JP2007501095A5 - - Google Patents
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大部分の冠状動脈関連死は、心臓組織への冠血流を制限もしくは梗塞させるアテローム(粥状)硬化病巣により引き起こされる。冠状動脈疾患について述べると、医師らはしばしば、経皮的冠動脈内腔拡張術(PTCA)もしくは冠状動脈バイパス移植(CABG)に頼る。PTCAは、小バルーンカテーテルが、狭くなった冠状動脈を進行され、次いで拡大されて、該動脈を再開通させる施術である。血管形成の主要な利点は、該施術が成功した患者は、冠状動脈バイパス移植という、より侵襲的な外科施術を受けなくて済むということである。PTCAに伴う主要な難点は、PTCA直後(急性再梗塞)および長期(再狭窄)両方における、当該血管の血管形成後閉塞の問題である。
冠動脈ステントは典型的に、PTCAと組み合わせて使用され、当該動脈の再梗塞を抑える。所望の場所に位置されるまで、ステントは経皮的に導入され、造影により運ばれる。これらの装置は次いで、該装置内側に位置される心軸もしくはバルーンの拡大によるように機械的に拡大されるか、または、蓄えられたエネルギーを体内での作動時に放出することによりそれら自体を拡大させる。一旦当該血管内で拡大されると、ステントと呼ばれるこれらの装置は、体内組織内に封入され、永久的な移植片を残す。
用語「生体再吸収性」とは、本明細書において定義されるようなマトリックスのことを言い、これは、生理学的環境との相互作用時に、化学的もしくは物理的プロセスにより、壊され得るものである。該マトリックスは、侵食もしくは溶解し得る。生体再吸収性マトリックスは、薬剤供給(ドラッグデリバリー)のような、体内での一時的な機能を与え、次いで、数分〜数年、好ましくは1年未満の期間に亘って、代謝可能もしくは排泄可能である成分へと分解もしくは壊されるが、一方で同期間中、如何なる構造的統合性要件をも維持する。
方向を有する供給に関しての用語「主に」とは、血管へと与えられる治療剤全量の約50%より多い量を言う。
図3は、ステント10の1支柱および血管100の横断面であり、血管壁に隣接して配置された開口部14の1例を例示し、血管壁側表面26が該血管壁にはり付き、血管側表面24が該血管壁側表面に相対する。図3の開口部14は、該マトリックス中「○」により例示される治療剤を有するマトリックス40を含有する。ステント開口部14の血管側24は、障壁層30と共に与えられる。障壁層30は、該治療剤を含有するマトリックス40よりもゆっくり侵食され、このため該治療剤が、該ステントの血管壁側26へとまず供給されるようにされる。マトリックス40および該治療剤は、プログラム化可能な様式で配置され、望ましい放出速度および投与期間を達成し、以下に更に詳細に記載される。図3の例において見られるように、治療剤(○)の濃度は、ステント10の血管側24において最高であり、該ステントの血管壁側26において最低である。該薬剤が該マトリックス内に精密に配置され得るこの形状は、その放出速度および投与期間が特定の適用へと選択されプログラム化されるようにするものである。該薬剤が該開口部中の該マトリックス内に精密に配置され得る本方法は段階的沈着プロセスであり、2004年2月11日出願の米国特許出願第10,777,283号に更に記載され、本明細書において援用される。
図4は、マトリックスおよび治療剤を含有するステント10中の開口部14のもう1つ別の例の横断面である。図4の開口部14は、該マトリックス中「○」により例示される治療剤を有するマトリックスを含有する。ステント開口部14の1/4〜3/4血管寄りに位置する部分のマトリックス50が抗再狭窄剤を有さないマトリックスを包含する一方、該ステント開口部の1/4〜3/4血管壁寄りに位置する部分のマトリックス60が抗再狭窄剤を有するマトリックスを包含する。好ましくは、抗再狭窄剤を有するマトリックス60が、該ステント開口部の血管壁から約1/2において位置される。該ステントの血管壁側26により近く位置される抗再狭窄剤を有する配置は、前記したような障壁層があってもなくても、該抗再狭窄剤の主に血管壁側への方向付けられた供給を達成させる。マトリックスの部分50と、マトリックスおよび抗再狭窄剤の部分60とは、プログラム化可能な様式で配置され、望ましい放出速度および投与期間を達成し、以下に更に詳細に記載される。図4から分かるように、該治療剤(○)の濃度は、ステント10中央において最高であり、該ステントの血管壁側26においてより低く、最小の開始初期放出をもって、実質的に直線的な放出速度を達成する。
本発明の方法により供給される抗再狭窄剤がパクリタキセルである場合、供給される(そして充填される)全量は、好ましくは2μg〜50μgである。好ましい1実施形態では、供給されるパクリタキセル量は、第1日において約0.1μg〜約15μgとされ、より好ましくは約0.3μg〜約9μgとされる。第1日後、該パクリタキセルは、最低限21日間、1日につき約0.025μg〜約2.5μg、好ましくは1日につき約0.25μg〜約2μgの速度で、実質的に直線的な方式で供給される。全パクリタキセルが該ステントから、60日未満で放出されると見込まれる。該ステント上へと充填され、処置を必要としている組織中へと放出されるパクリタキセルの合計量は、好ましくは約1.5μg〜約75μgの範囲中、より好ましくは約3μg〜約30μgの範囲中、更に好ましくは約10μgの範囲中にある。パクリタキセルに関する上記放出速度は、長さが17mmで、拡大した直径が3.0mmの寸法の平均的なステントに関して与えられている。この平均的な17mmステントに関して、その放出速度は、好ましくは1日につき約0.1μg〜約0.5μgである。初期の指数は、僅かに高い用量(つまり、1日につき約0.5μg〜約1.5μg)が、糖尿病のようなある種のクラス(分類)の患者に関しては有利たり得ることを示す。
他の寸法のステントは、同様な薬剤充填密度に基づき、同様なそれぞれの割合で、総薬剤充填量を含有するようにされる。1例では、第1日後の1日につき放出されるパクリタキセル量が、約0.0003〜約0.03μg/mm2組織表面積、好ましくは約0.0003〜約0.01μg/mm2組織表面積である。もう1つ別の例では、第1日後の1日につき放出されるパクリタキセル量が、1日につき約0.001〜約0.2μg/mmステント長である。
7カ国に亘る9地域の191人の患者によるマルチセンタースタディが、異なる速度および用量で供給されるパクリタキセルの安全性および効能を比較した。この試験に参加した患者は、用量、薬剤放出速度(速い、中庸、遅い)、ならびに方向性(動脈壁側のみへの薬剤放出対該動脈壁側および血管(動脈)側両方への放出)により変動する、パクリタキセルの異なる6種の処方を受け取った。これらの用量には、図5に挙げられる10μg/30日および30μg/30日の用量が包含された。該10μg用量には39人の患者、該30μg用量には30人の患者がいた。その平均年齢は59.1+9.2歳であり、これらの患者の70%が男性であった。
細胞インシュリンは、限定することなく、グリタゾン、PPARアゴニスト、およびメトフォルミンを包含する。
Claims (21)
- 再狭窄抑制用ステントであって、
薬剤供給用ステントが、動脈への供給用のある用量の抗再狭窄剤を持ち、抗再狭窄剤が、動脈への供給用にマトリックス内に配置されることを含み、ここで、マトリックスが厚みを持ち、且つ、該抗再狭窄剤の濃度がマトリックスの厚みの中央において最高であることを特徴とする、ステント。 - 前記再狭窄抑制用ステントであって、
冠状動脈中へのステントの挿入のために未拡大の初期直径を持ち、冠状動脈内での移植のために拡大される直径を持つ薬剤供給ステントを含み、ステントが、動脈への供給用の所定用量の抗再狭窄剤を持ち、用量が、実質的に全ての抗再狭窄剤が、該動脈中での該ステントの移植時に、該ステントから放出可能であるよう調整され、ここで用量の抗再狭窄剤が、実質的に全ての抗再狭窄剤がステントから放出される時まで、ステントの移植時からの全投与期間を通して、1日につきステント上の全用量の抗再狭窄剤の1%の最小放出速度で放出されるよう調整される、請求項1のステント。 - 前記投与期間が、前記移植日から約20日〜約40日である、請求項2のステント。
- 第1日後の前記抗再狭窄剤の放出速度が、実質的に直線的である、請求項2のステント。
- 実質的に直線的な前記放出速度が、r2が0.95よりも大きい放出速度として定義される、請求項4のステント。
- 前記抗再狭窄剤が、生体再吸収性マトリックス中に含有される、請求項2のステント。
- 前記抗再狭窄剤が、ポリマーマトリックス中に含有される、請求項2のステント。
- 前記ステント上に充填された抗再狭窄剤の80%より多くが、180日以内に供給されるよう抗再狭窄剤が該ステントに固定される、請求項2のステント。
- 第1日後の1日につき放出される抗再狭窄剤の量が、約0.1〜約0.5μgである、請求項2のステント。
- 前記再狭窄抑制用ステントであって、
薬剤供給ステントが、動脈への供給用の所定用量の抗再狭窄剤を持ち、該抗再狭窄剤が、移植後1日から移植後25日までの全期間に亘り、実質的に直線的な放出速度で、動脈へ供給されるようにマトリックス内に配置されることを含み、ここで、該期間中供給される該抗再狭窄剤量が、該ステントに充填される該抗再狭窄剤の少なくとも25%である、請求項1のステント。 - 第1日に、前記ステント中へと充填された抗再狭窄剤の合計量の2〜25%が供給され、20〜45日で、充填された抗再狭窄剤の95%が供給されるように抗再狭窄剤が配置される、請求項2または10のステント。
- 前記再狭窄抑制用ステントであって、薬剤供給ステントが、動脈への供給用のある用量の抗再狭窄剤を持ち、抗再狭窄剤が、動脈への供給用にマトリックス内に配置されることを含み、ここで、該ステントにより与えられる抗再狭窄剤の全用量の少なくとも80%が、移植の60日以内に動脈へと供給される、請求項1のステント。
- 第1日後の抗再狭窄剤の放出プロファイルが、実質的に直線的である、請求項12のステント。
- 第1日後の1日につき放出される抗再狭窄剤の量が、約0.0003〜約0.03μg/mm2組織表面積である、請求項2、10または12のいずれか1項に記載のステント。
- 前記抗再狭窄剤が、前記ステント中の開口部中に配置される、請求項2、10または12のいずれか1項に記載のステント。
- 前記マトリックスが、生体再吸収性マトリックスである、請求項10または12のステント。
- 前記抗再狭窄剤が、前記ステントから主に血管壁へと供給されるよう配置される、請求項2、10または12のいずれか1項に記載のステント。
- 長さが17mmで、拡大した直径が3.0mmの寸法のステントに関して、最低限21日間、1日につき0.25μg〜2.5μgの速度で、第1日後から供給され、該長さ及び拡大した直径のそれぞれに相対的な比率に基づいた他の寸法のステントからは、その相対的な比率に応じた量が供給されるように、抗再狭窄剤が配置される、請求項1または12のステント。
- 前記抗再狭窄剤の用量が、約3〜30μgである、請求項10または12のステント。
- 実質的に全ての抗再狭窄剤が、ステント移植後180日以内に、ステントから動脈内に供給されるように、所定用量の抗再狭窄剤が配置される、請求項10または12のステント。
- 前記抗再狭窄剤が、パクリタキセルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載のステント。
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