JP2007511293A - 上皮処置の方法および上皮を処置するためのデバイス - Google Patents

Abstract

本明細書において、眼を処置するための方法およびデバイスが記載される。ここで、上皮弁は、上皮の離層によって眼から持ち上げられている。一部の処置方法は、離層の前、離層の間もしくは離層の後に、角膜、上皮もしくは眼に対して有効な処置剤を投与する工程を包含する。多くの処置剤が記載される。例示的な処置剤としては、接着分子、潤滑剤、栄養剤、成長因子などが挙げられる。他に記載されるそのような処置のための処置方法およびデバイスは、離層の前、離層の間もしくは離層の後に、眼、上皮もしくは角膜を冷却する工程に関する。一部の改変において、上記冷却する工程は、離層の間に離層用デバイスを有効な温度に冷却する工程を包含する。他の改変において、上記冷却する工程は、離層の前、離層の間もしくは離層の後に、冷却流体を、眼、上皮もしくは角膜に導入する工程を包含する。

Description

（分野）
一般的に、本明細書において記載されるデバイスおよび方法は、眼科学の分野において有用である。より詳細には、記載される方法およびデバイスは、屈折矯正眼手技（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｅｙｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の分野において有用であり、例えば、矯正眼科レーザー処置によって上皮下または結膜（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）中にコンタクトレンズを導入する場合において、上皮層の一部を持ち上げるかもしくは分離する場合、または上皮層にポケットを形成する場合に、実施され得る。

（背景）
角膜は、眼の最外層である。これは透明な層であり、光の焦点を合わせて、網膜上に像を生じるのを助ける。多くの他の身体組織と異なり、角膜は、それに栄養を与え、また感染から防御するための血管を含まない。代わりに、角膜は、細胞およびタンパク質から構成され、涙液およびその背後の房を満たす眼房水からその栄養を受け取る。角膜は、５つの基底層から構成される：上皮、ボーマン層、支質、デスメ膜、および内皮。各層は、個別かつ固有の機能を提供すると考えられている。

上皮は、角膜の最外層である。これは、角膜組織厚の約１０％を構成し、そして２つの主要な機能を有する。第一に、上皮は、外来物質の眼への通過を遮断するために機能する。第二に、上皮は、酸素および栄養素を吸収する滑らかな表面を提供するために機能する。上皮は、数千の小さな神経終末で満たされ、これらは、こすった場合もしくは擦過した場合の痛みに対して、角膜を非常に敏感にしている。上皮細胞が固着してそれ自身を組織化する基礎として働く上皮の部分は、基底膜と呼ばれている。

上皮の基底膜の直下に位置するものは、ボーマン層として公知の組織の透明なシートである。このボーマン層は、コラーゲンと呼ばれる強靭な層状のタンパク質繊維から構成される。ボーマン層の下は、支質であり、これは、角膜の厚さの約９０％を構成する。これは主に、水およびコラーゲン（Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲン）から構成される。コラーゲンは、角膜にその強度、弾性、および形態を与える。さらに、コラーゲンの形状、配置、および間隔は、角膜の光伝達透過性を生じることにおいて重要である。

支質の下は、デスメ膜である。デスメ膜は、薄いが、強靭な組織のシートであり、感染および損傷に対する保護障壁として働く。デスメ膜は、コラーゲン線維から構成され、支質の性質と異なる性質を有する。デスメ膜は、その下に位置する内皮細胞によって作られる。

内皮は、角膜の最内層である。内皮細胞の薄い層は、角膜を透明に保つのに重要である。内皮の主要な仕事は、過剰の流体を支質の外にポンプ排出することである。このポンプ作用がない場合、支質は水で膨張し、濁るようになり、そして最終的に不透明になる。健康な眼では、角膜内に移動する流体と角膜の外にポンプ排出される流体との間で、完璧なバランスが維持されている。疾患もしくは外傷によって一旦内皮細胞が破壊されると、それらは永久に失われる。

通常、角膜と眼の形状は、完璧ではなく、網膜上の像は、ぼやけるか、または歪む。これらの不完全さは、屈折誤差（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｅｒｒｏｒ）と呼ばれる。屈折誤差の３つの主な型が存在する：近視（ｍｙｏｐｉａ）（近視（ｎｅａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ））、遠視（ｈｙｐｅｒｏｐｉａ）（遠視（ｆａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ））、および乱視（ａｓｔｉｇｍａｔｉｓｍ）（角膜もしくはレンズの不規則性によって引き起こされる網膜上の像の歪み）。これらの屈折誤差の組み合わせは、多くの人々で共通である。眼鏡およびコンタクトレンズは、これらの誤差を補償および一時的に矯正するために設計されている。しかし、外科的手技（例えば、ＬＡＳＩＫ、ＲＫ、ＰＲＫ、およびＬＡＳＥＫ）もまた利用可能である。

ＬＡＳＩＫとは、レーザー支援インサイチュ角膜曲率形成術（Ｌａｓｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）を意味する。これは、角膜の形状を恒久的に変化させる手順である。ＬＡＳＩＫの間、ミクロケラトームと呼ばれるナイフが、角膜において弁（ｆｌａｐ）を切断するために使用される。この弁の端部にヒンジが残され、これは、支質を現わすために折り畳まれる。エキシマーレーザーが使用されて、支質の一部の形を作るか、またはこれを切除する。ついでこの弁が再配置される。支質の適切な形状は、患者の悩む屈折誤差の型に依存する。

放射状角膜切開（「ＲＫ」）および光学的角膜屈折矯正手術（「ＰＲＫ」）は、角膜を再成形するために使用される他の屈折矯正手順である。ＲＫにおいて、ナイフが使用されて、角膜において小さなスリットを切開し、それによってその形状を変化させる。ＰＲＫは、角膜を再成形するためにレーザーが使用されることを除いて、ＲＫに類似する。多くの場合、ＬＡＳＩＫ手順およびＰＲＫ手順において同じ型のレーザーが使用される。この２つの手順の間の主な違いは、レーザーで切除される前に支質を露出する方法である。ＰＲＫにおいて、上皮は、下部の支質層を露出するために削り取られる。ＬＡＳＩＫにおいては、支質層において弁が切られ、そしてその弁は折り畳まれる。ＲＫおよびＰＲＫには、これより他に共通の手順はない。

ＬＡＳＥＫとは、レーザー支援上皮下角膜切開（Ｌａｓｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｓｕｂ−Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｋｅｒａｔｅｃｔｏｍｙ）を意味する。ＬＡＳＥＫでは、ミクロケラトームは使用せず、支質の中央での刃による切断部も作られない。本質的に、ＬＡＳＥＫは、ＬＡＳＩＫ手順およびＰＲＫ手順の望ましい特徴を混ぜ合わせたものと考えられ得る。ＬＡＳＥＫにおいて、アルコールの希釈溶液は、上皮の最外側表面を緩めて、除去するために適用される。一旦上皮層が除去されると、次いでエキシマーレーザーが使用されて、ＬＡＳＩＫおよびＰＲＫにおけるように、角膜を再成形する。エキシマーレーザー処置が完了すると、次いでこの上皮層はその元の位置に戻される。

発明者の以前の出願の一つにおいて、発明者は、屈折矯正手順の一工程として上皮弁を形成するか、または上皮層を除去するための他の方法を記載した。これは、いくつかの点で、直前に記載されたその方法より優れている。つまり、発明者らの方法は、代表的に、純粋な上皮弁の作製に関する。「分離」の平面は、基底上皮細胞の下部細胞膜の直下、かつ前部角膜支質のＩ型コラーゲンおよびＩＩＩ型コラーゲンの直上である。発明者は、純粋な上皮弁またはポケットを上皮離層として作製する、発明者の方法に言及する。これらの方法は、特許文献１、発明の表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｆｌａｐｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏｒｎｅａ ａｎｄ ｆｏｒ Ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｌｅｎｓｅｓ Ｂｅｎｅａｔｈ ａｎｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｆｌａｐ ｏｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｄｅｌａｍｉｎａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｌｅｎｓｅｓ」に記載されている（２００３年１月１７日出願、この全体は本明細書によって参考として援用される）。

上皮離層は、発明者が以前に記載したように、化学的、熱的、または機械的なデバイスおよび手順によって実施され得る。例えば、浸透圧膨張（例えば、１Ｍ ＮａＣｌ溶液による）は、基底膜（すなわち、透明板）において分離を実現し、純粋な上皮弁が作製される結果となる。吸引膨張も同様である。さらに、透明板は、付着の連結が最も弱く、基底膜に沿った機械的な力は、透明板に沿ったブラントジセクションを生じる結果となる。機械的プローブまたは流体の力強い導入は、上皮弁を作製するためのブラントジセクションを実現するために使用され得る。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０１５４９

（詳細な説明）
眼は、光エネルギーの量子を神経の活動電位に変換する網膜の特殊なレセプター上に光を集めるように設計されている。図１Ａに示されるように、眼の最外層は、角膜（１０２）である。角膜の縁部は、堅い線維性コラーゲンの強膜（１０４）で縁取られている。これは、角強膜層と称される。角膜（１０２）は、眼の前部１／６を含む角強膜層の一部である。角膜の滑らかな弯曲は、網膜（１０６）上に像を焦点合わせする主な原動力であり、この弯曲は、眼の６０ジオプトリの収束力の多くを提供する。

上記のように、角膜は、無血管性構造であり、そしてほとんどは眼房水（１０８）からの栄養素および酸素の拡散によって、維持される。また図１Ａには、レンズ（１１０）が示される。図１Ｂによって、角膜の５つの基本の層が分解形式で示される：上皮（１１２）、ボーマン層（１１４）、支質（１１６）、デスメ膜（１１８）、および内皮（１２０）である。

以前に記載されたように、屈折矯正眼手技の多くは、剥離のためその下の支質に接近するために、上皮層の一部を除去するか、または脇に押しやることを必要とする。発明者は、好ましい上皮弁作製方法が、純粋な上皮弁もしくは上皮ポケットの作製に関することを見出した。この方法では、「分離」の平面は、基底上皮細胞の下部細胞膜の直下、かつ前部角膜支質のＩ型コラーゲンおよびＩＩＩ型コラーゲンの直上にある。発明者は、純粋な上皮弁もしくはポケットを上皮離層として作製する、発明者の方法に言及する。

図２Ａに示されるのは、最外部の上皮層（２０２）がインタクトである、角膜（２００）である。剥離のため支質（２０４）に接近するために、上皮層（２０２）は、部分的に除去され得るか、または脇に押しやられ得る。図２Ｂは、上皮離層後の角膜（２０６）を示す。ここに示すように、純粋な上皮弁（２０８）が作製されており、支質領域（２１０）は、剥離またはコンタクトレンズの配置のために接近可能に残されている。上皮ポケット（上皮弁の一部）の形成もまた、例えば、スパーテルのような鈍な離層デバイス（おそらく、振動）を用いて容易に作製され得る。

上皮離層は、以前に記載されたように、種々の適切な技術によって実施され得る。例えば、化学的、熱的もしくは機械的なデバイスおよび手順が使用されて、上皮を離層し得る。適切な上皮離層の技術の例は、図３Ａおよび３Ｂに示される。図３Ａに示されるのは、上皮離層のための吸引装置（３００）である。

吸引装置（３００）は、上皮接触表面（３０４）を有する吸引チャンバー（３０２）および吸引源（示さず）を備える。操作において、吸引装置（３００）は、上皮層上に配置され、そして吸引源が起動される。これは、吸引膨張部（３０６）、そして結果として上皮弁の形成を生じる。

別の適切な上皮離層の方法は、図３Ｂに示される。図３Ｂに示されるのは、ブラントジセクター（３０８）である。ブラントジセクターは、上皮（３１０）と膠原性支質組織（３１２）との間に配置するために適切な、非切断表面を有する。本明細書中で使用される場合、用語「非切断」とは、ブラントジセクターが、通常の力で使用された場合に、角膜の支質を切開する能力を有さないことを意味する。発明者のブラントジセクターは、基底膜領域において、天然の最も弱い付着点（すなわち、透明板）で、角膜の支質層から上皮を分離する。

上皮離層はまた、本質的に化学的であり得る。発明者は、上皮離層のための適切な化学組成物が、発疱薬（例えば、１Ｍ高張生理食塩水、エタノール、カンタリジン、およびＣＥＥＳ）を含むことを見出した。眼への適用の前に、希釈剤もまたこの組成物に添加され得る。カンタリジンのための適切な希釈剤は、アセトンである。ＣＥＥＳのための適切な希釈剤は、水もしくは加湿された空気である。代表的に、カンタリジンおよびＣＥＥＳを用いる場合、この化合物は、基底上皮細胞自身を破壊することによって作用するが、この基底上皮層上に位置する上皮細胞を害さない。１Ｍ高張生理食塩水が使用される場合、基底膜複合体は、透明板に沿って分解する。基底上皮細胞は、一般的に破壊されない。１Ｍ高張生理食塩水中での任意の上皮のインキュベーションは、下部結合組織からの上皮の純粋な分離を達成する。

任意の適切な離層技術によって純粋な上皮の弁もしくはポケットが作成された後、支質は、図４Ａに示されるように、レーザー（４００）によって成形もしくは剥離され得るか、あるいは別の方法で処理され得る。次いで、上皮弁が再配置され、眼が治癒する。あるいは、上皮下コンタクトレンズ（おそらく、矯正レンズ）が角膜上に配置され得、そして上皮弁がこのレンズの中央表面上に再配置される。いくつかの例において、レーザー手順の後、バンデージコンタクトレンズ（ここでは示さず）が提供されて、上記治癒プロセスを補助する。しかし、発明者らは、時々、このようなレーザーベースの屈折矯正手順の後、再配置された弁の中心において、一部患者の上皮が「融解」を受けることに気付いた。これは、上皮弁の上記「融解領域」の上皮細胞が死滅した症例である可能性がある。多くの場合、この現象は、支質が剥離された領域（４０２）のすぐ上の領域において見出される。図４Ｂに示されるように、上皮層は分解し、角膜を保護されない状態にする。

眼、角膜（上皮除去されているか、もしくはされていない）、または上皮弁の処置のための、このような上皮分解を減少させるか、最小化させるか、または防止するための方法が、本明細書において記載される。上皮分解は、多くの理由によって引き起こされ得る。例えば、剥離手順もしくは離層手順は、ボーマン膜の自然な細胞生物学を破壊または変化させ得る。例えば、これらの手順は、特定の接着分子を破壊してしまう可能性があり、このことは、確実に適切な上皮創傷治癒を行うことを必要とする。これらの場合、屈折矯正手順の間、角膜に接着分子を元通り提供することが所望され得る。例えば、接着性の点眼溶液が、剥離の前もしくは直後、および上皮弁の再設定の前もしくは後に、投与され得る。このように、天然の接着が回復され得る。適切な接着分子の分類としては、セレクチン、インテグリン、およびカドへリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの分類の範囲内の接着分子の例としては、Ｉ〜ＸＩ型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、Ｅ−カドへリン、ビトロネクチンなどが挙げられる。接着分子の混合物もまた、望ましくあり得る。

離層用デバイスは、基底上皮細胞を、または上皮層全体を完全に、損傷している可能性がある。離層手順の間に角膜が潤滑であることは、この問題を軽減し得る。例えば、潤滑物質が離層用デバイスに添加され得るか、または角膜に直接的に（例えば、点眼の形態で）与えられ得る。任意の適切な潤滑剤が使用され得る。例えば、潤滑剤は、粘弾性の水性ポリマー、またはポリマーの組み合わせであり得る。適切な潤滑剤の例としては、ポリアクリル酸、ポリアクリルイミド、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの潤滑剤の混合物もまた適切であり得る。

別の処置手順は、離層手順の前、間もしくは後に、眼，角膜もしくは上皮を、例えば離層手順の間にデバイスの温度を冷却することによって、冷却する工程に関する。より低い温度は、上皮に引き起こされる損傷の可能性の範囲を限定する。あるいは、冷却流体が、離層手順の前、間もしくは後に、眼、角膜もしくは上皮に添加され得る。したがって、上記離層用デバイスは上皮に引き起こされる損傷の量の減少を補助するために冷却され得る。いずれの事象においても、上皮に対する損傷の程度は、屈折矯正手順の間の角膜の過剰な乾燥、ふき取りまたは洗浄を回避することによって、最小限にされ得る。

別の処置レジメンは、離層手順の前、間もしくは後での、角膜上皮下へのＩＬ−１レセプターアゴニストまたはＦＡＳレセプターアゴニストの導入である。例えば、損傷の際、インターロイキン−１（ＩＬ−１）αおよびＩＬ−１βが角膜上皮細胞から放出され、アポトーシスを刺激し得ると考えられている。

別の処置は、眼房水から上皮層への栄養素の供給の連鎖を再設定する工程を包含する。酸素および栄養素の持続的供給がない場合、上皮細胞は死滅する。一手順は、上皮層に必要とされる栄養素を供給する薬剤の能動的貯蔵物（ａｃｔｉｖｅ ｄｅｐｏｔ）を提供する工程を包含する。この栄養剤は、上皮に栄養を与えるのに有用な種々の薬剤を含有する。例えば、この栄養剤は、ビタミン、ミネラル、水、塩、他の栄養素、およびこれらの混合物から選択され得る。

上記のように、バンデージコンタクトレンズは、一部の場合に使用されて、治癒プロセスを補助する。このようなレンズが周囲環境から上皮への栄養素または酸素の流れを可能にすることを保証するために、伝統的に使用されるバンデージコンタクトレンズの構造は変更され得る。例えば、伝統的バンデージコンタクトレンズ（例えば、シリコーンベースのヒドロゲルおよび他の認可された高分子材料から作製される）の適切な改変物は、図５Ａおよび５Ｂに示される。発明者のバンデージコンタクトレンズは、図５Ｃおよび５Ｄに示される。図５Ａに示されるように、バンデージコンタクトレンズ（５００）は、上皮層（５０２）の頂部に配置される。ここで、バンデージコンタクトレンズ（５００）は、多くの場合にバンテージとして利用される、伝統的なソフトコンタクトレンズと同じ材料で構成されていなくともよい。代わりに、このバンデージコンタクトレンズ（５００）は、そこからの栄養素に流れに対して特別に透過性にされた材料から構成され得る。例えば、特定のメッシュまたはスクリーン様材料が有用であり得る。同様に網状のポリマー構造（おそらく、ゲルから構成される）が使用され得る。

伝統的なバンデージコンタクトレンズが改変され得る別の方法は、図５Ｂに示される。ここで示されるのは、伝統的バンデージコンタクトレンズ（５０４）であり、これは、上皮層（５０６）を覆っている。このバンデージコンタクトレンズ（５０４）は、それを通る少なくとも一つの孔（ｈｏｌｅ）、スリット、穿孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）、または開口部を提供するように改変されている。このように、酸素および栄養素は、上皮を通過し得る。

図５Ｃは、多くの場合、レンズのほぼ中央に開口部（５０８）を有する本発明者のバンデージコンタクトレンズ（５０６）の断面図を示す。一般的に、このレンズの背面は、実質的に、眼の表面に合う形状である。バンデージコンタクトレンズは、多くの材料（例えば、抗アポトーシス剤）で処理され得る。さらにこのレンズは、本開示の他の部分で考察されるように、他の適切な材料もしくは他の所望される材料（抗生物質および栄養物質を含む）を注入されるか、それらで処理され得る。図５Ｄは、完全性のために、図５Ｃで示されるコンタクトレンズの斜視図を示す。これらのバンテージレンズは、上皮弁が持ち上げられる手順と、離出された領域に上皮弁が再配置される前に実施されるレーザーベースの手順とを組み合わせて使用される場合、特別な用途を有する。このような手順において、発明者のバンデージレンズは、再配置された上皮組織上に配置される。一般的に、レンズの外径は、持ち上げられて再配置される上皮の縁部を覆って、眼瞼の結膜がその縁部と接触するのを防止するのに十分である。入れ代わって、開口部の直径は、結膜が、レーザー手順行われた角膜の領域上の上皮に接触するのを可能にするのに十分であるべきである。例えば、多くのレーザー角膜再形成デバイスは、５〜７ｍｍの直径を有する角膜領域を利用する。結果として、直径約９ｍｍの孔もしくは開口部が、レーザー処理された領域上の上皮と眼瞼の結膜との接触を可能にするために適切である。開口部の適切な範囲は、６〜１０ｍｍである。レンズ（５０６）における開口部（５０８）は、レンズが孔を有さない場合のレンズの前面の面積の、１０％超、２０％超、２５％超、３０％超、および４０％超の、種々の面積を有し得る。

レンズのために適切なポリマーとしては、種々の親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、リドフィルコン（ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ）、ポリエチレンオキシド、ポリｎ−ビニルピロリドン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸（架橋されたもの）、およびコンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔａｎ ｓｕｌｆａｔｅ））が挙げられる。多くの場合、発明者は、バンテージレンズとしてのその機能を高めるために、ポリマーの物理的多孔性が増大することが望ましいことを見出した。二相相互貫入網を用いたレンズの形成、さらなる穿孔のためにピンホールを形成するためのレーザーなどによる剥離、およびピンホール穿孔を作製するための小型の心軸を有するレンズの成形は、全て、さらなる穿孔を作製するために適切な手順である。

離層手順または剥離手順が、種々の角膜細胞の中またはそれらの細胞間でのシグナル伝達経路に干渉し、それによって上皮弁細胞の死を引き起こす場合、適切な薬理学的因子の適用が所望される。つまり、これらの手順は、角膜内の単一の分子を変更し得、次いで上皮細胞のアポトーシスを生じるドミノ効果を有し得る。細胞間の不適当なシグナル伝達の補正は、適切なシグナル伝達を生じる薬理学的因子の投与によって達成され得る。

さらに別の処置手順は、離層手順の間、その後もしくはその前でのヘパトサイト（ｈａｐａｔｏｃｙｔｅ）成長因子またはケラチノサイト成長因子の導入を包含する。ヘパトサイト成長因子およびケラチノサイト成長因子は、線維芽細胞によって産生されるパラクリン成長因子であり、これは上皮細胞を調節する。これらの成長因子は、角膜実質細胞により分泌され、これらは、上皮細胞における創傷治癒および恒常性機能を調節する。例えば、ヘパトサイト成長因子およびケラチノサイト成長因子は、角膜上皮細胞増殖を刺激し得る。同様に、ヘパトサイト成長因子は、角膜上皮細胞の分化を阻害し得る。したがって、一つの処置レジメンは、上皮細胞増殖と上皮細胞分化の阻害との同時刺激を包含する。

非上皮形成表面上の上皮創傷治癒は、上皮細胞の機能に依存する。いわゆる「治癒中」の上皮細胞は、機能的に、および表現型的に、恒常的な（通常損傷されていない上皮に存在する）上皮細胞と異なる。恒常的上皮細胞は、基底細胞層で、遅い速度で増殖し、そして最後に、娘細胞が内部、上方、および上皮表面に向かって押し込まれる場合に分化する。基底細胞層において、一つの主要な機能は、より多くの上皮細胞を産生することである。これは、非タンパク分解性、非再構築性であり、そして単に維持状態を提供する。

治癒中の上皮細胞は、一方で、表現型的に、かつ機能的に、恒常的上皮細胞とは異なる。治癒中の上皮細胞は、移動およびそれらが移動する基質の再構築を受ける。治癒中の上皮細胞は、それらの細胞間接着（デスモソーム）を溶解し、そして移動能のためのアクチンフィラメントを産生する。移動に加えて、治癒中の上皮細胞は、生存可能な下層から生存不可能な下層を吸収／溶解する。従って、これらの細胞は、プロテアーゼ（例えば、間質性コラーゲナーゼ、プラスミノーゲン活性因子、およびマトリックスメタロプロテアーゼ）を産生する。

別の処置法は、恒常的上皮細胞および治癒中の上皮細胞における違いを使用する。説明的な用途は、図６Ａおよび６Ｂに示される。図６Ａに示されるように、末梢上皮細胞（６００，６０２）は、インタクトであり、そして恒常状態である可能性があり得る。インタクトな上皮細胞の少なくとも一部は、治癒プロセスにおける補助のために剥離領域（６０４）を覆うために移動され得る。同様に、図６Ｂに示されるように、インタクトな恒常的上皮細胞（６０６，６０８）の少なくとも一部は、除去され得、そして剥離された支質領域（６１０）上に（おそらく、濃縮された形式で）導入され得る（６１２）。

図７Ａは、離層手順における使用のために適切な一体型の冷却液流を有する吸引デバイスまたは吸引環の斜視図を示す。図７Ｂは、図７Ａのデバイスの断面図を示し、そして図７Ｃは、冷却液流の通過経路および吸引器の取り付けラインの配置を示す、上記デバイスのハンドルの断面図を示す。

図７Ａは、開口部（７０２）を有する吸引環（７００）を示す。この開口部を通して、上皮手順の間に角膜を見ることができる。ハンドル（７０６）によって支持されるヨーク（７０４）がまた示され、これを通して冷却液および吸引器が取り付けられる。これらの図に見られるような吸引環は、多くの場合、この外科的分野において公知の他のものと同様である。これは、手術される眼の角膜を平坦にするか、もしくは「不遊化（ａｐｌａｎａｒｉｚｅ）」することを可能にする大きさおよび型のものであり得るか、または吸引環（７００）が眼に配置された後に眼の前面のかなり大きい伸展部を作製する大きさおよび型のものであり得る。この特定の例において、環（７００）自体は、流動する冷却液のための閉鎖式熱交換器として作動し、さらに、上皮離層手順を実行する安定表面を提供する。

図７Ａおよび７Ｂが、吸引環（７００）の下部側面上に置かれたゴムのスカート（７０８）の存在を示すことに注意すべきである。これは、吸引環（７００）の適合および安定性（ｃｏｍｆｏｒｔ）をより明らかにさせる。

図７Ｂには、吸引環（７００）の断面図が示される。これは、一般に、環（７００）の頂部中央にある開口部（７０２）を取り囲む流体通過経路（７１０）を示す。この改変物において、冷却液は、ハンドル（７０６）を通ってヨーク（７０４）のアームおよび流体の通過経路（７１０）へと流れ、そしてヨークのもう一方の側を通って戻り、そしてハンドル（７０６）を通って戻される。図７Ｃは、ハンドル（７０６）中の通過経路（７１２）および還流冷却液経路（７１４）を示す。図７Ｂおよび７Ｃは、開口部（７１８）を通って吸引環（７００）の眼の側の部分に開いた吸引器接続経路（７１６）をさらに示す。

吸引環開口部（７０２）の周りの冷却液流体経路（７１０）は、間接的熱交換器を形成し、そして上皮層が押し込まれた周辺の眼の領域の冷却、さらには冷凍を可能にする。上皮弁の場合、冷却液は、角膜表面からの上皮の移動前、その間および時にはその後に上皮が維持される場所に非常に近接している。このことは、上皮組織が維持される部位の非常に近くに、それが眼に再配置される前に、ある量の冷却物質を提供する。

上記のように、この冷却された流体または冷却液は０℃のすぐ上から約１０℃までの範囲で維持され得る。いくつかの例において、１８℃もしくは２０℃までの冷却された流体が使用され得るが、１０℃付近で最良の効果を有することが見出されている。

図８Ａおよび８Ｂは、吸引源として冷却された流体が使用される冷却デバイスの改変物を示す。図８Ａは、吸引環（７２０）を通した吸引デバイスの断面図を示し、そして図８Ｂは、一体型冷却液経路を有する供給ハンドル（７２２）の断面図を示す。

図８Ａは、開口部（７２４）を有する吸引環（７２０）を示し、この開口部を通って冷却液が吸引環（７２０）に流入する。流体（７２４）は、強膜表面の角膜の末梢部の周りで開放領域（７２６）周辺を移動することが可能である。吸引環（７２０）内外での液流の適切な制御によって、この環は、わずかな吸引を維持され、それによって眼の表面に対して吸引環（７２０）を引く。このような吸引システムは、空気または窒素のようなガスで開始され得、次いで手順の過程中に冷却された液体（例えば、生理食塩水溶液）と交代され得る。これは、開放式冷却液流であり、そして実際は、混合相の性質であり得、このようなシステムにおいて、少なくとも部分的に空気を維持する。図８Ｂは、内部への冷却液流経路（７２８）および排出流体経路（７３０）を示す。理解されるように、人間の眼球に対する熱負荷はそれほど大きくないので、この流体流は、それほど高温ではない可能性がある。

図９は、プレナム領域（７４０）および吸引器接続ポート（７４２）を備える吸引環または吸引環（７３８）を有する不遊デバイス（７３６）の部分断面図を示す。これは、吸引器を眼と相互作用させ、上記環を眼の前面に堅く保持させる。上皮除去手順または上皮持ち上げ手順の間に角膜上に配置される中心孔（７４４）が、ハンドル（７４６）（それを通過する一体式吸引ライン（７４８）を有する）と同様に、見られる。

この改変物は、スプレーノズル（７５０）の存在を包含する。このノズルは、霧もしくは細かい噴霧を眼の表面上、特に、分離前もしくは分離後の上皮上に通す。流体ライン（７５２）は、同様にハンドルを通ることが示される。

本明細書において示される吸引環および不遊体（ａｐｌａｎａｔｏｒ）の改変物の各々はまた、以下の構成：独立した吸引源、冷却された流体源、を備える。

図９に示された改変物は、眼の表面上への非制限的流体の導入に関する。これは、環などの形態のダム（例えば、図１０に示され、そして以下で考察されるもの）が、上皮の領域上に自由冷却液流体を維持するために有用である可能性のある場合であり得る。また、これは、関与する手順が十分に短いか、または流体の存在がこの手順の間には好ましい場合に、所望され得るが、必要なものではない。

図１０は、代表的な吸引環機能と、関与する手順の前、その間、およびその後に眼の表面に冷却液を提供する能力とを多様に有する冷却デバイス（７５４）の断面図を示す。

ハンドルもしくは他の支持体（７６０）を通って吸引源につながる吸引ポート（７５８）を備える吸引環（７５６）が示され、そしてこれは、以前に考察されている。この改変物（７５４）において、角膜上の開口部（７６４）の上に開いた遠位開口部（７６２）を有する冷却流体ライン（７６０）が示される。この改変物において、ある量の冷却流体が、関連する手順の間、冷却液ライン（７６０）を通過し、角膜および上皮の上の冷却液ポート（７６２）を通って出る。永久的に吸引環（７５６）に固定され得るか、または使用者によって必要とされるかもしくは所望される場合に一時的に取付けられるかのいずれかであり得る、環またはダム（７６５）。開口部（７６２）を通じて提供される冷却流体は、持続的であり得るか、または使用者によってしばしば制御されるべき必要に応じることを基本とするものであり得る、
図１１は、冷却デバイス（７７０）の改変物をさらに示す。ここでは、吸引環（７７２）は、高分子性のスカート（７７４）とともに側面断面図に示される。これは、熱貯蔵材料（７７６）の取り込まれた供給元を備える。この改変物においては、熱貯蔵材料（７７６）は、角膜開口部（７７８）の周りの環に配置されて、直接的熱交換によって表面を冷却させるために働く。熱貯蔵材料（７７６）のための所望される材料は、ヒトの体温以下の領域で相変化を受ける材料である。種々の共融塩混合物が公知であり、そして示される供給のために特別に調整され得る。実施において、これらのデバイスは、使用前に冷却されて、熱貯蔵材料を適切な凍結塩の相に変化させ、そして手順の間にこの塩混合物は、結晶相を変化させるか、または固相から液相への変化を受ける。

図１２は、断面の模式図で、眼からの上皮層の離層のためのデバイスを示す。この組み合わせデバイス（７８０）は、吸引ポート（７８４）を有する吸引環（７８２）を備える。これらの各々は上記で十分に考察されている。この吸引環は、やはり、不遊を提供する型のものであり得るか、または上皮への種々のアプローチ角度のために角膜の表面を持ち上げる能力を提供する。種々の角膜パラメータに依存して、このブラントジセクターのアプローチは、関与する手順に依存して高角度もしくは低角度であり得る。やはり、任意の下部角膜組織を含まない上皮層の分離が、このようなデバイスの目標である。この改変物において、ブラントジセクター刃（７８６）が吸引環（７８２）中の開口部（７８８）を横切って移動することが示されている。ジセクター刃（７８６）に隣接して、間接的熱交換器部材（７９０）を見ることができる。この間接的熱交換器部材は、それを通って流れる冷却液を有し、それによってジセクター刃（７８６）を冷却する。

図１３Ａおよび１３Ｂは、離層器アセンブリ（７９４）の改変物を示す。ここで、吸引環（７９６）は、図１３Ｃで示されるように、眼（８０２）の上皮層下でポケット（８００）を作成するために振動するブラントジセクター刃（７９８）と結合される。このような改変物における冷却流体は、すぐ上で示された任意の交換器の変換物を用いて、眼の内部、または眼の上もしくは眼の上方に導入され得る。

図１４は、吸引環（８０６）を有し、そして熱電冷却デバイス（例えば、ペルチェデバイス）を用い、ワイヤ（８１０）によって動力供給されて眼の近傍の必要とされる場所を冷却させる、本発明者のデバイス（８０４）の改変物を示す。

記載された方法の説明的改変物が上記に詳細に示されたが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の変更および改変がなされ得ることが当業者には明白である。本発明の精神の範囲は、以下の特許請求の範囲に示される。

図１Ａは、眼球の模式図である。図１Ｂは、角膜層の分解図である。 図２Ａは、インタクトな上皮層の図を提供する。図２Ｂは、離層された上皮層の図を提供する。 図３Ａおよび３Ｂは、上皮層を離層するための適切なデバイスを示す。 図４Ａは、上皮層が離層された後の角膜のレーザー剥離の図を提供する。図４Ｂは、角膜剥離領域から融解してなくなった上皮層を示す。 図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄは、本明細書において記載される方法で使用するのに適切なバンデージコンタクトレンズを示す。 図６Ａおよび６Ｂは、インタクトな上皮層の細胞が、角膜剥離領域上にさらなる上皮細胞が再生するのを補助するために使用される、種々の処置法を示す。 図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、発明者の冷却デバイスの改変物の透視図、（吸引環を横切った）側面断面図、およびハンドルの断面図それぞれ示す。 図８Ａおよび８Ｂは、発明者の冷却デバイスの別の改変物の（吸引環を横切った）側面断面図、およびハンドルの断面図それぞれ示す。 図９は、発明者の冷却デバイスのいくつかの改変物の（吸引環を横切った）側面断面図を示す。 図１０は、発明者の冷却デバイスのいくつかの改変物の（吸引環を横切った）側面断面図を示す。 図１１は、発明者の冷却デバイスのいくつかの改変物の（吸引環を横切った）側面断面図を示す。 図１２は、ブラントジセクター上皮除去（ｄｅ−ｅｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）システムに備わる発明者の冷却デバイスの改変物の、側面断面図を示す。 図１３Ａおよび１３Ｂは、上皮ポケットを形成するのに適切なブラントジセクター上皮除去システムに備わる発明者の冷却デバイスの改変物の、側面断面図および透視図を示す。図１３Ｃは、上記上皮ポケットを示す。 図１４は、熱電冷却デバイス（例えば、ペルチェデバイス）を利用する発明者の冷却デバイスの改変物の、側面断面図を示す。

Claims (58)

1. 眼を処置するための方法であって、以下の工程：
   該眼から上皮弁を分離する工程、および
   該離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、角膜、上皮もしくは眼に、有効な処置剤を投与する工程、
   を包含する、方法。
2. 前記処置剤が、接着分子を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記接着分子が、フィブロネクチン、ラミニン、Ｅ−カドへリン、ビトロネクチン、Ｉ〜ＸＩ型コラーゲン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記処置剤が、潤滑剤である、請求項１に記載の方法。
5. 前記潤滑剤が、ポリアクリル酸、ポリアクリルイミド、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記処置剤が、栄養剤である、請求項１に記載の方法。
7. 前記栄養剤が、ビタミン、ミネラル、水、塩、栄養素、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記処置剤が、ＩＬ−１レセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
9. 前記処置剤が、ＦＡＳレセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
10. 前記処置剤が、角膜細胞の適切なシグナル伝達を促進するのに有用である、請求項１に記載の方法。
11. 前記処置剤が、成長因子である、請求項１に記載の方法。
12. 前記成長因子が、ヘプトサイト成長因子、ケラチノサイト成長因子、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 眼を処置するための方法であって、以下の工程：
    該眼から上皮弁を分離する工程、および
    該離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、該眼、上皮もしくは角膜を冷却する工程、
    を包含する、方法。
14. 前記離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、前記眼、上皮もしくは角膜を冷却する工程が、該離層の間、有効な温度に離層用デバイスを冷却する工程を包含する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、前記眼、上皮もしくは角膜を冷却する工程が、該離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、該眼、上皮もしくは角膜に冷却流体を導入する工程を包含する、請求項１３に記載の方法。
16. 眼を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
    該眼から上皮弁を分離する工程、および
    栄養素透過性のバンデージコンタクトレンズを、離層および置換された上皮を有する角膜に適用する工程、
    を包含する、方法。
17. 前記バンデージコンタクトレンズが、少なくとも１つの該レンズを通る開口部を有する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記バンデージコンタクトレンズが、メッシュ様もしくはスクリーン様の材料から構成される、請求項１６に記載の方法。
19. 眼を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：
    該眼から上皮弁を分離する工程、および
    該離層の前、該離層の間もしくは該離層の後に、インタクトな上皮細胞を上皮弁領域に提供する工程、
    を包含する、方法。
20. 前記インタクトな上皮細胞を提供する工程が、濃縮されたインタクトな上皮細胞を前記上皮弁領域に提供する工程を包含する、請求項１９に記載の方法。
21. 眼の少なくとも一部分を冷却するためのデバイスであって、以下：
    上皮への接近を可能にするための開口部を有する吸引環であって、該吸引環は、該吸引環が該眼に係合される場合に、該眼に接着して、該上皮への接近を提供するように構成されている、吸引環、および、
    該吸引環に取付けられた間接的熱交換器であって、該吸引環が該眼に係合される場合に、該眼の少なくとも一部分を冷却するように構成されている、熱交換器、
    を備える、デバイス。
22. 前記間接的熱交換器が、前記吸引環の開口部を取り囲んでいる、請求項２１に記載のデバイス。
23. 前記間接的熱交換器が、冷却液で冷却するために構成されている、請求項２１に記載のデバイス。
24. 冷却液の供給源をさらに備える、請求項２１に記載のデバイス。
25. 冷却された流体の供給源をさらに備える、請求項２１に記載のデバイス。
26. ０℃と１０℃との間の温度を有する冷却流体の供給源を備える、請求項２１に記載のデバイス。
27. 前記間接的熱交換器が、少なくとも１つの固体熱貯蔵材料をさらに備える、請求項２１に記載のデバイス。
28. 前記少なくとも１つの固体熱貯蔵材料が、共融塩混合物を含む、請求項２７に記載のデバイス。
29. 前記間接的熱交換器が、高分子ゲルをさらに備える、請求項２１に記載のデバイス。
30. 前記高分子ゲルが、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのブロックコポリマーを備える、請求項２９に記載のデバイス。
31. 眼の少なくとも一部分を冷却するためのデバイスであって、以下：
    上皮への接近を可能にするための開口部を有する吸引環であって、該吸引環は、該吸引環が該眼に係合される場合に、該眼に接着して、該上皮への接近を提供するように構成されている、吸引環、および、
    該吸引環が該眼に係合される場合に、表面に冷却液を提供するように構成されている、液体ノズル、
    を備える、デバイス。
32. 前記液体ノズルが、前記眼の表面に冷却液流を提供するように構成されている、請求項３１に記載のデバイス。
33. 前記液体ノズルが、前記眼の表面に冷却液の噴霧を提供するように構成されている、請求項３１に記載のデバイス。
34. 冷却液の供給源をさらに備える、請求項３１に記載のデバイス。
35. 冷却液の供給源をさらに備える、請求項３２に記載のデバイス。
36. 冷却液の供給源をさらに備える、請求項３３に記載のデバイス。
37. 前記吸引環開口部の周りに流体障壁ダムをさらに備える、請求項３１に記載のデバイス。
38. 前記吸引環開口部の周りに流体障壁ダムをさらに備える、請求項３２に記載のデバイス。
39. 前記吸引環開口部の周りに流体障壁ダムをさらに備える、請求項３３に記載のデバイス。
40. 前記冷却液が、生理食塩水溶液を含む、請求項３４に記載のデバイス。
41. 前記冷却液が、生理食塩水溶液を含む、請求項３５に記載のデバイス。
42. 前記冷却液が、生理食塩水溶液を含む、請求項３６に記載のデバイス。
43. 前記液体ノズルが、前記吸引環に取り付けられている、請求項３１に記載のデバイス。
44. 眼の少なくとも一部分を冷却するためのデバイスであって、以下：
    上皮への接近を可能にするための開口部を有する吸引環であって、該吸引環は、該吸引環が該眼に係合される場合に、該眼に接着して、該上皮への接近を提供するように構成されている、吸引環、
    上皮層の少なくとも一部分を該眼から分離するように構成されている、ブラントジセクター、および
    該ブラントジセクターを冷却して、該眼の少なくとも一部分を冷却するように構成されている、冷却用熱交換器、
    を備える、デバイス。
45. 前記ブラントジセクターが、上皮弁を生成するように構成されている、請求項４４に記載のデバイス。
46. 前記ブラントジセクターが、上皮ポケットを生成するように構成されている、請求項４４に記載のデバイス。
47. 眼の少なくとも一部分を冷却するためのデバイスであって、以下：
    上皮への接近を可能にするための開口部を有する吸引環であって、該吸引環は、該吸引環が該眼に係合される場合に、該眼に接着して、該上皮への接近を提供するように構成されている、吸引環、および
    該吸引環を冷却して該眼の少なくとも一部分を冷却するように構成されている、熱電冷却デバイス、
    を備える、デバイス。
48. バンデージコンタクトレンズであって、高分子の、実質的に円形のレンズを備え、該レンズは、凸形の前面、凹形の背面を有し、該凹形の背面は、眼の前面と接触して、実質的に適合するために構成されており、そして該レンズは、少なくとも一つの、該前面と該背面との間に連続する縁部を備える開口部を有する、バンデージコンタクトレンズ。
49. 前記開口部が、実質的に円形である、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
50. 前記開口部が、前記レンズの実質的に中心にある、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
51. 前記開口部が、前記レンズの実質的に中心にある、請求項４９に記載のコンタクトレンズ。
52. 前記開口部の面積が、前記レンズが該開口部を有さない場合の該レンズの前面の面積の１０％より大きい、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
53. 前記開口部の面積が、前記レンズが該開口部を有さない場合の該レンズの前面の面積の２０％より大きい、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
54. 前記開口部の面積が、前記レンズが該開口部を有さない場合の該レンズの前面の面積の２５％より大きい、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
55. 前記開口部の面積が、前記レンズが該開口部を有さない場合の該レンズの前面の面積の３０％より大きい、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
56. 前記レンズが、実質的に物理的に多孔性である、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
57. 前記レンズが、メッシュ様またはスクリーン様の材料を含む、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。
58. 前記レンズが、網状の高分子構造を含む、請求項４８に記載のコンタクトレンズ。

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