JP2007509838A - 作用の発現を促進するアセチルサルチル酸を含んで成る経口抗うつ製剤 - Google Patents
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Abstract
ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から有利に選択される１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量と、抗うつ作用の発現を削減するためにアセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の５０ｍｇより低い有効量とを含んで成る経口抗うつ剤。
Description
本発明は、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減する製剤および方法に関する。
ヒト用抗うつ剤の主な問題は、抗うつ作用を得るために必要な発現時間であり、前記発現は４週間以上である場合が多い。これは、２週間の治療後に作用の欠如に照らして患者自身が治療を中断し、または１つもしくはそれ以上の抗うつ剤の過量、おそらく毒性量を服用する大きなリスクを意味する。
本発明の目的は、作用の発現が削減された経口抗うつ製剤である。特定の化合物によって、ＳＳＲＩのほか、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の抗うつ作用の発現を削減することが可能であったことが見出されている。
本発明は、薬剤として許容される抗うつ活性剤（好ましくは選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せ）ＡＳＡとその誘導体（その塩、エステルなど）およびその組み合わせの作用の発現を削減するための、１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤、好ましくは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せ（最も好ましくは、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せ）と、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、アセチルサルチル酸の誘導体（その塩、エステルなど、好ましいものであればいかなる酸であっても良い）、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物よりより成る群から選択される少なくとも一つの化合物または添加剤、との有効抗うつ剤量を含んで成る経口抗うつ製剤に関し、しかし、その混合物は、ＳＳＲＩ化合物、またはＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤的として許容される抗うつ活性剤と組合された好ましい化合物である。有利には、アスピリン、ジアスピリン、またはアセチルサルチル酸の誘導体、およびその混合物の量は、５０ｍｇ未満、好ましくは、５〜３５ｍｇなど４０ｍｇ未満である。
作用の機序は不明であるが、発現の削減は以下の理由の１つもしくはそれ以上の理由によるとみられる。すなわち、
−抗うつ活性剤の血中における良好な通過
−血液の高い流動性
−脳における沈殿の増大
−脳が抗うつ活性剤の高い受容性を有しうる脳の活性化
−抗うつ活性剤の血中における良好な通過
−血液の高い流動性
−脳における沈殿の増大
−脳が抗うつ活性剤の高い受容性を有しうる脳の活性化
本発明の製剤の１つもしくはそれ以上の他の利点は、
−迅速な作用
−頭痛が少ない
−抗うつ剤の用量を削減する可能性
−自殺（例えば、抗うつ剤の即時作用による）のリスクファクターが少ない
−等。
−迅速な作用
−頭痛が少ない
−抗うつ剤の用量を削減する可能性
−自殺（例えば、抗うつ剤の即時作用による）のリスクファクターが少ない
−等。
製剤は、有利には、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群、最も好ましくは、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の平均発現を少なくとも１５％、有利には少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％削減するために、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を含んで成る。
好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための１つもしくはそれ以上の化合物の有効量は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の量の５倍未満である。
最も好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための１つもしくはそれ以上の化合物の有効量は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の量の２倍未満、有利には１．５倍未満、好ましくは、１倍未満である。
好ましい実施形態によれば、製剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の作用の発現を削減するための、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含んで成る。
特定の実施形態の詳細によれば、製剤は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される少なくとも１つの選択的セロトニン再取り込み阻害剤または薬剤として許容される抗うつ活性剤とを含んで成る粒子、核、微粒子、球形粒子と、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択されるおそらく少なくとも１つの化合物とを含んで成り、前記粒子、核、微粒子、球形粒子は有利には、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含んで成るコーティングが備えられており、前記コーティングは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される選択的薬剤として許容される抗うつ活性剤を実質的に含まない。コーティングは、例えば、水溶性ポリマーを使用して行われる。しかし、注意すべきは、ＳＳＲＩおよびアセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物よりなる群から選択される添加剤が、両方の化合物を含んで成る基質を調製するために混合される場合、添加剤は、おそらくＳＳＲＩと混合される、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の良好な溶解、および／または生物中の良好な通過を確実にするための手段として作用することである。ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤と添加剤との間の相互作用を回避するために、核、粒子等を含有するＳＳＲＩと添加剤を含有するコーティングとの間にバリアコーティングを備えることが有利でありうる。かかるバリアコーティングは、例えば、不水溶性コーティング（ポリマー等）である。これは安定性の問題を回避するために有利である。
有利には、本発明の組成物は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤を含んで成り、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）は、最も好ましくは、シタロプラム、特にエスシタロプラム、またはシタロプラムのＳ−異性体、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、ベンラファクシン、クロミプラミン、イミプラミン、アミトリプチン（ａｍｉｔｔｒｉｐｔｙｎｅ）である。フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、およびセルトラリンが最も好ましいＳＳＲＩである。
製剤が液体でありうるが、製剤は有利には固体である。固体製剤は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤が担体中または担体上で液体または半液体であっても、固体性状を有する製剤を意味する。例えば、固形は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤を４ｍｇから１００ｍｇまで、好ましくは、４〜２０ｍｇ含んで成る。
本発明はさらに、少なくとも１つの製剤、有利には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、またはＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の１つもしくはそれ以上の有効な抗うつ剤量を有する経口製剤と、少なくとも１つの製剤、有利には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、またはＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を有する経口製剤とを含んで成る抗うつ剤系に関する。２つの製剤は、同時または連続的に投与され、かつ／または異なる投与経路（経口、経直腸、非経口等）もしくは同じ投与経路で投与されうる。本発明の系は、有利には、本明細書で上述された本発明の経口製剤の１つもしくはそれ以上の特性を有する。
本発明は、うつ病患者の治療の方法にも関し、ここで患者は、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、および、１つもしくはそれ以上のＣＲＦおよび／またはＮＫ１、および／またはＮＫ２、および／またはＮＫ３拮抗薬との１つもしくはそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の混合物など、その組合せより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量と、薬剤として許容される抗うつ活性剤、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せの抗うつ剤作用の発現を削減するための、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの添加剤化合物の有効量とが投与される。添加剤（アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ヘパリン、ヘパリン様化合物、およびその混合物）の量は、体重７０ｋｇのヒトでは５０ｍｇ未満であり、好ましくは、５ｍｇ〜４０ｍｇである。
前記の方法においては、本発明の製剤が好ましくは使用される。しかし、本発明の方法は、他の手段によって実行されうる。例えば、薬剤として許容される抗うつ活性剤は、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択され、添加剤化合物は連続的に投与され、好ましくは、最初に添加剤が投与され、次いでＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤が投与される。好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤、および添加剤は異なる方法によって投与され、例えば、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤は経口投与されうるが、添加剤は経皮または皮下注射（例えば静脈内）によって投与されうる。
本発明の方法においては、患者に投与されるＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から有利に選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の用量は、例えば、有利には、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の市販製剤において、かかる市販の製剤で医師によって提案された用量である。しかし、これらの用量は、例えば、２ないし３倍低下されうる。
また、見たところ、有利には、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤的として許容される抗うつ活性剤の作用時間（または時間効率）は添加剤によって増大し、市販の製剤に対して服用すべき用量は少なくなる。例えば、本発明の製剤による１日量に対して、市販のＳＳＲＩ製剤、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せでは２ないし３用量が必要であった。
ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤は、有利には、以下の引例に開示されている化合物である。すなわち、
ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬については、ＵＳ６５２５０６７、ＵＳ６４３２９８９、ＵＳ６６１３７７７、ＵＳ６６１０６７８、ＵＳ６５８９９５８、ＵＳ６５８９９５２、ＵＳ６４６９１６６等、
ＮＫ１拮抗薬については、ＵＳ６６３５６３０、ＵＳ６０９６７６６、
ＮＫ２拮抗薬については、ＵＳ５８８９０２４、ＵＳ６４４４８０９、ＵＳ６３５５６９５、ＵＳ６１２４２７９、ＵＳ６００８２２３、ＵＳ５９７７１３５、ＵＳ５５６７７００、ＵＳ５５２１１９９等、
ＮＫ３拮抗薬については、ＵＳ６０４０３１６、ＵＳ６６０２８８６、ＵＳ６３４８３３０、ＵＳ６２５８９４３等、
ＮＫ１拮抗薬のＮＫ２拮抗薬との組合せについては、ＵＳ６１７７４５０、ＵＳ６１４７０８３等。
ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬については、ＵＳ６５２５０６７、ＵＳ６４３２９８９、ＵＳ６６１３７７７、ＵＳ６６１０６７８、ＵＳ６５８９９５８、ＵＳ６５８９９５２、ＵＳ６４６９１６６等、
ＮＫ１拮抗薬については、ＵＳ６６３５６３０、ＵＳ６０９６７６６、
ＮＫ２拮抗薬については、ＵＳ５８８９０２４、ＵＳ６４４４８０９、ＵＳ６３５５６９５、ＵＳ６１２４２７９、ＵＳ６００８２２３、ＵＳ５９７７１３５、ＵＳ５５６７７００、ＵＳ５５２１１９９等、
ＮＫ３拮抗薬については、ＵＳ６０４０３１６、ＵＳ６６０２８８６、ＵＳ６３４８３３０、ＵＳ６２５８９４３等、
ＮＫ１拮抗薬のＮＫ２拮抗薬との組合せについては、ＵＳ６１７７４５０、ＵＳ６１４７０８３等。
ＳＮＲＩの例は、ベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、レボキセチン等、の市販品およびその混合物である。
実施例１
２０ｍｇフルオキセチンを含有するプロザック（ＰＲＯＺＡＣ）固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡ（アセチルサルチル酸）と混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
２０ｍｇフルオキセチンを含有するプロザック（ＰＲＯＺＡＣ）固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡ（アセチルサルチル酸）と混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
実施例２〜５
外側コーティングにおけるＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇであったことを除き実施例１を繰返した。
外側コーティングにおけるＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇであったことを除き実施例１を繰返した。
実施例６〜１０
実施例１〜５を、ただし１０ｍｇフルオキセチン固形で繰返した。
実施例１〜５を、ただし１０ｍｇフルオキセチン固形で繰返した。
実施例１１
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を１０ｍｇフルオキセチンが分散する層（水溶性ポリマーで製造）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を１０ｍｇフルオキセチンが分散する層（水溶性ポリマーで製造）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
実施例１２
フルオキセチン含有層が２０ｍｇフルオキセチンを含有することを除き実施例１１を繰返した。
実施例１１および１２は、中心ＡＳＡ固形がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ ＡＳＡを含有したことを除き繰返された。
上記の製剤が、中間バリア層の有無による、ＡＳＡ含有層でコーティングしたフルオキセチンの微粒剤もしくはミクロスフェア、またはフルオキセチン含有層でコーティングされたＡＳＡの微粒剤もしくはミクロスフェアを調製するために、球形化などの方法によって調製されうることが明らかである。
フルオキセチンを、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラムまたはシタロプラムの異性体、およびフルボキサミンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
フルオキセチン含有層が２０ｍｇフルオキセチンを含有することを除き実施例１１を繰返した。
実施例１１および１２は、中心ＡＳＡ固形がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ ＡＳＡを含有したことを除き繰返された。
上記の製剤が、中間バリア層の有無による、ＡＳＡ含有層でコーティングしたフルオキセチンの微粒剤もしくはミクロスフェア、またはフルオキセチン含有層でコーティングされたＡＳＡの微粒剤もしくはミクロスフェアを調製するために、球形化などの方法によって調製されうることが明らかである。
フルオキセチンを、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラムまたはシタロプラムの異性体、およびフルボキサミンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
実施例１３
２０ｍｇシタロプラムを含有するシタロプラム固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡと混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
２０ｍｇシタロプラムを含有するシタロプラム固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡと混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
実施例１４〜１７
外側コーティングにおけＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、および４０ｍｇであったことを除き実施例１３を繰返した。
外側コーティングにおけＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、および４０ｍｇであったことを除き実施例１３を繰返した。
実施例１８
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を２０ｍｇシタロプラムが分散する層（水溶性ポリマー製）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を２０ｍｇシタロプラムが分散する層（水溶性ポリマー製）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
実施例１９
固形が２５ｍｇ ＡＳＡを含有することを除き実施例１８を繰返した。
固形が２５ｍｇ ＡＳＡを含有することを除き実施例１８を繰返した。
実施例２０
１０ｍｇシタロプラムを含有するシタロプラム固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡと混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
１０ｍｇシタロプラムを含有するシタロプラム固形を薄い不水溶性バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形をＡＳＡと混合した水溶性ポリマーでコーティングした。水溶性外側コーティングは約５ｍｇ ＡＳＡであった。
実施例２１〜２４
外側コーティングにおけるＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、および４０ｍｇであったことを除き実施例２０を繰返した。
外側コーティングにおけるＡＳＡの量がそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、および４０ｍｇであったことを除き実施例２０を繰返した。
実施例２５
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を１０ｍｇシタロプラムが分散する層（水溶性ポリマーで製造）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
３５ｍｇ ＡＳＡを含有する固形を調製した。
この固形を（不水溶性）バリアコーティングでコーティングした。次いで、こうしてコーティングされた固形を１０ｍｇシタロプラムが分散する層（水溶性ポリマーで製造）でオーバーコーティングした。外側保護層が追加されることが有利である。
実施例２６
固形が２５ｍｇ ＡＳＡを含有することを除き実施例２５を繰返した。
固形が２５ｍｇ ＡＳＡを含有することを除き実施例２５を繰返した。
実施例２７〜３８
フルオキセチンをベンラファクシンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
フルオキセチンをベンラファクシンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
実施例３９〜７４
フルオキセチンをそれぞれデュロキセチン、ミルナシプラム、およびレボキセチンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
フルオキセチンをそれぞれデュロキセチン、ミルナシプラム、およびレボキセチンで置き換えたことを除き実施例１〜１２が繰返された。
ラットで行われた試験
４群のラットにストレスが加えられた。１群のラットは対照として使用するためにストレスが加えられないままである。
ストレスが加えられた後、第１群のラットにはｋｇ当たり５０ｍｇの用量のＡＳＡを投与した。第２群のラットは治療を受けなかった。第３群のラットにはｋｇ当たり５ｍｇのフルオキセチンを投与し、第４群のラットにはｋｇ当たり５ｍｇフルオキセチン＋５０ｍｇ ＡＳＡを同時に投与した。
治療は３週間継続された。
対照群のラットは３０の活性レベルを有したが、ストレスが加えられたラットは２の活性を有した。
４群のラットにストレスが加えられた。１群のラットは対照として使用するためにストレスが加えられないままである。
ストレスが加えられた後、第１群のラットにはｋｇ当たり５０ｍｇの用量のＡＳＡを投与した。第２群のラットは治療を受けなかった。第３群のラットにはｋｇ当たり５ｍｇのフルオキセチンを投与し、第４群のラットにはｋｇ当たり５ｍｇフルオキセチン＋５０ｍｇ ＡＳＡを同時に投与した。
治療は３週間継続された。
対照群のラットは３０の活性レベルを有したが、ストレスが加えられたラットは２の活性を有した。
この動物試験の結果は、
−フルオキセチン＋ＡＳＡの併用治療の１週間後、第４群のラットが、ストレスを加えていないラットまたは対照ラットの活性に対応する３０の活性を有した。ＡＳＡまたはフルオキセチン単独による治療の１週間後、まったく活性の増大は認められなかった。
−治療の３週間後、第４群のラットは依然として３０の活性を有した。第３群のラット（フルオキセチンで治療）は３週間後に約２５の活性を有したが、ＡＳＡによる活性の改善は確認されなかった。
−フルオキセチン＋ＡＳＡの併用治療の１週間後、第４群のラットが、ストレスを加えていないラットまたは対照ラットの活性に対応する３０の活性を有した。ＡＳＡまたはフルオキセチン単独による治療の１週間後、まったく活性の増大は認められなかった。
−治療の３週間後、第４群のラットは依然として３０の活性を有した。第３群のラット（フルオキセチンで治療）は３週間後に約２５の活性を有したが、ＡＳＡによる活性の改善は確認されなかった。
前記試験において、ＡＳＡおよびフルオキセチンの用量はラットに適合されている。
前記試験は、ＡＳＡ＋フルオキセチンの予想外の作用または相乗的活性を明らかに示す。いかなる理論にも束縛されることはないが、ＡＳＡはフルオキセチンが結合すべき部位を促進または活性化すると考えられている。
前記試験は、ＡＳＡ＋フルオキセチンの予想外の作用または相乗的活性を明らかに示す。いかなる理論にも束縛されることはないが、ＡＳＡはフルオキセチンが結合すべき部位を促進または活性化すると考えられている。
別の試験が低用量のＡＳＡ、すなわち２５ｍｇで実行されている。
抗うつ作用の同様の発現が確認された。
ＳＳＲＩ抗うつ剤ファミリーで得られた発現抗うつ採用の時間削減に照らして、５０ｍｇ未満の低用量でのＡＳＡもＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、および、おそらく１つもしくはそれ以上のＳＳＲＩと混合したその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の抗うつ発現作用の時間を削減するために有効であると結論づけられうる。
抗うつ作用の同様の発現が確認された。
ＳＳＲＩ抗うつ剤ファミリーで得られた発現抗うつ採用の時間削減に照らして、５０ｍｇ未満の低用量でのＡＳＡもＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、および、おそらく１つもしくはそれ以上のＳＳＲＩと混合したその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の抗うつ発現作用の時間を削減するために有効であると結論づけられうる。
前記試験、および抗うつ剤の経口投与後（直後、５分未満後）および経口投与前にＡＳＡの用量が経口投与されたボランティアで行われた非公式の試験から、ＡＳＡの経口用量は５０ｍｇ未満、特に５〜５０ｍｇに低下されるべきであると思われる。
かかる低用量のＡＳＡでは、出血は確認されなかったが、きわめて迅速な抗うつ作用の発現が確認された。この試験から、抗うつ作用がすでに７日未満、さらに３〜４日未満でもされたが、低用量のＡＳＡを使用していない場合、抗うつ作用は、例えば、ＳＳＲＩでは少なくとも４週間目であるとみられる。
ヒトに投与された高用量のＡＳＡ（例えば、用量１００ｍｇ）は、抗うつ作用の発現時間に対する影響はなく、さらには悪影響もないとみられる。
かかる低用量のＡＳＡでは、出血は確認されなかったが、きわめて迅速な抗うつ作用の発現が確認された。この試験から、抗うつ作用がすでに７日未満、さらに３〜４日未満でもされたが、低用量のＡＳＡを使用していない場合、抗うつ作用は、例えば、ＳＳＲＩでは少なくとも４週間目であるとみられる。
ヒトに投与された高用量のＡＳＡ（例えば、用量１００ｍｇ）は、抗うつ作用の発現時間に対する影響はなく、さらには悪影響もないとみられる。
Claims (14)
- 少なくとも１つの製剤、有利には、１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量を有する経口製剤を含んで成り、前記活性剤が、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択され、かつ少なくとも１つの製剤、有利には、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、Ｎ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の抗うつ発現を削減するためにアセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の５０ｍｇより低い有効量を有する経口製剤を含んで成るヒト用の抗うつ剤系。
- 好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量と、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の抗うつ発現を削減するためにアセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の５０ｍｇより低い有効量とを含んで成るヒト用の経口抗うつ製剤。
- 好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の平均発現を少なくとも１５％、有利には少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％減少させるためのアセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を含んで成る、請求項１または２に記載の製剤または系。
- ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための１つもしくはそれ以上の化合物の有効量が、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の量の５倍未満である、請求項１または２に記載の製剤または系。
- ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための１つもしくはそれ以上の化合物の有効量が、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の量の１．５倍未満、有利には１倍未満である、請求項１または２に記載の製剤または系。
- 好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するために、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の迅速放出有効量を含んで成る、請求項１または２に記載の製剤または系。
- 好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するための、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される少なくとも１つの薬剤として許容される抗うつ活性剤とを含んで成る粒子、核、微粒子、球形粒子と、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択されるおそらく少なくとも１つの化合物とを含んで成り、前記粒子、核、微粒子、球形粒子が有利には、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含んで成るコーティングが備えられており、前記コーティングが、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される選択的薬剤として許容される抗うつ活性剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の製剤または系。
- 好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される４ｍｇから１００ｍｇまで、好ましくは、４〜２０ｍｇの薬剤として許容される抗うつ活性剤を含んで成る固形である、請求項１または２に記載の製剤または系。
- アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物を５〜４０ｍｇ、好ましくは、５〜３５ｍｇ含んで成る、請求項１または２に記載の製剤または系。
- 薬剤として許容される抗うつ活性剤として、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤の有効量を含んで成る、請求項１または２に記載の製剤または系。
- 薬剤として許容される抗うつ活性剤として１つもしくはそれ以上のＳＳＲＩ剤の有効量を含んで成る、請求項１または２に記載の製剤または系。
- うつ病患者の治療の方法であって、前記患者が、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量と、好ましくは、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される薬剤として許容される抗うつ活性剤の作用の発現を削減するために、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物の５０ｍｇ未満の有効量とが投与される方法。
- 有効量が、アセチルサルチル酸、アセチルサルチル酸の誘導体、ジアスピリン、およびその混合物より成る群から選択される化合物の５〜４０ｍｇ、好ましくは、５〜３５ｍｇより成る、請求項１２に記載の方法。
- 前記患者が、ＳＮＲＩ（セロトニンノルアドレナリン（ｎｏｒｄｒａｌｉｎｅ）再取り込み阻害剤）、ＣＲＦ拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、およびその組合せより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の薬剤として許容される抗うつ活性剤の有効抗うつ剤量が投与される、請求項１２に記載の方法。
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