイプ」（上記置換されるＰＳ上にある対立遺伝子は、上記置換するＰＳ上にある対立遺伝子に対して連鎖不均衡である）が挙げられる。

一つの局面において、本発明は、個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための、方法およびキットを提供する。

一つの実施形態において、個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法が、提供される。この方法は、
個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程を、包含する。

本発明の別の実施形態において、個体を第一の進行マーカー群または第二の進行マーカー群に割り当てるための方法が、提供される。この方法は、
個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程；ならびに
その個体を、そのハプロタイプのコピー数に基づいて進行マーカー群に割り当てる工程、
を包含する。上記個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）の何も有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さない場合、上記第一の進行マーカー群にその個体が割り当てられる。上記個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合、上記第二の進行マーカー群にその個体が割り当てられる。

個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するどうかを決定するためのキットの一つの実施形態は、一つ以上のＰＳからなるセット中の各ＰＳ上に存在する対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計されたオリゴヌクレオチドセットを含む。この一つ以上のＰＳからなるセットは、
表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての一つ以上のＰＳからなるセット、
連鎖ハプロタイプについての一つ以上のＰＳからなるセット、または、
置換ハプロタイプについての一つ以上のＰＳからなるセット、
を含む。さらなる実施形態において、上記キットは、上記個体中に存在する上記セット中の各ＰＳ上にある対立遺伝子を同定するためにヒト核酸サンプルに対する一つ以上の反応を実施すること、およびその個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを、同定された対立遺伝子に基づいて決定することについての指示を含む説明書を備える。

なお別の実施形態において、本発明は、個体のＡＤの進行を予測するための方法を提供する。この方法は、
この個体が、進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを決定する工程、および
この決定する工程の結果に基づいて予測を行う工程、
を包含する。上記個体が進行マーカーＩを有すると決定される場合、上記予測とは、上記個体が、進行マーカーＩを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示すことであり、そして、上記個体が進行ＩＩを有すると決定される場合、上記予測とは、進行マーカーＩＩを有さない個体よりも早いＡＤの進行を上記個体が示すことである。

（定義）
本開示の文脈において、以下の用語は、他のように指示されない限り以下の通りに定義される。

対立遺伝子：その特定のヌクレオチド配列によって他の形態から区別される座の特有な形態、または多型部位で見出される二者択一型多型のうちの一つである。

遺伝子：タンパク質についてのコード配列を含むＤＮＡの断片であり、この断片は、プロモーター、エキソン、イントロン、および発現を制御する他の非翻訳領域を含み得る。

遺伝子型：個体中の一対の相同染色体上の座内にある一つ以上の多型部位からなるセットにて見出されるヌクレオチド対の非位相的（ｕｎｐｈａｓｅｄ）５’→３’配列。本明細書中で使用する場合、遺伝子型は、下記の完全遺伝子型および／または部分遺伝子型を含む。

遺伝子型決定：個体の遺伝子型を決定するためのプロセス。

ハプロタイプ：単一個体由来の単一染色体上の座内にある一つ以上の多型部位からなるセットで見出される５’→３’ヌクレオチド配列。

ハプロタイプ対：単一個体中の座について見出される、２つのハプロタイプ。

ハプロタイプ型決定：個体中の一つ以上のハプロタイプを決定するためのプロセスであって、そしてこのプロセスは、家系図、分子技術、および／または、統計学的推測の使用を包含する。
ハプロタイプデータ：特定の遺伝子についての以下の事項：
個体中または集団中の各個体におけるハプロタイプ対を列挙すること；
集団中の異なるハプロタイプを列挙すること；
その集団または他の集団における各ハプロタイプの頻度；および
一つ以上のハプロタイプと遺伝形質との間の何らかの既知の関連性
のうちの一つ以上に関する情報。

単離された：生物学的分子（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ，オリゴヌクレオチド、またはタンパク質）に対して適用される場合、「単離された」とは、その分子が、他の生物学的分子（例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または他の物質（例えば、細胞片および培養培地））を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」とは、そのような物質が完全に存在しないことも、あるいは水が存在しないことも、緩衝液が存在しないことも、または塩が存在しないことも、それらが本発明の方法を実質的に妨害する量で存在しない限りは表すことを意図されない。

座：遺伝子または物理的特徴もしくは表現型特徴に対応する、染色体またはＤＮＡ分子上の位置であり、この物理的特徴は、多型部位を含む。

ヌクレオチド対：個体由来の染色体の２つのコピー上にある多型部位で見出されるヌクレオチド。

位相的（ｐｈａｓｅｄ）：座中の２つ以上の多型部位についてのヌクレオチド対の配列に適用される場合、位相的とは、その座の１つのコピー上の多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが既知であることを意味する。

多型部位（ＰＳ）：染色体またはＤＮＡ分子上の位置であって、集団中において少なくとも２つの二者択一的な配列が見出される位置である。

多型：個体において多型部位で観察される配列の多様性。多型は、ヌクレオチドの置換、ヌクレオチドの挿入、ヌクレオチドの欠失、およびマイクロサテライトを含み、そして、多型は、遺伝子発現またはタンパク質機能において、検出可能な差異を生じ得るが、必ずしもその差異を生じる必要はない。

ポリヌクレオチド：一本鎖ＲＮＡまたは一本鎖ＤＮＡから構成されるか、あるいは相補的な二本鎖ＤＮＡから構成される、核酸分子。

集団群：共通の民族地理学的起源を共有する個体の群。

参照集団：一般的な集団において見出される遺伝的多様性の代表であると予測される被験体または個体の群。代表的に、この参照集団は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、およびなおさらに好ましくは少なくとも９９％の確実性レベルで、その集団における遺伝的多様性を表す。

一塩基多型（ＳＮＰ）：代表的に、一塩基多型部位上で観察される特定のヌクレオチド対。まれに、三つまたは四つのヌクレオチドが、見出され得る。

被験体：その個体の遺伝子型またはハプロタイプが決定されるか、あるいは、処置または疾患状態に対するその個体の応答が決定される、ヒト個体。

処置：被験体に対して内部からかまたは外部から与えられる、刺激。

非位相的（ｕｎｐｈａｓｅｄ）：座中の２つ以上の多型部位についてのヌクレオチド対の配列に適用される場合、非位相的とは、その座の一つのコピー上の多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが既知ではないことを、意味する。

（好ましい実施形態の説明）
本発明の各疾患進行マーカーは、特定のハプロタイプとそのハプロタイプのコピー数との組合せである。好ましくは、このハプロタイプは、表１に示されるハプロタイプのうちの一つである。これらのハプロタイプ中のＰＳまたはＰＳ群は、本明細書中において、ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２と呼ばれる。そして、これらのハプロタイプは、ＮＴＲＫ１遺伝子中の、図１／配列番号１において同定された位置（ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１０、ＰＳ１１、およびＰＳ１２の概要ならびに位置について表２を参照のこと）と対応する位置上に位置する。本発明の疾患進行マーカーにおいてＰＳを記載する場合には、便宜上、遺伝子のセンス鎖に対して言及がなされる。しかしながら、当業者によって認識されるように、特定の遺伝子を含む核酸分子は、相補的な二本鎖分子であり得、そして従って、そのセンス鎖上の特定の部位またはハプロタイプに対しての言及は、相補的なアンチセンス鎖上にある対応する部位またはハプロタイプをも指す。さらに、一方の鎖についての遺伝子マーカーまたはハプロタイプを検出するために言及がなされ得、そして、これがもう一方の鎖上の相補的なハプロタイプの検出をも含むことが、当業者によって理解される。

以下の実施例においてより詳細に記載されるように、本発明の疾患進行マーカーは、ＮＴＲＫ１遺伝子中の特定のハプロタイプと、ＡＤと診断された個体のコホートにおけるＡＤの進行との間の関連についての、本発明者らによる発見に基づいている。

特に、本発明者らは、本明細書中において、ＰＳ２にチミン、ＰＳ６にグアニン、およびＰＳ１１にチミンを含むハプロタイプ（表１におけるハプロタイプ（３））が、その研究に関与する患者のＡＤの進行に影響することを発見した。このハプロタイプを１コピー有するかまたはコピーを何も有さない患者群は、このハプロタイプを２コピー有する患者群よりも、遅いＡＤの進行を示した。本発明中で使用される場合、用語「進行」は、個体の認知機能における低下の割合を指すことが意図される。好ましくは、この変化は、異なる２つの時間で行われたアルツハイマー病評価の認知のサブスケール（ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１４１：１３５６−６４（１９８４）；Ｒｏｃｋｗｏｏｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ７１：５８９−９５（２００１）；Ｔａｒｉｏｔら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５４：２２６９−７６（２０００）；Ｗｉｌｃｏｃｋら、ＢＭＪ３２１：１−７（２０００））に関するスコアにおける変化率によって測定されるような変化である。ＡＤＡＳ−ｃｏｇは、認知機能を測定する。この認知機能としては、口語能力、口語理解力、試験的な指示に対する想起力、自発的な発言における単語発見難易度、指示に従う能力、物体および指を呼称すること、構築的な習慣、概念的な習慣、方向感覚、単語想起タスク、および単語認識タスクが挙げられる（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＩｎｓｉｇｈｔｓＯｎｌｉｎｅ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，１９９７）。加えて、個体のＡＤの発症は、認知機能についての他の科学的に認められた評点尺度によって測定され得る。この評点尺度としては、アルツハイマー病評点尺度における行動病理学（ＢｅｈａｖｉｏｒａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）（ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）、Ｂｌｅｓｓｅｄ試験、ＣＡＮＴＡＢ（ケンブリッジ神経心理学試験自動装置）（ＣＡｍｂｒｉｄｇｅＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＴｅｓｔＡｕｔｏｍａｔｅｄＢａｔｔｅｒｙ）、ＣＥＲＡＤ（ＴｈｅＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍｔｏＥｓｔａｂｌｉｓｈａＲｅｇｉｓｔｒｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）臨床および神経心理試験、ＣｌｏｃｋＤｒａｗ試験、痴呆における鬱病についてのコーネル尺度（ＣｏｒｎｅｌｌＳｃａｌｅｆｏｒＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＤｅｍｅｎｔｉａ）（ＣＳＤＤ）、高齢者鬱病尺度（ＧｅｒｉａｔｒｉｃＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ）（ＧＤＳ）、ミニメンタルステート試験（ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍ）（ＭＭＳＥ）、神経精神医学的目録（ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）、および７分間スクリーン（Ｔｈｅ７ＭｉｎｕｔｅＳｃｒｅｅｎ）が挙げられるが、限定はされない。

さらに、以下の表１０に示されるように、ＡＤの進行に関するハプロタイプ（３）のコピー数の異なる効果が、統計的に有意である。従って、このハプロタイプは、そのハプロタイプのコピー数と組合せて、ＡＤを有する個体において観察され得るＡＤの進行を区別するために用いられ得る。その結果として、表１におけるハプロタイプ（３）の１コピーがあるものまたはコピーが無いものは、本明細書中において進行マーカーＩと呼ばれ、一方で、表１におけるハプロタイプ（３）の２コピーは、本明細書中において進行マーカーＩＩと呼ばれる。

加えて、当業者は、ＮＴＲＫ１遺伝子中かまたは１番染色体上のどこかにさらなるＰＳが存在し得ることを予測する。そのＰＳにおける対立遺伝子は、進行マーカーＩかまたは進行マーカーＩＩを含むハプロタイプ中のＰＳのうちの一つ以上にある対立遺伝子に対して、高い連鎖不均衡（ＬＤ）状態にある。異なるＰＳ上にある２つの特定の対立遺伝子は、それらの部位のうちの一つにある対立遺伝子の存在が、同じ染色体上の他の部位にある対立遺伝子の存在を予測しやすい場合に、連鎖不均衡（ＬＤ）状態にあると言われる（Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｍｏｌ．Ｄｉａｇ．４：３０９−１７（１９９９））。連鎖不均衡についての最も頻繁に用いられる尺度のうちの一つは、Δ^２である。これは、Ｄｅｖｌｉｎら（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２９（２）：３１１２−２２（１９９５））によって記載された式を用いて計算される。Δ^２は、第一のＰＳにある対立遺伝子Ｘが、同じ染色体上の第二のＰＳにある対立遺伝子Ｙの出現頻度を予測するのにいかに良いかについての尺度である。その予測が完璧である場合のみ、この尺度は、１．０に達する（例えば、Ｙの場合に限りＸ）。

従って、当業者は、本明細書中に記載される発明の実施形態すべてが、進行マーカーにおいて具体的に同定されたＮＴＲＫ１のＰＳのうちのいずれか（またはすべて）を、別のＰＳで置換することにより頻繁に実施され得ることを予期する。置換されるＰＳ上にある対立遺伝子は、その「置換する」ＰＳにある対立遺伝子に対してＬＤ状態にある。この「置換する」ＰＳは、現在既知であるかまたはその後発見されるＰＳであり得、かつ、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、ＮＴＲＫ１遺伝子に及ぶ約１００キロベースのゲノム領域中か、または１番染色体上のどこかに存在し得る。

さらに、本発明者らは、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、または１番染色体上のどこかに、他のハプロタイプがあることを企図する。そのハプロタイプは、表１におけるハプロタイプのうちの一つ以上に対してＬＤ状にあり、従って、それがまた、ＡＤの進行の予測となる。好ましくは、連鎖ハプロタイプは、ＮＴＲＫ１遺伝子中か、または、ＮＴＲＫ１遺伝子に及ぶ約１００キロベースのゲノム領域中に存在する。表１におけるハプロタイプと、このような連鎖ハプロタイプとの間の連鎖不均衡はまた、Δ^２を用いて測定し得る。

好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプのうちのいずれかにある多型部位の対立遺伝子と、「置換する」多型部位にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡か、または、表１におけるハプロタイプのうちのいずれかと連鎖ハプロタイプとの間の連鎖不均衡は、適切な参照集団中において測定された場合、少なくとも０．７５、より好ましくは、少なくとも０．８０、さらにより好ましくは少なくとも０．８５または少なくとも０．９０、なおさらにより好ましくは少なくとも０．９５、および最も好ましくは、１．０である、Δ^２値を有する。このΔ^２測定のための適切な参照集団は、好ましくは、そのメンバーの分布がＡＤを有する患者の集団の分布を反映する集団である。この参照集団は、一般的な集団、ＡＤまたはＡＤの危険因子を有する集団などであり得る。

ゲノム領域におけるＬＤのパターンは、任意の２つの対立遺伝子（異なる２つのＰＳで生じる対立遺伝子か、または２つの異なる複数部位座についての２つのハプロタイプのいずれか）が、連鎖不均衡状態にあるかどうかを決定するための当該分野において公知の種々の技術（ＧＥＮＥＴＩＣＤＡＴＡＡＮＡＬＹＳＩＳＩＩ，Ｗｅｉｒ，ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，１９９６）を用いて、適切に選択されたサンプル中で経験的に容易に決定される。当業者は、ＬＤを決定するためのどの方法が、特定のサンプルサイズおよびゲノム領域のために適しているかを容易に選択し得る。

上記および以下の実施例において記載されるように、本発明の進行マーカーは、２つの異なる時間で行われたアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の認知のサブスケールにおける変化に関連する。従って、本発明は、個体が、進行マーカーＩかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法およびキットを提供する。進行マーカーＩは、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーまたは、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいかなるコピーもないこと；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいかなるコピーもないことである。進行マーカーＩＩは、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピー；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーである。

一つの実施形態において、本発明は、個体が、進行マーカーＩかまたは進行マーカーＩＩを有するかどうかを決定するための方法を提供する。この方法は、
その個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程を、包含する。

いくつかの実施形態において、上記個体は、白色人種であり、そして認知障害（例えば、アルツハイマー型の軽度〜中度の痴呆、およびパーキンソン病に関連する痴呆、ＭＣＩ、血管性痴呆、およびレヴィー小体痴呆）と診断され得るか、あるいは、認知障害と関連する危険因子を有し得る。

別の実施形態において、本発明は、個体を第一の進行マーカー群または第二の進行マーカー群に割り当てるための方法が、提供される。この方法は、
個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程、ならびに
上記個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）の何も有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さない場合、上記第一の進行マーカー群にその個体を割り当てる工程、ならびに
上記個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合、上記第二の進行マーカー群にその個体を割り当てる工程を、包含する。

個体における進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩの存在は、その個体のゲノムの一つまたは両方のコピー中の一つ以上のＰＳからなるセットについてのハプロタイプまたはハプロタイプ対（以下に議論されるものを含む）を決定するための、当該分野において周知である種々の間接的または直接的な方法によって、決定され得る。個体中のＰＳについての遺伝子型は、当該分野で公知である方法、または下記に記載されるような方法によって決定され得る。

個体中にハプロタイプのコピーが存在しないか、一つのコピーが存在するか、または２つのコピーが存在するかを決定するための間接的な方法の一つは、そのハプロタイプを含むＰＳのうちの１つ以上で決定されたその個体の遺伝子型に基づき、ならびに、上記個体中に存在するハプロタイプを決定するために各部位上の決定された遺伝子型を用いる、予測によるものである。目的とするハプロタイプが０コピー、１コピー、または２コピー存在することは、そのハプロタイプを含むＰＳにおける対立遺伝子を眼で検討することによって、決定され得る。そのハプロタイプ対は、その個体の遺伝子型を、一般的な集団または特定の集団群中に存在することが既知であるハプロタイプ対に対応する同じＰＳセットの遺伝子型と比較することによってか、あるいは、その個体の遺伝子型を、各ＰＳ上にあり得る二者択一的な対立遺伝子に基づいて理論的に可能なハプロタイプ対に対応する同じＰＳセットの遺伝子型と比較すること、そして、どのハプロタイプ対が、その個体中に最も存在する可能性があるかを決定することによって、割り当てられる。

関連する間接的なハプロタイプ型決定方法において、個体におけるハプロタイプのコピーの欠如、１つのコピーの存在、または２つのコピーの存在は、参照集団中に存在することが既知であるハプロタイプ対に関する情報を用いて、選択されたハプロタイプを含むＰＳセットについてのその個体の遺伝子型から予測される。一つの実施形態において、このハプロタイプ対の予測方法は、
選択されたハプロタイプを含むＰＳセットにおけるその個体についての遺伝子型を同定する工程、
その選択されたハプロタイプ対のＰＳを含むＰＳセットについての参照集団において同定されたハプロタイプ対を含むデータにアクセスする工程、および
その個体の遺伝子型と一致するハプロタイプ対をその個体に割り当てる工程
を包含する。その個体が疾患進行マーカーＩまたは疾患進行マーカーＩＩを有するかどうかは、割り当てられたハプロタイプ対に基づいて、後に決定され得る。そのハプロタイプ対は、その個体の遺伝子型を、一般的な集団または特定の集団群中に存在することが既知であるハプロタイプ対に対応する遺伝子型と比較すること、そして、どのハプロタイプ対が、その個体の遺伝子型と一致するのかを決定することによって、割り当てられ得る。いくつかの実施形態において、上記比較する工程は、目視検査によって実施され得る。その個体の遺伝子型が、１つよりも多くのハプロタイプ対と一致する場合、これらのハプロタイプ対のうちのどれがその個体中に最も存在する可能性が高いかを決定するために、頻度データが用いられ得る。その個体の遺伝子型と一致する特定のハプロタイプ対が、その遺伝子型と一致する他の対よりも参照集団中に頻繁に存在する場合、最高頻度のそのハプロタイプ対は、その個体中に存在する可能性が最も高い。この決定に用いられるハプロタイプ対の頻度データは、好ましくは、その個体と同じ民族地理学的群を含む参照集団についてのデータである。この決定はまた、目視検査によっていくつかの実施形態において実施され得る。他の実施形態において、上記比較は、コンピューター読取り可能な形式で保存されたその個体の遺伝子型および参照ハプロタイプデータを用いて、コンピューターにより実施されるアルゴリズムによって行われ得る。例えば、ＷＯ０１／８０１５６において記載されるように、この比較を実施するためのコンピューターにより実施されるアルゴリズムの一つは、その遺伝子型と一致する可能性のある全てのハプロタイプ対を列挙し、参照集団中おいて決定されたハプロタイプ対頻度データを含むデータにアクセスして可能なハプロタイプ対をその個体が有する確率を決定し、そして決定された確率を分析してハプロタイプ対をその個体に割り当てることを包含する。

代表的に、上記参照集団は、世界の主要な民族地理学的群を表す無作為に選択された個体から構成される。本発明の方法に用いる好ましい参照集団は、白色人種の個体からなり、それらの個体の数は、ハプロタイプが、当業者が見ることを確実にしたいハプロタイプである程度の稀さに基づいて選択される。例えば、当業者が、上記集団中に存在するハプロタイプ（このハプロタイプは、参照集団においてｐ％の頻度で存在する）を欠失しない確率ｑ％を有することを望む場合、標本抽出されなければならない個体の数（ｎ）は、２ｎ＝ｌｏｇ（１−ｑ）／ｌｏｇ（１−ｐ）（ここで、ｐおよびｑは分数として表される）によって与えられる。好ましい参照集団は、約９９％の確実度で少なくとも１０％である頻度を有する任意のハプロタイプの検出を可能にする。特に好ましい参照集団としては、ハプロタイプ型決定の精度を検査するためのコントロールとして役立つ、３世代にわたる白色人種の家族が挙げられる。

上記参照集団が一つより多くの民族地理学的群を含む場合、各群についての頻度データは、その参照集団がハーディ・ワインベルク平衡に一致するかどうかを決定するために調べられる。ハーディ・ワインベルク平衡（ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳＯＦＰＯＰＵＬＡＴＩＯＮＧＥＮＯＭＩＣＳ、第３版、Ｈａｒｔｌ，ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，１９９７）は、ハプロタイプ対（Ｈ_１／Ｈ_２）を見出す頻度が、
Ｈ_１≠Ｈ_２である場合には、ｐ_Ｈ−Ｗ（Ｈ_１／Ｈ_２）＝２ｐ（Ｈ_１）ｐ（Ｈ_２）と、そして、
Ｈ_１＝Ｈ_２である場合には、ｐ_Ｈ−Ｗ（Ｈ_１／Ｈ_２）＝ｐ（Ｈ_１）ｐ（Ｈ_２）と、
同じであると仮定する。観察されたハプロタイプ頻度と予測されたハプロタイプ頻度との間の統計学的に有意な差は、一つ以上の要因（その集団群における有意な同系交配、その遺伝子に対する強い選択圧、標本抽出の偏り、および／または遺伝子型決定プロセスにおける誤りを含む）が原因であり得る。ハーディ・ワインベルク平衡からの大きな偏差が民族地理学的群において観察される場合、その偏差が標本抽出の偏りによるものであるかどうか調べるために、その群における個体の数は増加され得る。より大きな標本のサイズによっても、観察されたハプロタイプ対頻度と予測されたハプロタイプ対頻度との間の差が減少しない場合、当業者は、直接的なハプロタイプ型決定方法を用いてその個体をハプロタイプ型決定することを考慮することを望み得る。この直接的なハプロタイプ型決定方法は、例えば、ＣＬＡＳＰＥＲＳｙｓｔｅｍ^ＴＭｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国特許第５，８６６，４０４号）、単一分子希釈（ｓｉｎｇｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅｄｉｌｕｔｉｏｎ）、または対立遺伝子特異的長距離ＰＣＲ（Ｍｉｃｈａｌｏｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２４：４８４１−３（１９９６）である。

個体についてハプロタイプ対を予測するためのこの方法の一実施形態において、割り当てる工程は、その後の分析を実施することに関する。第一に、上記の可能なハプロタイプ対の各々が、上記参照集団中のハプロタイプ対と比較される。一般に、その参照集団中のハプロタイプ対のうちの一つだけが、可能なハプロタイプ対と一致し、そして、その対が、上記個体に割り当てられる。時折、上記参照ハプロタイプ対において示される１つだけのハプロタイプが、個体についての可能なハプロタイプ対と一致する。そしてこのような場合、その個体に、この既知ハプロタイプと、上記の可能なハプロタイプ対からこの既知のハプロタイプ対を差し引くことにより生成された新たなハプロタイプとを含むハプロタイプ対が、割り当てられる。あるいは、個体中のハプロタイプ対は、報告された方法（例えば、Ｃｌａｒｋら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．７：１１１−２２（１９９０）またはＷＯ０１／８０１５６）を用いてか、または、ＧｅｎａｉｓｓａｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＮｅｗＨａｖｅｎ，ＣＴ）から提供されるような市販のハプロタイプ型決定サービスを介して、その遺伝子についてのその個体の遺伝子型から予測され得る。まれに、上記参照集団中のどのハプロタイプも、上記の可能なハプロタイプ対に一致しないか、あるいは、複数の参照ハプロタイプ対が、上記の可能なハプロタイプ対と一致するかのいずれかである。このような場合には、上記個体は、好ましくは、直接的な分子ハプロタイプ型決定方法（例えば、ＣＬＡＳＰＥＲＳｙｓｔｅｍ^ＴＭｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国特許第５，８６６，４０４号）、ＳＭＤ、または対立遺伝子特異的長距離ＰＣＲ（Ｍｉｃｈａｌｏｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、上記））を用いて、ハプロタイプ型決定される。

上記遺伝子型からの上記個体中に存在するハプロタイプ数の決定が、本明細書中において表１におけるハプロタイプ（３）について例証される。以下の表３は、個体由来の両方の染色体コピーを用いてＰＳ２、ＰＳ６およびＰＳ１１で検出され得る、２７個（３^ｎ、ここでｎ個の二対立遺伝子多型部位の各々は、存在する３つの異なる遺伝子型のうちの一つを有し得る）の遺伝子型を示す。上記の２つの部位についての２７個の可能な遺伝子型のうちの２４個は、その個体中に存在する表１におけるハプロタイプ（３）のコピー数を明白に決定することを可能にする。しかしながら、Ｔ／ＴＧ／ＡＴ／Ｃの遺伝子型を有する個体は、以下の遺伝子型対：ＴＧＴ／ＴＡＣ、ＴＧＣ／ＴＡＴ、ＴＡＣ／ＴＧＴ、およびＴＡＴ／ＴＧＣのうちの一つを保有し得、そして従って、この個体は、表１におけるハプロタイプ（３）を１コピー有する（ＴＧＴ／ＴＡＣ、ＴＡＣ／ＴＧＴ）か、または表１におけるハプロタイプ（３）を何も有さない（ＴＧＣ／ＴＡＴ、ＴＡＴ／ＴＧＣ）かのいずれかであり得る。このことは、遺伝子型Ｔ／ＣＧ／ＧＴ／Ｃを有する個体および遺伝子Ｔ／ＣＧ／ＡＴ／Ｃを有する個体についても同様である。決定された遺伝子型の基礎となるハプロタイプ対において曖昧さがある場合（すなわち、２つ以上のＰＳが、そのハプロタイプに含まれる場合）、頻度情報が、最も可能性が高いハプロタイプ対を決定するため、従って、その個体中のそのハプロタイプの最も可能性が高いコピー数を決定するために、用いられ得る。その個体の遺伝子型と一致する特定のハプロタイプ対が、その遺伝子型と一致する他の対よりも頻繁に参照集団中に存在する場合、最高頻度を有するハプロタイプ対は、その個体中に存在する可能性が最も高い。次いで、このハプロタイプ中の対象ハプロタイプのコピー数が、その対中の各ハプロタイプについての進行マーカーを含むＰＳにある対立遺伝子を目視検査することによって、決定され得る。

あるいは、曖昧な遺伝子型について、ＮＴＲＫ１中の１つ以上のさらなる部位の遺伝子型決定が、特定のＰＳにある遺伝子型の基礎となるハプロタイプ対を逆重量積分すること（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ）における曖昧さを排除するために実施され得る。これらの１つ以上のさらなる部位にある対立遺伝子は、ハプロタイプ対の明白な割り当てを可能にするために十分な連鎖を、その対中の可能なハプロタイプのうちの少なくとも１つにおける対立遺伝子に対して有する必要があることを、当業者は認める。この例証は、個体中に存在する表１におけるハプロタイプ（３）のコピー数を決定する特定の場合に関するが、このプロセスは、表１において示される他のハプロタイプについても同様であるか、または表１におけるハプロタイプのうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプもしくは置換ハプロタイプについても同様である。

所望のＰＳセットについてのその個体の遺伝子型は、当該分野において周知の種々の方法を用いて決定され得る。このような方法は、代表的に、
対象とする遺伝子もしくは座の両方のコピーを含むゲノムＤＮＡサンプルをその個体から単離する工程、
遺伝子型決定されるべき多型部位を含む１つ以上の標的領域をそのサンプルから増幅する工程、および
この増幅された標的領域中の対象とする各ＰＳに存在するヌクレオチド対を検出する工程、
を包含する。対象とする各ＰＳについての遺伝子型を決定するために同じ手順を用いることは、必ずしも必要ではない。

加えて、本明細書中に記載される新規ＰＳのうちのいずれかに存在する対立遺伝子の正体は、対象とするＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡にある対立遺伝子を有する別のＰＳをハプロタイプ型決定または遺伝子型決定することによって、間接的に決定され得る。現在開示されるＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡状態にある対立遺伝子を有するＰＳは、その遺伝子領域中に位置し得るか、または本明細書中において検査しなかった他のゲノム領域中に位置し得る。ＰＳに存在する対立遺伝子の検出（この対立遺伝子は、本明細書中に記載される新規ＰＳの対立遺伝子と連鎖不均衡状態にある）は、ＰＳにある対立遺伝子の正体を検出するための上述の方法のうちのいずれかによって実施され得るが、限定はされない。

あるいは、進行マーカーを含むＰＳセットについてのハプロタイプもしくはハプロタイプ対が個体において存在するかは、その個体の対象ゲノム領域のコピーのうちの少なくとも１コピーまたはその適切な断片を、当該分野において公知の方法を用いて直接的にハプロタイプ型決定することによって、決定され得る。このような直接的なハプロタイプ型決定方法は、代表的に、
その個体から単離されたゲノム核酸サンプルを、（当業者によって容易に理解されるように）同じ対立遺伝子または異なる対立遺伝子であり得るその個体のゲノム領域の２つの「コピー」のうちの１つだけを有するヘミ接合性ＤＮＡサンプルを生成する様式で処理する工程、
遺伝子型決定されるべきＰＳを含む１つ以上の標的領域を、そのサンプルから増幅する工程、および
その増幅された標的領域中の対象とする各ＰＳに存在するヌクレオチドを検出する工程、
を包含する。上記核酸サンプルは、ヘミ接合性ＤＮＡサンプルを調製するための当該分野において公知の種々の方法を用いて、得られ得る。この種々の方法としては、ＷＯ９８／０１５７３、米国特許第５，８６６，４０４号、および米国特許第５，９７２，６１４号に記載されるような、酵母における標的化インビボクローニング（ＴＩＶＣ）；米国特許第５，９７２，６１４号に記載されるような、プライマー伸長およびエキソヌクレアーゼ分解と組み合わせて、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを用いてヘミ接合性ＤＮＡ標的を生成すること；Ｒｕａｎｙｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６２９６−３００（１９９０）に記載されるような、単一分子希釈（ＳＭＤ）、ならびに対立遺伝子特異的ＰＣＲ（Ｒｕａｎｙｏら、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１７：８３９２（１９８９）；Ｒｕａｎｙｏら、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１９：６８７７−８２（１９９１）；Ｍｉｃｈａｌａｔｏｓ−Ｂｅｌｏｉｎら、上記）が挙げられる。

当業者によって容易に認識されるように、どの個々のクローンも、代表的には、個体中に存在する２つのゲノムコピーのうちの１つに関するハプロタイプ情報のみを提供する。ハプロタイプ情報がその個体の他のコピーのために所望される場合、通常、さらなるクローンが、検査される必要がある。代表的に、少なくとも５つのクローンが、個体中のゲノム座の両方のコピーをハプロタイプ型決定することについて９０％より高い確率を有するように検査されるべきである。しかし、ある場合には、一旦、一方のゲノムの対立遺伝子についてのハプロタイプが直接的に決定されると、他方の対立遺伝子についてのハプロタイプは、対象とするＰＳについての既知の遺伝子型をその個体が有するかどうか、またはその個体の集団群についてのハプロタイプ頻度もしくはハプロタイプ対頻度が既知であるかどうかが、推測され得る。

その遺伝子の両方のコピーの直接的ハプロタイプ型決定は、好ましくは、その遺伝子の各々のコピーが別々の容器内に配置されている状態で実施される一方で、その２つのコピーが異なるタグで標識される場合か、またはこの２つのコピーが他の様式で別々に識別可能もしくは同定可能な場合、直接的ハプロタイプ型決定が同じ容器内で実施され得ることもまた、想定される。例えば、その遺伝子の第一のコピーおよび第二のコピーが、異なる第一の蛍光色素および第二の蛍光色素でそれぞれ標識され、さらに第三の異なる蛍光色素で標識された対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドが、上記ＰＳをアッセイするために用いられる場合、その第一の色素と第三の色素との組合せを検出することによって、上記第一の遺伝子コピー中の多型が同定され、一方で、上記第二の色素と第三の色素との組合せを検出することによって、上記第二の遺伝子コピー中の多型が同定される。

上述の間接的ハプロタイプ型決定方法および直接的ハプロタイプ型決定方法において用いられる核酸サンプルは、代表的に、上記個体から採取された生物学的サンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）から単離される。適切な組織サンプルとしては、全血、唾液、涙、尿、および毛が挙げられる。

対象とするＰＳを含む標的領域は、任意のオリゴヌクレオチド指向性増幅方法を用いて増幅され得る。この増幅方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（米国特許第４，９６５，１８８号）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（Ｂａｒａｎｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：１８９−９３（１９９１）；ＷＯ９０／０１０６９）、およびオリゴヌクレオチド連結アッセイ（ＯＬＡ）（Ｌａｎｄｅｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２４１：１０７７−８０（１９８８））が挙げられるが、限定はされない。他の公知の核酸増幅手順は、標的領域を増幅するために用いられ得る。この手順としては、転写ベースの増幅系（米国特許第５，１３０，２３８号；欧州特許第ＥＰ３２９，８２２号；米国特許第５，１６９，７６６号；ＷＯ８９／０６７００）、および等温方法（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：３９２−６（１９９２））が挙げられる。

直接的ハプロタイプ型決定方法および間接的ハプロタイプ型決定方法の両方において、増幅された標的領域内のＰＳにおけるヌクレオチド（またはヌクレオチド対）の正体は、その増幅領域を従来の方法を用いて配列決定することよって決定され得る。増幅された標的中において上記遺伝子の両方のコピーが示される場合、１つのヌクレオチドのみが、その部位においてホモ接合性である個体の中のＰＳで検出される一方で、その個体がその部位についてヘテロ接合性である場合、２つの異なるヌクレオチドが検出されることが、当業者によって容易に認識される。その多型は、直接的に同定され得るか（ポジティブタイプ同定として公知）、または、推測によって同定され得る（ネガティブタイプ同定と呼ばれる）。例えば、多型が参照集団中のグアニンおよびシトシンであることが既知である場合、ある部位は、その部位においてホモ接合性である個体についてグアニンまたはシトシンのいずれかであるとポジティブに決定され得、あるいは、その個体がその部位においてヘテロ接合性である場合、グアニンとシトシンの両方であるとポジティブに決定され得る。あるいは、その部位が、グアニンでない（従って、シトシン／シトシン）とネガティブに決定され得るか、またはシトシンでない（従って、グアニン／グアニン）とネガティブに決定され得る。

上記標的領域中のＰＳはまた、当該分野において公知のいくつかのハイブリダイゼーションベースの方法のうちの１つを用いて、増幅前または増幅後にアッセイされ得る。代表的には、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドが、このような方法の実施において利用される。この対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、差次的に標識されたプローブ対として用いられ得、このプローブ対の一方のメンバーは、標的配列の１つの改変体に対する完全なマッチを示し、もう一方のメンバーは、異なる改変体に対する完全なマッチを示す。いくつかの実施形態において、１つよりも多いＰＳが、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドセットまたは対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド対セットを用いて、同時に検出され得る。好ましくは、このセットのメンバーは、多型部位の各々に対するハイブリダイゼーションが検出される場合、互いに５℃以内の融解温度、より好ましくは互いに２℃以内の融解温度を有する。

標的ポリヌクレオチドに対する対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、溶液中の両方の実体を用いて実施され得るか、あるいは、このようなハイブリダイゼーションは、そのオリゴヌクレオチドまたは標的ポリヌクレオチドが固体支持体に共有結合的に付着されるかまたは非共有的に付着された場合に、実施される。付着は、例えば、抗体−抗原相互作用、ポリＬ−Ｌｙｓ、ストレプトアビジン−ビオチンまたはアビジン−ビオチン、塩橋、疎水性相互作用、化学的連結、ＵＶ架橋ベーキングなどによって媒介され得る。対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、固体支持体上で直接的に合成されても、合成後にその固体支持体に付着されてもよい。本発明の検出方法において用いるのに適切な固体支持体としては、シリコン製の基材、ガラス製の基材、プラスチック製の基材、紙製の基材などが挙げられ、これらは例えば、ウェル（９６ウェルプレートにおけるような）、スライド、シート、膜、繊維、チップ、皿、およびビーズへと形成され得る。この固体支持体は、上記対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドまたは標的核酸の固定を促進するために、処理、コーティング、または誘導体化され得る。

対象とするＰＳにおけるヌクレオチドまたはヌクレオチド対の検出はまた、ミスマッチ検出技術を用いて決定され得、このミスマッチ検出技術としては、ヌクレオチドミスマッチを認識するリボプローブ（Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：７５７５（１９８５）；Ｍｅｙｅｒｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１２４２（１９８５））、およびヌクレオチドミスマッチを認識するタンパク質（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉｍｕｔＳタンパク質（Ｍｏｄｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２５：２２９−５３（１９９１）））を用いるＲＮアーゼプロテクション法が挙げられるが、これらに限らない。あるいは、改変体対立遺伝子が、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）分析（Ｏｒｉｔａら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ５：８７４−９（１９８９）；Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＤＩＡＧＮＯＳＩＳＯＦＧＥＮＥＴＩＣＤＩＳＥＡＳＥＳ内、Ｅｌｌｅｓ、編、３２１−３４０頁、１９９６）または、変性濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｗａｒｔｅｌｌら、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１８：２６９９−７０６（１９９０）；Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：２３２−６（１９８９））によって同定され得る。

ポリメラーゼ媒介性プライマー伸長法もまた、多型の同定のために用いられ得る。いくつかのこのような方法が特許および科学文献に記載され、それには、「遺伝的ビット解析（ＧｅｎｅｔｉｃＢｉｔＡｎａｌｙｓｉｓ）」法（ＷＯ９２／１５７１２）およびリガーゼ／ポリメラーゼ媒介性遺伝的ビット解析（米国特許第５，６７９，５２４号）が挙げられる。関連した方法は、ＷＯ９１／０２０８７、ＷＯ９０／０９４５５、ＷＯ９５／１７６７６、ならびに米国特許第５，３０２，５０９号および同第５，９４５，２８３号に開示される。多型の相補体を含む伸長されたプライマーは、米国特許第５，６０５，７９８号に記載されるように、質量分析法によって検出され得る。別のプライマー伸長法は、対立遺伝子特異的ＰＣＲ（Ｒｕａｎｙｏら、１９８９、上記；Ｒｕａｎｙｏら、１９９１、上記；ＷＯ９３／２２４５６；Ｔｕｒｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１６３５−４１（１９９５））である。さらに、複数のＰＳが、ＷＯ８９／１０４１４に記載されるような対立遺伝子特異的プライマーのセットを用いて、核酸の複数の領域を同時に増幅することによって、調査され得る。

個体のＮＴＲＫ１遺伝子についての遺伝子型またはハプロタイプはまた、その遺伝子の１コピーまたは両方のコピー、そのｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、あるいは断片を含む核酸サンプルを、核酸アレイおよび核酸サブアレイ（例えば、ＷＯ９５／１１９９５に記載されるような）にハイブリダイズすることによって決定され得る。このアレイは、上記ＰＳの各々がその遺伝子型またはハプロタイプに含まれることを表す、一連の対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを含む。

本発明はまた、個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定するためのキットを提供する。このキットは、１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、上記１つ以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｅ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｌ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｐ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｓ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｕ）ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｗ）ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｙ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｚ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ａａ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｅｅ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆｆ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｊｊ）ＰＳ６、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｋｋ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｌｌ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ｐｐ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｒｒ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｔｔ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ９；
（ｖｖ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｗｗ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｘｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚ）ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ａａａ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃｃｃ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｇｇｇ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｉｉｉ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｊｊｊ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｌｌｌ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｓｓｓ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、または、
（ｔｔｔ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
を含む。好ましくは、このキットは、１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、上記１つ以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｅ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｌ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｐ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｓ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｕ）ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｗ）ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｙ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｚ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ａａ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｅｅ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆｆ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｊｊ）ＰＳ６、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｋｋ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｌｌ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ｐｐ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｒｒ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｔｔ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ９；
（ｖｖ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｗｗ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｘｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚ）ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ａａａ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃｃｃ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｇｇｇ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｉｉｉ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｊｊｊ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｌｌｌ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｓｓｓ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、および、
（ｔｔｔ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
のうちのいずれかである。

本発明のキットの好ましい実施形態において、上記の１つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセットは、その１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおける両方の対立遺伝子を同定するために設計される。別の好ましい実施形態において、上記個体は、白色人種である。別の好ましい実施形態において、上記キットはさらに、
（ａ）１つ以上のＰＳからなるセット中のそれぞれのＰＳにおいて上記個体中に存在する対立遺伝子（単数または複数）を同定するために、ヒト核酸サンプルに対して１つ以上の反応を行うこと、および
（ｂ）同定した対立遺伝子に基づいて、その個体が、進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定すること
のための指示を含む説明書を含む。別の好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）についての連鎖ハプロタイプと、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する。なお別の好ましい実施形態において、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のいずれかにおける、置換するＰＳにある対立遺伝子と、置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する。

本明細書中で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、対象とするＰＳを含む標的領域またはその近くに位置する標的領域にハイブリダイズし得る、プローブまたはプライマーである。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、約１００ヌクレオチド未満である。より好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、１０〜３５ヌクレオチド長である。なおより好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、長さが１５〜３０ヌクレオチドであり、最も好ましくは、長さが２０〜２５ヌクレオチドである。上記オリゴヌクレオチドの正確な長さは、上記ＰＳを含むゲノム領域の性質、および行われるべき遺伝子型決定アッセイに依存し、そして当業者によって容易に決定される。

本発明を実施するために用いられるオリゴヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ならびに非環式ヌクレオチド誘導体、および他の機能的に等価な誘導体の、任意のリン酸化状態を含み得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、リン酸を含まない骨格を有し得、これは結合（例えば、カルボキシメチル結合、アセトアミデート結合、カルバメート結合、ポリアミド結合（ペプチド核酸（ＰＮＡ））など）を含み得る（Ｖａｒｍａ、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＢＩＯＬＯＧＹＡＮＤＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ内、ＡＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥＤＥＳＫＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、Ｍｅｙｅｒｓ、編、６１７−２０頁、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９９５）。本発明のオリゴヌクレオチドは、当該分野で公知の適切な任意の方法論を用いた化学合成によって調製されても、生物学的サンプルから、例えば制限消化によって誘導されてもよい。上記オリゴヌクレオチドは、当該分野で公知の任意の技術に従って標識され得、その技術としては、放射標識、蛍光標識、酵素標識、タンパク質、ハプテン、抗体、配列タグなどの使用が挙げられる。

本発明のオリゴヌクレオチドは、所望の座を含むポリヌクレオチドの標的領域に特異的にハイブリダイズする能力がなければならない。本明細書中で使用される場合、特異的なハイブリダイゼーションとは、オリゴヌクレオチドが、標的領域と、特定のハイブリダイズ条件下で逆平行の二本鎖構造を形成し、一方で、そのポリヌクレオチド中の別の領域とも、所望の座を欠いたポリヌクレオチドとも、同じハイブリダイズ条件下でインキュベートされた場合にこのような構造を形成し得ないことを意味する。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、従来の高ストリンジェンシー条件下にて標的領域と特異的にハイブリダイズする。

核酸分子（例えば、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド）は、その核酸分子と、別の核酸分子のうちの１つのどのヌクレオチドも、もう一方の分子の対応する位置にあるヌクレオチドと相補的である場合に、その別の核酸分子の「完全な（ｐｅｒｆｅｃｔ）」または「完全な（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）」相補体であると言われる。核酸分子は、別の分子に対して、従来の低ストリンジェンシー条件下で二重鎖形態のままであり続けるのに十分な安定性でハイブリダイズする場合、この核酸分子は上記別の分子に対して「実質的に相補的」である。従来のハイブリダイゼーション条件は、例えば、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ、ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９、および、ＮＵＣＬＥＩＣＡＣＩＤＨＹＢＲＩＤＩＺＡＴＩＯＮ、ＡＰＲＡＣＴＩＣＡＬＡＰＰＲＯＡＣＨ、Ｈａｙｍｅｓら、ＩＲＬＰｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９８５に記載される。多型を検出するためには、完全に相補的なオリゴヌクレオチドが好ましいが、一方で、完全な相補性からの逸脱が、その分子が標的領域へ特異的にハイブリダイズすることを妨げない場合、そのような逸脱が企図される。例えば、あるオリゴヌクレオチドプライマーは、その５’末端において非相補的な断片を有し得、そのプライマーの残りの部分は、標的領域に対して相補的である。あるいは、結果としてできるプローブまたはプライマーが標的領域に対して依然として特異的にハイブリダイズし得る限り、そのプローブまたはプライマー中に非相補的なヌクレオチドが散在し得る。

個体が進行マーカーＩを有するか進行マーカーＩＩを有するかを決定する場合に有用な本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドである。本明細書中で使用される場合、用語「対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）」は、十分にストリンジェントな条件下で、ＰＳを含む標的領域における遺伝子の１つの対立遺伝子または他の座に特異的にハイブリダイズし得るが別の対立遺伝子中の対応する領域にはハイブリダイズしない、オリゴヌクレオチドを意味する。当業者に理解されるように、対立遺伝子特異性は、塩濃度およびホルムアミド濃度、ならびにハイブリダイゼーション工程および洗浄工程の両方についての温度を含む、種々の容易に最適化されるストリンジェンシー条件に依存する。ＡＳＯプローブについて代表的に用いられるハイブリダイゼーション条件および洗浄条件の例は、Ｋｏｇａｎら、ＰＣＲＰＲＯＴＯＣＯＬＳ、ＡＧＵＩＤＥＴＯＭＥＴＨＯＤＳＡＮＤＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ中の「ＧｅｎｅｔｉｃＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＨｅｍｏｐｈｉｌｉａＡ」、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９９０、および、Ｒｕａｎｙｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：６２９６−３００（１９９０）に見出される。代表的には、あるＡＳＯは、ある対立遺伝子に完全に相補的である一方で、別の対立遺伝子について単一のミスマッチを含む。

本発明の対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドとしては、ＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーが挙げられる。異なる対立遺伝子間で良好な区別を通常提供するＡＳＯプローブは、そのオリゴヌクレオチドプローブの中央部分（例えば、１５マー中でおよそ第７位またはおよそ第８位、１６マー中でおよそ第８位またはおよそ第９位、および２０マー中でおよそ第１０位またはおよそ第１１位）が、標的領域中の多型部位に並ぶＡＳＯプローブである。本発明のＡＳＯプライマーは、３’末端ヌクレオチドを有するか、または好ましくは、３’側の最後から２番目のヌクレオチドを有し、これらのヌクレオチドは、特定のＳＮＰのヌクレオチド対立遺伝子のうちのただ１つのみに相補的であり、それゆえ、そのヌクレオチド対立遺伝子が、遺伝子型を決定されるサンプル中のＰＳに存在する場合のおいてのみ、ポリメラーゼ媒介性伸長のためのプライマーとして作用する。コード鎖または非コード鎖のいずれかにハイブリダイズするＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーが、本発明によって企図される。以下に列挙されるＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーは、そのＡＳＯが、そのＰＳにおいて観察される２つの二者択一式対立遺伝子改変体のいずれかを含むことを表すために、そのＰＳの位置において適切なヌクレオチド記号（Ｒ＝ＧまたはＡ、Ｙ＝ＴまたはＣ、Ｍ＝ＡまたはＣ、Ｋ＝ＧまたはＴ／Ｕ、Ｓ＝ＧまたはＣ、およびＷ＝ＡまたはＴ／Ｕ；ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５）を用いる。

ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための好ましいＡＳＯプローブを、表４に列挙する。さらに、ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子の検出は、これらのＡＳＯプローブの相補体の利用によって達成され得る。

ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための好ましいＡＳＯ順方向プライマーおよびＡＳＯ逆方向プライマーを、表４に列挙する。

^１これらのＡＳＯプローブおよびＡＳＯプライマーは、そのＡＳＯがその位置で観察される２つの択一的な多型のうちの一つを含むことを表すために、そのＰＳの位置において、適切なヌクレオチド符号（Ｙ＝ＴまたはＣ、Ｒ＝ＧまたはＡ、Ｍ＝ＡまたはＣ、Ｋ＝ＧまたはＴ／Ｕ、およびＳ＝ＧまたはＣ（工業所有権情報および文書に関する世界知的所有権機関ハンドブックＩＰＯ標準ＳＴ．２５（１９９８）、付録２、表１））を含む。

本発明を実行する上で有用な他のオリゴヌクレオチドは、進行マーカー中のＰＳの１ヌクレオチド下流〜数ヌクレオチド下流に位置する標的領域にハイブリダイズする。このようなオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載されるマーカー中のＰＳのうちの１つにおける対立遺伝子を検出するためのポリメラーゼ媒介性プライマー伸長法において有用であり、そしてそれゆえ、このようなオリゴヌクレオチドは、本明細書中で「プライマー伸長オリゴヌクレオチド」と呼ばれる。好ましい実施形態において、プライマー伸長オリゴヌクレオチドの３’末端は、そのＰＳにすぐに隣接して位置するヌクレオチドに相補的なデオキシヌクレオチドである。ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ８、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２のそれぞれにおける対立遺伝子を検出するための特に好ましい順方向プライマー伸長オリゴヌクレオチドおよび逆方向プライマー伸長オリゴヌクレオチドを、表５に列挙する。終止混合物は、対象とするＰＳにおけるオリゴヌクレオチドまたはその１塩基後ろにあるオリゴヌクレオチドの伸長を、上記ＰＳに存在する二者択一型ヌクレオチドに依存して終結させるように選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明のキット中のオリゴヌクレオチドは、２つ以上のＰＳにおいてヌクレオチドまたはヌクレオチド対の正体を同時に探索することを可能とする、異なる標識を有する。

本発明のキット中のオリゴヌクレオチドはまた、固体表面（例えば、マイクロチップ、ビーズ、またはガラススライド）上に固定されても、その固体表面上で合成されてもよい（例えば、ＷＯ９８／２００２０およびＷＯ９８／２００１９を参照のこと）。このような固定化されたオリゴヌクレオチドは、種々の多型検出アッセイにおいて用いられ得る。このようなアッセイとしては、プローブハイブリダイゼーションアッセイおよびポリメラーゼ伸長アッセイが挙げられるが、これらに限らない。本発明を実行する上で有用な固定されたオリゴヌクレオチドは、複数の遺伝子中の多型について、同時に核酸サンプルを迅速にスクリーニングするために設計された、規則正しいオリゴヌクレオチドアレイを含み得る。

本発明のキットはまた、他の構成成分（例えばハイブリダイゼーション緩衝液（例えば、オリゴヌクレオチドが対立遺伝子特異的プローブとして用いられる場合）、またはジデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄｄＮＴＰ；例えば、多型部位における対立遺伝子をプライマー伸長によって検出する場合））を含み得る。好ましい実施形態において、上記のオリゴヌクレオチドのセットは、プライマー伸長オリゴヌクレオチドからなる。このキットはまた、ポリメラーゼ、およびそのポリメラーゼによって媒介されるプライマー伸長のために最適化された反応緩衝液を含む。好ましいキットはまた、検出試薬（例えば、ビオチンタグ化または蛍光タグ化されたオリゴヌクレオチドもしくはｄｄＮＴＰ、ならびに／あるいは、酵素標識された抗体およびその酵素によって作用された場合に検出可能なシグナルを発生する１つ以上の基質）を含む。遺伝子型決定アッセイまたはハプロタイプ決定アッセイを行うためのオリゴヌクレオチドおよび試薬のセットが、生物学的活性または化学的活性を保持するために適切でありかつそのアッセイにおける適切な使用を可能とする場合には、容器中に入れられた別々の器中において提供されることが、当業者に理解される。

特に好ましい実施形態において、そのキット中のオリゴヌクレオチド各々および他の試薬全ては、進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩを含むＰＳからなるセットにおける対立遺伝子を決定するためのアッセイにおける最適な性能について品質を試験されている。

本発明の方法およびキットは、医師が個体をどのように治療するかについて判断することを助けるために有用である。それらは、ＡＤを有する個体におけるＡＤの進行を予測するために使用され得、それによって、その個体を担当する医師が適切な処置レジメンを処方することを可能にする。

従って、本発明は、ＡＤを有する個体においてＡＤの進行を予測するための方法を提供する。この方法は、進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩをその個体が有するかどうか決定する工程、および上記の決定する工程の結果に基づいて進行を予測する工程を包含する。個体に存在する進行マーカーの決定は、本明細書中に記載される直接的な方法または間接的な方法の１つを用いてなされ得る。いくつかの好ましい実施形態において、上記の決定する工程は、その個体に存在するゲノム座の１コピーまたは両方のコピーについて、選択した進行マーカーを含むＰＳからなるセットにおけるヌクレオチドまたはヌクレオチド対の正体を同定する工程を包含する。あるいは、上記の決定する工程は、進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩのうちの１つを含むハプロタイプについてのその個体のコピー数を示すデータレポジトリを調べる工程を包含し得る。このデータレポジトリは、個体の医療記録であっても、医療データカードであってもよい。好ましい実施形態において、この個体は白色人種である。

いくつかの実施形態において、個体が進行マーカーＩを有すると決定される場合、予測は、その個体が進行マーカーＩを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示すものであり、そして、個体が進行マーカーＩＩを有すると決定される場合、予測は、その個体が進行マーカーＩＩを有さない個体よりも早いＡＤの進行を示すことである。

さらに、個体のハプロタイプの内容に関する情報（すなわち、進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩを含むハプロタイプ中の多型部位に関する、その個体中に存在するハプロタイプおよびハプロタイプのコピー数）を必要とするか、またはその個体中に進行マーカーＩが存在するのか進行マーカーＩＩが存在するのかを知ることを必要とする、本明細書中に記載された方法のいずれかを実行する上で、その個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または進行マーカーは、データレポジトリ（例えば、その個体の患者記録、医療データカード、コンピューターによってアクセス可能なファイル（例えば、フラットなＡＳＣＩＩファイル）、あるいはその個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または進行マーカーに関する情報が保存され得る他の電気的媒体もしくは非電気的媒体）を調べることによって、決定され得る。本明細書中で使用される場合、医療データカードとは、携帯型の記憶装置（例えば、磁気データカード、スマートカード（オンボード（ｏｎ−ｂｏａｒｄ）処理装置を有し、ベンダー（例えば、Ｓｉｅｍｅｎｓ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））から販売される）、またはフラッシュメモリーカード）である。上記医療データは、手帳、財布、および個体が持ち運ぶ他のそのような物体に容易に適合するような、クレジットカードサイズであり得るが、必ずしもこれに限らない。上記医療データカードは、そのデータカードに記憶された情報にアクセスするために設計されたデバイスを通してデータを取られ得る。代わりの実施形態において、データカード以外の携帯型のデータ記憶装置が、用いられ得る。例えば、タッチ−メモリー（ｔｏｕｃｈ−ｍｅｍｏｒｙ）デバイス（例えば、ＤａｌｌａｓＳｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ（Ｄａｌｌａｓ、Ｔｅｘａｓ）が生産する「ｉ−ｂｕｔｔｏｎ」）は、個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または進行マーカーに関する情報を記憶し得、そしてこのデバイスは、物体（例えば宝石類）中に組み入れ得る。上記データ記憶装置は、ＩＥＥＥ８０２．１１２ワイヤレスネットワーク技術、または当業者に周知の他の方法を通して、経路指定／情報デバイスとワイヤレスに連絡し得るように、実行され得る。さらに、上に記したように、個体のハプロタイプの内容または進行マーカーに関する情報はまた、コンピューターによってアクセス可能なファイルにも保存され得る；このようなファイルは、種々の媒体（サーバー、クライアント、ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、個人用デジタル補助機（例えばＰａｌｍＰｉｌｏｔ）、テープ、ｚｉｐディスク、コンピューターの内部ＲＯＭ（読取り専用記憶装置）、あるいはインターネットまたはワールドワイドウェブが挙げられる）に位置し得る。コンピューターによりアクセス可能なファイルの保存のための他の媒体は、当業者に明らかである。

本発明の方法の実行に関与する分析操作および数学的操作のいずれかまたは全てが、コンピューターによって実行され得る。例えば、そのコンピューターは、研究室の技術者または主治医によって入力された遺伝子型データに基づいて、ＮＴＲＫ１ハプロタイプ対および／あるいは進行マーカーＩまたは進行マーカーＩＩを個体に割り当てるプログラムを実行し得る。さらに、そのコンピューターは、その個体のＮＴＲＫ１ハプロタイプの内容または進行マーカー（コンピュータープログラムによって決定されたかあるいは技術者または医師によって入力されたかのどちらかである）の入力後に、予測されたＡＤ進行を出力し得る。個体中で進行マーカーが検出されたデータは、その個体についての他の臨床データおよび／またはハプロタイプデータを含むリレーショナルデータベース（例えば、ＯｒａｃｌｅデータベースまたはＡＳＣＩＩフラットファイルのセットの例）の一部として保存され得る。これらのデータは、そのコンピューターのハードドライブに保存されても、例えば、ＣＤＲＯＭまたはコンピューターによってアクセス可能な１つ以上のその他の保存装置に保存されてもよい。例えば、上記データは、ネットワークを介して、そのコンピューターと連絡する１つ以上のデータベースに保存され得る。

本発明の上記の方法および組成物が、他のゲノム領域についての遺伝子型および／またはハプロタイプの同定と合わせて利用され得ることもまた、企図される。

本発明の好ましい実施形態は、以下の実施例に記載される。本明細書中の特許請求の範囲の範囲内にある他の実施形態は、本明細書の考察または本明細書中に開示された発明の実行から、当業者にとって明らかである。本明細書は実施例と共に、例示に過ぎないと見なされることが意図される。本発明の範囲および趣旨は、特許請求の範囲によって示される。

本明細書中の実施例は、本発明を実行する種々の局面を例示し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することは全く意図しない。これらの実施例は、使用される従来の方法（例えば、オリゴヌクレオチドの合成、またはポリメラーゼ連鎖反応において使用される方法）についての詳細な記載を含まない。このような方法は、当業者にとって周知であり、そして数々の刊行物（例えば、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ：ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ、第２版、上記）に記載される。

（実施例１）
本実施例は、アルツハイマー病と診断された４４９人の白色人種患者のコホート中の選択された個体の臨床的および生化学的な特徴付けを例証する。

上記患者コホートを、ガランタミンの３種の臨床試験（ＧＡＬ−ＩＮＴ２、ＧＡＬ−ＵＳＡ１０、およびＧＡＬ−ＩＮＴ１）に参加した患者から、ならびに、ガランタミンなしだが上記ガランタミン試験と同様の疾患集団における臨床試験（ＳＡＢ−ＵＳＡ−２５）に参加した患者から、選択した（Ｒｏｃｋｗｏｏｄら、上記；Ｔａｒｉｏｔら、上記；Ｗｉｌｃｏｃｋら、上記）。手短に言えば、上記のガランタミン試験は、その試験に依存して、患者に薬物またはプラシーボを一日量８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、または３２ｍｇで送達することによって行った。ＧＡＬ−ＩＮＴ２試験、ＧＡＬ−ＵＳＡ１０試験、ＧＡＬ−ＩＮＴ１試験およびＳＡＢ−ＵＳＡ２５試験における、３ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、または１２ヶ月間の処置の後、それぞれ、患者における症状の重篤度を、アルツハイマー病評価スケールの認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）を用いて評価した（Ｒｏｓｅｎら、上記；Ｒｏｃｋｗｏｏｄら、上記；Ｔａｒｉｏｔら、上記；Ｗｉｌｃｏｃｋら、上記）。上記ＡＤＡＳ−ｃｏｇは、認知機能を測定する。この認知機能としては、口語能力、口語理解力、試験的な指示に対する想起力、自発的な発言における単語発見難易度、指示に従う能力、物体および指を呼称すること、構築的な習慣、概念的な習慣、方向感覚、単語想起タスク、および単語認識タスクが挙げられる（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＩｎｓｉｇｈｔｓＯｎｌｉｎｅ、上記）。

以下の実施例２で記載される臨床的な関連研究のために、１４１人のプラシーボ患者を選択し、集団中の疾患の進行に相関する対立遺伝子を富化することを意図して、両側サンプリング戦略において２つのグループに場所を占めさせるために使用した。この集団は、８９人のプラシーボ「応答者」と５２人のプラシーボ「非応答者」とからなった。上記した４回の臨床試験での処置時間の差に基づいて選択したカットオフ値を満たす、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアにおける変化（ΔＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の保有に基づいて、患者を、応答者と非応答者とに割り当てた。これは、以下の表６に示され得る。以下の表７は、臨床的関連解析グループのそれぞれについて行った上記の４回の臨床試験の各々からのプラシーボ患者の数を示す。

（実施例２）
この実施例は、分析のために本明細書中で発明者らによって選択された１２個のＮＴＲＫ１多型部位についての、患者コホートの遺伝子型決定を例証する。

ゲノムＤＮＡサンプルを、上記コホートのそれぞれのメンバーから得た血液サンプルから単離し、そしてＳｅｑｕｅｎｏｍ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から実施許諾されたＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術を用いて、ＰＳ１〜ＰＳ１２（表２）のそれぞれにおいて遺伝子型決定した。手短に言えば、この遺伝子型決定技術は、均質（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤアッセイ（ｈＭＥ）の実行を含み、このアッセイにおいて、最初のポリメラーゼ連鎖反応に引き続いて、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド伸長反応を同じチューブまたはプレートウェルで行い、次いで伸長したオリゴヌクレオチドをＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって検出する。

対象とする１２個のＮＴＲＫ１多型部位のそれぞれについて、ゲノムＤＮＡサンプルを、２．５ｎｇのゲノムＤＮＡ（０．３ｎｇ／μＬ）と、０．８５μＬの１０×反応緩衝液と、０．３２ユニットのＴａｑポリメラーゼと、５セットまでの０．４ｐｍｏｌの順方向ＰＣＲプライマー（５’→３’）および０．４ｐｍｏｌの逆方向ＰＣＲプライマー（３’→５’）と、１．６ｎｍｏｌのｄＡＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＣＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＧＴＰと、１．６ｎｍｏｌのｄＴＴＰとからなる、８．０μＬの多重ＰＣＲ反応中で増幅した。合計６つの反応を実施した。これは、以下の多型部位群を含んでいた：
（１）ＰＳ１；
（２）ＰＳ２；
（３）ＰＳ３；
（４）ＰＳ４；
（５）ＰＳ５、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；ならびに
（６）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１０、およびＰＳ１１。
１２個のＮＴＲＫ１多型部位のそれぞれについて用いた順方向ＰＣＲプライマーおよび逆方向ＰＣＲプライマーは、１０塩基ユニバーサルタグ（５’−ＡＧＣＧＧＡＴＡＡＣ−３’；配列番号５７）と、その後に続く、以下の表８Ａおよび表８Ｂに示したＮＴＲＫ１特異的配列のうちの１つからなった。

ＰＣＲサーモサイクリング（ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｉｎｇ）条件は：最初の変性を９５℃で１５分間、続いて、４５サイクルの「９４℃で２０秒間、５６℃で３０秒間、および７２℃で１分間」、続いて、最後の伸長を７２℃で３分間、であった。最後の伸長に続いて、取り込まれなかったデオキシヌクレオチドを、そのＰＣＲ反応にエビアルカリホスファターゼ（ＳＡＰ）を０．４８ユニット加え、３７℃で２０分間インキュベートすることによって分解し、続いてＳＡＰを不活性化させるために８５℃で５分間インキュベートした。

次いで、テンプレート依存性プライマー伸長反応を、上記の多重ＰＣＲ産物において、２．０μＬ容量のｈＭＥカクテル（７２０ｐｍｏｌの３種のジデオキシヌクレオチドの各々と、７２０ｐｍｏｌの１種のデオキシヌクレオチドと、８．６ｐｍｏｌの伸長プライマーと、０．２μＬの５×ＴｈｅｒｍｏｓｅｑｕｅｎｓｅＲｅａｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒと、ＮａｎｏＰｕｒｅグレードの水とからなる）を加えることによって行った。質量増加反応のためのサーモサイクリング条件は：最初の変性を９４℃で２分間、続いて、４０サイクルの「９４℃で５秒間、４０℃で５秒間、および７２℃で５秒間」であった。１２個のＮＴＲＫ１多型部位のそれぞれの遺伝子型決定に用いる伸長プライマーを、下記の表９に示す。

その伸長産物を、質量分析法による分析に先立って、ＡＧ５０Ｘ８ＮＨ_４ＯＡｃカチオン交換樹脂と混ぜることによって、脱塩した。脱塩した多重伸長産物を、ＳｐｅｃｔｒｏＰＯＩＮＴ^ＴＭ２４ピンアプリケーターツールを製造業者の指示（ＳｅｑｕｅｎｏｍＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）に従って用いることによって、ＳｐｅｃｔｒｏＣＨＩＰ^ＴＭに適用した。このＳｐｅｃｔｒｏＣｈｉｐ^ＴＭを、ＳＣＯＵＴ３８４イオン源を装備したＢｒｕｋｅｒＢｉｆｌｅｘＩＩＩ^ＴＭ直線飛行時間質量分析計に装填した。Ｕｌｔｒａ５^ＴＭワークステーション（ＳｕｎＭｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＰａｌｏＡｌｔｏＣＡ）上のＸＡＣＱ４．０ソフトウェア、ＭＯＣＴＬ２．１ソフトウェア、ＡｕｔｏＸｅｃｕｔｅ４．２ソフトウェア、およびＸＭＡＳＳ／ＸＴＯＦ５．０．１ソフトウェアを用いて、データを取得した。引き続いて、質量分析データを、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＮＴ４．０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＳｅａｔｔｌｅＷＡ）をＳｐｅｃｔｒｏＴＹＰＥＲ^ＴＭ遺伝子型コーリング（ｃａｌｌｉｎｇ）ソフトウェア（ＳｅｑｕｅｎｏｍＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）とともに起動しているＰＣ上で解析した。

（実施例３）
本実施例は、実施例２で作成されたＮＴＲＫ１遺伝子型決定のデータからのハプロタイプの推定を例示する。

ハプロタイプを、集団サンプル中の無関係の個体にハプロタイプを割り当てるためのコンピューター実行型アルゴリズムを用いて、非位相的遺伝子型から推定した。基本的に、ＷＯ０１／８０１５６（ＧｅｎａｉｓｓａｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＨａｖｅｎ、ＣＴ）に記載される通りである。この方法において、ハプロタイプを、全ての部位においてホモ接合性である個体、または変動部位のうちのわずか１つにおいてヘテロ接合性である個体から、直接的に割り当てる。次いで、このハプロタイプの一覧を、残り（多重ヘテロ接合性）の個体中の非位相的な遺伝子型を逆重畳積分するために用いる。

品質管理分析を、推定したハプロタイプについて行った。これは、ハーディ・ワインベルク平衡の原理に従った、そのハプロタイプの頻度の分析およびそのハプロタイプ中の個々のＳＮＰの分析を含んだ。

（実施例４）
本実施例は、個体のＡＤの進行に関連する、表１におけるＮＴＲＫ１ハプロタイプの分析を例示する。

統計分析により、ＡＤの進行を特定のハプロタイプに関連付けるための自由度２のロジスティック回帰分析を用いて、特定の対立遺伝子を１コピー（患者のゲノム中に）有するかまたはコピーを（患者のゲノム中に）有さない患者と、その特定の対立遺伝子を２コピー（患者のゲノム中に）有する患者とにおいて、あるいは、その特定の対立遺伝子を（患者のゲノム中に）有さない患者と、その特定の対立遺伝子を少なくとも１コピー（患者のゲノム中に）有する患者とにおいて、ΔＡＤＡＳ−ｃｏｇを比較した。以下の共変量もまた含んだ：年齢、性別、病歴、喫煙、ＡＤＡＳ−ｃｏｇベースライン、投薬量（ＢＩＤ）、肥満度指数、およびＣＹＰ２Ｄ６。上記のロジスティック回帰は、そのハプロタイプと、ＡＤの進行の二成分による結果との間の関連の評価を含んだ。

この分析において得られる結果について、並べ替え検定（ＭＵＬＴＩＶＡＲＩＡＴＥＰＥＲＭＵＴＡＴＩＯＮＴＥＳＴＳ：ＷＩＴＨＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳＩＮＢＩＯＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ、Ｐｅｓａｒｉｎ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、２００１）を用いて、多重比較について調整を行った。この検定において、それぞれの観察についてのサブハプロタイプのデータを一定に保ち、一方で、残りの変数（結果および共変量）すべてを、共変量が常に同じ結果のままであるようにランダムに並べ替えた。上記の並べ替えのモデルを、いくつかのハプロタイプのそれぞれに適合させた。最も低いｐ値が保たれた。全体として、１０００回の並べ替えを行った。少なくとも１つの多型についての７０個のＮＴＲＫ１ハプロタイプが、個体のＡＤの進行との相関性を示すことを確認した。これらのＮＴＲＫ１ハプロタイプを上の表１に示し、そして、これらの７０個のハプロタイプについての調整していない（「ｒａｗ」）ｐ値および調整した（「ｐｅｒｍ．」）ｐ値を、下の表１０に示す。

表１０に見られるように、上記の７０個のハプロタイプのそれぞれが、個体のＡＤの進行との相関を示す。ｐ値を複数の比較について調整した場合、ハプロタイプ（１）およびハプロタイプ（２）は、最も強い相関を示した。オッズ比（Ｏ．Ｒ．）の列は、
（ａ）少なくとも１コピーの特定のハプロタイプを有する個体が、そのハプロタイプのコピーを有さない個体に比べて遅いＡＤの進行を示す可能性（この「優性」モデルにおいて、１より大きいＯ．Ｒ．は、少なくとも１コピーを有する個体が、コピーを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示す可能性が低いことを示し、そして、１未満のＯ．Ｒ．は、少なくとも１コピーを有する個体が、コピーを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示す可能性が高いことを示す）、あるいは、
（ｂ）特定のハプロタイプの２コピーを有する個体が、そのハプロタイプの１コピーを有するかもしくはコピーを有さない個体と比べて遅いＡＤの進行を示す可能性（この「劣性」モデルにおいて、１より大きいＯ．Ｒ．は、２コピーを有する個体が、１コピーを有するかもしくはコピーを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示す可能性が低いことを示し、そして、１未満のＯ．Ｒ．は、２コピーを有する個体が、１コピーを有するかもしくはコピーを有さない個体よりも遅いＡＤの進行を示す可能性が高いことを示す）を示す。。

上記を考慮すると、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が達成されることが、分かる。本発明の範囲から逸脱することなく、上記の方法および組成物において種々の変更がなされ得るので、上記の記載に含まれそして添付の図面において示される全ての事柄は、例示的意味として解釈されるべきであり、限定する意味で解釈されるべきではないことが、意図される。

本明細書において引用された全ての参考文献（特許および特許出願を含む）は、本明細書中でその全体が参考として援用される。本明細書中の参考文献の考察は、単にその著者らによってなされた主張の概要を述べるに過ぎないことを意図する。いかなる参考文献も先行技術を構成することを承認するものではない。本出願人は、引用した参考文献の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を保有する。

図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。図１Ａ〜図１Ｊは、ＮＴＲＫ１遺伝子についての参照配列（連続する線；配列番号１）を図示する。コード配列の各領域の開始位置および終止位置が、この配列の下に、括弧（［または］）と位置番号とで示され、患者コホートにおいて本出願人によって同定された多型部位および多型が、その配列中の多型部位の下に位置する改変体ヌクレオチドによって示される。

Claims

個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定するための方法であって、該方法は、
該個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程であって、ここで、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）の多型部位（ＰＳ）は、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；８８７２（ＰＳ２）；９１６６（ＰＳ３）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１７２５８（ＰＳ６）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応し、ここで、該個体は、該個体が
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）の何も有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さない場合には進行マーカーＩを有し、そして該個体は、該個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）の何も有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合には進行マーカーＩＩを有する工程
を包含する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプのうちのいずれかを含むＰＳセット中の各ＰＳについての前記個体の遺伝子型を得る工程、ならびに
該ＰＳセットについてハプロタイプペアを同定するために、該得る工程の結果を用いる工程
を包含する、方法。
請求項２に記載の方法であって、前記ＰＳセットについての前記個体の遺伝子型は、
（ａ）プライマー伸長アッセイ；
（ｂ）対立遺伝子特異的ＰＣＲアッセイ；
（ｃ）核酸増幅アッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｅ）ミスマッチ検出アッセイ；
（ｆ）酵素的核酸切断アッセイ；および、
（ｇ）配列決定アッセイ
のうちのいずれかによって得られる、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記決定する方法は、
表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）、
表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のいずれかの置換ハプロタイプ
のいずれかについての前記個体のコピー数に関する情報を提供するデータレポジトリを調べる工程
を包含する、方法。
請求項４に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記方法は、個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（３）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（３）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（３）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないかを決定する工程
を包含する、方法。
請求項６に記載の方法であって、前記方法は、個体が、表１におけるハプロタイプ（３）の２コピーを有するか、もしくは１コピーを有するかまたはいずれかのコピーも有さないかを決定する工程を包含する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、方法。
請求項８に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についてであり、そして該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（３）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記置換ハプロタイプのうちの置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの置換されたＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、方法。
請求項１０に記載の方法であって、前記置換するＰＳにある対立遺伝子と前記表１におけるハプロタイプ（３）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記個体は、白色人種である、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記個体は、認識障害を有すると診断される、方法。
個体を第一の進行マーカー群または第二の進行マーカー群に割り当てるための方法であって、該方法は、
該個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さないか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有するかを決定する工程であって、ここで、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）における多型部位（ＰＳ）は、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；８８７２（ＰＳ２）；９１６６（ＰＳ３）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１７２５８（ＰＳ６）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する工程、ならびに、
該個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーを有するか、または（ｉ）〜（ｉｉｉ）の何も有さないか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のいかなるコピーも有さない場合に、該第一の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、
（ａ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（４１）およびハプロタイプ（６７）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか；あるいは、
（ｂ）
（ｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）、
（ｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｉｉｉ）表１におけるハプロタイプ（４２）〜（６６）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの少なくとも１コピーを有する場合に、該第二の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかを含むＰＳセットにおける各ＰＳについて前記個体の遺伝子型を得る工程、ならびに、
該ＰＳセットについてハプロタイプペアを同定するために、該得る工程の結果を用いる工程
を包含する、方法。
請求項１５に記載の方法であって、前記ＰＳセットについての前記個体の遺伝子型は、
（ａ）プライマー伸長アッセイ；
（ｂ）対立遺伝子特異的ＰＣＲアッセイ；
（ｃ）核酸増幅アッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｅ）ミスマッチ検出アッセイ；
（ｆ）酵素的核酸切断アッセイ；および、
（ｇ）配列決定アッセイ
のうちのいずれかによって得られる、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記決定する工程は、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの置換ハプロタイプ
のうちのいずれかについて前記個体のコピー数に関する情報を提供するデータレポジトリを調べる工程
を包含する、方法。
請求項１７に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。
請求項１４に記載の方法であって、該方法は、
前記個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（３）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（３）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（３）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有するか、または（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかの１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないかを決定する工程；ならびに、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（３）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（３）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（３）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの１コピーを有するか、または（ａ）〜（ｃ）の何も有さない場合に、前記第一の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、
（ａ）表１におけるハプロタイプ（３）、
（ｂ）表１におけるハプロタイプ（３）の連鎖ハプロタイプ、および、
（ｃ）表１におけるハプロタイプ（３）の置換ハプロタイプ、
のうちのいずれかの２コピーを有す場合に、前記第二の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
請求項１９に記載の方法であって、該方法は、
前記個体が、表１におけるハプロタイプ（３）の２コピーを有するか、または１コピーを有するかもしくはいかなるコピーも有さないかを決定する工程；ならびに、
該個体が、表１におけるハプロタイプ（３）の１コピーを有するか、または何も有さない場合に、前記第一の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、および、
該個体が、表１におけるハプロタイプ（３）の２コピーを有す場合に、前記第二の進行マーカー群に該個体を割り当てる工程、
を包含する、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記個体は、白色人種である、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記個体は、認識障害を有すると診断される、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、方法。
請求項２３に記載の方法であって、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についてであり、そして該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（３）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、方法。
請求項１４に記載の方法であって、前記置換ハプロタイプ中の置換するＰＳ上にある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかにおける置換されるＰＳ上にある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、方法。
請求項２５に記載の方法であって、置換するＰＳ上にある前記対立遺伝子と表１におけるハプロタイプ（３）における置換されるＰＳ上にある前記対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、方法。
個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定するためのキットであって、該キットは、一つ以上の多型部位（ＰＳ）からなるセットのうちの各ＰＳにある対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、該１以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｅ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｌ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｐ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｓ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｕ）ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｗ）ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｙ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｚ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ａａ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｅｅ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆｆ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｊｊ）ＰＳ６、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｋｋ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｌｌ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ｐｐ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｒｒ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｔｔ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ９；
（ｖｖ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｗｗ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｘｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚ）ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ａａａ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃｃｃ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｇｇｇ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｉｉｉ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｊｊｊ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｌｌｌ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｒｒｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｓｓｓ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、または、
（ｔｔｔ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
のうちのいずれかであり、ここで、セット（ａ）〜（ｒｒｒ）中の列挙されたＰＳは、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；８８７２（ＰＳ２）；９１６６（ＰＳ３）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１７２５８（ＰＳ６）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、該キットは、前記一つ以上のＰＳからなるセットにおける各ＰＳにある対立遺伝子のうちの少なくとも１つを同定するために設計された、１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットを含み、ここで、該１以上のＰＳからなるセットは、
（ａ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂ）ＰＳ２、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄ）ＰＳ２、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｅ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｇ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｉ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｊ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｋ）ＰＳ２、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｌ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｐ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｓ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｔ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｕ）ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｖ）ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｗ）ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｙ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｚ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ａａ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｂｂ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｃｃ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｄｄ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｅｅ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｆｆ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｇｇ）ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｈｈ）ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｉｉ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｊｊ）ＰＳ６、ＰＳ９、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｋｋ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｌｌ）ＰＳ６、ＰＳ７、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｍｍ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｎｎ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｏｏ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ｐｐ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｑｑ）ＰＳ３、ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｒｒ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｓｓ）ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｔｔ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１２；
（ｕｕ）ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ９；
（ｖｖ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ４、およびＰＳ６；
（ｗｗ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１２；
（ｘｘ）ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ９；
（ｙｙ）ＰＳ６、ＰＳ８、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｚｚ）ＰＳ６、およびＰＳ８；
（ａａａ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｂｂｂ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｃｃｃ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｄｄｄ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１１；
（ｅｅｅ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｆｆｆ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ９；
（ｇｇｇ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ１１、およびＰＳ１２；
（ｈｈｈ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１１；
（ｉｉｉ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ８；
（ｊｊｊ）ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｋｋｋ）ＰＳ１、ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｌｌｌ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ８、およびＰＳ１１；
（ｍｍｍ）ＰＳ３、ＰＳ６、ＰＳ７、およびＰＳ１２；
（ｎｎｎ）ＰＳ３、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｏｏｏ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ１１；
（ｐｐｐ）ＰＳ２、ＰＳ４、ＰＳ６、およびＰＳ７；
（ｑｑｑ）ＰＳ５、ＰＳ６、およびＰＳ１２；ならびに
（ｒｒｒ）ＰＳ５、ＰＳ６、ＰＳ９、およびＰＳ１２；
（ｓｓｓ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての連鎖ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット、および、
（ｔｔｔ）表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかについての置換ハプロタイプ中の１以上のＰＳからなるセット
を含み、ここで、セット（ａ）〜（ｒｒｒ）中の列挙されたＰＳは、配列番号１のヌクレオチド位置：１８０４（ＰＳ１）；８８７２（ＰＳ２）；９１６６（ＰＳ３）；１２６９９（ＰＳ４）；１７１４５（ＰＳ５）；１７２５８（ＰＳ６）；１９８１９（ＰＳ７）；１９８３３（ＰＳ８）；１９９４３（ＰＳ９）；２００２０（ＰＳ１１）；および２０８００（ＰＳ１２）に対応する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記１以上のオリゴヌクレオチドからなるセットは、前記１以上のＰＳからなるセットにおける各ＰＳにある両方の対立遺伝子を同定するために設計される、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記１以上のＰＳからなるセットは、（ｃ）、（ｓｓｓ）、または（ｔｔｔ）であり、
ここで、該セットが（ｓｓｓ）である場合、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についての連鎖ハプロタイプであり、
該セットが（ｔｔｔ）である場合、前記置換ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についての置換ハプロタイプである、キット。
請求項３０に記載のキットであって、前記１以上のＰＳからなるセットが（ｃ）である、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記個体が白色人種である、キット。
請求項２７に記載のキットであって、該キットは、
（ａ）前記１以上のＰＳからなるセットのうちの各ＰＳにある前記個体中に存在する対立遺伝子を同定するために、ヒト核酸サンプルに対して、１つ以上の反応を実施すること、および
（ｂ）該個体が、進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを、該同定された対立遺伝子に基づいて決定すること
についての指示を含む説明書をさらに備える、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちの少なくとも１つとの間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｃ）または（ｓｓｓ）であり、
該セットが（ｓｓｓ）である場合、前記連鎖ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についての連鎖ハプロタイプであり、そして
該連鎖ハプロタイプと表１におけるハプロタイプ（３）との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記置換ハプロタイプ中の置換するＰＳにある対立遺伝子と、表１におけるハプロタイプ（１）〜（７０）のうちのいずれかの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．７５、少なくとも０．８０、少なくとも０．８５、少なくとも０．９０、少なくとも０．９５、および１．０からなる群より選択されるΔ^２値を有する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｃ）または（ｔｔｔ）であり、
ここで、該セットが（ｔｔｔ）である場合、前記置換ハプロタイプは、表１におけるハプロタイプ（３）についての置換ハプロタイプであり、該置換ハプロタイプにおける置換するＰＳにある対立遺伝子と前記表１におけるハプロタイプ（３）のうちの置換されるＰＳにある対立遺伝子との間の連鎖不均衡は、少なくとも０．９５のΔ^２値を有する、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含む対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブであり、ここで、該配列は、配列番号２〜１２およびそれらの相補配列のいずれかである、キット。
請求項３８に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｃ）であり、そして前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、第一のＡＳＯプローブ、第二のＡＳＯプローブ、第三のＡＳＯプローブ、第四のＡＳＯプローブ、第五のＡＳＯプローブ、および第六のＡＳＯプローブであり、
該第一のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３またはその相補配列であり、配列番号３中のＹはＴであり、
該第二のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３またはその相補配列であり、配列番号３中のＹはＣであり、
該第三のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号７またはその相補配列であり、配列番号７中のＲはＧであり、
該第四のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号７またはその相補配列であり、配列番号７中のＲはＡであり、
該第五のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号１１またはその相補配列であり、配列番号１１中のＹはＴであり、そして
該第六のＡＳＯプローブは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号１１またはその相補配列であり、配列番号１１中のＹはＣである、キット。
請求項２７に記載のキットであって、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含むプライマー伸長オリゴヌクレオチドであり、該配列は、配列番号１３〜５６のうちのいずれかである、キット。
請求項４０に記載のキットであって、前記一つ以上のＰＳからなるセットは、（ｃ）であり、そして、前記一つ以上のオリゴヌクレオチドからなるセット中の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、第一のプライマー伸長オリゴヌクレオチド、第二のプライマー伸長オリゴヌクレオチド、および第三のプライマー伸長オリゴヌクレオチドであり、
該第一のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号３６および配列番号４７のいずれかであり、
該第二のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号４０および配列番号５１のいずれかであり、
該第三のプライマー伸長オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列を含み、該配列は、配列番号４４および配列番号５５のいずれかである、キット。
個体のアルツハイマー病（ＡＤ）の進行を予測するための方法であって、該方法は
該個体が進行マーカーＩを有するかまたは進行マーカーＩＩを有するかを決定する工程；および
該決定する工程の結果に基づき予測を行う工程
を包含する、方法。
請求項４２に記載の方法であって、前記個体が進行マーカーＩを有すると決定される場合に、前記予測は、進行マーカーＩを有さない個体よりも緩やかなＡＤの進行を該個体が示す可能性が高いという予測であり、そして、ここで、前記個体が進行マーカーＩＩを有すると決定される場合に、前記予測は、進行マーカーＩＩを有さない個体よりもよりも緩やかなＡＤの進行を該個体が示す可能性が低いという予測である、方法。
請求項４２に記載の方法であって、前記決定する工程は、前記個体が、進行マーカーＩを有するか進行マーカーＩＩを有するかを示すデータレポジトリを調べる工程を包含する、方法。
請求項４４に記載の方法であって、前記データレポジトリは、前記個体の医療記録または前記個体の医療データカードである、方法。