JP2007246532A

JP2007246532A - Prostaglandin agonist and its use for treating bone disorder

Info

Publication number: JP2007246532A
Application number: JP2007115825A
Authority: JP
Inventors: Kimberly O Cameron; オーキーフキャメロン，キムバーリー; Bruce Allen Lefker; アレンレフカー，ブルース; Robert Louis Rosati; ルイスロサティ，ロバート
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2018-10-05
Also published as: GT199800158A; PT1021410E; CA2305548A1; ATE349428T1; SI1021410T1; HRP20000201B1; CN1566096A; ID24836A; HRP20000201A2; KR20010031035A; TW570913B; US20030078261A1; DK1021410T3; KR100369697B1; MY129189A; SA98190804B1; JP2001519414A; US6498172B1; SA98190804A; GT199800158AA

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a prostaglandin agonist, a pharmaceutical composition containing the agonist, the use of the agonist for the prevention of bony defect, restoration or increase of bone mass and improvement on bone therapy and the use of the agonist for the treatment of the above diseases of mammals (including human). <P>SOLUTION: The invention provides a prostaglandin agonist, a method for the use of the prostaglandin agonist, a pharmaceutical composition containing the prostaglandin agonist and a kit containing the prostaglandin agonist. The prostaglandin agonist is useful for the treatment of bone disorders (e.g. osteoporosis). <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

《発明の背景》
本発明は、プロスタグランジンアゴニスト、前記アゴニストを含む医薬組成物、並びに、骨欠損の予防、又は骨質量の修復若しくは増加、及び骨治癒の向上［脊椎動物、特に哺乳動物（ヒトを含む）における、低骨質量及び／又は骨欠乏の状態の治療を含む］に対する前記アゴニストの使用に関する。 <Background of the invention>
The present invention relates to a prostaglandin agonist, a pharmaceutical composition containing the agonist, and prevention of bone defects, or repair or increase of bone mass, and improvement of bone healing [in vertebrates, particularly mammals (including humans). , Including the treatment of conditions of low bone mass and / or bone deficiency].

骨粗しょう症は、低骨質量及び骨組織の劣化（その結果として骨のもろさを増し、そして骨折しやすくなる）を特徴とする、全身性の骨格疾患である。米国では、毎年２５００万を超える人々が前記の状態に罹病しており、そして毎年１年間で、脊椎骨折５０万人、股関節部骨折２５万人、及び手首骨折２４万人を含む１３０万を超える人々が骨折している。股関節部の骨折が、骨粗しょう症の結果として最も重篤であり、５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、そして５０％を超える生存者が無能力になっている。 Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and deterioration of bone tissue, resulting in increased bone brittleness and easier fracture. In the United States, more than 25 million people are afflicted with these conditions each year, and over one million years each year, including 500,000 vertebral fractures, 250,000 hip fractures, and 240,000 wrist fractures People are broken. Hip fractures are the most severe as a result of osteoporosis, with 5-20% of patients dying within a year, and over 50% of survivors becoming incapacitated.

老人は、骨粗しょう症の危険性が最も高く、従って人口の高齢化に伴って、その問題が重要になるものと予想される。全世界における骨折の発生は、今後の６０年で３倍に増加することが予想されており、また、或る研究では、２０５０年には、全世界での股関節骨折が４５０万になるものと予想している。
女性は、男性よりも骨粗しょう症の危険性が高い。女性は、月経終了後の５年間に骨欠損が鋭く加速されることを経験する。前記の危険性を高める別の要因としては、喫煙、アルコールの悪用、座りがちの生活様式、及びカルシウム摂取不足を挙げることができる。 Older people are at the highest risk of osteoporosis, so the problem is expected to become more important as the population ages. The incidence of fractures worldwide is expected to increase threefold over the next 60 years, and one study suggests that there will be 4.5 million hip fractures worldwide in 2050. Expect.
Women are at higher risk for osteoporosis than men. Women experience a sharp acceleration of bone defects in the five years after the end of menstruation. Other factors that increase the risk include smoking, abuse of alcohol, sedentary lifestyle, and lack of calcium intake.

骨粗しょう症の治療に関する医薬的治療法には、現在のところ、２つの主要なタイプがある。第一のタイプは、抗吸収性化合物を用いて、骨組織の吸収を減少するものである。
抗吸収剤の例としては、エストロゲンを挙げることができる。エストロゲンが骨折を減少させることは公知である。更に、Ｂｌａｃｋらが、ＥＰ０６０５１９３Ａ１公報中で、エストロゲンが、特に経口摂取する場合に、ＬＤＬの血しょうレベルを低下させ、そして有益な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血しょうレベルを上昇させることを報告している。しかし、エストロゲンは、確定してしまった骨粗しょう症性骨格中の骨を、青年レベルまで修復することができなかった。更に、長期にわたるエストロゲン治療は、種々の障害（子宮癌、子宮内膜癌、及び場合により乳癌の危険性を増すことを含む）に関係してきており、多くの女性がこの治療を避けている。エストロゲン治療は前記の重要な望ましくない効果と関係するので、血清ＬＤＬにおける所望の効果を有するが、望ましくない効果を起こすことのない、別の骨粗しょう症治療方法の開発が必要とされている。
骨粗しょう症の治療に関する医薬的治療法の第二のタイプは、骨形成を促進し、そして骨質量を増加する同化剤を用いるものである。この種の薬剤は、確定してしまった骨粗しょう症性骨格に対して骨を修復することが期待されている。 There are currently two main types of pharmaceutical treatments for the treatment of osteoporosis. The first type uses an anti-absorbable compound to reduce bone tissue resorption.
An example of an anti-absorbing agent is estrogen. It is known that estrogens reduce fractures. In addition, Black et al., In EP 0605193A1, report that estrogen reduces plasma levels of LDL and increases plasma levels of beneficial high density lipoprotein (HDL), particularly when taken orally. is doing. However, estrogen was unable to repair bone in the established osteoporotic skeleton to the adolescent level. Furthermore, long-term estrogen treatment has been implicated in a variety of disorders, including increasing risk of uterine cancer, endometrial cancer, and possibly breast cancer, and many women avoid this treatment. Since estrogen treatment is associated with the important undesired effects described above, there is a need for the development of alternative osteoporosis treatment methods that have the desired effects on serum LDL but do not cause undesired effects.
The second type of pharmaceutical treatment for the treatment of osteoporosis is the use of anabolic agents that promote bone formation and increase bone mass. This type of drug is expected to repair bone against the established osteoporotic skeleton.

米国特許第４１１２２３６号明細書には、腎性欠陥を有する患者の治療用の、或るインターフェニレン８−アザ−９−ジオキソチア−１１，１２−セコプロスタグランジンが開示されている。
ＧＢ１４７８２８１及びＧＢ１４７９１５６、並びに米国特許第４１７５２０３号、第４０５５５９６号、第４１７５２０３号、第３９８７０９１号、及び第３９９１１０６号各明細書には、例えば腎性血管拡張剤として有用な、或るプロスタグランジンアゴニストが開示されている。
米国特許第４０３３９９６号明細書には、血栓形成を予防して成長ホルモンの放出を誘発する腎性血管拡張剤、及び免疫反応の調節剤として有用な、或る８−アザ−９−オキソ（及びジオキソ）−チア−１１，１２−セコプロスタグランジンが開示されている。
仏国特許第８９７５６６号公報には、神経病、精神病、又は心臓血管疾患治療用の或るアミノ酸誘導体が開示されている。
「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１９６１；１４３７」には、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−ｐ−アミノフェニルメルカプト酢酸が開示されている。 U.S. Pat. No. 4,112,236 discloses certain interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins for the treatment of patients with renal defects.
GB 1478281 and GB 1479156, and U.S. Pat. Nos. 4,175,203, 4,955,596, 4,175,203, 3987091, and 3991106 include certain prostaglandin agonists useful as, for example, renal vasodilators. It is disclosed.
U.S. Pat. No. 4,033,996 includes certain 8-aza-9-oxo (and Dioxo) -thia-11,12-secoprostaglandin is disclosed.
French Patent No. 897566 discloses certain amino acid derivatives for the treatment of neurological, psychotic or cardiovascular diseases.
“J. Org. Chem., 26, 1961; 1437” discloses N-acetyl-N-benzyl-p-aminophenyl mercaptoacetic acid.

米国特許第４７６１４３０号明細書には、脂質低減剤として、或るアリールベンゼンスルホンアミド化合物が開示されている。
米国特許第４４４３４７７号明細書には、脂質低減剤として、或るスルホンアミドフェニルカルボン酸が記載されている。
米国特許第３５２８９６１号明細書には、顔料として、或るε−カプロラクタム誘導体が記載されている。
米国特許第３７８００９５号明細書には、胆汁分泌剤として、或るアシル化されたアニリノカルボン酸が記載されている。
米国特許第４２４３６７８号明細書には、胃潰瘍の治療において、脂腺排出阻害剤として、及び抗皮膚炎症用に有用な、或るアシルヒドロカルビルアミノアルカン酸が記載されている。
米国特許第４３８６０３１号明細書には、抗アレルギー剤、血栓凝集阻害剤、抗炎症剤、及び脂質低減剤として、或るＮ−ベンゾイル−ω−アニリノアルカンカルボン酸が記載されている。 U.S. Pat. No. 4,761,430 discloses certain arylbenzenesulfonamide compounds as lipid reducing agents.
U.S. Pat. No. 4,443,477 describes certain sulfonamide phenylcarboxylic acids as lipid reducing agents.
U.S. Pat. No. 3,289,961 describes certain ε-caprolactam derivatives as pigments.
US Pat. No. 3,78,0095 describes certain acylated anilinocarboxylic acids as bile secretion agents.
US Pat. No. 4,243,678 describes certain acylhydrocarbylaminoalkanoic acids that are useful in the treatment of gastric ulcers, as sebaceous gland excretion inhibitors, and for anti-dermatological inflammation.
US Pat. No. 4,386,031 describes certain N-benzoyl-ω-anilinoalkane carboxylic acids as antiallergic agents, thrombus aggregation inhibitors, anti-inflammatory agents, and lipid reducing agents.

骨粗しょう症以外にも、約２０００〜２５００万人の女性及び増加しつつある人数の男性が、骨質量の減少の結果としての検出可能な脊椎骨折を有し、更に、アメリカだけで、１年間に２５万件の股関節骨折が報告されている。後者の場合には、始めの２年間以内の死亡率が１２％であり、そして患者の３０％が、骨折後にナーシングホームケアが必要となる。上記の点だけでも既に深刻であるのに、一般的な人口の高齢化に伴い、これらの骨折の治癒が遅れたり、あるいは不完全になることによる回復の経済的な及び医学的な重要性が増加するものと予想される。 In addition to osteoporosis, about 2000-25 million women and an increasing number of men have detectable vertebral fractures as a result of bone mass loss, and in the United States alone for one year 250,000 hip fractures have been reported. In the latter case, mortality within the first two years is 12%, and 30% of patients require nursing home care after a fracture. Although the above points are already serious, the economic and medical importance of recovery due to the delayed or incomplete healing of these fractures as the general population ages It is expected to increase.

エストロゲンは、体肢骨折（ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｒｆｒａｃｕｔｕｒｅ）の治癒の質を向上させると考えられてきた（Ｂｏｌａｎｄｅｒら，３８ｔｈ
ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇＯｒｔｈｏｐｅｄｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＳｏｃｉｅｔｙ，１９９２）。従って、エストロゲン置換治療法が、骨折修復の治療方法となるように思われた。しかし、その副作用（月経の再開、乳房痛、子宮癌の危険性の増加、乳癌の知覚される危険性の増加、及びプロゲスチンの付随使用を含む）のために、エストロゲン治療法を承諾する患者は比較的少ない。更に、男性は、エストロゲン治療を用いることを拒絶すると思われる。消耗性骨折に罹病した患者に有利であり、承諾する患者が増加するであろう治療法が必要とされている。 Estrogens have been thought to improve the quality of healing of the appendicular fracture (Bolander et al., 38th).
(Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). Thus, estrogen replacement therapy seemed to be a treatment for fracture repair. However, because of its side effects (including resumption of menstruation, breast pain, increased risk of uterine cancer, increased perceived risk of breast cancer, and concomitant use of progestins), patients who accept estrogen therapy Relatively few. Furthermore, men appear to refuse to use estrogen therapy. There is a need for a treatment that would benefit patients who suffer from debilitating fractures and would increase the number of patients to accept.

多様な骨粗しょう症治療法が存在するが、当技術分野では、依然としてそれらに代わる骨粗しょう症治療法が必要とされており、そして探求されている。更に、骨折を治癒する治療法が必要とされている。また、欠乏（例えば腫瘍により発生又は生成した欠乏）が存在する骨格領域中への骨の再成長を促進することができる治療法が必要とされている。更に、骨移植の必要性を示す骨格領域中への骨の再成長を促進することができる治療法が必要とされている。 Although there are a variety of osteoporosis treatments, there remains a need and search for alternative osteoporosis treatments in the art. Furthermore, there is a need for treatments that heal fractures. There is also a need for a treatment that can promote bone regrowth into skeletal regions where there is a deficiency (eg, a deficiency caused or generated by a tumor). Furthermore, there is a need for a treatment that can promote bone regrowth into the skeletal region indicating the need for bone grafting.

《発明の概要》
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ａは、ＳＯ_２基又はＣＯ基であり；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ^１−Ｖ−Ａｒ^２基、Ａｒ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基、Ｒ^１Ｒ^２−アミノ基、オキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基、Ａｒで置換されているアミノ基、又はＡｒ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基とＲ^１１とで置換されているアミノ基であり、Ｒ^１１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基から独立して選択した基であるか、あるいはＲ^１及びＲ^２はアミノ基の窒素原子と一緒になって５員又は６員のアザシクロアルキル基〔前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子を含有することがあり、そして場合により２個以下のオキソ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フッ素原子、又は塩素原子によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある〕を形成し；
Ｂは、窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｑは、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−基〔前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基〔前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記の２個のＷは、それぞれ相互に独立しており、前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基及びエテニレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_０−Ｃ_２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基及びエテニレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_０−Ｃ_２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基及びエテニレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基及びエチニレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、又は
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基及びエチニレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕であり；
Ｚは、カルボキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニルカルバモイル基、又はフェニルスルホニルカルバモイル基であり；
Ｋは、結合、（Ｃ_１−Ｃ_９）アルキレン基、チオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、又はオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基であり、前記（Ｃ_１−Ｃ_９）アルキレン基は、場合によりモノ−不飽和であり、そしてＫが結合以外の場合には、Ｋは場合により塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、又はメチル基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；
Ｍは、−Ａｒ^３、−Ａｒ^４−Ｖ^１−Ａｒ^５基、−Ａｒ^４−Ｓ−Ａｒ^５基、−Ａｒ^４−ＳＯ−Ａｒ^５基、−Ａｒ^４−ＳＯ_２−Ａｒ^５基、又は−Ａｒ^４−Ｏ−Ａｒ^５基であり；
Ａｒは、場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和又は完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員環３個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで、前記の部分飽和又は完全飽和の環基、二環式環基、又は三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１若しくは２個、又はイオウ原子上で置換されているオキソ基１若しくは２個を有することがあるか；あるいはＡｒは、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有する完全飽和の５〜７員の環基であり；
Ａｒ^１及びＡｒ^２は、それぞれ独立して、場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員環３個をそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで、前記の部分飽和又は完全飽和の環基、二環式環基、又は三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１若しくは２個、又はイオウ原子上で置換されているオキソ基１若しくは２個を有することがあり；
前記Ａｒ、Ａｒ^１、及びＡｒ^２部分は、その部分が単環式環基である場合には１個の環上において、その部分が二環式環基である場合には１個又は両方の環上において、又はその部分が三環式環基である場合には１、２、又は３個の環上において、炭素原子又は窒素原子上で、場合により、部分ごとにＲ^３、Ｒ^４、及びＲ^５から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、それぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロ（すなわち、ハロゲン原子）、カルボキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキニル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル基、ホルミル基、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルカノイル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノカルボニルアミノ基又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で置換されているアミノカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル基、シアノ基、チオール基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル基、あるいはモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルフィニル基であり；
Ａｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５は、それぞれ独立して、場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５〜８員の環基であるか、場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員の環２個がそれぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、あるいは場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５又は６員の環３個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、ここで、前記の部分飽和又は完全飽和の、環基、二環式環基、又は三環式環基は、場合により炭素上で置換されているオキソ基１若しくは２個、又はイオウ原子上で置換されているオキソ基１若しくは２個を有することがあり；
前記Ａｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５部分は、その部分が単環式環基の場合には１個の環上において、その部分が二環式環基の場合には１個又は両方の環上において、又はその部分が三環式環基の場合には１、２、又は３個の環上において、炭素原子又は窒素原子上で、場合により、部分ごとにＲ^３１、Ｒ^４１、及びＲ^５１から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ^３１、Ｒ^４１、及びＲ^５１は、それぞれ独立してヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキニル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル基、ホルミル基、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルカノイル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノカルボニルアミノ基又はモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で置換されているアミノカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド基、アミノ基、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル基、シアノ基、チオール基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル基、あるいはモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルフィニル基であり；
Ｗは、オキシ基、チオ基、スルフィノ基、スルホニル基、アミノスルホニル−基、−モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンアミノスルホニル−基、スルホニルアミノ基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンスルホニルアミノ基、カルボキサミド基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンカルボキサミド基、カルボキサミドオキシ基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンカルボキサミドオキシ基、カルバモイル基、−モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、又は−モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンカルバモイルオキシ基であり、ここで前記Ｗアルキル基は、場合により炭素上においてフッ素原子１〜３個で置換されていることがあり；
Ｘは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有する５又は６員の芳香族環基であり、前記環基は、場合によりハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、又はカルバモイル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^３１、Ｒ^４１、及びＲ^５１は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分を含む場合には、場合により、炭素原子上において、ハロゲン原子又はヒドロキシ基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；そして
Ｖ及びＶ^１は、それぞれ独立して、結合、チオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンチオ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンオキシ基、オキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基、又は場合によりそれぞれ独立してヒドロキシ基又はフッ素原子によりモノ−又はジ−置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基であるが；
但し、（ａ）Ｋが（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン基であり、ＭがＡｒ^３であり、そしてＡｒ^３がシクロペント−１−イル基、シクロヘキシ−１−イル基、シクロへプト−１−イル基、又はシクロオクト−１−イル基である場合には、前記（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルキル置換基は、１位がヒドロキシ基によって置換されていないものとし；そして
（ｂ）Ｋが結合であり；Ｇがフェニル基、フェニルメチル基、置換フェニル基、又は置換フェニルメチル基であり；Ｑが（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキレン基であり；そしてＭがＡｒ^３又はＡｒ^４−Ａｒ^５基である場合には、Ａがスルホニル基であるものとする］で表される化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩に関する。 << Summary of Invention >>
The present invention relates to a compound of formula (I):

[Wherein A is a SO ₂ group or a CO group;
G represents Ar, Ar ¹ -V-Ar ² group, Ar- (C ₁ -C ₆ ) alkylene group, Ar-CONH- (C ₁ -C ₆ ) alkylene group, R ¹ R ² -amino group, oxy ( A C ₁ -C ₆ ) alkylene group, an amino group substituted with Ar, or an amino group substituted with an Ar (C ₁ -C ₄ ) alkylene group and R ^11, and R ¹¹ is a hydrogen atom or Is a (C ₁ -C ₈ ) alkyl group, and R ¹ and R ² are separate groups, each independently selected from a hydrogen atom and a (C ₁ -C ₈ ) alkyl group, Alternatively, R ¹ and R ² together with the nitrogen atom of the amino group may be a 5- or 6-membered azacycloalkyl group [wherein the azacycloalkyl group may optionally contain an oxygen atom and optionally 2 Less than oxo group, hydroxy group Each of which may be independently mono-, di-, or tri-substituted by a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom;
B is a nitrogen atom or a CH group;
Q is — (C ₂ -C ₆ ) alkylene-W— (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group wherein each said alkylene group is optionally independent of a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group. And may be substituted with 4 or less substituents selected as
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the alkylene group is optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group. ],
—X— (C ₁ -C ₅ ) alkylene-group [wherein the alkylene group is optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group; There are)
-(C ₁ -C ₅ ) alkylene-X- group [wherein the alkylene group is optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group There are)
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - each alkylene group [wherein the optionally selected from fluorine atom or a _(C 1 -C ₄₎ independently of the alkyl group May be substituted with 4 or less substituents)
- _(C 2 -C ₄₎ alkylene _{_{-W-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group [each alkylene group of said optionally fluorine atom or a _(C 1 -C ₄₎ independently from an alkyl group May be substituted with 4 or less substituents selected in the above)
-(C ₀ -C ₄ ) alkylene-XW- (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group wherein each said alkylene group is optionally independent of a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group. May be substituted with 4 or less substituents selected in the above)
— (C ₂ -C ₅ ) alkylene-W—X—W— (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group [wherein the two Ws are independent of each other, Optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group],
-(C ₁ -C ₄ ) alkylene-ethenylene- (C ₁ -C ₄ ) alkylene-group wherein each said alkylene and ethenylene group is optionally independent of a fluorine atom or (C ₁ -C ₄ ) alkyl group And may be substituted with 4 or less substituents selected as
-(C ₁ -C ₄ ) alkylene-ethenylene- (C ₀ -C ₂ ) alkylene-X- (C ₀ -C ₅ ) alkylene-group [wherein each of the above-mentioned alkylene groups and ethenylene groups is optionally a fluorine atom or (May be substituted with 4 or less substituents independently selected from (C ₁ -C ₄ ) alkyl)],
-(C ₁ -C ₄ ) alkylene-ethenylene- (C ₀ -C ₂ ) alkylene-XW- (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group [wherein each of the above-mentioned alkylene and ethenylene groups is optionally fluorine May be substituted with up to 4 substituents independently selected from an atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group],
-(C ₁ -C ₄ ) alkylene-ethynylene- (C ₁ -C ₄ ) alkylene-group wherein each said alkylene group and ethynylene group is optionally independent of a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group. Or a-(C ₁ -C ₄ ) alkylene-ethynylene-X- (C ₀ -C ₃ ) alkylene-group [each of the above-mentioned alkylenes. The group and the ethynylene group may be optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group];
Z represents a carboxyl group, a (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, a 1,2,4-oxadiazolyl group, a 5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl group, a 5-oxo-1,2, A 4-thiadiazolyl group, a (C ₁ -C ₄ ) alkylsulfonylcarbamoyl group, or a phenylsulfonylcarbamoyl group;
K is a bond, (C ₁ -C ₉ ) alkylene group, thio (C ₁ -C ₄ ) alkylene group, (C ₁ -C ₄ ) alkylenethio (C ₁ -C ₄ ) alkylene group, (C ₁ -C ₄₎ alkyleneoxy _(C 1 -C ₄₎ alkylene group, or an oxy _(C 1 -C ₄₎ alkylene group, the _(C 1 -C ₉₎ alkylene group, optionally mono - is unsaturated, and When K is other than a bond, K may optionally be independently mono-, di-, or tri-substituted by a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, or a methyl group, respectively;
M represents —Ar ³ , —Ar ⁴ —V ¹ —Ar ⁵ group, —Ar ⁴ —S—Ar ⁵ group, —Ar ⁴ —SO—Ar ⁵ group, —Ar ⁴ —SO ₂ —Ar ⁵ group, or -ar ⁴ is -O-Ar ⁵ groups;
Ar is a partially saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered cyclic group which may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, or May have 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen, each independently having two partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- or 6-membered rings Are each independently a bicyclic ring group or may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, each independently A partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- or 6-membered tricyclic ring group, each independently condensed, wherein the partially saturated or fully saturated ring group , Bicyclic ring groups, or tricyclic The group may have 1 or 2 oxo groups optionally substituted on carbon, or 1 or 2 oxo groups substituted on a sulfur atom; or Ar is an oxygen atom, a sulfur atom And a fully saturated 5- to 7-membered cyclic group having 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen atoms;
Ar ¹ and Ar ² are each independently partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated which may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen Or optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, each independently partially saturated or fully saturated Or a bicyclic ring group in which two fully unsaturated 5- or 6-membered rings are each independently fused, or optionally a hetero ring independently selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom A tricyclic ring group formed by independently condensing three partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- or 6-membered rings each having 1 to 4 atoms, wherein Partially saturated or fully saturated ring The bicyclic or tricyclic ring group may have 1 or 2 oxo groups optionally substituted on carbon, or 1 or 2 oxo groups substituted on a sulfur atom. Yes;
The Ar, Ar ¹ , and Ar ² moieties are on one ring when the moiety is a monocyclic ring group, and one or both when the moiety is a bicyclic ring group. On the ring, or when the moiety is a tricyclic ring group, on one, two, or three rings, on a carbon atom or a nitrogen atom, and optionally, for each moiety R ³ , R ⁴ , And R ⁵ may be substituted with up to three substituents independently selected from R ⁵ , wherein R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each independently a hydroxy group, nitro group, halo (ie, halogen atom), a carboxy _{group, (C} 1 -C ₇₎ _{alkoxy, (C} 1 -C ₄₎ alkoxy _(C 1 -C ₄₎ alkyl _{group, (C} 1 -C ₄₎ alkoxycarbonyl group, _{(C 1} - C ₇₎ alkyl _{group, (C} 2 -C ₇₎ alkenyl, (C ₂ -C ₇₎ _{alkynyl, (C} 3 -C ₇₎ _{cycloalkyl, (C} 3 -C ₇₎ cycloalkyl _(C 1 -C ₄₎ alkyl _{group, (C} 3 -C ₇₎ cycloalkyl _{(C 1} -C ₄₎ alkanoyl group, a formyl _{group, (C} 1 -C ₈₎ _{alkanoyl, (C} 1 -C ₆₎ alkanoyl _(C 1 -C ₆₎ alkyl _{group, (C} 1 -C ₄₎ alkanoylamino group, ( C ₁ -C ₄₎ alkoxycarbonylamino group, hydroxy sulfonyl group,-N-aminocarbonylamino group or a mono-, di- -N, N-di -N, N'or tri -N, N, N '- ( C ₁ -C ₄₎ amino carbonyl amino group substituted with an alkyl group, a sulfonamide _{group, (C} 1 -C ₄₎ alkylsulfonamido group, an amino group, mono- -N- or di -N, N-(C ₁ -C ) Alkylamino group, a carbamoyl group, mono- -N- or di _{_{-N, N- (C 1 -C 4}} ) alkylcarbamoyl group, a cyano group, a thiol _{group, (C} 1 -C ₆₎ alkylthio groups, _{(C 1} - C ₆₎ alkylsulfinyl _group, a _(C 1 -C ₄₎ alkylsulfonyl group or mono- -N- or di -N,, _N-(C 1 -C ₄₎ alkylamino sulfinyl group;
Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ are each independently partially saturated, fully saturated, optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, Or a fully unsaturated 5- to 8-membered ring group, or optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, each independently A bicyclic ring group in which two saturated or fully saturated or fully unsaturated 5- or 6-membered rings are each independently fused, or optionally independent of nitrogen, sulfur and oxygen atoms A tricyclic ring group formed by independently condensing three partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- or 6-membered rings each having 1 to 4 heteroatoms , Where said partial saturation Is a fully saturated, cyclic, bicyclic or tricyclic ring group, optionally 1 or 2 oxo groups substituted on carbon, or oxo group 1 substituted on a sulfur atom Or may have two;
The Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ moieties are on one ring when the moiety is a monocyclic ring group, and one or both rings when the moiety is a bicyclic ring group. Above, or when the moiety is a tricyclic ring group, on one, two, or three rings, on a carbon atom or nitrogen atom, and optionally, for each moiety R ³¹ , R ⁴¹ , and R ^{May be} substituted with 3 or less substituents independently selected from ⁵¹ , wherein R ³¹ , R ⁴¹ , and R ⁵¹ are each independently a hydroxy group, a nitro group, a halogen atom, a carboxy group, _(C 1 -C ₇₎ _{alkoxy, (C} 1 -C ₄₎ alkoxy _(C 1 -C ₄₎ alkyl _{group, (C} 1 -C ₄₎ alkoxycarbonyl _{group, (C} 1 -C ₇₎ alkyl group, ( C ₂ -C ₇₎ _{alkenyl, (C} 2 -C ₇₎ A Rukiniru _{group, (C} 3 -C ₇₎ _{cycloalkyl, (C} 3 -C ₇₎ cycloalkyl _(C 1 -C ₄₎ alkyl _{group, (C} 3 -C ₇₎ cycloalkyl _(C 1 -C ₄₎ alkanoyl Group, formyl group, (C ₁ -C ₈ ) alkanoyl group, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, (C ₁ -C ₄ ) alkanoylamino group, (C ₁ -C ₄₎ ) alkoxycarbonylamino group, hydroxy sulfonyl group,-N-aminocarbonylamino group or a mono-, di- -N, N-di -N, N'or tri _{-N, N, N '- (} C 1 -C 4 ) aminocarbonylamino group substituted with an alkyl group, a sulfonamide _{group, (C} 1 -C ₄₎ alkylsulfonamido group, an amino group, mono- -N- or di _{_{-N, N- (C 1 -C 4}} ) Alkyria Amino group, a carbamoyl group, mono- -N- or di _{_{-N, N- (C 1 -C 4}} ) alkylcarbamoyl group, a cyano group, a thiol _{group, (C} 1 -C ₆₎ alkylthio _{groups, (C} 1 -C ₆ ) alkylsulfinyl _group, a _(C 1 -C ₄₎ alkylsulfonyl group or mono- -N- or di -N,, _N-(C 1 -C ₄₎ alkylamino sulfinyl group;
W represents an oxy group, a thio group, a sulfino group, a sulfonyl group, an aminosulfonyl group, a -mono-N- (C ₁ -C ₄ ) alkyleneaminosulfonyl group, a sulfonylamino group, N- (C ₁ -C _4). ) alkylene sulfonylamino group, carboxamido group, N- _(C 1 -C ₄₎ alkylene-carboxamide group, carboxamide group, N- _(C 1 -C ₄₎ alkylene-carboxamide group, a carbamoyl group, - mono-N-(C ₁ -C ₄ ) alkylenecarbamoyl group, carbamoyloxy group, or -mono-N- (C ₁ -C ₄ ) alkylenecarbamoyloxy group, wherein the W alkyl group optionally has a fluorine atom 1- May be substituted with 3;
X is optionally a 5- or 6-membered aromatic ring group having 1 or 2 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, wherein the ring group is optionally a halogen atom , (C ₁ -C ₃ ) alkyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethyloxy group, difluoromethyloxy group, hydroxy group, (C ₁ -C ₄ ) alkoxy group, or carbamoyl group, mono-, di- Or may be tri-substituted;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ , R ³¹ , R ⁴¹ , and R ⁵¹ optionally contain an alkyl, alkylene, alkenylene, or alkynylene moiety, optionally on a carbon atom. And may be independently mono-, di-, or tri-substituted by a halogen atom or a hydroxy group; and V and V ¹ are each independently a bond, thio (C ₁ -C ₄ ) an alkylene group, (C ₁ -C ₄ ) alkylenethio group, (C ₁ -C ₄ ) alkyleneoxy group, oxy (C ₁ -C ₄ ) alkylene group, or optionally, independently a hydroxy group or a fluorine atom A (C ₁ -C ₃ ) alkylene group which may be mono- or di-substituted by
However, (a) K is _(C 2 -C ₄₎ alkylene group, M is Ar ^3, and Ar ³ is cyclopent-1-yl group, cyclohex-1-yl group, cyclohexylene script -1- In the case of an yl group or a cyclooct-1-yl group, the (C ₅ -C ₈ ) cycloalkyl substituent shall not be substituted at the 1-position by a hydroxy group; and (b) K is bonded G is a phenyl group, a phenylmethyl group, a substituted phenyl group, or a substituted phenylmethyl group; Q is a (C ₃ -C ₈ ) alkylene group; and M is an Ar ³ or Ar ⁴ -Ar ⁵ group And A is a sulfonyl group], a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug.

化合物の好ましい群（Ａ群とする）は、Ｂが窒素原子であり；Ｚが、カルボキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル基、又はテトラゾリル基であり；Ａｒが、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２Ｈ−ピロリル基、３Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、２Ｈ−イミダゾリル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）基、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）基、チエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ベンゾ（ｂ）チエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチル基、テトラリニル基、デカリニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、及び１，４−ベンゾジオキサンであり；Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５が、それぞれ独立して、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２Ｈ−ピロリル基、３Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、２Ｈ−イミダゾリル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニルピペラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、１，２，４−ジアゼピニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエニル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−イソインドリル基、インドリニル基、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル基、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾ（ｂ）チエニル基、ベンゾ（ｃ）チエニル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドキサジニル基、ベンゾオキサゾリル基、アントラニリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，８−ナフチリジニル基、プテリジニル基、インデニル基、イソインデニル基、ナフチル基、テトラリニル基、デカリニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、１，４−ベンゾジオキサン基、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル基、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル基、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル基、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル基、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル基、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基であり；そしてＸが、テトラヒドロフラニル基、フェニル基、チアゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、フラニル基、又はピリミジル基であり、ここで、Ｘは、場合により、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；
そしてここで、前記のそれぞれのＡｒ、Ａｒ^１、及びＡｒ^２基は、場合により、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり；前記のそれぞれのＡｒ、Ａｒ^１、及びＡｒ^２基は、場合により、炭素原子又はイオウ原子上において、オキソ基１又は２個によってそれぞれ独立して置換されていることがあり；前記のそれぞれのＡｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５基は、場合により、炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ^３１、Ｒ^４１、及びＲ^５１基３個以下でそれぞれ独立して置換されていることがあり；そして、前記のそれぞれのＡｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５基は、場合により、炭素原子又はイオウ原子上において、オキソ基１又は２個によって、それぞれ独立して置換されていることがある、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds (referred to as Group A) is that B is a nitrogen atom; Z is a carboxyl group, a (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl group, or a tetrazolyl group; Ar is a phenyl group, a furyl group , Thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, 2H-pyrrolyl group, 3H-pyrrolyl group, pyrrolyl group, 2-pyrrolinyl group, 3-pyrrolinyl group, pyrrolidinyl group, 1,3-dioxolanyl group, 2H-imidazolyl group, 2-imidazolinyl group, imidazolidinyl group, 2-pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadi Azolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 2H-pyranyl group, 4H-pyranyl group, pyridyl group, piperidinyl group, 1,4- Dioxanyl group, morpholinyl group, 1,4-dithianyl group, thiomorpholinyl group, piperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4-triazinyl group, azepinyl group, oxepinyl group, thiepinyl (Thiepinyl) group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, benzo (b) thienyl group, benzoxazolyl group, benzoimidazolyl group, benzothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, naphthyl group, Tetralinyl group, deca Be a cycloalkenyl group, 2H-1-benzopyranyl group and ^{^{^{1,4-dioxane,; Ar 1, Ar 2,}}} Ar 3, Ar 4, and Ar ⁵ are each independently a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl Group, cyclooctyl group, phenyl group, furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, 2H- Pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl Group, 1,2,3-oxadi Zolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 2H- Pyranyl group, 4H-pyranyl group, pyridyl group, piperidinyl group, 1,4-dioxanyl group, morpholinyl group, 1,4-dithianyl group, thiomorpholinylpiperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1 , 2,4-triazinyl group, azepinyl group, oxepinyl group, thiepinyl group, 1,2,4-diazepinyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group, cyclooctadienyl group, indolizinyl group, indolyl Group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, 1H-isoindolyl group, indolinyl group, cycl Lopenta (b) pyridinyl group, pyrano (3,4-b) pyrrolyl group, benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzo (b) thienyl group, benzo (c) thienyl group, 1H-indazolyl group, indoxazinyl group, benzooxa Zolyl group, anthranilyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, 4H-quinolidinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, 1,8-naphthyridinyl group, pteridinyl group, indenyl Group, isoindenyl group, naphthyl group, tetralinyl group, decalinyl group, 2H-1-benzopyranyl group, 1,4-benzodioxane group, pyrido (3,4-b) -pyridinyl group, pyrido (3,2-b)- Pyridinyl group, pyrido (4,3-b)- Lysinyl group, 2H-1,3-benzooxazinyl group, 2H-1,4-benzooxazinyl group, 1H-2,3-benzooxazinyl group, 4H-3,1-benzooxazinyl group 2H-1,2-benzoxazinyl group and 4H-1,4-benzoxazinyl group; and X is a tetrahydrofuranyl group, phenyl group, thiazolyl group, thienyl group, pyridyl group, pyrazolyl group , Furanyl group, or pyrimidyl group, where X is optionally mono-, di-, chlorine, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, or methyl. -Or may be tri-substituted;
And wherein each said Ar, Ar ¹ , and Ar ² group is optionally independently selected from R ³ , R ⁴ , and R ⁵ on each carbon or nitrogen atom. Each of the aforementioned Ar, Ar ¹ , and Ar ² groups may optionally be independently on each carbon atom or sulfur atom by one or two oxo groups. Each of the Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ groups may optionally be on a carbon atom or a nitrogen atom with no more than three R ³¹ , R ⁴¹ , and R ⁵¹ groups, respectively. it may independently be substituted; and wherein each of Ar ^3, Ar ^4, and Ar ⁵ groups are optionally on the carbon atom or sulfur atom, and an oxo group 1 A compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, each of which may be independently substituted by two. is there.

Ａ群中の化合物の群（Ｂ群とする）は、ＡがＣＯ基であり；Ｇがオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基であり；Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基、又は
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基であり；そしてＸがフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 The group of compounds in Group A (referred to as Group B) is that A is a CO group; G is an oxy (C ₁ -C ₆ ) alkylene group; and Q is — (C ₂ -C ₆ ) alkylene-O. - _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the-(C ₄ -C ₈ ) alkylene- group is optionally 4 substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group May be replaced with
-X- _(C 2 -C ₅₎ alkylene - group,
- _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical,
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
- _(C 2 -C ₄₎ _{_{alkylene--O-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group, or - _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group And X is a phenyl group, a thienyl group, a furanyl group, or a thiazolyl group, wherein X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group The compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs, which may be mono-, di-, or tri-substituted with groups or methyl groups is there.

Ａ群中の別の好ましい化合物の群（Ｃ群とする）は、ＡがＣＯ基であり；ＧがＡｒであり；Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基、又は
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基であり；そしてＸがフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in Group A (referred to as Group C) is that A is a CO group; G is Ar; and Q is — (C ₂ -C ₆ ) alkylene-O— (C ₁ -C). ₃ ) an alkylene group,
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the-(C ₄ -C ₈ ) alkylene- group is optionally 4 substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group May be replaced with
-X- _(C 2 -C ₅₎ alkylene - group,
- _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical,
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
- _(C 2 -C ₄₎ _{_{alkylene--O-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group, or - _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group And X is a phenyl group, a thienyl group, a furanyl group, or a thiazolyl group, wherein X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group The compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs, which may be mono-, di-, or tri-substituted with groups or methyl groups is there.

Ａ群中の別の好ましい化合物の群（Ｄ群とする）は、ＡがＣＯ基であり；ＧがＡｒで置換されているアミノ基若しくはＲ^１Ｒ^２−アミノ基、又はＡｒ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基とＲ^１１とで置換されているアミノ基であり；Ｒ^１１が水素原子であり；Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基、又は
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基であり；そしてＸがフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり、そしてここで、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基から独立して選択した基であるか、あるいはＲ^１及びＲ^２は、一緒になって５員又は６員のアザシクロアルキル基〔前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子を含有することがある〕を形成する、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group A (referred to as group D) is that A is a CO group; G is an amino or R ¹ R ² -amino group substituted with Ar, or Ar (C _1- C ₄ ) an amino group substituted with an alkylene group and R ¹¹ ; R ¹¹ is a hydrogen atom; Q is — (C ₂ -C ₆ ) alkylene-O— (C ₁ -C ₃ ) alkylene- Group,
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the-(C ₄ -C ₈ ) alkylene- group is optionally 4 substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group May be replaced with
-X- _(C 2 -C ₅₎ alkylene - group,
- _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical,
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
- _(C 2 -C ₄₎ _{_{alkylene--O-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group, or - _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group And X is a phenyl group, a thienyl group, a furanyl group, or a thiazolyl group, wherein X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group Group, or methyl group, which may be mono-, di-, or tri-substituted, and wherein R ¹ and R ² are each a separate group, a hydrogen atom and (C _1- C ₈ ) is a group independently selected from alkyl groups, or R ¹ and R ² are taken together to form a 5- or 6-membered azacycloalkyl group [wherein the azacycloalkyl group optionally represents an oxygen atom Including It forms a is] to the compound, a prodrug thereof, as well as the compounds and the prodrugs of pharmaceutically acceptable salts can be.

Ｇ群中の別の好ましい化合物の群（Ｅ群とする）は、ＡがＳＯ_２基であり；ＧがＲ^１Ｒ^２−アミノ基、又はＡｒとＲ^１１とで置換されているアミノ基であり；Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基、又は
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基であり；そしてＸがフェニル基、チエニル基、フラニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり、そしてここで、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基から独立して選択した基であるか、あるいはＲ^１及びＲ^２は、一緒になって５員又は６員のアザシクロアルキル基〔前記アザシクロアルキル基は、場合により酸素原子１個を含有することがある〕を形成する、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group G (referred to as group E) is that A is an SO ₂ group; G is an R ¹ R ² -amino group or an amino group substituted with Ar and R ¹¹ There; Q is - _(C 2 -C ₆₎ alkylene -O- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the-(C ₄ -C ₈ ) alkylene- group is optionally 4 substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group May be replaced with
-X- _(C 2 -C ₅₎ alkylene - group,
- _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical,
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
- _(C 2 -C ₄₎ _{_{alkylene--O-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group, or - _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group And X is a phenyl group, a thienyl group, a furanyl group, or a thiazolyl group, where X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, Group, or methyl group, which may be mono-, di-, or tri-substituted, and wherein R ¹ and R ² are each a separate group, a hydrogen atom and (C _1- C ₈ ) is a group independently selected from alkyl groups, or R ¹ and R ² are taken together to form a 5- or 6-membered azacycloalkyl group [wherein the azacycloalkyl group optionally represents an oxygen atom 1 It forms a is] containing the compound, a prodrug thereof, as well as the compounds and the prodrugs of pharmaceutically acceptable salts can be.

Ａ群中の別の好ましい化合物の群（Ｆ群とする）は、ＡがＳＯ_２基であり；ＧがＡｒ、Ａｒ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン基、又はＡｒ^１−Ｖ−Ａｒ^２基であり；Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基〔前記−（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキレン−基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、
−Ｘ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−基、
−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基、
−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−Ｘ−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキレン−基、又は
−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−基であり；そしてＸがフェニル基、ピリミジル基、ピリジル基、チエニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group A (referred to as group F) is that A is a SO ₂ group; G is an Ar, Ar (C ₁ -C ₂ ) alkylene group, or an Ar ¹ -V-Ar ² group. Q is — (C ₂ -C ₆ ) alkylene-O— (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group,
-(C ₄ -C ₈ ) alkylene-group [wherein the-(C ₄ -C ₈ ) alkylene- group is optionally 4 substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group May be replaced with
-X- _(C 2 -C ₅₎ alkylene - group,
- _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical,
- _(C 1 -C ₃₎ alkylene -X- _(C 1 -C ₃₎ alkylene - group,
- _(C 2 -C ₄₎ _{_{alkylene--O-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group, or - _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group And X is a phenyl group, pyrimidyl group, pyridyl group, thienyl group, tetrahydrofuranyl group, furanyl group, or thiazolyl group, wherein X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, difluoromethoxy The compound, its prodrug, and the compound and prodrug drug, which may be mono-, di-, or tri-substituted with a group, trifluoromethoxy group, trifluoromethyl group, or methyl group It is a salt that is pharmaceutically acceptable.

Ｆ群中の化合物の特に好ましい群（ＦＡ群とする）は、ＧがＡｒ又はＡｒ−（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン基であり；Ａｒがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソチアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、又は１，３，４−チアジアゾリル基であり、ここで前記のそれぞれのＡｒ基は、炭素原子又は窒素原子上において、場合によりＲ^１、Ｒ^２、又はＲ^３で置換されていることがあり；Ａｒ^４がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、又はチエピニル基であり、ここで前記のそれぞれのＡｒ^４基は、炭素原子又は窒素原子上において、場合によりＲ^３１、Ｒ^４１、又はＲ^５１でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；Ａｒ^５がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、又はチエピニル基であり、ここで前記のそれぞれのＡｒ^５基は、炭素原子又は窒素原子上において、場合によりＲ^３１、Ｒ^４１、又はＲ^５１でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；Ｑが−（Ｃ_５−Ｃ_７）−アルキレン−基、−（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−基、−（Ｃ_１−Ｃ_２）−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−基、−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−チエニル−基、−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−フラニル−基、又は−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−チアゾリル−基であり；Ｘがフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、又はチエニル基であり；そして前記Ｘ基は、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；前記−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−フラニル−基及び−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−チエニル−基は、２，５−置換パターン（例えば、

及び

で表される）を有する、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A particularly preferred group of compounds in group F (referred to as group FA) is that G is Ar or Ar- (C ₁ -C ₂ ) -alkylene group; Ar is a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, Oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, or 1 , 3,4-thiadiazolyl group, wherein each said Ar group may be optionally substituted on a carbon or nitrogen atom with R ¹ , R ² , or R ³ ; Ar ⁴ Is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxy Sazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrrolidinyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group , Pyranyl group, thiomorpholinyl group, piperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4-triazinyl group, 1,2,3-triazinyl group, azepinyl group, oxepinyl group, or thiepinyl group, each Ar ⁴ group of the in the on carbon atom or nitrogen atom, optionally mono ^R ^{31, R 41,} or ^{R 51} -, di -, or tri - might be substituted; Ar ⁵ is Cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, phenyl group, furyl Group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrrolidinyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, pyranyl group, 1,4-dioxanyl group, thiomorpholinyl group, piperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4-triazinyl group, 1,2,3-triazinyl A group, an azepinyl group, an oxepinyl group or a thiepinyl group, wherein each said Ar ⁵ group is mono-, di-, optionally on R ³¹ , R ⁴¹ or R ⁵¹ on a carbon or nitrogen atom. or tri - might be substituted; Q is - _(C 5 -C ₇₎ - alkylene - group, - _(C 1 -C ₂₎ - alkylene -X- _(C 1 -C ₂₎ - alkylene - _{_{group, - (C 1 -C 2)}} -X-O- (C 1 -C 2) - alkylene - group, - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - thienyl - group, - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - furanyl - group, or - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - thiazolyl - a group; X is phenyl A group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or a thienyl group; and the X group is optionally monovalent by a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, or a methyl group. -, di -, or tri - might be substituted; said - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - furanyl - group and - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - thienyl - group, 2, 5-Replacement pattern For example,

as well as

And the prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

ＦＡ群中の化合物の好ましい群（ＦＢ群とする）は、Ｋがメチレン基であり、ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基、Ａｒ^４−Ｏ−Ａｒ^５基、又はＡｒ^４−Ｓ−Ａｒ^５基であり；Ａｒがフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であり、ここで、Ａｒは、炭素原子又は窒素原子上において、場合によりＲ^３、Ｒ^４、又はＲ^５でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in the FA group (referred to as the FB group) is that K is a methylene group and M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group, Ar ⁴ -O-Ar ⁵ group, or Ar ⁴ -S-Ar ⁵ group. Ar is a phenyl group, pyridyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyrimidyl group, thienyl group, or thiazolyl group, wherein Ar is optionally R ³ , R ⁴ on a carbon atom or a nitrogen atom. Or a compound that may be mono-, di-, or tri-substituted at R ⁵ , a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug.

ＦＢ群中の化合物の好ましい群（ＦＣ群とする）は、ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり；Ａｒがフェニル基、ピリジル基、又はイミダゾリル基であり；Ａｒ^４がフェニル基、フラニル基、又はピリジル基であり；そしてＡｒ^５がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、又はチアゾリル基であり、ここでＡｒ、Ａｒ^４、及びＡｒ^５は、炭素原子又は窒素原子上において、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基でそれぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in the FB group (referred to as FC group) is that M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group; Ar is a phenyl group, a pyridyl group, or an imidazolyl group; Ar ⁴ is a phenyl group, a furanyl group, Or Ar ⁵ is a cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, phenyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrimidyl group, thienyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, or thiazolyl group Where Ar, Ar ⁴ and Ar ⁵ are optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group on a carbon atom or a nitrogen atom. Each group may be independently mono-, di-, or tri-substituted The compound, a prodrug thereof, as well as the compounds and the prodrugs of pharmaceutically acceptable salts can be.

ＦＣ群中の化合物の特に好ましい群（ＦＤ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレン−基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A particularly preferred group of FC compound in group (a FD group), Q is - (C 5 _-C ₇₎ alkylene - group, the compound, a prodrug thereof, as well as the compounds and pharmaceutically said prodrug Salt that is acceptable to the environment.

ＦＣ群中の特に好ましい別の化合物の群（ＦＥ群とする）は、ＱがＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、そしてＸが場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基でモノ−又はジ−置換されていることのあるメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Group of further particularly preferred compounds in FC group (the FE group), Q is _CH ₂ _-X-CH 2 - is a radical and a chlorine atom optionally X is a fluorine atom, a methoxy group, difluoromethoxy group , A trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, or a metaphenylene group that may be mono- or di-substituted with a methyl group, the compound, its prodrug, and the pharmacology of the compound and the prodrug Salt that is acceptable to the environment.

ＦＥ群中の化合物の好ましい群は、（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び（３−（（（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸から選択した、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in the FE group is (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid; (3- ( ((5-phenyl-furan-2-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid; (3-((((pyridine-3-sulfonyl)-(4-pyrimidine- 2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl ) -Acetic acid; and (3-(((4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid, said compound, its prodrug As well as salts that can be tolerated the compound and a pharmaceutically said prodrug.

ＦＥ群中の特に好ましい化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり、Ａｒ^４がフラニル環であり、Ａｒ^５がフェニル基〔ここで、前記フェニル部分は、前記フラニル環の５位を置換した基である〕であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in the FE group are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group, Ar ⁴ is a furanyl ring, and Ar ⁵ is phenyl. A group wherein the phenyl moiety is a group substituted on the 5-position of the furanyl ring; and Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group; The compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

ＦＥ群中の特に好ましい別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり、Ａｒ^４がフェニル基であり、Ａｒ^５がピリミジ−２−イル基〔前記ピリミジ−２−イル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred compound in FE group, Ar is be pyrid-3-yl group; Z is carboxy; M is ^Ar 4 -Ar ⁵ group, Ar ⁴ is a phenyl group, Ar ⁵ Is a pyrimid-2-yl group [wherein the pyrimid-2-yl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring]; and Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group, and Are metaphenylene groups, the compounds, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

ＦＥ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり、Ａｒ^４がフェニル基であり、Ａｒ^５がチアゾール−２−イル基〔前記チアゾール−２−イル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Further particularly preferred further compounds in the FE group are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group; Ar ⁴ is a phenyl group; ⁵ is a thiazol-2-yl group (the thiazol-2-yl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring); and Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group, The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein X is a metaphenylene group.

ＦＥ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり、Ａｒ^４がフェニル基であり、Ａｒ^５がピリミジ−５−イル基〔前記ピリミジ−５−イル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Further particularly preferred further compounds in the FE group are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group; Ar ⁴ is a phenyl group; ⁵ is a pyrimidi-5-yl group [wherein the pyrimidi-5-yl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring]; and Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group; The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein X is a metaphenylene group.

ＦＥ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；ＭがＡｒ^４−Ａｒ^５基であり、Ａｒ^４がフェニル基であり、Ａｒ^５がピラジン−２−イル基〔前記ピラジン−２−イル基は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Further particularly preferred further compounds in the FE group are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is an Ar ⁴ -Ar ⁵ group; Ar ⁴ is a phenyl group; ⁵ is a pyrazin-2-yl group [the pyrazin-2-yl group is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring]; and Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group, The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein X is a metaphenylene group.

ＦＣ群中の化合物の好ましい群（Ｇ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−チエニル−基、−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−フラニル−基、又は−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキレン−チアゾリル−基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of FC compound in group (a G group), Q is - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - thienyl - group, - _(C 2 -C ₄₎ - alkylene - furanyl - group, or - (C 2 _-C 4) _- alkylene - thiazolyl - group, the compound, a prodrug thereof, as well as the compounds and the prodrugs of pharmaceutically acceptable salts can be.

Ｇ群中の特に好ましい化合物は、５−（３−（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸である。 A particularly preferred compound in group G is 5- (3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid.

Ｇ群中の特に好ましい化合物は、Ｑがｎ−プロピレニル基であり；Ｘがチエニル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒが３−ピリジル基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；そしてＡｒ^５が２−チアゾリル基〔前記２−チアゾリル基は、前記フェニル基の４位を置換した基である〕である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in Group G are: Q is an n-propylenyl group; X is a thienyl group; Z is a carboxy group; Ar is a 3-pyridyl group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a 2-thiazolyl group [the 2-thiazolyl group is a group substituted at the 4-position of the phenyl group], the compound, a prodrug thereof, and the pharmacologically of the compound and the prodrug It is an acceptable salt.

ＦＣ群中の化合物の特に好ましい別の群（Ｈ群とする）は、Ｑが−ＣＨ_２−Ｘ−Ｏ−ＣＨ_２−基であり；Ａｒ^４がフェニル基又はピリジル基であり、ここで前記フェニル基及びピリジル基は、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、及びメチル基で置換されていることがあり；そしてＸがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred group of compounds in the FC group (referred to as Group H) is that Q is a —CH ₂ —X—O—CH ₂ — group; Ar ⁴ is a phenyl group or a pyridyl group, wherein The phenyl group and the pyridyl group may be optionally substituted with a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, and a methyl group; and X is a metaphenylene group Wherein the compound, its prodrug, and pharmaceutically acceptable salts of the compound and the prodrug.

Ｈ群中の化合物の好ましい群は、（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；及び（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸である。 A preferred group of compounds in group H is (3-(((4-cyclohexyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid; (3-(((pyridine- 3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl- (Benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid; (3-(((pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid; And (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid.

Ｈ群中の特に好ましい化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；Ａｒ^５がシクロヘキシル基〔ここで、前記シクロヘキシル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in Group H are Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a cyclohexyl group wherein the cyclohexyl moiety is And a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug.

Ｈ群中の特に好ましい別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；Ａｒ^５がチアゾール−２−イル基〔ここで、前記チアゾール−２−イル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕である、前記化合物である。 Another particularly preferred compound in group H is Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a thiazol-2-yl group [wherein The thiazol-2-yl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring].

Ｈ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；Ａｒ^５が２−ピリジル基〔ここで、前記２−ピリジル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕である、前記化合物である。 Still another particularly preferred compound in Group H is Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a 2-pyridyl group [wherein The 2-pyridyl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring].

Ｈ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；Ａｒ^５が３−ピリジル基〔ここで、前記３−ピリジル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕である、前記化合物である。 Still another particularly preferred compound in Group H is Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a 3-pyridyl group [wherein The 3-pyridyl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring].

Ｈ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ａｒ^４がフェニル基であり；Ａｒ^５が４−ピリジル基〔ここで、前記４−ピリジル部分は、前記フェニル環の４位を置換した基である〕である、前記化合物である。 Further particularly preferred further compounds in group H are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a 4-pyridyl group [wherein The 4-pyridyl moiety is a group substituted at the 4-position of the phenyl ring].

ＦＡ群中の化合物の好ましい群（Ｉ群とする）は、Ｋがメチレン基であり、ＧがＡｒであり；Ａｒがフェニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であり、Ａｒは、場合によりＲ^３、Ｒ^４、又はＲ^５でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；そしてＭがＡｒ^３であり、ここで前記Ａｒ^３は、場合によりＲ^３１、塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ（ｂ）チエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ナフチル基、テトラリニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、又は１，４−ベンゾジオキサンである、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in the FA group (referred to as Group I) is that K is a methylene group and G is Ar; Ar is a phenyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrimidyl group A group, a thienyl group, or a thiazolyl group, Ar may optionally be mono-, di-, or tri-substituted with R ³ , R ⁴ , or R ⁵ ; and M is Ar ³ Where Ar ³ is optionally R ³¹ , chlorine atom, fluorine atom, methyl group, methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethyl group, or trifluoromethoxy group, mono-, di-, or tri-substituted. Cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, thienyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group The above compound, which is a benzofuryl group, a benzo (b) thienyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a naphthyl group, a tetralinyl group, a 2H-1-benzopyranyl group, or a 1,4-benzodioxane , Prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

Ｉ群中の化合物の特に好ましい群は、３−（（（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び（３−（（ベンゾフラン−２−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸である。 A particularly preferred group of compounds in group I is 3-(((2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl ) -Acetic acid; and (3-((benzofuran-2-ylmethyl- (pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid.

Ｉ群中の特に好ましい化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが６−（１，４−ベンゾジオキサン）基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in group I are those wherein Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a 6- (1,4-benzodioxane) group; and Q is —CH ₂ —. The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein the compound is an X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group.

Ｉ群中の特に好ましい別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが２−ベンゾフリル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物である。 Another particularly preferred compound in group I is that Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a 2-benzofuryl group; and Q is —CH ₂ —X—CH ₂ —. A compound wherein X is a metaphenylene group.

Ｉ群中の化合物の特に好ましい別の群（Ｊ群とする）は、Ａｒがフェニル基、ピリジル基、又はイミダゾリル基であり、ここで、前記フェニル基、ピリジル基、及びイミダゾリル基は、場合により、それぞれ独立して塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で置換されていることがあり；Ａｒ^３がＲ^３１で置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ^３１は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミン基、又は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ基であり、前記（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基又は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ基は、場合により、それぞれ独立してヒドロキシ基又はフッ素原子でモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；そしてＡｒ^３は、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基で、更にモノ−又はジ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred group of compounds in Group I (referred to as Group J) is that Ar is a phenyl group, a pyridyl group, or an imidazolyl group, wherein the phenyl group, pyridyl group, and imidazolyl group are optionally Each independently may be substituted with a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group; Ar ³ is substituted with R ³¹ A phenyl group, wherein R ³¹ is a (C ₁ -C ₇ ) alkyl group, a mono-N- or di-N, N- (C ₁ -C ₄ ) alkylamine group, or (C ₁ -C). ₅₎ alkoxy group, the _(C 1 -C ₇₎ alkyl group or a _(C 1 -C ₅₎ alkoxy group optionally mono hydroxy group or a fluorine atom each independently , Di -, or tri - might be substituted; and Ar ³ is optionally chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, or a trifluoromethyl group, Further, the compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs, which may be mono- or di-substituted.

Ｊ群中の化合物の好ましい群（Ｋ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレン−基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of J compound in group (a K group), Q is - (C 5 _-C ₇₎ alkylene - group, the compound, prodrugs thereof, and pharmaceutically histological of said compounds and said prodrugs It is an acceptable salt.

Ｊ群中の化合物の好ましい別の群（Ｌ群とする）は、Ｑが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、そしてＸが場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることのあるフェニル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group J (referred to as group L) is that Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group, and X is optionally a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group. , A trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl group, or a methyl group, which is a phenyl group that may be mono-, di-, or tri-substituted, the compound, its prodrug, and the compound and the pro A pharmaceutically acceptable salt of the drug.

Ｌ群中の化合物の特に好ましい群は、（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；及び（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸である。 A particularly preferred group of compounds in group L is (3-(((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid; (3-((benzenesulfonyl -(4-butyl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid; (3-(((4-butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino)- Methyl) -phenyl) -acetic acid; and (3-(((4-dimethylamino-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid.

Ｌ群中の特に好ましい化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がｎ−ブチル基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in group L are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a phenyl group substituted at the 4-position with an n-butyl group; and Q is The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein the compound is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group.

Ｌ群中の特に好ましい別の化合物は、Ａｒがフェニル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がｎ−ブチル基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred compound in Group L is Ar is a phenyl group; Z is a carboxy group; M is a phenyl group substituted at the 4-position with an n-butyl group; and Q is —CH _The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein the compound is a _2- X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group.

Ｌ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒが４−（１−メチル−イミダゾリル）基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がｎ−ブチル基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred further compound in group L is phenyl in which Ar is a 4- (1-methyl-imidazolyl) group; Z is a carboxy group; M is substituted at the 4-position with an n-butyl group And wherein Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group, said compound, its prodrug, and pharmaceutically acceptable of said compound and said prodrug It is a salt that can be made.

Ｌ群中の特に好ましい更に別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がジメチルアミノ基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Further particularly preferred further compounds in group L are: Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a phenyl group substituted at the 4-position with a dimethylamino group; Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group, and X is a metaphenylene group, the compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug .

Ｊ群中の好ましい別の化合物は、Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−チエニル基、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−フラニル基、又は−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−チアゾリル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred compound in group J is, Q is - _(C 2 -C ₄₎ alkylene - thienyl group, - _(C 2 -C ₄₎ alkylene - furanyl group, or - _(C 2 -C ₄₎ alkylene - thiazolyl And a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a prodrug thereof, and the compound and the prodrug.

Ｊ群中の化合物の好ましい群（Ｍ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_１−Ｃ_２）−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン−基であり、Ｘがメタフェニレン基であり、前記Ｘは、場合により塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in group J (referred to as group M) is that Q is a — (C ₁ -C ₂ ) —X—O— (C ₁ -C ₂ ) alkylene group, and X is a metaphenylene group. X is optionally mono-, di-, or tri-substituted with chlorine, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, or methyl. Are the compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

Ｍ群中の化合物の特に好ましい群は、（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸、及び（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸である。 Particularly preferred groups of compounds in group M are (3-(((4-dimethylamino-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid, and (3-(( (4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid.

Ｍ群中の特に好ましい化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がジメチルアミノ基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−Ｏ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in group M are Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a phenyl group substituted at the 4-position with a dimethylamino group; and Q is − The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein the compound is a CH ₂ —X—O—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group.

Ｍ群中の特に好ましい別の化合物は、Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；Ｍが、４位がｔｅｒｔ−ブチル基で置換されているフェニル基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−Ｏ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred compound in group M is Ar is a pyridi-3-yl group; Z is a carboxy group; M is a phenyl group substituted at the 4-position with a tert-butyl group; and The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug, wherein Q is a —CH ₂ —X—O—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group It is.

ＦＡ群中の化合物の好ましい別の群（Ｎ群とする）は、ＧがＡｒであり；Ｋが（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン基又はｎ−プロペニレン基であり；Ａｒがフェニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基、ここで、Ａｒは、場合によりＲ^３、Ｒ^４、又はＲ^５で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり；そしてＭが、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及びトリフルオロメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることのあるＡｒ^３である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group FA (referred to as group N) is that G is Ar; K is a (C ₂ -C ₄ ) alkylene group or n-propenylene group; Ar is a phenyl group, a pyrazolyl group , Pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrimidyl group, thienyl group, or thiazolyl group, where Ar is optionally R ³ , R ⁴ , or R ⁵ and is mono-, di-, or tri -Optionally substituted; and M is optionally a chlorine, fluorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl group, mono-, di-, or Ar ³ which may be tri-substituted, the compound, its prodrugs, and the pharmaceutically acceptable of the compound and the prodrug It is salt.

Ｎ群中の特に好ましい化合物は、トランス−（３−（（（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸である。 A particularly preferred compound in group N is trans- (3-(((3- (3,5-dichloro-phenyl) -allyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid. It is.

Ｎ群中の特に好ましい化合物は、Ｋがトランス−ｎ−プロペニレン基であり、前記Ｍ基が前記ｎ−プロペニレン基の１位に結合し、そして前記窒素原子が前記ｎ−プロペニレン基の３位に結合し；Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｍが、塩素原子で３，５−ジ置換されたフェニル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；そしてＱがＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in group N are those in which K is a trans-n-propenylene group, the M group is bonded to position 1 of the n-propenylene group, and the nitrogen atom is in position 3 of the n-propenylene group. Ar is a pyridi-3-yl group; M is a phenyl group that is 3,5-disubstituted with a chlorine atom; Z is a carboxy group; and Q is CH ₂ —X—CH _2. A compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of said compound and said prodrug, wherein X is a metaphenylene group.

Ｎ群中の化合物の好ましい群（Ｏ群とする）は、Ａｒ^３が、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基で置換されていることのあるフェニル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in group N (referred to as group O) is that Ar ³ is optionally substituted with a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethyl group The compounds, their prodrugs, and the pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs, which are phenyl groups that may be present.

Ｏ群中の化合物の好ましい群（Ｐ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレン−基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of O compounds in group (a P group), Q is - (C 5 _-C ₇₎ alkylene - group, the compound, prodrugs thereof, and pharmaceutically histological of said compounds and said prodrugs It is an acceptable salt.

Ｏ群中の化合物の別の群（Ｑ群とする）は、Ｑが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another group of compounds in group O (referred to as group Q) is the above compound, its prodrug, and said compound, wherein Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group And a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug.

Ｏ群中の化合物の更に別の群（Ｒ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−基であり、そしてＸがフラニル基、チエニル基、又はチアゾリル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Yet another group of O compounds in group (a R group), Q is - (C 2 _-C ₄₎ alkylene -X- radical, and X is furanyl, thienyl, or thiazolyl group , The compounds, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

Ｏ群中の化合物の好ましい更に別の群（Ｓ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_１−Ｃ_２）−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン−基であり、そしてＸがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A further preferred group of compounds in group O (referred to as group S) is that Q is a — (C ₁ -C ₂ ) —X—O— (C ₁ -C ₂ ) alkylene- group, and X is The compound, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug which are metaphenylene groups.

ＦＡ群中の化合物の好ましい別の群（Ｔ群とする）は、ＧがＡｒであり；Ｋがチオエチレン基又はオキシエチレン基であり、Ａｒがフェニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であり、ここでＡｒは、場合によりＲ^３、Ｒ^４、又はＲ^５３個以下で置換されていることがあり；そしてＭが場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることのあるＡｒ^３である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group FA (referred to as group T) is that G is Ar; K is a thioethylene group or oxyethylene group, and Ar is a phenyl group, pyrazolyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyridyl group A group, an imidazolyl group, a pyrimidyl group, a thienyl group, or a thiazolyl group, wherein Ar may optionally be substituted with no more than 3 R ³ , R ⁴ , or R ⁵ ; and M is optionally The compound, which is Ar ³ which may be mono-, di-, or tri-substituted with a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethyl group, Prodrugs as well as pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs.

Ｔ群中の化合物の好ましい群（Ｕ群とする）は、Ａｒ^３がフェニル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in group T (referred to as group U) are the compounds, their prodrugs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs, wherein Ar ³ is a phenyl group. is there.

Ｕ群中の化合物の好ましい群（Ｖ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレン−基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in the U groups (and V group), Q is - (C 5 _-C ₇₎ alkylene - group, the compound, prodrugs thereof, and pharmaceutically histological of said compounds and said prodrugs It is an acceptable salt.

Ｕ群中の化合物の好ましい別の群（Ｗ群とする）は、Ｑが−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−基であり、Ｘがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group U (referred to as group W) is the compound, prodrug thereof, wherein Q is a —CH ₂ —X—CH ₂ — group and X is a metaphenylene group; A pharmaceutically acceptable salt of the compound and the prodrug.

Ｕ群中の化合物の好ましい別の群（Ｘ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−基であり、そしてＸがフラニル基、チエニル基、又はチアゾリル基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another group of preferred compounds in the U groups (and X group), Q is - (C 2 _-C ₄₎ alkylene -X- radical, and X is furanyl, thienyl, or thiazolyl group , The compounds, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and the prodrugs.

Ｕ群中の化合物の好ましい別の群（Ｙ群とする）は、Ｑが−（Ｃ_１−Ｃ_２）−Ｘ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン−基であり、そしてＸがメタフェニレン基である、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds in group U (referred to as group Y) is that Q is — (C ₁ -C ₂ ) —X—O— (C ₁ -C ₂ ) alkylene-group and X is a meta These are the phenylene group, the prodrugs thereof, and the pharmaceutically acceptable salts of the compound and the prodrugs.

Ｙ群中の特に好ましい化合物は、（３−（（（２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸である。 A particularly preferred compound in group Y is (3-(((2- (3,5-dichloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid. .

Ｙ群中の特に好ましい化合物は、Ｋがエチレニルオキシ基であり；前記Ｍ基が前記エチレニルオキシ基の酸素原子に結合し、そして前記窒素原子が前記エチレニルオキシ基の２位に結合し；Ａｒがピリジ−３−イル基であり；Ｍが塩素原子で３，５−ジ置換されたフェニル基であり；Ｚがカルボキシ基であり；そしてＱが−ＣＨ_２−Ｘ−Ｏ−ＣＨ_２−基であり、ここでＸは第二フェニル環であり、そして前記ＣＨ_２及びＯＣＨ_２置換基は前記第二フェニル環上においてメタ置換パターンで位置する、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Particularly preferred compounds in group Y are those wherein K is an ethylenyloxy group; the M group is bonded to the oxygen atom of the ethylenyloxy group, and the nitrogen atom is bonded to the 2-position of the ethylenyloxy group; Ar is pyridi-3 - be-yl group; M is located in 3,5-disubstituted phenyl group with a chlorine atom; Z is a carboxy group; and Q is _{_{-CH 2 -X-O-CH 2}} - group, wherein Wherein X is a second phenyl ring, and the CH ₂ and OCH ₂ substituents are located on the second phenyl ring in a meta-substituted pattern, the compound, its prodrug, and the compound and prodrug drug It is a salt that is pharmaceutically acceptable.

化合物の別の好ましい群（Ｚ群とする）は、ＢがＣＨ基である、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another preferred group of compounds (referred to as group Z) is a compound of formula (I) wherein B is a CH group, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable compounds of said compounds and said prodrugs It is a salt that can be made.

Ｚ群中の化合物の好ましい群は、ＡがＣＯ基であり；ＧがＡｒであり、Ｋがメチレニル基、プロピレニル基、プロペニレニル基、又はオキシエチレニル基であり；ＭがＡｒ^３又はＡｒ^４−Ａｒ^５基であり；Ａｒ^３がフェニル基又はピリジル基であり；Ａｒ^４がフェニル基、チエニル基、ピリジル基、又はフラニル基であり；Ａｒ^５が（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、又はチアゾリル基であり；Ａｒがフェニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であり、ここでＡｒ、Ａｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５は、それぞれ独立して、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基３個以下で置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 A preferred group of compounds in group Z is that A is a CO group; G is Ar, K is a methylenyl group, a propenylenyl group, a propenylenyl group, or an oxyethylenyl group; M is Ar ³ or Ar ⁴ -Ar ^5. Ar ³ is a phenyl group or a pyridyl group; Ar ⁴ is a phenyl group, a thienyl group, a pyridyl group, or a furanyl group; Ar ⁵ is a (C ₅ -C ₇ ) cycloalkyl group, a phenyl group, A pyridyl group, an imidazolyl group, a pyrimidyl group, a thienyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, or a thiazolyl group; Ar is a phenyl group, a pyrazolyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, A pyrimidyl group, a thienyl group, or a thiazolyl group, where Ar, Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ are each independently selected from the above compound, its pro, which may be optionally substituted with 3 or less chlorine, fluorine, methyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl groups. Drugs and pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs.

Ｚ群中の化合物の特に好ましい別の群は、ＡがＣＯ基であり；ＧがＡｒであり、Ｋがメチレニル基、プロピレニル基、プロペニレニル基、又はオキシエチレニル基であり；ＭがＡｒ^３又はＡｒ^４−Ａｒ^５基であり；Ａｒ^３がフェニル基又はピリジル基であり；Ａｒ^４がフェニル基、チエニル基、ピリジル基、又はフラニル基であり；Ａｒ^５が（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、又はチアゾリル基であり；Ａｒがフェニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であり、ここでＡｒ、Ａｒ^３、Ａｒ^４、及びＡｒ^５は、それぞれ独立して、場合により塩素原子、フッ素原子、メチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基３個以下で置換されていることがある、前記化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である。 Another particularly preferred group of compounds in group Z is that A is a CO group; G is Ar, K is a methylenyl group, a propylenyl group, a propenylenyl group, or an oxyethylenyl group; and M is Ar ³ or Ar ^4. a -ar ⁵ groups; Ar ³ is phenyl group or a pyridyl group; Ar ⁴ is a phenyl group, a thienyl group, a pyridyl group, or a furanyl group; Ar ⁵ is _(C 5 -C ₇₎ cycloalkyl group, A phenyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a pyrimidyl group, a thienyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, or a thiazolyl group; Ar is a phenyl group, a pyrazolyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a pyridyl group, imidazolyl group, pyrimidyl group, a thienyl group, or thiazolyl group, wherein ^Ar, Ar 3, ^Ar 4, Fine Ar ⁵ are each independently, optionally a chlorine atom, may be fluorine atoms are substituted methyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, or 3 trifluoromethyl group below, the compounds, The prodrugs as well as the compounds and pharmaceutically acceptable salts of the prodrugs.

また、本発明は、低骨質量状態の脊椎動物（例えば、哺乳動物）に、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、低骨質量状態の前記脊椎動物の治療方法に関する。好ましい治療対象は、月経終了後の女性、及び６０歳を超える年齢の男性である。また、年齢に関係なく、骨質量が有意に減少した（すなわち、若年の通常レベルよりも標準偏差が１．５以上低い）人も治療対象に含まれる。 The present invention also provides a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmacological agent of the compound or the prodrug, in a vertebrate having a low bone mass state (for example, a mammal). The present invention relates to a method for treating a vertebrate having a low bone mass state, comprising administering an acceptable salt. Preferred treatment subjects are postmenstrual women and men over 60 years of age. In addition, a person whose bone mass is significantly reduced regardless of age (that is, a standard deviation of 1.5 or more lower than the normal level of young people) is also included in the treatment subject.

更に別の観点では、本発明は、骨粗しょう症、骨折、骨切り術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補てつ内部成長（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨粗しょう症、骨折、骨切り術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補てつ内部成長の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨粗しょう症、骨折、骨切り術、歯周炎に関係する骨欠損、又は補てつ内部成長の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention relates to vertebrates (eg, mammals) suffering from osteoporosis, fractures, osteotomy, bone defects related to periodontitis, or prosthetic ingrowth (eg, mammals), A compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is related to osteoporosis, fracture, osteotomy, periodontitis Bone defects related to osteoporosis, fractures, osteotomy, periodontitis in said vertebrates, eg mammals (including humans), comprising administering a bone defect or a therapeutic amount of prosthetic ingrowth Or a method of treating prosthetic ingrowth.

更に別の観点では、本発明は、骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨粗しょう症治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨粗しょう症の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention provides a method for treating a vertebrate (eg, mammal) suffering from osteoporosis with a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or the pharmacological agent of the compound or the prodrug. The present invention relates to a method for treating osteoporosis in the vertebrate, for example, mammals (including humans), which comprises administering an acceptable salt in a therapeutic amount of osteoporosis.

更に別の観点では、本発明は、骨切り術を実施した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨修復治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨切り術の治療方法に関する。ここで、骨修復治療量とは、前記骨切り術に起因する骨欠乏が存在する領域中で骨を修復するのに充分な、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の量を意味する。或る観点では、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその薬剤学的に許容することのできる塩を、骨切り術の部分に局所的に適用する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmacological agent of the compound or the prodrug applied to a vertebrate (for example, a mammal) subjected to osteotomy. The present invention relates to a method for treating osteotomy in the vertebrate, for example, mammals (including humans), comprising administering an acceptable salt in a therapeutic amount for bone repair. Here, the bone repair therapeutic amount is a compound represented by the above formula (I), a prodrug thereof, or a sufficient amount for repairing bone in a region where bone deficiency due to the osteotomy exists. It means the amount of a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug. In one aspect, the compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is applied topically to the osteotomy part.

更に別の観点では、本発明は、歯槽骨欠損又は下顎骨欠損に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、歯槽骨欠損又は下顎骨欠損の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における歯槽骨欠損又は下顎骨欠損の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (for example, a mammal) suffering from an alveolar bone defect or a mandible defect. An alveolar bone defect or mandibular defect in said vertebrate, eg, a mammal (including a human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of the above in a therapeutic amount for an alveolar bone defect or a mandible defect. Relates to a method of treatment.

更に別の観点では、本発明は、歯周炎に関係する骨欠損に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、歯周炎に関係する骨欠損の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における歯周炎に関係する骨欠損の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) suffering from a bone defect related to periodontitis, a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, the compound or the pro Related to periodontitis in said vertebrates, eg mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of the drug in a therapeutic amount of a bone defect related to periodontitis The present invention relates to a method for treating bone defects.

更に別の観点では、本発明は、小児期突発性骨欠損に罹病した小児に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、小児期突発性骨欠損の治療量で投与することを含む、前記小児における小児期突発性骨欠損の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention provides a child with idiopathic bone defect in childhood with a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable compound of said compound or said prodrug. The present invention relates to a method for treating childhood sudden bone defect in the child, comprising administering a salt capable of treatment in a therapeutic amount for childhood sudden bone defect.

更に別の観点では、本発明は、「二次骨粗しょう症」に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、「二次骨粗しょう症」の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における「二次骨粗しょう症」［例えば、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）誘発骨粗しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘発骨粗しょう症］の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (eg, a mammal) suffering from “secondary osteoporosis”. "Secondary osteoporosis" in said vertebrates, eg mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount for "secondary osteoporosis". [For example, glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroidism-induced osteoporosis, immobilization-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, or immunosuppression-induced osteoporosis].

更に別の観点では、本発明は、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけるグルココルチコイド誘発骨粗しょう症の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention relates to a vertebrate (eg, mammal) suffering from glucocorticoid-induced osteoporosis, a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or the compound or the prodrug thereof. A method for treating glucocorticoid-induced osteoporosis in said vertebrate, for example a mammal (including human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount for glucocorticoid-induced osteoporosis About.

更に別の観点では、本発明は、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) suffering from hyperthyroidism-induced osteoporosis, a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, the compound or the pro Inducing hyperthyroidism in the vertebrate, eg, a mammal (including a human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of the drug in a therapeutic amount for hyperthyroidism-induced osteoporosis. The present invention relates to a method for treating osteoporosis.

更に別の観点では、本発明は、固定誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、固定誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における固定誘発骨粗しょう症の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a drug of the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (for example, a mammal) suffering from fixation-induced osteoporosis. The present invention relates to a method for treating fixation-induced osteoporosis in said vertebrates, for example mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount for fixation-induced osteoporosis.

更に別の観点では、本発明は、ヘパリン誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、ヘパリン誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけるヘパリン誘発骨粗しょう症の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a drug of the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (for example, mammal) suffering from heparin-induced osteoporosis. The present invention relates to a method for treating heparin-induced osteoporosis in said vertebrates, for example mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount for heparin-induced osteoporosis.

更に別の観点では、本発明は、免疫抑制誘発骨粗しょう症に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、免疫抑制誘発骨粗しょう症の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における免疫抑制誘発骨粗しょう症の治療方法に関する。 In yet another aspect, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) suffering from immunosuppression-induced osteoporosis to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or the compound or the prodrug. A method for treating immunosuppression-induced osteoporosis in said vertebrate, for example, a mammal (including a human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount for immunosuppression-induced osteoporosis. About.

更に別の観点では、本発明は、骨折している脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨折の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨折の治療方法に関する。本発明の或る観点では、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を骨折部分に局所的に適用して、骨折を治療する。本発明の別の観点では、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を全身的に投与する。 In yet another aspect, the present invention relates to a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable compound of the compound or the prodrug, to a fractured vertebrate (eg, a mammal). The present invention relates to a method for treating a fracture in the vertebrate, for example, a mammal (including a human), which comprises administering a salt capable of being treated in a therapeutic amount for the fracture. In one aspect of the present invention, a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is locally applied to a fracture site. To treat fractures. In another aspect of the present invention, the compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is administered systemically.

更に別の観点では、本発明は、顔の再建後、上顎骨の再建後、若しくは下顎骨の再建後、又は下顎骨の再建を実施している脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨向上量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における、顔の再建後、上顎骨の再建後、又は下顎骨の再建後の骨治癒の向上方法に関する。この方法の或る観点では、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を骨再建部分に局所的に適用する。 In yet another aspect, the present invention relates to a vertebrate (eg, a mammal) undergoing facial reconstruction, mandibular reconstruction, mandibular reconstruction, or mandibular reconstruction with the formula (I ), A prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, in a bone-improving amount, the vertebrate, for example, a mammal (human) The bone healing after the reconstruction of the face, the reconstruction of the maxilla, or the reconstruction of the mandible. In one aspect of this method, a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug is applied topically to the bone remodeling portion. .

更に別の観点では、本発明は、補てつ内部成長に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、補てつ内部成長の治療量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における補てつ内部成長（例えば、骨補てつへの骨の内部成長の促進）の治療方法に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a drug of the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (for example, a mammal) suffering from complement ingrowth. Prosthetic ingrowth (eg, bone prosthesis) in said vertebrate, eg, mammal (including human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutic amount of prosthetic ingrowth (Promotion of bone ingrowth into one).

更に別の観点では、本発明は、脊椎の骨結合に対する手術を実施している脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、治療有効量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における脊椎の骨結合の誘発方法に関する。 In yet another aspect, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) undergoing surgery for spinal osteosynthesis to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or the compound or the pro The present invention relates to a method for inducing vertebral bone bonding in said vertebrates, such as mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of the drug in a therapeutically effective amount.

更に別の観点では、本発明は、不充分なサイズの長骨に罹病した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、長骨向上量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における長骨の伸長を向上する方法に関する。 In yet another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or the compound or the prodrug, which is applied to a vertebrate (eg, a mammal) suffering from an insufficiently sized long bone. The present invention relates to a method for improving the elongation of long bones in the vertebrate, for example, mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of

更に別の観点では、本発明は、骨移植を受けた脊椎動物（例えば哺乳動物）に、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨移植強化量で投与することを含む、前記脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨移植の強化方法に関する。更に、骨移植手術の代わりに、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を用いることができる。この方法の或る観点では、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨移植部分に局所的に適用する。この方法の別の観点では、注射するか、骨の表面に直接適用することによって、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨に直接適用する。 In yet another aspect, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) that has undergone bone grafting to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmacological agent of the compound or the prodrug. The present invention relates to a method for enhancing bone grafting in the vertebrate, for example, mammals (including humans), comprising administering an acceptable salt in a bone grafting enhancing amount. Furthermore, instead of bone grafting surgery, a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug can be used. In one aspect of this method, a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug is applied topically to the bone graft site. To do. In another aspect of this method, the compound of formula (I), a prodrug thereof, or the pharmaceutically acceptable of said compound or said prodrug, by injection or direct application to the surface of bone Can be applied directly to the bone.

式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の好ましい投与量は、１日当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の特に好ましい投与量は、１日当たり約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。 A preferred dosage of the compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is about 0.001 to 100 mg / kg per day. . A particularly preferred dosage of the compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is about 0.01 to 10 mg / kg per day. is there.

また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、骨質量増大量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、骨質量増大用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and pharmaceutically acceptable To a pharmaceutical composition comprising a carrier or diluent capable.
The present invention also relates to a bone mass increasing amount of the compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a pharmaceutically acceptable The present invention relates to a pharmaceutical composition for increasing bone mass, which comprises a carrier or diluent that can be used.

また、本発明は、低骨質量状態治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における低骨質量状態治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における、骨粗しょう症、骨折、骨切り術、歯周炎に関する骨欠損、又は補てつ内部成長の、局所的又は全身的治療用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a low bone mass state therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a low bone mass condition in a vertebrate, for example, a mammal (including a human), comprising an acceptable carrier or diluent.
The present invention also provides a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and pharmaceutically acceptable Localized osteoporosis, fractures, osteotomy, bone defects related to periodontitis, or prosthetic ingrowth in vertebrates, eg mammals (including humans), including a carrier or diluent capable of Or relates to a pharmaceutical composition for systemic treatment.

また、本発明は、「二次骨粗しょう症」の治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における「二次骨粗しょう症」［例えば、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、又は免疫抑制誘発骨粗しょう症］の治療用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a therapeutic amount of “secondary osteoporosis” represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, And “secondary osteoporosis” in vertebrates, eg, mammals (including humans) [eg, glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroidism, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent] Induced osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, or immunosuppression-induced osteoporosis].

また、本発明は、骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、骨折治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨折治癒向上用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides an osteoporosis therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and pharmaceutically It relates to a pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis in vertebrates, eg mammals (including humans), which comprises an acceptable carrier or diluent.
The present invention also provides a fracture therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a pharmaceutically acceptable The present invention relates to a pharmaceutical composition for improving fracture healing in vertebrates, for example, mammals (including humans), which comprises a carrier or diluent that can be used.

また、本発明は、骨切り術を実施した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、骨修復治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における骨切り術治療用の医薬組成物に関する。ここで、骨修復治療量とは、前記骨切り術に起因する骨欠乏が存在する領域中で骨を修復するのに充分な前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の量を意味する。或る観点では、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその薬剤学的に許容することのできる塩を、骨切り術の部分に局所的に適用する。 The present invention also provides a vertebrate (for example, a mammal) subjected to osteotomy to a bone repair therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmacology of the compound or the prodrug. The present invention relates to a pharmaceutical composition for osteotomy treatment in vertebrates, such as mammals (including humans), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt. Here, the bone repair therapeutic amount is a compound represented by the formula (I) sufficient to repair bone in a region where bone deficiency due to the osteotomy exists, a prodrug thereof, or the above It means the amount of a pharmaceutically acceptable salt of a compound or said prodrug. In one aspect, a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is applied topically to the osteotomy part.

また、本発明は、骨切り術を実施した脊椎動物（例えば哺乳動物）に、骨治癒量の式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における、骨切り術後の骨治癒促進用の医薬組成物に関する。或る観点では、式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッグ、又はその薬剤学的に許容することのできる塩を、骨切り術の部分に局所的に適用する。 In addition, the present invention provides a vertebrate (for example, a mammal) subjected to osteotomy to a compound represented by formula (I) for bone healing, a prodrug thereof, or a pharmacology of the compound or the prodrug. The present invention relates to a pharmaceutical composition for promoting bone healing after osteotomy in a vertebrate, for example, a mammal (including a human), comprising administering a pharmaceutically acceptable salt. In one aspect, a compound of formula (I), a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is applied topically to the osteotomy part.

また、本発明は、歯槽骨欠損又は下顎骨欠損治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における歯槽骨欠損又は下顎骨欠損治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、小児期突発性骨欠損治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、小児における小児期突発性骨欠損治療用の医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a compound represented by the formula (I) for treating an alveolar bone defect or mandibular bone defect, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating alveolar bone defects or mandibular bone defects in vertebrates such as mammals (including humans), which comprises a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The present invention also relates to a therapeutic amount of childhood sudden bone defect, a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a drug. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of childhood sudden bone defects in children, comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

また、本発明は、骨治癒量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における、顔の再建後、上顎骨の再建後、又は下顎骨の再建後の骨治癒増大用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、歯周炎に関係する骨欠損治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における歯周炎に関係する骨欠欠損治療用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a bone healing amount of the compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a pharmaceutically acceptable A pharmaceutical composition for increasing bone healing after face reconstruction, maxillary bone reconstruction, or mandibular bone reconstruction in a vertebrate, such as a mammal (including a human), comprising a carrier or diluent capable of .
In addition, the present invention provides a compound represented by formula (I) for treating a bone defect related to periodontitis, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, And a pharmaceutical composition for the treatment of bone defect associated with periodontitis in vertebrates, eg mammals (including humans), comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

また、本発明は、補てつ内部成長治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における補てつ内部成長の治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における脊椎骨結合又は脊椎固定の誘発用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a prosthetic ingrowth therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and pharmacology A pharmaceutical composition for the treatment of prosthetic ingrowth in vertebrates, such as mammals (including humans), which comprises a carrier or diluent that is pharmaceutically acceptable.
The present invention also provides a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and pharmaceutically acceptable It relates to a pharmaceutical composition for inducing vertebral bone attachment or spinal fixation in vertebrates, eg mammals (including humans), comprising a carrier or diluent capable.

また、本発明は、骨質量増大治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における長骨伸長操作における骨結合（ｕｎｉｏｎ）向上用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけるグルココルチコイド誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。 In addition, the present invention provides a bone mass increasing therapeutic amount of a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and pharmaceutically The present invention relates to a pharmaceutical composition for improving bone union in a long bone extension operation in a vertebrate, for example, a mammal (including a human), comprising an acceptable carrier or diluent.
The present invention also provides a therapeutic amount of glucocorticoid-induced osteoporosis, a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a drug. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in vertebrates, such as mammals (including humans), comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

また、本発明は、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、固定誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における固定誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。 Further, the present invention provides a compound represented by formula (I) for treating a hyperthyroidism-induced osteoporosis, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, And a pharmaceutical composition for treating hyperthyroidism-induced osteoporosis in vertebrates, eg, mammals (including humans), comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The present invention also relates to a compound of the formula (I) having a therapeutic amount of fixation-induced osteoporosis, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and pharmacology The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of fixation-induced osteoporosis in vertebrates, such as mammals (including humans), which comprises a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

また、本発明は、ヘパリン誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）におけるヘパリン誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、免疫抑制誘発骨粗しょう症治療量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における免疫抑制誘発骨粗しょう症治療用の医薬組成物に関する。 The present invention also provides a therapeutic amount of a heparin-induced osteoporosis compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and pharmacology The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of heparin-induced osteoporosis in vertebrates, eg mammals (including humans), which contains a carrier or diluent that is pharmaceutically acceptable.
The present invention also relates to a compound represented by the formula (I) for treating immunosuppression-induced osteoporosis, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a drug. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of immunosuppression-induced osteoporosis in vertebrates, such as mammals (including humans), comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

更に別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩と、後述する別の化合物との組合せに関する。
更に別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記抗吸収剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物、並びに脊椎動物、例えば哺乳動物（例えばヒト、特に女性）における低骨質量の状態（例えば、骨粗しょう症）の治療又は予防への前記組成物の使用、又は別の骨質量増大用途への前記組成物の使用に関する。 In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and another compound described later. Related to the combination.
In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and an antiabsorbent, a prodrug thereof. A pharmaceutical composition comprising a drug, or a pharmaceutically acceptable salt of said anti-absorbent or said prodrug, as well as a state of low bone mass in vertebrates, eg mammals (eg humans, in particular women) (eg , Osteoporosis) or the use of the composition in another bone mass augmentation application.

本発明の前記組合せは、治療有効量の第一化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］；及び治療有効量の第二化合物［前記第二化合物は、抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記抗吸収剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、又はビスホスホネート）である］を含む。 The combination of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a first compound [wherein the first compound is a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable compound of the compound or the prodrug. And a therapeutically effective amount of a second compound [wherein the second compound is an antiabsorbent, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the antiabsorber or the prodrug. (Eg, an estrogen agonist / antagonist or bisphosphonate)].

別の観点では、本発明は、低骨質量の状態である脊椎動物（例えば哺乳動物）に、（ａ）或る量の第一化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］；及び
（ｂ）或る量の第二化合物［前記第二化合物は、抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記抗吸収剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、又はビスホスホネート）である］
を投与することを含む、低骨質量の前記脊椎動物（例えば哺乳動物）の治療方法に関する。 In another aspect, the present invention provides a vertebrate (eg, a mammal) in a state of low bone mass, wherein (a) an amount of a first compound [the first compound is represented by formula (I) A compound, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug]; and (b) an amount of a second compound [wherein said second compound is an anti-absorbent agent, A prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the antiabsorber or the prodrug (eg, an estrogen agonist / antagonist or bisphosphonate)]
And a method for treating said vertebrate (eg, mammal) having a low bone mass.

前記の組成物及び方法は、別の骨質量増大用途に用いることもできる。
本発明による方法の好ましい観点では、前記の低骨質量の状態が骨粗しょう症である。
本発明による方法の別の好ましい観点では、前記第一化合物及び前記第二化合物を実質的に同時に投与する。
本発明による方法の別の好ましい観点では、前記第一化合物を約１週間〜約５年間投与する。
本発明による方法の特に好ましい観点では、前記第一化合物を約１週間〜約３年間投与する。 The compositions and methods described above can also be used in other bone mass augmentation applications.
In a preferred aspect of the method according to the invention, said low bone mass condition is osteoporosis.
In another preferred aspect of the method according to the invention, the first compound and the second compound are administered substantially simultaneously.
In another preferred aspect of the method according to the invention, the first compound is administered for about 1 week to about 5 years.
In a particularly preferred aspect of the method according to the invention, the first compound is administered for about 1 week to about 3 years.

場合により、前記の第一化合物の投与に続いて、第一化合物を約３ヶ月間〜約３年間の第二期の間投与せずに、第二化合物（ここで、前記第二化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）を約３ヶ月間〜約３年間投与することができる。
あるいは、前記の第一化合物の投与に続いて、第一化合物を約３年間を超えて投与せずに、第二化合物（ここで、前記第二化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）を約３年間を超えて投与する。 Optionally, following administration of the first compound, the first compound is not administered for a second phase of about 3 months to about 3 years, wherein the second compound (wherein the second compound is Estrogen agonist / antagonist) can be administered for about 3 months to about 3 years.
Alternatively, following administration of the first compound, the second compound (wherein the second compound is an estrogen agonist / antagonist) is administered without administration of the first compound for more than about 3 years. Administer over 3 years.

本発明の別の観点は、
（ａ）第一単位投与量形態の、或る量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；
（ｂ）第二単位投与量形態の、或る量の抗吸収剤、そのプロドラッグ、又は前記抗吸収剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、又はビスホスホネート）、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；並びに
（ｃ）前記の第一投与量形態及び第二投与量形態を収納するための容器手段
を含むキットである。 Another aspect of the present invention is:
(A) a certain amount of a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and a drug in a first unit dosage form A pharmaceutically acceptable carrier or diluent;
(B) a second unit dosage form of an amount of an anti-absorbent agent, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said anti-absorber or said prodrug (eg, an estrogen agonist / antagonist) Or a bisphosphonate), and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent; and (c) a container means for containing said first and second dosage forms.

更に別の観点では、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び別の骨同化剤［但し、前記の別の骨同化剤は、前記と異なる式（Ｉ）で表される化合物であることができるものとする］、そのプロドラッグ、又は前記骨同化剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物；並びに脊椎動物、例えば哺乳動物（例えばヒト、特に女性）における低骨質量の状態（骨粗しょう症を含む）治療への前記組成物の使用、又は別の骨質量増大用途への前記組成物の使用に関する。前記組成物は、治療有効量の第一化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］；及び治療有効量の第二化合物［前記第二化合物は、別の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記骨同化剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］を含む。 In yet another aspect, the present invention relates to a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and another bone anabolic agent [provided that The another bone anabolic agent may be a compound represented by the formula (I) different from the above], a prodrug thereof, or a pharmacological agent of the bone anabolic agent or the prodrug A pharmaceutical composition comprising an acceptable salt; and the use of said composition for the treatment of low bone mass conditions (including osteoporosis) in vertebrates, eg mammals (eg humans, in particular women), or otherwise The use of the composition for bone mass augmentation applications. The composition comprises a therapeutically effective amount of a first compound [wherein the first compound is a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable compound of the compound or the prodrug. And a therapeutically effective amount of a second compound [wherein the second compound is another bone anabolic agent, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the bone anabolic agent or the prodrug. Is included].

別の観点では、本発明は、低骨質量の状態である脊椎動物（例えば哺乳動物）に、
（ａ）或る量の第一化合物［前記第一化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］；及び
（ｂ）或る量の第二化合物［前記第二化合物は、別の骨同化剤、そのプロドラッグ、又は前記骨同化剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である］
を投与することを含む、低骨質量の脊椎動物（例えば哺乳動物）の治療方法に関する。 In another aspect, the present invention relates to vertebrates (eg, mammals) that are in a state of low bone mass,
(A) A certain amount of the first compound [the first compound is a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug. And b) an amount of a second compound [the second compound is pharmaceutically acceptable for another bone anabolic agent, a prodrug thereof, or the bone anabolic agent or the prodrug. It ’s salt]
A method of treating a low bone mass vertebrate (eg, a mammal).

また、前記の組成物及び方法は、別の骨質量増大用途に用いることもできる。
本発明の方法の好ましい観点では、低骨質量の状態が骨粗しょう症である。
本発明の方法の別の好ましい観点では、前記第一化合物及び前記第二化合物を実質的に同時に投与する。 The compositions and methods described above can also be used in other bone mass augmentation applications.
In a preferred aspect of the method of the present invention, the low bone mass condition is osteoporosis.
In another preferred aspect of the method of the invention, the first compound and the second compound are administered substantially simultaneously.

本発明の別の観点は、
（ａ）第一単位投与量形態の、或る量の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；
（ｂ）第二単位投与量形態の、別の骨同化剤である或る量の第二化合物、そのプロドラッグ、又は前記骨同化剤若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩；並びに
（ｃ）前記の第一投与量形態及び第二投与量形態を収納するための容器手段
を含むキットである。 Another aspect of the present invention is:
(A) a certain amount of a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and a drug in a first unit dosage form A pharmaceutically acceptable carrier or diluent;
(B) a second unit dosage form of an amount of a second compound that is another bone anabolic agent, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said bone anabolic agent or said prodrug. And (c) a kit comprising container means for housing the first dosage form and the second dosage form.

前記の方法、キット、及び組成物のいずれの場合でも、或る骨同化剤、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、及びビスホスホネートの使用が好ましいか、又は特に好ましい。
好ましい骨同化剤としては、ＩＧＦ−１、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性フラグメント、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、副甲状腺ホルモン関連タンパク質の活性フラグメント及び類似物、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤、並びにそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる。 In any of the above methods, kits, and compositions, the use of certain bone anabolic agents, estrogen agonist / antagonists, and bisphosphonates is preferred or particularly preferred.
Preferred bone anabolic agents include IGF-1, prostaglandins, prostaglandin agonists / antagonists, sodium fluoride, parathyroid hormone (PTH), active fragments of parathyroid hormone, parathyroid hormone related proteins, parathyroid hormone related Mention may be made of active fragments and analogues of proteins, growth hormone or growth hormone secretagogues, and their pharmaceutically acceptable salts.

好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；タモキシフェン；４−ヒドロキシ−タモキシフェン；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）；セントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）；レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）；イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オール；（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン；
３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸；
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；並びにそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる。 Preferred estrogen agonists / antagonists include: droloxifene; raloxifene; tamoxifen; 4-hydroxy-tamoxifen; toremifene; centchromanfene; ); 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl) -naphthalen-2-ol; (4- (2- (2-aza-bicyclo) [2.2.1] Hept-2-yl) -ethoxy) -phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -methano ;
3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) -acrylic acid;
2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol;
Cis-6- (4-Fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(−)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6′-pyrrolodinoethoxy-3′-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 ″ -fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol; and 1- Mention may be made of (4′-pyrrolidinol ethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; as well as their pharmaceutically acceptable salts.

特に好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ドロロキシフェン；
３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸；
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる。 Particularly preferred estrogen agonist / antagonists include droloxifene;
3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) -acrylic acid;
2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol;
Cis-6- (4-Fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(−)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6′-pyrrolodinoethoxy-3′-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 ″ -fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
1- (4′-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and their pharmaceutically acceptable salts. .

好ましいビスホスホネートとしては、チルドロン（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ）酸、アレンドロン（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸、ゾールドロン（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ）酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、ライズドロン（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ）酸、エチドロン酸、クロドロン（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ）酸、パミドロン（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ）酸、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる。 Preferred bisphosphonates include tiludronic acid, alendronic acid, zoledronic acid, ibandronic acid, risedronic acid, etidronic acid, clodronic acid, pamidronic acid (pamidronic acid). Mention may be made of acids and their pharmaceutically acceptable salts.

本発明の組合せ中で第二化合物として用いる化合物から、プロドラッグ及び薬剤学的に許容することのできる塩を形成することができることが認められるであろう。こうして形成されるプロドラッグ及び薬剤学的に許容することのできる塩の全ては、本発明の範囲に含まれる。特に好ましい塩の形態としては、クエン酸ドロロキシフェン、塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、及びクエン酸トレミフェンを挙げることができる。 It will be appreciated that prodrugs and pharmaceutically acceptable salts can be formed from the compound used as the second compound in the combinations of the present invention. All of the prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thus formed are within the scope of the present invention. Particularly preferred salt forms include droloxifene citrate, raloxifene hydrochloride, tamoxifen citrate, and toremifene citrate.

「低骨質量の状態」は、骨質量のレベルが、世界保健機関による標準［ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＦｒａｃｔｕｒｅＲｉｓｋａｎｄｉｔｓ
ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４），ＲｅｐｏｒｔｏｆａＷｏｒｌｄ
ＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ，ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅｒｉｅｓ８４３］において規定される年齢特異的健常を下回る状態を意味する。「低骨質量の状態」は、一次骨粗しょう症及び二次骨粗しょう症を含む。二次骨粗しょう症としては、グルココルチコイド誘発骨粗しょう症、甲状腺機能亢進症誘発骨粗しょう症、固定誘発骨粗しょう症、ヘパリン誘発骨粗しょう症、及び免疫抑制誘発骨粗しょう症を挙げることができる。また、二次骨粗しょう症には、歯周病、歯槽骨欠損、骨切り術後及び小児期突発性骨欠損も含む。また、「低骨質量の状態」は、骨粗しょう症の長期合併症、例えば、脊椎の湾曲、伸長の低下、及び補てつ手術も含む。 “Low bone mass condition” means that the bone mass level is the standard of the World Health Organization [Assessment of Fracture Risk and it
Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World
It means a state below the age-specific health defined in Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series 843]. “State of low bone mass” includes primary and secondary osteoporosis. Secondary osteoporosis can include glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroidism-induced osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, and immunosuppression-induced osteoporosis. Secondary osteoporosis also includes periodontal disease, alveolar bone loss, post osteotomy and childhood sudden bone loss. "Low bone mass condition" also includes long-term complications of osteoporosis, such as spinal curvature, decreased elongation, and prosthetic surgery.

また、「低骨質量の状態」は、前記の疾患（骨粗しょう症を含む）を発病する機会が平均よりも有意に高いことが知られている脊椎動物、例えば哺乳動物（例えば、月経終了後の女性、６０歳より年輩の男性）も意味する。
骨質量を増大又は向上させる別の用途としては、骨の修復；骨折の治癒速度の増加；骨移植手術の完全な代替；骨移植の成功率の向上；顔の再建後、上顎骨の再建後、若しくは下顎骨の再建後の骨の治癒；補てつ内部成長；脊髄の骨結合；又は長骨の伸長を挙げることができる。 In addition, the “low bone mass state” is a vertebrate known to have a significantly higher chance of developing the above-mentioned diseases (including osteoporosis) than the average, such as a mammal (for example, after the end of menstruation). , Women older than 60 years old).
Other uses to increase or improve bone mass include: bone repair; increased fracture healing speed; complete replacement of bone graft surgery; improved bone graft success rate; after face reconstruction, after maxillary bone reconstruction Or bone healing after mandibular reconstruction; prosthetic ingrowth; spinal bone attachment; or long bone elongation.

また、本発明の化合物及び組成物は、整形外科装置（例えば、脊椎固定ケージ、脊椎固定ハードウェア、内部及び外部骨固定装置、ネジ、及びピン）と一緒に用いることもできる。
当業者であれば、前記の「骨質量」という用語が、単位面積当たりの骨質量（これは、厳密に正しいわけではないが、骨鉱物密度を意味することがある）を意味するものであることが認められよう。
本明細書において、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）［例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）］、緩和的、及び治療的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）治療を含む。 The compounds and compositions of the present invention can also be used with orthopedic devices (eg, spinal fixation cages, spinal fixation hardware, internal and external bone fixation devices, screws, and pins).
For those skilled in the art, the term “bone mass” is intended to mean bone mass per unit area (which is not strictly correct but may mean bone mineral density). It will be appreciated.
As used herein, “treating”, “treatment” or “treating” includes preventative [eg, prophylactic], palliative, and curative treatment. .

「薬剤学的に許容することのできる」は、担体若しくは希釈剤、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、製剤の別の成分と相容性があり、そしてそれを摂取する人に無害でなければならないことを意味する。
「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的又は生理学的過程を経て、生体内に前記の薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を意味する（例えば、或るプロドラッグは、生理的ｐＨにさらされるか又は酵素作用によって、所望の薬剤形態に変換される）。分裂時に、相当する遊離酸と前記の式（Ｉ）で表される化合物の加水分解可能なエステル形成残基とを放出する典型的プロドラッグとしては、以下に限定されるものではないが、置換基［ここで、Ｚ部分は、それぞれ独立してカルボキシル基であり、そしてその自由水素原子が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル基（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル基で置換されている］を挙げることができる。 “Pharmaceutically acceptable” means that the carrier or diluent, diluent, excipient, and / or salt is compatible with another ingredient of the formulation and takes those who take it. It must be harmless.
“Prodrug” means a compound that is a drug precursor that, after administration, undergoes several chemical or physiological processes to release the drug in vivo (eg, a prodrug is a physiological drug). converted to the desired drug form by exposure to pH or by enzymatic action). Exemplary prodrugs that release the corresponding free acid and the hydrolyzable ester-forming residue of the compound of formula (I) upon cleavage include, but are not limited to: A group [wherein the Z moieties are each independently a carboxyl group, and the free hydrogen atom is a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group, (C ₂ -C ₇ ) alkanoyloxymethyl group, carbon atom 4 1- (alkanoyloxy) ethyl group having ˜9, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl having 5-10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl group having 3-6 carbon atoms, carbon 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 4 to 7 atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 5 to 8 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl group having 3 to 9 elemental atoms, 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl group having 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl group, 4-crotonolacto Nyl group, gamma-butyrolactone-4-yl group, di-N, N- (C ₁ -C ₂ ) alkylamino (C ₂ -C ₃ ) alkyl group (eg b-dimethylaminoethyl group), carbamoyl- ( C ₁ -C ₂ ) alkyl group, N, N-di (C ₁ -C ₂ ) alkylcarbamoyl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl group, and piperidino-, pyrrolidino- or morpholino (C ₂ -C ₃ ) alkyl Substituted with a group].

場合により酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から独立して選択したヘテロ原子１又は２個を有することがある５〜６員の芳香族環基（すなわち、Ｘ環基）の例は、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリジアジニル基、ピリミジニル基、及びピラジニル基である。 Examples of 5- to 6-membered aromatic ring groups (i.e. X ring groups) optionally having 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms are phenyl groups , Furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrdiazinyl group, pyrimidinyl group, and pyrazinyl group.

場合により酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがある部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５〜８員の環基（すなわち、Ａｒ、Ａｒ^１、及びＡｒ^２）の例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、及びフェニル基である。更に典型的な５員環基は、フリル基、チエニル基、２Ｈ−ピロリル基、３Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、２Ｈ−イミダゾリル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，２−ジチオリル基、１，３−ジチオリル基、３Ｈ−１，２−オキサチオリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３，４−オキサトリアゾリル基、１，２，３，５−オキサトリアゾリル基、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル基、１，２，４−ジオキサゾリル基、１，３，２−ジオキサゾリル基、１，３，４−ジオキサゾリル基、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル基、及び１，３−オキサチオリル基である。 A partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- to 8-membered cyclic group (i.e., Ar may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen) , Ar ¹ , and Ar ² ) are a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a phenyl group. Further typical 5-membered ring groups are furyl, thienyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl. Group, thiazolyl group, imidazolyl group, 2H-imidazolyl group, 2-imidazolinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolyl group, 2-pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, 1,2-dithiolyl group, 1,3-dithiolyl Group, 3H-1,2-oxathiolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2 , 3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1, , 3,4-oxatriazolyl group, 1,2,3,5-oxatriazolyl group, 3H-1,2,3-dioxazolyl group, 1,2,4-dioxazolyl group, 1,3,2 A dioxazolyl group, a 1,3,4-dioxazolyl group, a 5H-1,2,5-oxathiazolyl group, and a 1,3-oxathiolyl group;

更に典型的な６員環基は、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、１，２−ジオキシニル基、１，３−ジオキシニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，３，５−トリチアニル基、４Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，２−オキサジニル基、１，４−オキサジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、４Ｈ−１，４−オキサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、１，４−オキサジニル基、ｏ−イソオキサジニル基、ｐ−イソオキサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、１，２，６−オキサチアジニル基、１，４，２−オキサジアジニル基、及び１，３，５，２−オキサジアジニル基である。 Further typical 6-membered ring groups are 2H-pyranyl group, 4H-pyranyl group, pyridyl group, piperidinyl group, 1,2-dioxinyl group, 1,3-dioxinyl group, 1,4-dioxanyl group, morpholinyl group, 1,4-dithianyl group, thiomorpholinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, piperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4-triazinyl group, 1,2,3-triazinyl group, 1 , 3,5-trithianyl group, 4H-1,2-oxazinyl group, 2H-1,3-oxazinyl group, 6H-1,3-oxazinyl group, 6H-1,2-oxazinyl group, 1,4-oxazinyl group 2H-1,2-oxazinyl group, 4H-1,4-oxazinyl group, 1,2,5-oxathiazinyl group, 1,4-oxazinyl group, o-isoxa Nyl group, p-isoxazinyl group, 1,2,5-oxathiazinyl group, 1,2,6-oxathiazinyl group, 1,4,2-oxadiazinyl group, and 1,3,5,2-oxadiazinyl group .

更に典型的な７員環基は、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、及び１，２，４−ジアゼピニル基である。
更に典型的な８員環基は、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、及びシクロオクタジエニル基である。 Further typical 7-membered ring groups are azepinyl, oxepinyl, thiepinyl, and 1,2,4-diazepinyl.
Further typical 8-membered ring groups are a cyclooctyl group, a cyclooctenyl group, and a cyclooctadienyl group.

場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和の５員及び／又は６員の環２個が独立して縮合してなる二環式環基の例は、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−イソインドリル基、インドリニル基、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル基、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾ（ｂ）チエニル基、ベンゾ（ｃ）チエニル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドキサジニル基、ベンゾオキサゾリル基、アントラニリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，８−ナフチリジニル基、プテリジニル基、インデニル基、イソインデニル基、ナフチル基、テトラリニル基、デカリニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、１，４−ベンゾジオキサン基、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル基、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル基、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル基、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル基、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル基、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基である。 It may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, each independently partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5 membered and / or 6 Examples of bicyclic ring groups formed by independently condensing two member rings are indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, 1H-isoindolyl group, indolinyl group, cyclopenta (b) pyridinyl group , Pyrano (3,4-b) pyrrolyl group, benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzo (b) thienyl group, benzo (c) thienyl group, 1H-indazolyl group, indoxazinyl group, benzoxazolyl group, anthranilyl group , Benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, 4H-quinolidinyl group, quinolinyl group, isoquinolini Group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, 1,8-naphthyridinyl group, pteridinyl group, indenyl group, isoindenyl group, naphthyl group, tetralinyl group, decalinyl group, 2H-1-benzopyranyl group, 1,4- Benzodioxane group, pyrido (3,4-b) -pyridinyl group, pyrido (3,2-b) -pyridinyl group, pyrido (4,3-b) -pyridinyl group, 2H-1,3-benzooxazinyl Group, 2H-1,4-benzoxazinyl group, 1H-2,3-benzoxazinyl group, 4H-3,1-benzoxazinyl group, 2H-1,2-benzoxazinyl group, And 4H-1,4-benzoxazinyl group.

場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を有することがあり、それぞれ独立して部分飽和、完全飽和、若しくは完全不飽和の５員及び／又は６員の環３個が独立して縮合してなる三環式環基の例は、インダセニル基、ビフェニレニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ナフトチエニル基、チアントレニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、及びフェノキサジニル基である。これらの環基の完全飽和形態及び全ての部分不飽和形態が、本発明の範囲に含まれるものと理解されたい。更に、前記の窒素原子は、複素環式環基中において、任意の位置〔橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）位を含む〕で置換されていることができるものと理解されたい。また更に、イオウ原子及び酸素原子は、複素環式環基中において、橋頭位以外の任意の位置で置換されていることができるものと理解されたい。 It may optionally have 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, each independently partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5 membered and / or 6 Examples of tricyclic ring groups formed by independently condensing three member rings include indacenyl group, biphenylenyl group, acenaphthylenyl group, fluorenyl group, phenalenyl group, phenanthrenyl group, anthracenyl group, naphthothienyl group, thiantenyl group, xanthenyl group A group, a phenoxathiinyl group, a carbazolyl group, a carbolinyl group, a phenanthridinyl group, an acridinyl group, a perimidinyl group, a phenanthrolinyl group, a phenazinyl group, a phenothiazinyl group, and a phenoxazinyl group. It should be understood that fully saturated forms and all partially unsaturated forms of these ring groups are included within the scope of the present invention. Further, it is to be understood that the nitrogen atom can be substituted at any position (including the bridgehead position) in the heterocyclic ring group. Still further, it should be understood that the sulfur and oxygen atoms can be substituted at any position other than the bridgehead position in the heterocyclic ring group.

「アルキレン基」は、各末端の炭素原子から水素原子１個を除去した飽和炭化水素（直鎖又は分枝鎖）を意味する。前記の基の例（明示した長さは、特定の実例を包含するものとする）としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基、及びヘプチレン基を挙げることができる。 "Alkylene group" means a saturated hydrocarbon (straight chain or branched chain) obtained by removing one hydrogen atom from each terminal carbon atom. Examples of such groups (the specified lengths shall include specific examples) include methylene groups, ethylene groups, propylene groups, butylene groups, pentylene groups, hexylene groups, and heptylene groups. Can do.

「アルケニレン基」は、二重結合１個という形でモノ不飽和を含む炭化水素（ここで、前記炭化水素は、直鎖又は分枝鎖状であり、そして各末端の炭素原子から水素原子１個が除去されている）を意味する。前記の基の例（明示した長さは、特定の実例を包含するものとする）としては、エテニレン基（又はビニレン基）、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、及びヘプテニレン基を挙げることができる。 An “alkenylene group” is a hydrocarbon containing monounsaturation in the form of one double bond (wherein the hydrocarbon is linear or branched and has a hydrogen atom 1 from a carbon atom at each end). Is removed). Examples of such groups (the specified lengths shall include specific examples) include ethenylene groups (or vinylene groups), propenylene groups, butenylene groups, pentenylene groups, hexenylene groups, and heptenylene groups. be able to.

「アルキニレン基」は、三重結合１個という形でジ−不飽和を含む炭化水素（ここで、前記炭化水素は、直鎖又は分枝鎖状であり、そして各末端の炭素原子から水素原子１個が除去されている）を意味する。前記の基の例（明示した長さは、特定の実例を包含するものとする）としては、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基、及びヘプチニレン基を挙げることができる。 An “alkynylene group” is a hydrocarbon containing di-unsaturation in the form of a single triple bond (wherein the hydrocarbon is straight-chained or branched and from each terminal carbon atom to a hydrogen atom 1 Is removed). Examples of such groups (the specified lengths shall include specific examples) include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene and heptynylene groups.

「ハロ」（すなわち、ハロゲン原子）は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子を意味する。
「アルキル基」は、直鎖状飽和炭化水素基、又は分枝状飽和炭化水素基を意味する。前記アルキル基の例（明示した長さは、特定の実例を包含するものとする）としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第三ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、及びオクチル基を挙げることができる。 “Halo” (ie, halogen atom) means a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a fluorine atom.
“Alkyl group” means a linear saturated hydrocarbon group or a branched saturated hydrocarbon group. Examples of the alkyl groups (the specified lengths shall include specific examples) include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, Mention may be made of a pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tertiary pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group and octyl group.

「アルコキシ基」は、オキシ基を経て結合する、直鎖状飽和アルキル基又は分枝鎖状飽和アルキル基を意味する。前記アルコキシ基の例（明示した長さは、特定の実例を包含するものとする）としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第三ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、第三ペントキシ基、ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、ヘプトキシ基、及びオクトキシ基を挙げることができる。 The “alkoxy group” means a linear saturated alkyl group or a branched saturated alkyl group bonded through an oxy group. Examples of the alkoxy group (the specified length includes a specific example) include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tertiary butoxy group, pentoxy group. Groups, isopentoxy groups, neopentoxy groups, tertiary pentoxy groups, hexoxy groups, isohexoxy groups, heptoxy groups, and octoxy groups.

本明細書において、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル基などは、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル基などである場合には、その（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル部分がそれぞれ独立して選択されていることを意味する。ここで、ｘは、整数を意味し、そして（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル基が２個存在する場合には、それぞれ独立して選択されていて、例えば、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル基には、メチルエチルアミノ基が含まれる。 In the present specification, a mono-N- or di-N, N- (C ₁ -C _x ) alkyl group or the like is a case where it is a di-N, N- (C ₁ -C _x ) alkyl group or the like. Means that the (C ₁ -C _x ) alkyl moiety is independently selected. Here, x means an integer, and when there are two (C ₁ -C _x ) alkyl groups, each is independently selected, for example, di-N, N- (C ₁ The —C _x ) alkyl group includes a methylethylamino group.

特に断らない限り、前記のＭ部分は、場合により置換されていることがある。例えば、サブジーナス請求項又は従属請求項中の置換基（例えばＲ^１）の単なる列挙は、「Ｍ部分がＲ^１で置換されている」と記載されていない場合には、Ｍが常にＲ^１部分で置換されていることを意味しない。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｋが結合であってＭがフェニル基である場合には、前記フェニル基は置換基１〜３個で置換されているものとする。更に、式（Ｉ）で表される化合物において、Ａｒ又はＡｒ^１が完全飽和の５〜８員の環基である場合には、前記環基は無置換であるものとする。 Unless stated otherwise, the M moiety may be optionally substituted. For example, a mere list of substituents (eg, R ¹ ) in a subgenus or dependent claim does not indicate that “M moiety is substituted with R ¹ ” unless M is always R ¹ moiety. It does not mean that it is replaced with. However, in the compound represented by the formula (I), when K is a bond and M is a phenyl group, the phenyl group is substituted with 1 to 3 substituents. Furthermore, in the compound represented by formula (I), when Ar or Ar ¹ is a fully saturated 5- to 8-membered cyclic group, the cyclic group is unsubstituted.

炭素環又は複素環部分が、結合の特定位置を示さずに、種々の環原子を経て指定された基質と結合（ｂｏｎｄ）〔又はそうでなければ連結（ａｔｔａｃｈ）〕することができる場合には、炭素原子又は例えば３価の窒素原子を経るか否かと関係なく、全ての可能な位置が意図されているものと理解されたい。例えば、「ピリジル基」の用語は、２−、３−、又は４−ピリジル基を意味しており、また「チエニル基」の用語は２−、又は３−チエニル基を意味しており、その他も同様である。 If the carbocyclic or heterocyclic moiety can bond (or otherwise attach) to the specified substrate via various ring atoms without indicating the specific position of the bond It should be understood that all possible positions are intended, regardless of whether they go through a carbon atom or, for example, a trivalent nitrogen atom. For example, the term “pyridyl group” means a 2-, 3-, or 4-pyridyl group, the term “thienyl group” means a 2-, or 3-thienyl group, and the like. Is the same.

用語「薬剤学的に許容することのできる塩」は、アニオン［例えば（以下のものに限定するものではないが）、クロライド、ブロマイド、ヨージド、サルフェート、ビサルフェート、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タータレート、シトレート、グルコネート、メタンスルホネート、及び４−トルエン−スルホネート］を含む無毒のアニオン塩を意味する。また、前記の用語は、無毒のカチオン塩、例えば（以下のものに限定するものではないが）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム若しくはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン、又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を意味する。 The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to anions [eg, but not limited to, chloride, bromide, iodide, sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, Non-toxic anionic salts including oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, methanesulfonate, and 4-toluene-sulfonate]. The terms are also non-toxic cation salts such as (but not limited to) sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium or protonated benzathine (N, N′-dibenzylethylenediamine), Means choline, ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, megramin (N-methyl-glucamine), venetamine (N-benzylphenethylamine), piperazine, or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) .

本明細書において、用語「反応不活性溶媒」及び「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と、所望生成物の収率に不利に影響する態様で相互作用することのない溶媒を意味する。
通常の技術水準の化学者であれば、本発明の或る化合物が、立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）並びに配位異性体（例えば、シス及びトランスオレフィン、並びに飽和脂環式環基上のシス及びトランス置き換えパターン）を生じる、特定の立体化学的配置又は幾何学的配置をとることのできる原子１個以上を含むことを理解するであろう。これらの全ての異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。
また、本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
ＤＴＴは、ジチオトレイトールを意味する。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡは、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味する。 As used herein, the terms “reactive inert solvent” and “inert solvent” interact with a starting material, reagent, intermediate, or product in a manner that adversely affects the yield of the desired product. It means the solvent without.
One of ordinary skill in the art will understand that certain compounds of the present invention can be converted into stereoisomers (eg, enantiomers and diastereomers) and coordination isomers (eg, cis and trans olefins, and saturated alicyclic rings). It will be understood that it includes one or more atoms that can take a particular stereochemical or geometrical configuration, resulting in a cis and trans substitution pattern on the group. All these isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
Also included within the scope of the invention are hydrates and solvates of the compounds of the invention.
DTT means dithiothreitol. DMSO means dimethyl sulfoxide. EDTA means ethylenediaminetetraacetic acid.

本発明の方法及び化合物は、骨の形成をもたらし、その結果、骨折の割合を減少する。本発明は、骨の形成を増加することによって骨粗しょう症及び関係する骨障害を予防、遅延、及び／又は後退させる化合物及び方法を提供することにより、当技術分野に有意な貢献をもたらす。
別の特徴及び利点については、本発明を記載した明細書及び請求項から明らかになるであろう。 The methods and compounds of the present invention result in bone formation and consequently reduce the rate of fracture. The present invention provides a significant contribution to the art by providing compounds and methods that prevent, delay, and / or reverse osteoporosis and related bone disorders by increasing bone formation.
Other features and advantages will be apparent from the description and claims which describe the invention.

また、本発明は、緑内障に罹病している哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、哺乳動物における緑内障の治療方法に関する。 The present invention also provides a mammal suffering from glaucoma in a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug. To a method for treating glaucoma in a mammal.

また、本発明は、眼球高圧症（ｏｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）に罹病している哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、哺乳動物における眼球高圧症の治療方法に関する。 The present invention also provides a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1, a prodrug thereof, or the pharmacological agent of the compound or the prodrug for a mammal suffering from ocular hypertension. It relates to a method for treating ocular hypertension in a mammal comprising administering an acceptable salt.

《発明の詳細な説明》
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書中に含まれる記載に照らして、化学業界で既知の方法を含む方法により調製することができる。本発明の化合物の調製のための幾つかの方法が、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の反応工程式により説明される。他の方法は、実験セクションにおいて記載される。
幾つかの置換基（例えば、カルボキシル基）は、合成手順中の後の時点におけるもう１つの官能基の変換を経て最も良好に調製することができる〔例えば、カルボキシル置換基は、例えばヒドロキシル基又はカルボキサルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）の変換を経て調製することができる〕。 << Detailed Description of the Invention >>
In general, the compounds of this invention can be prepared by methods, including those known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. Several methods for the preparation of the compounds of the invention are provided as a further feature of the invention and are illustrated by the following reaction schemes. Other methods are described in the experimental section.
Some substituents (eg, carboxyl groups) can best be prepared via transformation of another functional group at a later point in the synthetic procedure [eg, carboxyl substituents such as hydroxyl groups or It can be prepared via conversion of carboxaldehyde].

式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される化合物は、反応工程式１〜５で記載される方法を用いて調製することができる。これらの方法は、（ａ）２種の適当なアルキル化剤（一般にハロゲン化アルキル又はアルキルスルホネート）を用いた、スルホンアミド又はアミドの連続的アルキル化；（ｂ）ハロゲン化アルキル又はアルキルスルホネートを用いた、スルホンアミド又はアミドのアルキル化；又は（ｃ）アルデヒドの還元的アミノ化に続くアシル化剤（例えば塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネート又はクロロカルボニルアミド）；又はスルホニル化剤（例えば、塩化スルホニル）との反応を含む。連続的アルキル化を実施する場合には、アルキル化剤の１種は、Ｑ−Ｚ部分（ここで、Ｚ部分は必要により適当に保護される）を含むであろうし、そして他のアルキル化剤は、Ｋ−Ｍ部分（ここで、保護が必要なあらゆる官能基は、適当に保護される）を含むであろう。アルキル化の順序、すなわちＱ−Ｚ部分を含むアルキル化剤を最初に添加するか又は二番目に添加するかは、求電子性側鎖の反応性に依存するであろう。還元的アミノ化を実施する場合には、Ｑ−Ｚ部分は、試薬の調製の容易さ及び還元的アミノ化反応における試薬の反応性に応じて、アミン試薬又はアルデヒド試薬の何れかに結合することができる。還元的アミノ化に次いで適当なアシル化剤又は塩化スルホニルを用いてアシル化又はスルホニル化を行い、そして所望により、生成物を加水分解する。出発材料（例えば、アミン、アルデヒド及びアルキル化剤）は、当業者に周知の方法を用いて調製される。それらの調製のための幾つかの好ましい方法が、本明細書中に記載されている。 Compounds represented by formula (I) (wherein B is nitrogen) can be prepared using the methods described in Reaction Process Formulas 1-5. These methods include (a) sequential alkylation of sulfonamides or amides using two suitable alkylating agents (generally alkyl halides or alkyl sulfonates); (b) using alkyl halides or alkyl sulfonates. Alkylation of sulfonamides or amides; or (c) acylating agents (eg acyl chlorides, chloroformates, isocyanates or chlorocarbonyl amides) following reductive amination of aldehydes; or sulfonylating agents (eg sulfonyl chlorides) ) Reaction. When carrying out sequential alkylation, one of the alkylating agents will contain a QZ moiety, where the Z moiety is appropriately protected as necessary, and other alkylating agents. Will contain the KM moiety, where any functional groups that need protection are suitably protected. The order of alkylation, ie whether the alkylating agent containing the QZ moiety is added first or second, will depend on the reactivity of the electrophilic side chain. When performing reductive amination, the Q-Z moiety must be bound to either an amine reagent or an aldehyde reagent, depending on the ease of reagent preparation and the reactivity of the reagent in the reductive amination reaction. Can do. Reductive amination is followed by acylation or sulfonylation with a suitable acylating agent or sulfonyl chloride, and optionally hydrolyzing the product. Starting materials (eg amines, aldehydes and alkylating agents) are prepared using methods well known to those skilled in the art. Several preferred methods for their preparation are described herein.

例えば、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される化合物は、後出の反応工程式１及び２で記載されるような方法で調製される。一般に、前記順序は、２種の適当なハロゲン化アルキル又はアルキルスルホネートを用いた、適当な式１で表されるスルホンアミド又は式１で表されるアミドの連続的アルキル化を含む。反応工程式１及び２は、２種のアルキル化剤の添加の順序だけが異なる。アルキル化の順序は、典型的には、求電子性側鎖の反応性に応じて選択される。一般に、反応性のより小さい求電子性側鎖と最初に反応させることが好ましい。これにより第１のアルキル化工程で起こるジアルキル化の量が減少し、これにより次のアルキル化を受けるべきモノアルキル化物質がより多くの量で生じることになる。反応工程式１及び２において、アルキル化剤の１つは、必要により適当な保護基で好適に保護されたカルボン酸又はカルボン酸イソステレ（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含有する。更に、反応工程式１及び２において、式３で表されるカルボン酸前駆体は、カルボン酸エステル（ここでＲは適当なカルボン酸保護基）である。一般に、保護基は、直鎖の低級アルキル基（好ましくは、メチル基若しくはエチル基）であるか、又はｔｅｒｔ−ブチル基若しくはフェニル基である。他の酸イソステレは、当業者に周知の方法の反応工程式１及び２を適当に修飾することにより用いることができる（例えば、テトラゾールの調製を説明する反応工程式６を参照のこと）。典型的なアルキル化剤は、第一、第二、ベンジル若しくはアリルのハライド及びスルホネートであり、そして好ましくは臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。 For example, a compound represented by the formula (I) (wherein B is nitrogen) is prepared by a method as described in the reaction schemes 1 and 2 below. In general, the sequence involves the sequential alkylation of a suitable sulfonamide of formula 1 or of an amide of formula 1 with two suitable alkyl halides or alkyl sulfonates. Reaction schemes 1 and 2 differ only in the order of addition of the two alkylating agents. The order of alkylation is typically selected depending on the reactivity of the electrophilic side chain. In general, it is preferred to react first with less reactive electrophilic side chains. This reduces the amount of dialkylation that occurs in the first alkylation step, resulting in a greater amount of monoalkylated material to be subjected to subsequent alkylation. In reaction schemes 1 and 2, one of the alkylating agents is a carboxylic acid or carboxylic acid carboxylic acid suitably protected with an appropriate protecting group as necessary.
acid isostere). Further, in the reaction process formulas 1 and 2, the carboxylic acid precursor represented by the formula 3 is a carboxylic acid ester (where R is a suitable carboxylic acid protecting group). In general, the protecting group is a linear lower alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group), or a tert-butyl group or a phenyl group. Other acid isosteres can be used by appropriate modification of reaction schemes 1 and 2 of methods well known to those skilled in the art (see, for example, reaction scheme 6 describing the preparation of tetrazole). Typical alkylating agents are primary, secondary, benzyl or allyl halides and sulfonates, and preferably alkyl bromides or alkyl iodides.

式１で表されるスルホンアミド又はアミドは、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ベンゼン）中の強塩基〔例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど〕を用いて、約−７８℃〜約１００℃の温度で、そのアニオンに変換される。得られたアニオンを、式２若しくは３で表される適当なアルキルハライド又は式２若しくは３で表される適当なアルキルスルホネート（式中、Ｘ’は、アルキル化剤のハライド又はスルホネート部分である）を用いて約０℃〜約１００℃の温度でアルキル化して式４又は５で表される対応するモノアルキル化化合物を得る。幾つかの場合には、前記アミド又はスルホンアミドのジアルキル化から生じる種々の量の副産物が得られ、そしてクロマトグラフィー法、好ましくはフラシュクロマトグラフィー法（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ，Ａ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８）を用いて除去することができる。最初のアルキル化が完了した後、式４又は５で表される化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ベンゼン、又はアセトン）中の好適な塩基〔例えば、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は炭酸カリウム〕を用いて、約−７８℃〜約１００℃の温度でアニオンに変換する。式３若しくは２で表される適当な第二のアルキルハライド又は式３若しくは２で表されるアルキルスルホネートを用いてアニオンをアルキル化することにより、式６で表される対応するジアルキル化化合物を得る。Ｒがメチル又はエチルである場合には、式６で表されるエステルは希薄塩基水溶液で加水分解されて、式（Ｉ）で表される対応するカルボン酸になる。この加水分解は、水性メタノール若しくはエタノール中の水酸化ナトリウム若しくはカリウム、水性のアルコール系溶媒若しくは水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを用い、約０℃〜約８０℃の温度で行うのが好ましい。あるいは、加水分解は、当業者に周知の方法、例えば“ＰｒｏｔｅｃｔｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第二版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の方法を用いて行うことができる。 The sulfonamide or amide represented by Formula 1 is a strong base [for example, sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bis in an aprotic solvent (for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide / benzene). (Trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, etc.) at a temperature of about −78 ° C. to about 100 ° C. The obtained anion is converted into a suitable alkyl halide represented by the formula 2 or 3, or a suitable alkyl sulfonate represented by the formula 2 or 3, wherein X ′ is a halide or sulfonate part of an alkylating agent. To give the corresponding monoalkylated compound of formula 4 or 5 at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C. In some cases, varying amounts of by-products resulting from dialkylation of the amide or sulfonamide are obtained and chromatographic methods, preferably flash chromatography methods (WC Still, M. Kahn, A., et al. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). After the initial alkylation is complete, the compound of formula 4 or 5 is dissolved in an aprotic solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide / benzene, or acetone). With a suitable base [eg, sodium hydride, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, or potassium carbonate] at about −78 ° C. to about 100 ° C. Converts to anion at temperature. Alkylation of the anion with a suitable second alkyl halide of formula 3 or 2 or an alkyl sulfonate of formula 3 or 2 yields the corresponding dialkylated compound of formula 6. . When R is methyl or ethyl, the ester of formula 6 is hydrolyzed with dilute aqueous base to the corresponding carboxylic acid of formula (I). This hydrolysis is preferably carried out using sodium or potassium hydroxide in aqueous methanol or ethanol, an aqueous alcoholic solvent or lithium hydroxide in aqueous tetrahydrofuran at a temperature of about 0 ° C to about 80 ° C. Alternatively, hydrolysis can be carried out by methods well known to those skilled in the art, for example “Protection Groups in Organic Synthesis,” 2nd edition, T.M. W. Greene
and P.M. G. M.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. , 1991.

〈反応工程式１〉

<Reaction process formula 1>

〈反応工程式２〉

<Reaction process formula 2>

また、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される化合物は、反応工程式３〜４で説明するようにアミンからも調製される。一般に、式９及び１０で表される適当なアミン出発材料は、商業的に入手されるか、又は当業者に周知の方法を用いて調製できる（“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｎｏ，ＮｉｔｒｏｓｏａｎｄＮｉｔｒｏＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｔｈｅｉｒ
Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｅｄ．Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク州，１９８２を参照のこと）。例えば、アミン出発材料は、式７又は８で表される対応するニトリルから調製される。前記ニトリルは、市販元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて調製することができる（Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＣｙａｎｏＧｒｏｕｐ，”Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク州，１９７０、又はＰａｔａｉａｎｄ
Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ，”ｐｔ．２，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク州，１９８３を参照のこと）。式７又は８で表されるニトリルを、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、還元剤（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化メチル錯体、又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、約−７８℃〜約６０℃の温度で還元する。あるいは、ニトリルを、プロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、ラニーニッケル又は白金若しくはパラジウム触媒の存在下、典型的には０〜５０ｐｓｉの水素雰囲気下、約０℃〜約５０℃の温度で水素化する。還元を完了させるために、当量の酸（例えば、塩化水素）を添加することが望ましいかもしれない。このようにして得られた式９又は１０で表されるアミンを、塩化スルホニルを用いてスルホニル化することにより、式１１又は１２で表されるスルホンアミドに変換するか、又は前記アミンを、適当な塩化アシルを用いてアシル化することにより、式１１又は１２で表されるアミドに変換する。前記スルホニル化反応及び前記アシル化反応の両方とも、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン又はジエチルエーテル）中、弱塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は４−メチルモルホリン）の存在下、約−２０℃〜約５０℃の温度で一般に行われる。あるいは、カルボン酸と式９又は１０で表されるアミンとのカップリングは、式１１又は１２で表される化合物を生成するために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）の存在下、カップリング剤〔例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）〕を用い、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で好都合に行われる。アミンが塩酸塩又は他の塩として存在する場合、１当量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンを、反応混合物に添加することが好ましい。あるいは、カップリングは、不活性溶媒（例えば、メタノール）中で、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用いて行うことができる。そのようなカップリング反応は、一般に、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは０℃〜約２５℃の温度で行われる。ペプチドをカップリングするために用いられる他の条件を議論するために、「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＶ，ｐａｒｔ
ＩＩ，Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅｄ．，ＧｅｏｒｇｅＴｈｅｉｍｅＶｅｒｌａｇ，１９７４，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ」を参照のこと。反応工程式１及び２に記載されるように、式１１又は１２で表される化合物をアルキル化し、次いで所望により脱保護することにより、対応する酸の式１３及び１４で表される化合物を得る。式１１及び１２で表される化合物は、前記反応工程式１及び２の式１、４、及び５で表される化合物のアルキル化と同様の方法でアルキル化される。アルキル化された生成物を、必要により脱保護して、式１３及び１４で表される化合物を得る。 The compounds of formula (I) (wherein B is nitrogen) are also prepared from amines as illustrated in reaction process formulas 3-4. In general, suitable amine starting materials of formulas 9 and 10 are commercially available or can be prepared using methods well known to those skilled in the art ("The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their").
Derivatives, "Ed. S. Patai, J. Wiley, NY, 1982). For example, amine starting materials are prepared from the corresponding nitriles of formula 7 or 8. Said nitriles are It is available from commercial sources or can be prepared using methods well known to those skilled in the art (Rappaport, “The Chemistry of the Cyan Group,” Interscience, New York, 1970, or Pataiand
Rappaport, “The Chemistry of Functional Groups,” pt. 2, Wiley, New York, 1983). Using a reducing agent (eg, borane-tetrahydrofuran complex, borane-methyl sulfide complex, or lithium aluminum hydride) in a non-protic solvent (eg, tetrahydrofuran or diethyl ether) Reduction at a temperature of about −78 ° C. to about 60 ° C. Alternatively, the nitrile is typically in a protic solvent (eg, methanol or ethanol) in the presence of Raney nickel or a platinum or palladium catalyst, typically 0-50 psi. Hydrogenate under a hydrogen atmosphere at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C. To complete the reduction, it may be desirable to add an equivalent amount of acid (eg, hydrogen chloride). The amine of formula 9 or 10 is sulfonylated with sulfonyl chloride to give formula 11 or 12 Or the amine is converted to the amide of formula 11 or 12 by acylating with an appropriate acyl chloride, the sulfonylation reaction and the acylation reaction. Both in an aprotic solvent (eg, methylene chloride or diethyl ether) in the presence of a weak base (eg, triethylamine, pyridine, or 4-methylmorpholine) at a temperature of about −20 ° C. to about 50 ° C. Alternatively, coupling of a carboxylic acid with an amine of formula 9 or 10 is carried out in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) to produce a compound of formula 11 or 12. The coupling agent [for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC Or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)] in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide, where the amine is present as a hydrochloride or other salt. It is preferred to add an equivalent amount of a suitable base, such as triethylamine, to the reaction mixture, or the coupling is carried out in an inert solvent (eg methanol) in a coupling agent (eg benzotriazol-1-yloxy-tris). (Dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used, and such coupling reactions are generally at a temperature of about -30 ° C to about 80 ° C, preferably 0 ° C to about 25 ° C. To discuss other conditions used to couple peptides. For this reason, “Houben-Weyl, Vol. XV, part
II, E.I. Wunsch, Ed. , George Theme Verlag, 1974, Stuttgart. As described in Reaction Schemes 1 and 2, the compounds of formula 11 or 12 are alkylated and then optionally deprotected to give the corresponding acid compounds of formulas 13 and 14. . The compounds represented by formulas 11 and 12 are alkylated in the same manner as the alkylation of the compounds represented by formulas 1, 4, and 5 in the reaction process formulas 1 and 2. The alkylated product is optionally deprotected to give compounds of formulas 13 and 14.

また、式９及び１０で表されるアミンは、式１５及び１６で表される適当なアミドの還元を経由して調製される。この還元は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で、試薬（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化メチル錯体、又は水素化ジイソブチルアルミニウム）を用い、約−７８℃〜約６０℃の温度で達成される。
また、式９及び１０で表されるアミンは、還元試薬（例えば、亜鉛／ＨＣｌ）をもちいたニトロ基の還元；ラニーニッケル、パラジウム、又は白金触媒の存在下での水素化；及び他の試薬（例えば、Ｐ．Ｎ．
Ｒｙｌａｎｄｅｒによって“ＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９８５中に記載された試薬）により、相当するニトロ前駆体から得られる。 Also, amines represented by Formulas 9 and 10 are prepared via reduction of the appropriate amides represented by Formulas 15 and 16. This reduction is carried out using a reagent (eg, borane-tetrahydrofuran complex, borane-methyl sulfide complex, or diisobutylaluminum hydride) in an aprotic solvent (eg, tetrahydrofuran or diethyl ether). Achieved at a temperature of ° C.
Also, the amines of formulas 9 and 10 can be used to reduce nitro groups using reducing reagents (eg, zinc / HCl); hydrogenation in the presence of Raney nickel, palladium, or platinum catalysts; and other reagents. (For example, P.N.
“Hydrogenation Methods,” Academic by Rylander
(Reagents described in Press, New York, 1985) from the corresponding nitro precursor.

〈反応工程式３〉

<Reaction process formula 3>

〈反応工程式４〉

<Reaction process formula 4>

前記の合成に対して有用なアミン及びアルキル化剤は、後出の調製という表題のセクションに記載されており、そのセクションに説明されるように調製される。
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される化合物は、好適に保護された適当な酸性官能基を含むアルデヒドを、アミンを用いて還元的アミノ化することにより調製される。この手順は、反応工程式５で説明される。あるいは、アミンは好適に保護された適当な酸性官能基を有することができる。 Useful amines and alkylating agents for the above synthesis are described in the section entitled Preparations below and are prepared as described in that section.
Alternatively, a compound of formula (I) (wherein B is nitrogen) is prepared by reductive amination of an aldehyde containing a suitably protected appropriate acidic functional group with an amine. Is done. This procedure is illustrated in Reaction Scheme 5. Alternatively, the amine can have a suitable protected acidic functional group.

還元的アミノ化は、典型的には、還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）を用い、ｐＨ６〜８で行われる。反応は、通常、プロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、約−７８℃〜約４０℃の温度で行われる。（例えば、Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｃ．Ｍａｒｙｎｏｆｆ，Ｋ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．３９，３１，５５９５−５５９８，１９９０を参照のこと。）還元的アミノ化反応は、チタニウムイソプロポキシド及びナトリウムシアノボロハイドライドを用いて（Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｔｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２５５２−４）、又は脱水条件下でイミンを予備形成し、次いで還元することにより行うこともできる。式４２及び４２Ａで表される得られたアミンを、反応工程式３及び４で説明したように酸塩化物、塩化スルホニル、又はカルボン酸とカップリングさせることにより、所望のアミド又はスルホンアミドに変換する。所望により、式４２又は４２Ａで表されるアミン中間体を、クロロホルメートで処理してウレタンに変換するか、又はクロロカルボニルアミドで処理してテトラ置換尿素に変換することができる。これらの反応は、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン又はジエチルエーテル）中、弱塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は４−メチルモルホリン）の存在下、約−２０℃〜約５０℃の温度で行われる。式４２又は４２Ａで表されるアミンのトリ置換尿素への変換は、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン又はジエチルエーテル）中で、−２０℃〜５０℃に亘る温度で、イソシアネートで処理することにより達成される（例えば、反応工程式５Ａを参照のこと）。アミンが塩酸塩として存在する場合には、当量の適当な塩基（例えば、トリエチルアミ）を、反応に添加することが好ましい。所望により、得られたスルホンアミド又はアミドを加水分解して、対応する酸を得る。 Reductive amination is typically performed at a pH of 6-8 using a reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride). The reaction is usually performed in a protic solvent (eg, methanol or ethanol) at a temperature of about -78 ° C to about 40 ° C. (For example, A. Abdel-Magid, C. Marynoff, K. Carson, Tetrahedoron
Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990. ) Reductive amination reactions can be carried out using titanium isopropoxide and sodium cyanoborohydride (RJ Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) or under dehydrating conditions. It can also be carried out by preforming and then reducing. Conversion of the resulting amine represented by Formula 42 and 42A to the desired amide or sulfonamide by coupling with an acid chloride, sulfonyl chloride, or carboxylic acid as described in Reaction Schemes 3 and 4 To do. If desired, the amine intermediate of formula 42 or 42A can be treated with chloroformate to convert to urethane, or treated with chlorocarbonylamide to convert to a tetra-substituted urea. These reactions are carried out at a temperature of about −20 ° C. to about 50 ° C. in the presence of a weak base (eg, triethylamine, pyridine, or 4-methylmorpholine) in an aprotic solvent (eg, methylene chloride or diethyl ether). Done. Conversion of the amine of formula 42 or 42A to tri-substituted urea is treated with isocyanate in an aprotic solvent (eg methylene chloride or diethyl ether) at temperatures ranging from -20 ° C to 50 ° C. (See, for example, Reaction Scheme 5A). If the amine is present as the hydrochloride salt, it is preferred to add an equivalent amount of a suitable base (eg, triethylami) to the reaction. If desired, the resulting sulfonamide or amide is hydrolyzed to give the corresponding acid.

〈反応工程式５〉

<Reaction process formula 5>

〈反応工程式５Ａ〉

<Reaction process formula 5A>

前記の反応工程式５において有用なアルデヒドは、後出の調製という表題のセクションに記載され、そしてそのセクションにおいて説明されるように調製される。
式（Ｉ）（式中、Ｂは、窒素であり、そしてＺは、テトラゾリルである）で表される化合物は、反応工程式６で説明するように調製される。式４で表されるスルホンアミド又はアミドは、適当なアルキルハライド又はスルホネート（ここで、Ｘ’はハライド又はスルホネートである）、好ましくは第一、第二、ベンジル、若しくはアリルアルキルのブロミド、ヨージド、又はスルホネート（これらは、式５９で表されるニトリルを与えるためにニトリルを有する）でアルキル化される。このアルキル化は、式５９で表されるスルホンアミド又はアミドを、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／ベンゼン、又はアセトン）中で塩基〔例えば、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は炭酸カリウム〕で処理し、次いで得られたアニオンを適当なアルキル化剤と反応させることにより達成される。アルキル化は、約−７８℃〜約１００℃の温度で起こる。式５９で表される得られたニトリルを式６０で表されるテトラゾールに変換するための好ましい方法は、還流トルエン中で、アルキル化されたニトリルをジブチルスズオキシド及びトリメチルシリルアジドで処理することである（Ｓ．Ｊ．Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ
ａｎｄＢ．Ｇ．Ｄｏｎｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４１３９−４１４１，１９９３）。テトラゾールの別の調製の概説としては、「Ｒ．Ｎ．Ｂｕｔｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｚｏｌｅｓ，Ｉｎ
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．Ｅｄ．；ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．７９１−８３８」を参照のこと。 The aldehydes useful in Reaction Scheme 5 above are described in the section entitled Preparations below and are prepared as described in that section.
Compounds of formula (I) (wherein B is nitrogen and Z is tetrazolyl) are prepared as illustrated in Reaction Scheme 6. The sulfonamide or amide of formula 4 is a suitable alkyl halide or sulfonate (where X ′ is a halide or sulfonate), preferably a primary, secondary, benzyl or allylalkyl bromide, iodide, Or alkylated with sulfonates (which have a nitrile to give a nitrile of formula 59). This alkylation involves the sulfonamide or amide of formula 59 being converted to a base [eg sodium hydride, lithium bis (trimethylsilyl) in an aprotic solvent (eg dimethylformamide, dimethylformamide / benzene, or acetone). Amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, or potassium carbonate] and then reacting the resulting anion with a suitable alkylating agent. Alkylation occurs at a temperature of about -78 ° C to about 100 ° C. A preferred method for converting the resulting nitrile of formula 59 to the tetrazole of formula 60 is to treat the alkylated nitrile with dibutyltin oxide and trimethylsilyl azide in refluxing toluene ( S. J. Wittenberger
and B. G. Donner, J. et al. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). For an overview of another preparation of tetrazole, see “RN Butler, Tetrazoles, In
Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K .; T.A. Ed. Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838 ".

〈反応工程式６〉

<Reaction process formula 6>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式７で説明するように調製される。例えば、式４６で表されるエステルは、反応工程式１及び２中の前記手順を用いて調製される。この中間体を、アリールハライド（好ましくは、アリールブロミド又はアリールヨージド）、アリールトリフレート（ａｒｙｌ
ｔｒｉｆｌａｔｅ）、又はビニルブロミド、ヨージド若しくはトリフレートを含む環系に、引き続いてヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングさせることは、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、パラジウム触媒〔例えば、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）〕を用いて達成される。幾つかの場合に、添加剤（例えば、トリアリールホスフィン又はトリアリールアルセン）を、反応に添加できる。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル）中で、約０℃〜約１５０℃の温度で行われる（Ｒ．Ｆ．ＨｅｃｋｉｎＣｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｖｏｌ．４，Ｃｈ．４．３，ｐ．８３３；又はＤａｖｅｓ
ａｎｄＨａｌｌｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，１４３３を参照のこと）。所望により、式４７で表される化合物は、対応する酸に加水分解することができる。あるいは、式４７で表される化合物は、水素化することができ、そして、所望により更に式４９で表される対応する酸に加水分解することができる。水素化は、アルコール系溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、パラジウム又は白金触媒の存在下、約０℃〜約５０℃の温度で、典型的には０〜５０ｐｓｉの水素雰囲気下で好ましく達成される。Ｍが、部分飽和環系を意味する場合には、水素化は完全に飽和した環系を生じさせるであろう。 Alternatively, certain compounds of formula (I) (wherein B is nitrogen) are prepared as illustrated in Reaction Scheme 7. For example, the ester represented by Formula 46 is prepared using the procedures described above in Reaction Schemes 1 and 2. This intermediate is converted to an aryl halide (preferably aryl bromide or aryl iodide), aryl triflate (aryl).
triflate), or subsequent Heck coupling to a ring system containing vinyl bromide, iodide or triflate, in the presence of a trialkylamine (eg triethylamine) in the presence of a palladium catalyst [eg palladium acetate or Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)]. In some cases, an additive (eg, triarylphosphine or triarylarsene) can be added to the reaction. The reaction is typically carried out in an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile at a temperature of about 0 ° C. to about 150 ° C. (RF Heck in Comp. Org. Syn., Vol. .4, Ch.4.3, p.833; or Daves.
and Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). If desired, the compound of formula 47 can be hydrolyzed to the corresponding acid. Alternatively, the compound of formula 47 can be hydrogenated and optionally further hydrolyzed to the corresponding acid of formula 49. Hydrogenation is preferably accomplished in an alcoholic solvent (eg, ethanol or methanol) in the presence of a palladium or platinum catalyst at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C., typically under a hydrogen atmosphere of 0-50 psi. The If M means a partially saturated ring system, hydrogenation will give a fully saturated ring system.

〈反応工程式７〉

<Reaction process formula 7>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式８で記載するように調製される。式５１で表される化合物は、反応工程式１及び２に記載されるように、Ｍ環上に適当な官能基を有する式２で表される求電子試薬を用いて式５で表される化合物をアルキル化することにより調製される。Ｍ環上の置換基の少なくとも１種は、引き続きアルデヒドに変換するのに好適なものでなければならない。例えば、Ｍ環上に保護されたアルコールを含有する式２で表される求電子試薬は、アルキル化することができ、次いで脱保護され、そして式５１で表される化合物を生じさせるために当業者に周知の試薬を用いてアルデヒドに酸化される。別の方法は、式２（式中、Ｍはビニル基を含む）で表される求電子試薬でアルキル化することである。アルキル化後、二重結合の酸化的開裂により、式５１で表される所望のアルデヒドを得る。酸化的開裂は、触媒四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンを用いて二重結合を１，２−ジオールに変換し、次いで過ヨウ素酸ナトリウムを用いてアルデヒドに酸化的開裂することにより達成される。あるいは、オゾン分解、次いで試薬（例えば、硫化メチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛／酢酸、又はチオ尿素）を用いる還元を経由する酸化的開裂が、式５１で表される所望のアルデヒドを生じさせる。非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で、約−７８℃〜約８０℃の温度で、Ｌ金属（ここで、Ｌ金属は、あらゆる有機金属試薬、例えば有機リチウム又はグリニャール試薬である）を添加し、次いで前記のようにエステルを加水分解して、式５０で表される所望で表される化合物を得る。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 8. The compound represented by Formula 51 is represented by Formula 5 using an electrophile represented by Formula 2 having an appropriate functional group on the M ring, as described in Reaction Process Formulas 1 and 2. Prepared by alkylating the compound. At least one of the substituents on the M ring must be suitable for subsequent conversion to an aldehyde. For example, an electrophile represented by Formula 2 containing a protected alcohol on the M ring can be alkylated and then deprotected to yield the compound represented by Formula 51. Oxidized to aldehyde using reagents well known to those skilled in the art. Another method is to alkylate with an electrophile of formula 2 where M contains a vinyl group. After alkylation, the desired aldehyde of formula 51 is obtained by oxidative cleavage of the double bond. Oxidative cleavage is accomplished by converting the double bond to 1,2-diol using catalytic osmium tetroxide and N-methylmorpholine and then oxidative cleavage to the aldehyde using sodium periodate. Alternatively, oxidative cleavage via ozonolysis followed by reduction with a reagent (eg, methyl sulfide, triphenylphosphine, zinc / acetic acid, or thiourea) yields the desired aldehyde of formula 51. L metal (where L metal is any organometallic reagent, such as organolithium or Grignard reagent) at a temperature of about -78 ° C to about 80 ° C in an aprotic solvent (eg, diethyl ether or tetrahydrofuran). ) And then hydrolyzing the ester as described above to give the desired compound of formula 50.

〈反応工程式８〉

<Reaction process formula 8>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式９に記載されるように調製される。式５で表される適当なスルホンアミド又はアミドは、反応工程式１及び２に記載の条件を用いてアルキル化される。アルキル化剤は、芳香族臭化物若しくはヨウ化物、又はビニル臭化物若しくはヨウ化物を有する環系（Ａｒ^１）を、式５３で表される化合物を与えるために含む求電子試薬である。このようにして得られた式５３で表される化合物を、アリールホウ酸（Ａｒ^２）と、スズキタイプ（Ｓｕｚｕｋｉ−ｔｙｐｅ）のカップリングをさせると、式５３ａで表される化合物を得る。スズキ反応の概説としては、「Ａ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ
ａｎｄＹ．ＹａｎｇｉｎＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９３，４７，２２１」を参照のこと。前記カップリング反応は、パラジウム触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（０）〕の存在下で、約２当量の塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム、又は燐酸カリウム）を用いて達成される。前記反応は、水性アルコール系溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中；又は他の水性溶媒（例えば、水性テトラヒドロフラン、水性アセトン、水性グリコールジメチルエーテル、又は水性ベンゼン）中で、約０℃〜約１２０℃に亘る温度で行うことができる。Ａｒ^１が部分飽和環基である場合には、飽和環系を得るための環の還元を、所望により、この時点で行うことができる。この変換は、アルコール系溶媒（エタノール又はメタノール）及び／又は酢酸エチル中で、触媒（例えば、パラジウム又は白金）の存在下で、部分飽和環基を水素化することにより達成される。所望により、式５３又は５３ａで表される化合物をエステル加水分解して、対応する酸を得る。得られる酸は、当業者に周知の方法を用いて修飾できる環系の何れか（Ａｒ^１又はＡｒ^２）上に官能基を有することができる。そのような修飾の例は、反応工程式１０に示される。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 9. A suitable sulfonamide or amide of formula 5 is alkylated using the conditions described in reaction schemes 1 and 2. An alkylating agent is an electrophile that includes an aromatic bromide or iodide, or a ring system (Ar ¹ ) having a vinyl bromide or iodide to provide a compound of formula 53. When the compound represented by the formula 53 thus obtained is coupled with arylboric acid (Ar ² ) and Suzuki-type, a compound represented by the formula 53a is obtained. For an overview of the Suzuki reaction, see “AR Martin”.
and Y.J. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 ". The coupling reaction may be performed using a palladium catalyst [eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or [1,4-bis (diphenylphosphine). ) Butane] palladium (0)] with about 2 equivalents of base (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, thallium hydroxide, or potassium phosphate). The reaction is carried out at about 0 ° C. to about 120 ° C. in an aqueous alcoholic solvent (eg, methanol or ethanol); or in other aqueous solvents (eg, aqueous tetrahydrofuran, aqueous acetone, aqueous glycol dimethyl ether, or aqueous benzene). It can be performed at a wide range of temperatures. If Ar ¹ is a partially saturated ring group, reduction of the ring to obtain a saturated ring system can be performed at this point if desired. This conversion is achieved by hydrogenating partially saturated ring groups in the presence of a catalyst (eg, palladium or platinum) in an alcoholic solvent (ethanol or methanol) and / or ethyl acetate. If desired, the compound of formula 53 or 53a is ester hydrolyzed to give the corresponding acid. The resulting acid can have a functional group on any of the ring systems (Ar ¹ or Ar ² ) that can be modified using methods well known to those skilled in the art. An example of such modification is shown in Reaction Scheme 10.

〈反応工程式９〉

<Reaction process formula 9>

アルデヒド官能基を有する式５４で表される化合物は、反応工程式８及び９に記載される方法を用いて調製される。反応工程式１０に関して、式５４で表される化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中、約−７８℃〜約８０℃の温度で、適当な有機金属試薬（Ｌ金属）、例えば有機リチウム又はグリニャール試薬で処理し、次いでエステルを加水分解して、式５６で表される化合物を得る。あるいは、アルデヒドを還元し、次いで加水分解して、式５５で表される化合物を得る。 The compound represented by Formula 54 having an aldehyde functional group is prepared using the methods described in Reaction Schemes 8 and 9. With respect to reaction scheme 10, the compound of formula 54 is converted to a suitable organometallic reagent (L metal) at a temperature of about −78 ° C. to about 80 ° C. in an aprotic solvent (eg, diethyl ether or tetrahydrofuran). Treatment with, for example, organolithium or Grignard reagents, followed by hydrolysis of the ester to give a compound of formula 56. Alternatively, the aldehyde is reduced and then hydrolyzed to obtain the compound represented by Formula 55.

〈反応工程式１０〉

<Reaction process formula 10>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式１１に記載されるように調製される。式５８で表される出発アルコールは、当業者に周知の方法、例えば反応工程式１及び２に記載される方法を用いて調製される。保護基がこれらのアルコールの幾つかの合成において必要とされることがあることが、当業者により認識されるであろう。中間体５８を、ミソノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）結合条件（概説としては、Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１を参照のこと）を用い、種々のアリールアルコール（Ｍは、前記と同じ意味である）と結合させる。典型的には、前記結合は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン）中、約０℃〜約８０℃の温度でカップリング剤、例えばトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加することにより達成される。所望により、引き続き加水分解すると、対応する酸が得られる。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 11. The starting alcohol of formula 58 is prepared using methods well known to those skilled in the art, for example, the methods described in Reaction Schemes 1 and 2. One skilled in the art will recognize that protecting groups may be required in some syntheses of these alcohols. Intermediate 58 is coupled to various aryl alcohols (M is as defined above) using Mitsonobu coupling conditions (for review see O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Let Typically, the linkage is performed at a temperature of about 0 ° C. to about 80 ° C. in an inert solvent (eg, methylene chloride or tetrahydrofuran) such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodi. This is achieved by adding a carboxylate. If desired, subsequent hydrolysis provides the corresponding acid.

〈反応工程式１１〉

<Reaction process formula 11>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式１２に記載されるように調製される。式１０２で表される化合物を、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）又は鉱酸（例えば、塩酸）の存在下で、式１０５（式中、Ｘは式（Ｉ）で表される化合物に対して前記と同じ意味である）で表される化合物に添加する。所望により、式１０６で表されるエステルは、加水分解又は脱保護により、対応する酸に変換することができる。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 12. A compound represented by formula 102 is reacted with a compound represented by formula 105 (wherein X is a compound represented by formula (I)) in the presence of a Lewis acid (eg, titanium tetrachloride) or a mineral acid (eg, hydrochloric acid). The same meaning as above). If desired, the ester of formula 106 can be converted to the corresponding acid by hydrolysis or deprotection.

〈反応工程式１２〉

<Reaction process formula 12>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式１３に記載されるように調製される。式１０４で表されるクロロメチル化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、クロロホルム）中、約０℃〜約８０℃の温度で、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）又は鉱酸（例えば、塩酸）の存在下で、適当な置換芳香族環系Ｍ、例えば４−エトキシベンゼン又はチオフェンで処理して、式１０７で表される化合物を得、引き続きこれを前記のように加水分解又は脱保護して、対応するカルボン酸を得る。あるいは、式１０４で表されるクロロメチル化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、約−５０℃〜約５０℃の温度で、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）及び適当に置換されたビニルシランで処理して、式１０８で表される化合物を得る。所望により、式１０８で表される化合物を、引き続き前記のように加水分解又は脱保護して、対応する酸を得る。所望により、反応工程式７に記載される条件を用いて、二重結合の還元を達成することができる。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 13. A chloromethyl compound of formula 104 is converted to Lewis acid (eg, titanium tetrachloride) or mineral acid (eg, hydrochloric acid) in an aprotic solvent (eg, chloroform) at a temperature of about 0 ° C. to about 80 ° C. In the presence of an appropriate substituted aromatic ring system M, for example 4-ethoxybenzene or thiophene, to give a compound of formula 107 which is subsequently hydrolyzed or deprotected as described above. To obtain the corresponding carboxylic acid. Alternatively, the chloromethyl compound of formula 104 is replaced with a Lewis acid (eg, titanium tetrachloride) and an appropriate substitution in an aprotic solvent (eg, methylene chloride) at a temperature of about −50 ° C. to about 50 ° C. The compound represented by Formula 108 is obtained by treatment with the vinylsilane thus prepared. If desired, the compound of formula 108 is subsequently hydrolyzed or deprotected as described above to give the corresponding acid. If desired, double bond reduction can be achieved using the conditions described in Reaction Scheme 7.

〈反応工程式１３〉

<Reaction process formula 13>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式１４に記載されるように調製される。式１０４で表されるクロロメチル化合物を非プロトン性溶媒（例えば、クロロホルム）中、約０℃〜約８０℃の温度で、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）及び適当に置換されたアリルシランで処理して、式１０９で表される化合物を得、これを引き続き前記のように加水分解又は脱保護して、対応するカルボン酸を得る。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 14. Treating the chloromethyl compound of formula 104 with a Lewis acid (eg, titanium tetrachloride) and an appropriately substituted allylsilane in an aprotic solvent (eg, chloroform) at a temperature of about 0 ° C. to about 80 ° C. To obtain a compound of formula 109, which is subsequently hydrolyzed or deprotected as described above to give the corresponding carboxylic acid.

〈反応工程式１４〉

<Reaction process formula 14>

あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは窒素である）で表される一定の化合物は、反応工程式１５に記載されるように調製される。式１０４で表されるクロロメチル化合物を非プロトン性溶媒（例えば、クロロホルム）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、約−３０℃〜約５０℃の温度で式１１１で表されるスルフィン酸で処理して、式１１２で表される化合物を得、これを引き続き前記のように加水分解又は脱保護して対応する酸を得る。 Alternatively, certain compounds of formula (I) where B is nitrogen are prepared as described in Reaction Scheme 15. A sulfinic acid represented by formula 111 in a protic solvent (eg, chloroform) in the presence of a base (eg, triethylamine) at a temperature of about −30 ° C. to about 50 ° C. To give the compound of formula 112, which is subsequently hydrolyzed or deprotected as described above to give the corresponding acid.

〈反応工程式１５〉

<Reaction process formula 15>

式（Ｉ）で表される化合物〔式中、ＢはＣ（Ｈ）であり、そしてＱ、Ｇ、Ｍ及びＫは前記の「発明の概要」欄において記載されるとおりである〕は、反応工程式１６から調製することができる。式１１３で表されるβ−ケトエステルを、式１１４で表される化合物で連続的にアルキル化して式１１５で表される化合物を形成し、次いで式１１６で表される化合物でアルキル化して式１１７で表される化合物を得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，１９９３，ｐ３３５−４１）。アルキル化は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エーテル、又はベンゼン）中で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、又は炭酸カリウム）を用いて、約−７８℃〜約８０℃の温度で行うことができる。得られる式１１７で表されるジ置換ケトエステルを、エステルを加水分解するために水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用い、次いで酸（例えば、水性塩酸）による急冷により脱炭酸を行うことによって、加水分解及び脱炭酸して、対応する式１１８で表される化合物を得る。 The compound of the formula (I) wherein B is C (H) and Q, G, M and K are as described in the “Summary of Invention” section above, is a reaction It can be prepared from process formula 16. The β-ketoester represented by Formula 113 is continuously alkylated with a compound represented by Formula 114 to form a compound represented by Formula 115 and then alkylated with a compound represented by Formula 116 to form Formula 117 (J. Med. Chem. 26, 1993, p335-41). Alkylation is performed at about -78 ° C to about 80 ° C using a suitable base (eg, sodium hydride, LDA, or potassium carbonate) in a suitable solvent (eg, DMF, THF, ether, or benzene). At a temperature of The resulting disubstituted ketoester of formula 117 is decarboxylated by using an aqueous base (eg, sodium hydroxide) to hydrolyze the ester, followed by quenching with an acid (eg, aqueous hydrochloric acid), Hydrolysis and decarboxylation give the corresponding compound of formula 118.

〈反応工程式１６〉

<Reaction process formula 16>

あるいは、式（Ｉ）で表される化合物〔式中、ＢはＣ（Ｈ）であり、そしてＱ、Ｇ、Ｍ及びＫは前記の「発明の概要」欄において記載されるとおりである〕は、反応工程式１７の方法で調製することができる。式１１９で表されるマロネート誘導体を連続的にアルキル化して、式１２１で表されるジアルキル化化合物を得る。エタノール中で約−２０℃〜約５０℃の温度で強酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）で処理することによりエステル基を脱保護して、式１２２で表される脱カルボキシル生成物を得る。非プロトン性溶媒中で約−７８℃〜約５０℃の温度で酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換するか、又は非プロトン性溶媒中、適当なカップリング剤（例えば、ＤＣＣ又はＤＥＣ）の存在下、約−３０℃〜約５０℃の温度でメトキシメチルアミンを用いて、酸をワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドに変換して、式１２３で表される化合物を得る。式１２３で表される化合物は、種々の有機金属種（例えば、グリニャール試薬及び有機カドミウム試薬）の添加に好適な基質であり、そしてそれは末端エステルの加水分解後に、式１１８で表されるケト酸化合物を提供する。
あるいは、式１１８で表される化合物は、反応工程式７〜１１で既に記載した方法を用いて調製することができ、そしてそこでは側鎖の片方又は両方が、アルカノイルフラグメントに結合後に更に官能化される。 Alternatively, the compound represented by the formula (I), wherein B is C (H), and Q, G, M, and K are as described in the “Summary of Invention” section above, It can be prepared by the method of reaction process formula 17. The malonate derivative represented by formula 119 is continuously alkylated to obtain the dialkylated compound represented by formula 121. Deprotection of the ester group by treatment with a strong acid (eg, TFA or HCl) in ethanol at a temperature of about −20 ° C. to about 50 ° C. yields a decarboxylated product of formula 122. The acid is converted to the acid chloride with thionyl chloride or oxalyl chloride in an aprotic solvent at a temperature of about −78 ° C. to about 50 ° C., or a suitable coupling agent (eg, The acid is converted to Weinreb amide using methoxymethylamine in the presence of DCC or DEC) at a temperature of about −30 ° C. to about 50 ° C. to give a compound of formula 123. The compound of formula 123 is a suitable substrate for the addition of various organometallic species (eg, Grignard reagents and organocadmium reagents), and it is the keto acid represented by formula 118 after hydrolysis of the terminal ester. A compound is provided.
Alternatively, compounds of formula 118 can be prepared using the methods already described in reaction schemes 7-11, where one or both side chains are further functionalized after conjugation to the alkanoyl fragment. Is done.

〈反応工程式１７〉

<Reaction process formula 17>

＜調製＞《アミン、アミド、及びスルホンアミド》
式２１、２２及び２３（式中、Ｗ及びＺは、前記の「発明の概要」欄において記載されるとおりであり、そしてＸ及びＭは芳香族若しくは飽和環系である）で表される一定のアミド又はスルホンアミドは、反応工程式１８中の説明のように調製される。式２５、２６及び２７で表されるアルキニルアミド又はスルホンアミドは、式２４で表されるアルキニルスルホンアミド又はアルキニルアミドを、芳香族若しくはビニルハロゲン化物、好ましくは芳香族又はビニル臭化物若しくはヨウ化物（ここで、Ｗ及びＺは、前記と同じ意味であり、そしてＸ及びＭは、芳香族環又は部分飽和環系を表す）にカップリングさせることにより調製される。カップリングは、典型的には非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、ヨウ化銅、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及びアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又はブチルアミン）の存在下、約０℃〜約１００℃の温度で行われる。式２５、２６及び２７で表されるアルキンは、溶媒例えばメタノール、エタノール、及び／又は酢酸エチル中、パラジウム又は白金触媒の存在下、約０℃〜約５０℃の温度で水素化を経由して、式２１、２２又は２３で表される対応するアルカンに変換される。Ｍが部分飽和環系を意味する場合、水素化によりＭは完全に飽和した環系になるであろう。あるいは、アルキンは、リンドラー触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ_３−ＰｂＯ）又は他の適当な触媒を用いて、シス−アルケンに変換される。反応工程式１に記載されるようなアルキル化及び脱保護により、式（Ｉ）で表される対応する化合物を得る。 <Preparation><< Amine, Amide, and Sulfonamide >>
A constant represented by formulas 21, 22 and 23, wherein W and Z are as described in the Summary of the Invention section above and X and M are aromatic or saturated ring systems; The amide or sulfonamide of is prepared as described in Reaction Scheme 18. The alkynyl amide or sulfonamide represented by the formulas 25, 26, and 27 is an alkynyl sulfonamide or alkynyl amide represented by the formula 24, which is aromatic or vinyl halide, preferably aromatic or vinyl bromide or iodide (here Wherein W and Z are as defined above and X and M represent an aromatic ring or a partially saturated ring system). Coupling is typically performed in an aprotic solvent (eg acetonitrile) in copper iodide, palladium catalyst (eg palladium chloride), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, or tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), and an amine (eg, triethylamine, diisopropylamine, or butylamine) at a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C. The alkynes represented by Formulas 25, 26 and 27 are subjected to hydrogenation in a solvent such as methanol, ethanol and / or ethyl acetate in the presence of a palladium or platinum catalyst at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C. , Converted to the corresponding alkane represented by formula 21, 22 or 23. If M means a partially saturated ring system, hydrogenation will result in M becoming a fully saturated ring system. Alternatively, the alkyne is converted to a cis-alkene using Lindlar catalyst (Pd—CaCO ₃ —PbO) or other suitable catalyst. Alkylation and deprotection as described in Reaction Scheme 1 yields the corresponding compound of formula (I).

〈反応工程式１８〉

<Reaction process formula 18>

〈反応工程式１９〉

<Reaction process formula 19>

式３３で表される化合物は、式３２で表される適当なアミン（例えば、メトキシアリールアルキルアミン）から調製される。式３２で表されるアミンは、市販されているか又は当業者に周知の方法（例えば、反応工程式４を参照のこと）により調製される。式３２で表されるアミンは、例えば反応工程式３及び４に記載の方法を用いて、式３１で表されるスルホンアミド又はアミドに変換される。得られる式３１で表される芳香族メチルエーテルは、試薬〔例えば、三臭化ホウ素、ピリジニウム塩酸塩、臭化水素／酢酸、又は他の試薬（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
ＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第二版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ．，Ｉｎｃ．，１９９１」に記載の試薬）〕で脱保護される。非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトン中で穏和な塩基、例えば炭酸カリウムを用い約０℃〜約１００℃の温度でブロモアルキルエステルでアルキル化して、式３３で表されるアミド又はスルホンアミドを得る。 The compound of formula 33 is prepared from a suitable amine of formula 32 (eg, methoxyarylalkylamine). Amines of formula 32 are commercially available or are prepared by methods well known to those skilled in the art (see, for example, reaction scheme 4). The amine represented by Formula 32 is converted to the sulfonamide or amide represented by Formula 31 using, for example, the methods described in Reaction Schemes 3 and 4. The resulting aromatic methyl ether represented by Formula 31 can be prepared from reagents such as boron tribromide, pyridinium hydrochloride, hydrogen bromide / acetic acid, or other reagents (eg, “Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.A. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, John Wiley and Sons. , Inc. , 1991 ")]]. Alkylation with a bromoalkyl ester using a mild base such as potassium carbonate in an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetone at a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C. to give an amide or sulfonamide of formula 33 obtain.

〈反応工程式２０〉

<Reaction process formula 20>

《アルキル化剤》
前記手順において用いられる所望のアルキル化剤の合成に対して多数の方法が存在し、そして当業者に周知である（“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＣａｒｂｏｎ−ＨａｌｏｇｅｎＢｏｎｄ，”Ｅｄ．Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク州，１９７３、及び“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨａｌｉｄｅｓ，Ｐｓｅｕｄｏ−Ｈａｌｉｄｅｓ，ａｎｄＡｚｉｄｅｓ，”Ｅｄｓ．Ｓ．ＰａｔａｉａｎｄＺ．Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク州，１９８３を参照のこと）。幾つかの実施例が、反応工程式２０〜２４において示される。反応工程式２０で示されるように、トリル又はアリル基質は、ハロゲン化を経由してベンジル若しくはアリル臭化物（ここで、Ｍ、Ｘ、Ｗ及びＺは、前記の「発明の概要」欄で記載したとおりである）に変換される。この反応は、典型的にはラジカル開始剤〔例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）〕又は過酸化物（好ましくは、過酸化ベンゾイル）の存在下、Ｎ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて行われる。あるいは、反応は光で開始することができる。反応は、不活性溶媒、例えば四塩化炭素又はクロロホルム中、約５０℃〜約１００℃の温度で行われる。《Alkylating agent》
Numerous methods exist for the synthesis of the desired alkylating agents used in the procedure and are well known to those skilled in the art ("The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond," Ed. S. Patai, J. Wiley. , New York, 1973, and "See The Chemistryof Halides, Pseudo-Halides, and Azides," Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, NY, 1983). Some examples are shown in reaction schemes 20-24. As shown in the reaction scheme 20, the tolyl or allyl substrate is converted into benzyl or allyl bromide via halogenation (where M, X, W, and Z are described in the “Summary of Invention” section above). Is converted to This reaction is typically carried out in the presence of a radical initiator [eg 2,2′-azobisisobutyronitrile (AIBN)] or peroxide (preferably benzoyl peroxide) in the presence of N-bromosuccinimide ( NBS). Alternatively, the reaction can be initiated with light. The reaction is carried out in an inert solvent such as carbon tetrachloride or chloroform at a temperature of about 50 ° C. to about 100 ° C.

〈反応工程式２１〉

<Reaction process formula 21>

反応工程式２１は、式（Ｉ）（式中、Ｍはビアリール若しくはアリール環式基を表す）を調製するために有用なアルキル化剤の合成を説明する。反応工程式９に記載される条件を用い、アリールヨウ化物若しくは臭化物、又はビニル臭化物若しくはヨウ化物を有する環系（Ａｒ^２）を、メチルアリールホウ酸（Ａｒ^１）とスズキタイプのカップリングをさせて、式３４で表される化合物を得る。ビニル臭化物若しくはヨウ化物を用いる場合には、式３４で表される化合物は、還元されて完全に飽和した環を生成することができる。還元は、典型的にはプロトン性溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中；又はテトラヒドロフラン若しくは酢酸エチル中、パラジウム又は白金触媒の存在下で水素化することにより達成される。反応工程式２０に記載される試薬及び条件を用いてメチル基をハロゲン化して、式３５で表されるアルキル化剤を得る。 Reaction Scheme 21 illustrates the synthesis of alkylating agents useful for preparing Formula (I), where M represents a biaryl or aryl cyclic group. Using the conditions described in Reaction Scheme 9, ring type (Ar ² ) with aryl iodide or bromide, or vinyl bromide or iodide, and Suzuki type coupling with methylaryl boric acid (Ar ¹ ). To obtain a compound represented by Formula 34. When vinyl bromide or iodide is used, the compound of formula 34 can be reduced to produce a fully saturated ring. Reduction is typically accomplished by hydrogenation in a protic solvent (eg, methanol or ethanol); or in tetrahydrofuran or ethyl acetate in the presence of a palladium or platinum catalyst. The methyl group is halogenated using the reagents and conditions described in Reaction Scheme 20 to obtain the alkylating agent represented by Formula 35.

〈反応工程式２２〉

<Reaction process formula 22>

ハロゲン化アルキルを入手するもう１つの普通の方法は、アルコール又はアルコール誘導体をハロゲン化することである。アルコールは、市販元から入手されるか、又は当業者に周知の方法を用いて調製することができる。例えば、反応工程式２２は、試薬（制限されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化メチル錯体など）を用いて、カルボン酸又はエステルを対応するアルコールに還元することを示している。対応する塩化アルキルは、典型的にはアルコールと試薬（例えば、塩化水素、塩化チオニル、五塩化燐、オキシ塩化燐、又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素）とから調製される。臭化アルキルの調製に対して、アルコールは、試薬（例えば、臭化水素、三臭化燐、トリフェニルホスフィン／臭素、又はカルボニルジイミダゾール／臭化アリル）で普通に処理される（Ｋａｍｉｊｏ，Ｔ．，Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，Ｉｚｕｋａ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３，３８，４１８９）。ヨウ化アリルを入手するために、適当なアルコールを、典型的には試薬（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素／イミダゾール又はヨウ素水素）と反応させる。あるいは、塩化アルキルを、溶媒（例えば、アセトン又はメチルエチルケトン）中、無機塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、又はヨウ化カリウム）と反応させることにより、より活性な臭化アルキル又はヨウ化アルキルに変換することができる。アルキルスルホネートは、求電子試薬としても使用することができ、あるいはハロゲン化アルキルに変換することができる。アルキルスルホネートは、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン又はジエチルエーテル）中、穏和な塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）及び塩化スルホニルを用いて、対応するアルコールから調製される。所望により、ハロゲン化物への変換は、アルキルスルホネートを無機ハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど）又はハロゲン化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成される。 Another common way to obtain alkyl halides is to halogenate an alcohol or alcohol derivative. Alcohols are obtained from commercial sources or can be prepared using methods well known to those skilled in the art. For example, reaction scheme 22 may be used to convert a carboxylic acid or ester to the corresponding alcohol using a reagent (but not limited to, for example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane-methyl sulfide complex, etc.). It shows that it reduces to. Corresponding alkyl chlorides are typically prepared from alcohols and reagents such as hydrogen chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, or triphenylphosphine / carbon tetrachloride. For the preparation of alkyl bromides, alcohols are commonly treated with reagents (eg, hydrogen bromide, phosphorus tribromide, triphenylphosphine / bromine, or carbonyldiimidazole / allyl bromide) (Kamijo, T Harada, H., Izuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). To obtain allyl iodide, a suitable alcohol is typically reacted with a reagent (eg, triphenylphosphine / iodine / imidazole or hydrogen hydrogen). Alternatively, a more active alkyl bromide by reacting the alkyl chloride with an inorganic salt (eg, sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide, or potassium iodide) in a solvent (eg, acetone or methyl ethyl ketone). Alternatively, it can be converted to an alkyl iodide. Alkyl sulfonates can also be used as electrophiles or can be converted to alkyl halides. Alkyl sulfonates are prepared from the corresponding alcohol using a mild base (eg, triethylamine or pyridine) and sulfonyl chloride in an inert solvent (eg, methylene chloride or diethyl ether). Optionally, conversion to the halide is accomplished by treating the alkyl sulfonate with an inorganic halide (sodium iodide, sodium bromide, potassium iodide, potassium bromide, lithium chloride, lithium bromide, etc.) or tetrabutylammonium halide. Is achieved.

〈反応工程式２３〉

<Reaction process formula 23>

ケイ皮酸又はエステルは、市販元から普通に入手されそして以下のように式３７又は３８で表されるアルキル化剤に変換することができる（反応工程式２３を参照のこと）。ケイ皮酸又はエステル誘導体は、典型的にはプロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチル中、パラジウム又は白金触媒の存在下で、水素化により還元される。反応工程式２２に記載されるように、還元及びアルキルハライド若しくはスルホネートへの変換により、式３８で表される化合物を得る。適当な場合には、ケイ皮酸若しくはエステルは、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル）中でこれらのケイ皮酸若しくはエステルを、試薬（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理することにより、直接アルコールに変換される。あるいは、ケイ皮酸若しくはエステルを、試薬（例えば、水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ホウ素リチウム）を用いて、式４０で表されるアリルアルコールに還元することができる。反応工程式２２に記載されるように、アリルハライド若しくはスルホネートへ変換して、式３７で表される化合物を得る。 Cinnamic acid or esters are commonly obtained from commercial sources and can be converted to alkylating agents represented by Formula 37 or 38 as follows (see Reaction Scheme 23). Cinnamic acid or ester derivatives are typically reduced by hydrogenation in a protic solvent (eg, methanol or ethanol), tetrahydrofuran, or ethyl acetate in the presence of a palladium or platinum catalyst. As described in Reaction Scheme 22, reduction and conversion to an alkyl halide or sulfonate provides the compound represented by Formula 38. Where appropriate, cinnamic acid or esters are obtained by treating these cinnamic acids or esters with reagents (eg lithium aluminum hydride) in an inert solvent such as tetrahydrofuran and diethyl ether. Directly converted to alcohol. Alternatively, the cinnamic acid or ester can be reduced to the allyl alcohol of formula 40 using a reagent (eg, lithium aluminum hydride / aluminum chloride, diisobutylaluminum hydride or lithium borohydride). Conversion to allyl halide or sulfonate as described in Reaction Scheme 22 provides the compound represented by Formula 37.

〈反応工程式２４〉

<Reaction process formula 24>

式４１（式中、Ｗ及びＭは前記の「発明の概要」欄に記載されるとおりである）のアルキル化剤の調製は、反応工程式２４において説明される。式４２で表される化合物は、種々の塩基でアルキル化することができる。塩基の選択は、Ｗ及びＭの性質に依存する。幾つかの好ましい塩基としては、制限されないが、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。得られるアニオンを、種々のジアルキルハライドの１つで処理して、式４１で表される所望のアルキル化剤を生成する。Ｗが酸素原子でありそしてＭが芳香環基である化合物の調製に対して、水酸化ナトリウムでアルコキシドアニオンを形成し、次いでジハロアルカン、例えばジブロモアルカンを添加することが好ましい。前記反応は、通常水中で、約７５℃〜約１２５℃で行われる。 The preparation of the alkylating agent of Formula 41 (wherein W and M are as described in the Summary of the Invention section above) is illustrated in Reaction Scheme 24. The compound of formula 42 can be alkylated with various bases. The choice of base depends on the nature of W and M. Some preferred bases include but are not limited to sodium hydroxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium tert-butoxide. The resulting anion is treated with one of various dialkyl halides to produce the desired alkylating agent of formula 41. For the preparation of compounds where W is an oxygen atom and M is an aromatic ring group, it is preferred to form an alkoxide anion with sodium hydroxide and then add a dihaloalkane, such as a dibromoalkane. The reaction is usually performed in water at about 75 ° C. to about 125 ° C.

〈反応工程式２５〉

<Reaction process formula 25>

反応工程式５において記載される方法に有用なアルデヒドは、市販元から入手できるか、又は当業者に周知の方法を用いて、入手可能な中間体から調製することができる（一般的な参考文献として、“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＣａｒｂｏｎｙｌＧｒｏｕｐ，”Ｅｄ．Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク州（１９６６−７０）を参照のこと）。反応工程式２５は、式４３で表されるヒドロキシアルデヒド（ここで、反応工程式５中のＭはヒドロキシ置換アルキル基を含む）を調製するために用いられる典型的方法を説明する。アルデヒドの１つが式４４（式中、ＯＲ基はアセタール保護基において通常用いられる置換基である）で表されるアセタールとして保護されているジアルデヒドを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、有機金属試薬（Ｌ金属）、好ましくは有機リチウム又はグリニャール試薬で処理して、式４５で表される化合物を得る。引き続き、穏和な酸性条件（例えば希塩酸）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（商品名）樹脂、シリカゲル、又は他の試薬（例えば、“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第二版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の試薬）下でアセタール加水分解して、式４３で表される所望のヒドロキシアルデヒドを得る。 Aldehydes useful for the method described in Scheme 5 can be obtained from commercial sources or can be prepared from available intermediates using methods well known to those skilled in the art (general references). As the "The Chemistry of the Carbon Group," Ed. S. Patai, Interscience, NY (1966-70)). Reaction Scheme 25 illustrates an exemplary method used to prepare the hydroxy aldehyde represented by Formula 43, where M in Reaction Scheme 5 includes a hydroxy substituted alkyl group. A dialdehyde protected as an acetal in which one of the aldehydes is represented by formula 44 (wherein the OR group is a commonly used substituent in the acetal protecting group), an inert solvent (eg, tetrahydrofuran or diethyl ether) Treatment with an organometallic reagent (L metal), preferably organolithium or Grignard reagent, yields the compound represented by Formula 45. Subsequently, mildly acidic conditions (eg dilute hydrochloric acid), Amberlyst-15 (trade name) resin, silica gel, or other reagents (eg “Protecting Groups in Organic Synthesis,” 2nd edition, TW Greene).
and P.M. G. M.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. , 1991) to give the desired hydroxy aldehyde of formula 43.

反応工程式５に記載される方法に有用なアルデヒドは、反応工程式２６〜２８に記載される方法を用いて調製される。例えば、反応工程式２６に示されるように、アルデヒドを含むアリールホウ酸を、式９に対して記載されるスズキプロトコルを用いて臭化アリール、ヨウ化アリール、又はビニル臭化物若しくはヨウ化物を含む環系に結合させて、式６０で表されるアルデヒドを得ることができる。
反応工程式２７は、式６２で表されるアルデヒドの調製を記載しており、前記アルデヒドは適当に保護された酸部分を含みそして反応工程式５において記載される式４２Ａで表される化合物の調製のために使用することができる。式６１で表されるニトリル（調製のために反応工程式３〜４を参照のこと）の選択的還元により、式６２で表されるアルデヒドを得る。この還元の好ましい方法は、酸（例えば、ギ酸）の存在下、ニトリルをアルミニウム−ニッケル（ラネー）合金と加熱することを含む。式４２で表される化合物の調製（反応工程式５）に有用な式６４で表されるアルデヒドは、種々の還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、塩化錫（ＩＩ）／塩化水素、又はリチウムトリエトキシアラナート）で処理することにより、式６３で表される出発ニトリルから調製することができる。
式６５で表されるプロピオンアルデヒドの調製方法は、反応工程式２８に記載され、そしてＫａｎｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２６０４）及びＪｅｆｆｅｒｙ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，１９，１２８７）により記載された手順に従う。アリールヨウ化物若しくは臭化物を、好適なパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウムの存在下で、アリルアルコールと結合させる。前記反応は、適当な極性の非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）及びアンモニウム塩（例えば、塩化テトラブチルアンモニウム）を添加することによって行われ、そして式６５で表されるプロピオンアルデヒドを得る。 Aldehydes useful for the method described in Reaction Scheme 5 are prepared using the methods described in Reaction Schemes 26-28. For example, as shown in Reaction Scheme 26, an arylboronic acid containing an aldehyde can be converted to an aryl bromide, aryl iodide, or vinyl bromide or iodide ring system using the Suzuki protocol described for Formula 9. To obtain an aldehyde represented by Formula 60.
Reaction Scheme 27 describes the preparation of an aldehyde represented by Formula 62, wherein the aldehyde contains an appropriately protected acid moiety and of the compound represented by Formula 42A described in Reaction Scheme 5. Can be used for preparation. Selective reduction of the nitrile of formula 61 (see reaction schemes 3-4 for preparation) provides the aldehyde of formula 62. A preferred method of this reduction involves heating the nitrile with an aluminum-nickel (Raney) alloy in the presence of an acid (eg, formic acid). The aldehyde represented by the formula 64 useful for the preparation of the compound represented by the formula 42 (reaction process formula 5) can be prepared by using various reducing agents (for example, diisobutylaluminum hydride, tin (II) chloride / hydrogen chloride, or lithium). It can be prepared from the starting nitrile of formula 63 by treatment with triethoxy alanate).
A method for preparing propionaldehyde represented by Formula 65 is described in Reaction Scheme 28, and Kang (J. Org. Chem. 1996, 61, 2604) and Jeffery (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984). , 19, 1287). The aryl iodide or bromide is coupled with allyl alcohol in the presence of a suitable palladium catalyst, preferably palladium acetate. The reaction is carried out in a suitable polar aprotic solvent, preferably dimethylformamide, by adding a base (eg, sodium bicarbonate) and an ammonium salt (eg, tetrabutylammonium chloride) and is of formula 65 To give propionaldehyde.

〈反応工程式２６〉

<Reaction process formula 26>

〈反応工程式２７〉

<Reaction process formula 27>

〈反応工程式２８〉

<Reaction process formula 28>

《クロロメチル中間体》
中間体のクロロメチル化合物は、反応工程式２９及び３０において記載されるように調製することができる。一般に、適当な式６６又は６８で表されるスルホンアミド又はカルボキサミドを、適当な触媒（例えば、ＨＣｌ、塩化亜鉛又は塩化トリメチルシリル）を有する不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）中、約０℃〜約６０℃に亘る温度で、ホルムアルデヒド同等物（例えば、パラホルムアルデヒド）で処理して、それぞれ式６７及び６９で表されるクロロメチル誘導体を得る。《Chloromethyl intermediate》
Intermediate chloromethyl compounds can be prepared as described in Reaction Schemes 29 and 30. In general, a suitable sulfonamide or carboxamide of formula 66 or 68 is about 0 in an inert organic solvent (eg, methylene chloride or chloroform) with a suitable catalyst (eg, HCl, zinc chloride or trimethylsilyl chloride). Treatment with formaldehyde equivalents (eg, paraformaldehyde) at temperatures ranging from 0 ° C. to about 60 ° C. yields chloromethyl derivatives of formula 67 and 69, respectively.

〈反応工程式２９〉

<Reaction process formula 29>

〈反応工程式３０〉

<Reaction process formula 30>

反応工程式３１は、式６０で表されるビアリールアルデヒドの合成を説明する。式７０で表されるフルオロベンゾニトリルを、適当な溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、求核原子団（例えば、ピラゾール又はイミダゾール）と加熱してフルオロ基の置換を行って、式７１で表される中間体を得る。式６０で表される所望のビアリールアルデヒドは、ギ酸中ラネー合金による水素化を経由するニトリルの還元によるか、又は水素化物源（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）を用いた還元により得られる。 Reaction process formula 31 illustrates the synthesis of the biaryl aldehyde represented by formula 60. The fluorobenzonitrile represented by formula 70 is heated with a nucleophilic group (for example, pyrazole or imidazole) in a suitable solvent, preferably DMF, to perform substitution of the fluoro group, and represented by formula 71 An intermediate is obtained. The desired biaryl aldehyde of formula 60 is obtained by reduction of the nitrile via hydrogenation with a Raney alloy in formic acid or by reduction with a hydride source (eg diisobutylaluminum hydride).

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、放射能標識した形で存在することができる（すなわち、前記化合物は、天然において普通に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子１個以上を有することができる）ことが認められよう。水素原子、炭素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の放射性同位体としては、それぞれ^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌを挙げることができる。これらの放射性同位元素及び／又はその他の原子の放射性同位元素を含む本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム（すなわち^３Ｈ）及び炭素１４（すなわち^１４Ｃ）放射性同位体は、それらの調製が容易であること及び検出能のために特に好ましい。本発明の式（Ｉ）で表される放射能標識した化合物は、一般に当業者に周知の方法で調製することができる。好都合には、前記の放射能標識した化合物は、放射能標識していない試薬の代わりに、容易に入手可能な放射能標識した試薬を用いて、前記反応工程式及び／又は後出の実施例及び調製例に記載した手順を実施することにより調製することができる。
抗吸収剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲン作用薬／拮抗薬、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組み合わせ、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ（商品名））、エストロン、エストリオール又は１７α−若しくは１７β−エチニルエストラジオール）は、本発明で表される化合物と共に使用することができることが、当業者には認められよう。 The compound of formula (I) of the present invention can exist in a radiolabeled form (ie, the compound has an atomic mass or mass that is different from the atomic mass or mass number normally found in nature). It will be appreciated that it can have one or more atoms having a number). As radioactive isotopes of a hydrogen atom, a carbon atom, a phosphorus atom, a fluorine atom, and a chlorine atom, ³ H, ¹⁴ C, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, and ³⁶ Cl can be exemplified, respectively. Compounds of formula (I) of the present invention that contain these radioisotopes and / or radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Tritium (ie, ³ H) and carbon-14 (ie, ¹⁴ C) radioisotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. The radiolabeled compound represented by the formula (I) of the present invention can be generally prepared by methods well known to those skilled in the art. Conveniently, the radiolabeled compound may be prepared by using the readily available radiolabeled reagent in place of the non-radiolabeled reagent and the reaction scheme and / or examples below. And by carrying out the procedures described in the preparation examples.
Anti-absorbers (eg, progestins, polyphosphonates, bisphosphonates, estrogen agonists / antagonists, estrogens, estrogen / progestin combinations, premarin (trade name), estrone, estriol or 17α- or 17β-ethynylestradiol) Those skilled in the art will recognize that they can be used with the compounds represented by the present invention.

典型的なプロゲスチンは、市販されており、例えば、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト（ａｌｔｒｅｎｏｇｅｓｔ）、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストレル、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクローン、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、カプロン酸ゲストノロン（ｇｅｓｔｏｎｏｒｏｎｅ）、ゲストリノン（ｇｅｓｔｒｉｎｏｎｅ）、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット（ｎｏｒｇｅｓｔｏｍｅｔ）、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチグエストール（ｔｉｇｅｓｔｏｌ）を挙げることができる。
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。 Typical progestins are commercially available, e.g., algestone acetophenide, altrenogest, amadinone acetate, ananagestone acetate, chlormadinone acetate, cingestrel, clogestone acetate, chromegestone acetate, dermadinone acetate, desogestrel, dimethosterone, Didrogesterone, ethinerone, ethinodiol diacetate, etonogestrel, flurogestone acetate, gestaclone, gestodene, gestonolone capronate, gestrinone, haloprogesterone, hydroxyprogesterone caproate, levonorgestrel , Medrgestone, medroxyprogesterone acetate, merengestrone acetate , Methinodiol diacetate, norethindrone acetate, norethindrone acetate, norethinodrel, norgestimate, norgestomet, norgestrel, oxogestone phenpropionate, progesterone, kingestanol acetate, quingestrone, and tigestal it can.
Preferred progestins are medroxyprogesterone, norethindrone, and norethinodrel.

骨吸収阻害ポリホスホネートの例としては、米国特許第３６８３０８０号明細書中に開示されているタイプのポリホスホネートを挙げることができ、この明細書は参照として本明細書に含む。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジホスホネート（ビスホスホネートとも称する）である。チルドロン酸ジナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾールドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。別の好ましいポリホスホネートとしては、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸を挙げることができる。前記ポリホスホネートは、酸、又は可溶性のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができる。同様に、ポリホスホネートの加水分解可能なエステルの形態で投与することもできる。特定の例としては、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、並びにそれらの薬剤学的に許容することのできるエステル及び塩を挙げることができる。 Examples of bone resorption inhibiting polyphosphonates include polyphosphonates of the type disclosed in US Pat. No. 3,683,080, which is hereby incorporated by reference. A preferred polyphosphonate is geminal diphosphonate (also referred to as bisphosphonate). Tiludronate disodium is a particularly preferred polyphosphonate. Ibandronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Alendronate is a particularly preferred polyphosphonate. Zordronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Other preferred polyphosphonates include 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid and 1-hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid. The polyphosphonate can be administered in the form of an acid or a soluble alkali metal salt or alkaline earth metal salt. Similarly, it can be administered in the form of hydrolysable esters of polyphosphonates. Specific examples include ethane-1-hydroxy 1,1-diphosphonic acid, methanediphosphonic acid, pentane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methanedichlorodiphosphonic acid, methanehydroxydiphosphonic acid, ethane- 1-amino-1,1-diphosphonic acid, ethane-2-amino-1,1-diphosphonic acid, propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-N, N-dimethyl-3 -Amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, phenylaminomethane diphosphonic acid, N, N-dimethylamino Methanediphosphonic acid, N (2-hydroxyethyl) aminomethanediphosphonic acid, butane-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphos Acid, pentane-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, and their pharmaceutically acceptable esters And salts.

特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。任意のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、本発明の第二化合物として用いることができる。用語「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」は、エストロゲンレセプターと結合して、骨交代を阻害するか及び／又は骨欠損を予防する化合物を意味する。特に、本明細書において「エストロゲンアゴニスト」は、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合して、１以上の組織中でエストロゲンの作用を模倣することのできる化学的化合物を意味する。本明細書において「エストロゲンアンタゴニスト」は、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合することができ、そして１以上の組織中でエストロゲンの作用を妨害することのできる化学的化合物を意味する。前記の作用は、標準的アッセイ［例えば、エストロゲンレセプター結合アッセイ、標準的な骨の組織形態測定及び濃度計方法、並びにＥｒｉｋｓｅｎ
Ｅ．Ｆ．ら，ＢｏｎｅＨｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９９４，１−７４頁；ＧｒｉｅｒＳ．Ｊ．ら，ＴｈｅＵｓｅｏｆ
Ｄｕａｌ−ＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙＩｎＡｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１），５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ
Ｈ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎＩ．，ＴｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ
ｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．，ＭａｒｔｉｎＤｕｎｉｔｚＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，１−２９６頁］に従って、当業者によって容易に決定することができる。多様な前記化合物が記載されているので、以下を参照されたい。 In particular, the compounds of the invention can be combined with mammalian estrogen agonist / antagonists. Any estrogen agonist / antagonist can be used as the second compound of the present invention. The term “estrogen agonist / antagonist” means a compound that binds to the estrogen receptor to inhibit bone turnover and / or prevent bone defects. In particular, an “estrogen agonist” as used herein means a chemical compound that can bind to an estrogen receptor site in mammalian tissue and mimic the action of estrogen in one or more tissues. As used herein, “estrogen antagonist” means a chemical compound that can bind to an estrogen receptor site in mammalian tissue and can interfere with the action of estrogen in one or more tissues. The effects of standardized assays [eg, estrogen receptor binding assays, standard bone histomorphometry and densitometry methods, and Eriksen]
E. F. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. et al. J. et al. The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. , 1996, 31 (1), 50-62; Wahner.
H. W. And Fogelman I. et al. , The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptometry
in Clinical Practice. , Martin Dunitz Ltd. , London, 1994, pp. 1-296], can be easily determined by those skilled in the art. A variety of such compounds have been described, see below.

好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの１種は、米国特許第５０４７４３１号明細書中に開示されているドロロキシフェン：〔フェノール，３−（１−（４（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）−，（Ｅ）−〕及び関連化合物であり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
好ましい別のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、「Ｗｉｌｌｓｏｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１１」中に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。 One preferred estrogen agonist / antagonist is the droloxifene: [phenol, 3- (1- (4 (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) -2 disclosed in US Pat. No. 5,047,431]. -Phenyl-1-butenyl)-, (E)-] and related compounds, the specification of which is hereby incorporated by reference.
Another preferred estrogen agonist / antagonist is 3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) disclosed in “Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911”. -Acrylic acid.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４５３６５１６号明細書中に開示されているタモキシフェン：〔エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）〕及び関連化合物であり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
別の関連化合物は、米国特許第４６２３６６０号明細書中に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンであり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is tamoxifen: [ethanamine, 2-(-4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy) -N, N, disclosed in US Pat. No. 4,536,516. -Dimethyl, (Z) -2-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)] and related compounds, the specification of which is incorporated herein by reference And
Another related compound is 4-hydroxy tamoxifen, disclosed in US Pat. No. 4,623,660, which is hereby incorporated by reference.

好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４４１８０６８号明細書中に開示されているラロキシフェン：〔メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩〕であり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 A preferred estrogen agonist / antagonist is raloxifene: [methanone, (6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3-yl) (4) disclosed in US Pat. No. 4,418,068. -(2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) -hydrochloride], the specification of which is hereby incorporated by reference.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４９９６２２５号明細書中に開示されているトレミフェン：〔エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）〕であり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is toremifene disclosed in US Pat. No. 4,996,225: [ethanamine, 2- (4- (4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy)- N, N-dimethyl-, (Z)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)], which is incorporated herein by reference. To do.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第３８２２２８７号明細書中に開示されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンであり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。また、レボルメロキシフェンも好ましい。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is the centchroman disclosed in US Pat. No. 3,822,287: 1- (2-((4-(-methoxy-2,2, dimethyl-3-phenyl-chroman- 4-yl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidine, the specification of which is hereby incorporated by reference, also preferred is levormeloxifene.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４８３９１５５号明細書中に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンであり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is idoxifene disclosed in US Pat. No. 4,839,155: (E) -1- (2- (4- (1- (4-iodo-phenyl) -2-phenyl). -But-1-enyl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidinone, the specification of which is hereby incorporated by reference.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５４８８０５８号明細書中に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールであり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy as disclosed in US Pat. No. 5,488,058. ] -Benzo [b] thiophen-6-ol, the specification of which is hereby incorporated by reference.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５４８４７９５号明細書中に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールであり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl as disclosed in US Pat. No. 5,484,795. ) -Naphthalen-2-ol, the specification of which is hereby incorporated by reference.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、番号ＷＯ９５／１０５１３（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．に譲渡）のＰＣＴ公報中に、調製方法と共に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is disclosed with the method of preparation (4- (2- (2-aza-bicyclo [2.2.2]) in the PCT publication number 95/10513 (assigned to Pfizer Inc.). 1] Hept-2-yl) -ethoxy) -phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -methanone.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本件と同一人に譲渡された米国特許第５５５２４１２号明細書中に開示されている化合物であり、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。これら中に開示されている特に好ましい化合物としては；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを挙げることができる。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is the compound disclosed in commonly assigned US Pat. No. 5,552,512, which is hereby incorporated by reference. . Particularly preferred compounds disclosed therein are:
Cis-6- (4-Fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(−)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6′-pyrrolodinoethoxy-3′-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 ″ -fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol; and 1- Mention may be made of (4′-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４１３３８１４号明細書中に開示されている（この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする）。米国特許第４１３３８１４号明細書中には、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体が開示されている。 Another preferred estrogen agonist / antagonist is disclosed in US Pat. No. 4,133,814, which is hereby incorporated by reference. U.S. Pat. No. 4,133,814 discloses derivatives of 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene and 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide.

当業者であれば、別の骨同化剤（骨質量増大剤とも称する）を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができることを理解するであろう。骨質量増大剤とは、「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｏｆＦｒａｃｔｕｒｅＲｉｓｋａｎｄｉｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４）．Ｒｅｐｏｒｔｏｆ
ａＷＨＯＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅｒｉｅｓ８４３」中で述べられているように、骨折のシキイ値を上回るレベルまで骨質量を増大する化合物を意味する。 One skilled in the art will appreciate that other bone anabolic agents (also referred to as bone mass augmenting agents) can be used in combination with the compounds of the present invention. Bone mass augmentation agent is "Assessment
of Fracture Risk and it's Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Reportof
a WHO Study Group. It refers to a compound that increases bone mass to a level above the fracture threshold, as described in World Health Organization Technical Series 843.

本発明の或る観点では、第二化合物として、任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストを用いることができる。これは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の異なる２種類を用いることを含む。当業者であれば、ＩＧＦ−１、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモン、又は成長ホルモン分泌促進剤も用いることができることを理解するであろう。以下の段落で、典型的な本発明の第二化合物を、更に詳細に記載する。 In certain aspects of the invention, any prostaglandin or prostaglandin agonist / antagonist can be used as the second compound. This includes using two different types of compounds of formula (I) of the present invention. One skilled in the art will appreciate that IGF-1, sodium fluoride, parathyroid hormone (PTH), active fragments of parathyroid hormone, growth hormone, or growth hormone secretagogues can also be used. In the following paragraphs, typical second compounds of the invention are described in more detail.

本発明の或る観点では、前記第二化合物として、任意のプロスタグランジンを用いることができる。用語「プロスタグランジン」は、天然プロスタグランジンＰＧＤ_１、ＰＧＤ_２、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_１、及びＰＧＦ_２に類似しており、骨粗しょう症の治療に有用な化合物を意味する。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターに結合する。前記の結合は、標準的アッセイ（例えば、Ａｎ
Ｓ．ら，ＣｌｏｎｉｎｇａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＥＰ_２ＳｕｂｔｙｐｅｏｆＨｕｍａｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒ
ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ_２，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９７（１），２６３−２７０）に従って、当業者によって容易に決定される。 In one aspect of the present invention, any prostaglandin can be used as the second compound. The term “prostaglandin” refers to compounds that are similar to the natural prostaglandins PGD ₁ , PGD ₂ , PGE ₂ , PGE ₁ , and PGF ₂ and are useful in the treatment of osteoporosis. These compounds bind to the prostaglandin receptor. Such binding can be achieved using standard assays (eg, An
S. Et al., Cloning and Expression of the EP ₂ Subtype of Human Receptors for
Prostaglandin E ₂ , Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1), 263-270).

プロスタグランジンは、基本化合物であるプロスタン酸に関連する脂環式化合物である。基本プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸の炭素原子から、シクロペンチル環を経て、隣接側鎖の終末炭素原子へ、連続して番号を付けられている。通常、前記隣接側鎖は、トランスの配向である。前記シクロペンチル部分のＣ−９位におけるオキソ基の存在は、Ｅ級のプロスタグランジンであることを示すのに対し、ＰＧＥ_２は、Ｃ_１３−Ｃ_１４位にトランスの不飽和二重結合を含み、Ｃ_５−Ｃ_６位にシスの二重結合を含む。 Prostaglandins are alicyclic compounds related to the basic compound prostanoic acid. The carbon atoms of the basic prostaglandin are consecutively numbered from the carbon atom of the carboxylic acid, through the cyclopentyl ring, to the terminal carbon atom of the adjacent side chain. Usually, the adjacent side chain is in trans orientation. The presence of an oxo group at the C-9 position of the cyclopentyl moiety indicates a class E prostaglandin, whereas PGE ₂ contains a trans unsaturated double bond at the C ₁₃ -C ₁₄ position. , containing a double bond cis _C 5 -C ₆ position.

以下において、種々のプロスタグランジンを記載し、参照文献を挙げる。しかし、当業者には、その他のプロスタグランジンも公知になるであろう。典型的なプロスタグランジンが、米国特許第４１７１３３１号及び第３９２７１９７各明細書中に開示されている。これらの明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
骨同化プロスタグランジンの概論としては、「Ｎｏｒｒｄｉｎら，ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｉｎＢｏｎｅＩｎ
Ｖｉｖｏ，ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＥｓｓｅｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄ４１，１３９−１５０，１９９０」が存在する。 In the following, various prostaglandins are described and references are listed. However, other prostaglandins will be known to those skilled in the art. Exemplary prostaglandins are disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,171,331 and 3,927,197. These specifications are hereby incorporated by reference.
For an overview of bone anabolic prostaglandins, see “Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In”.
Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acid 41, 139-150, 1990 ”.

本発明の或る観点では、前記の第二化合物として、任意のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストを用いることができる。用語「プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト」は、プロスタグランジンレセプターに結合し（例えば、Ａｎ
Ｓ．ら，ＣｌｏｎｉｎｇａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＥＰ_２ＳｕｂｔｙｐｅｏｆＨｕｍａｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒ
ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ_２，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９７（１），ｐｐ．２６３−２７０）、そして生体内でプロスタグランジンの作用（例えば、骨形成の刺激、及び骨質量の増加）を模倣する化合物を意味する。前記の作用は、標準的アッセイに従って、当業者によって容易に決定することができる（Ｅｒｉｋｓｅｎ
Ｅ．Ｆ．ら，ＢｏｎｅＨｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９９４，１−７４頁；ＧｒｉｅｒＳ．Ｊ．ら，ＴｈｅＵｓｅｏｆ
Ｄｕａｌ−ＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙＩｎＡｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ
Ｈ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎＩ．，ＴｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ
ｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．，ＭａｒｔｉｎＤｕｎｉｔｚＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，１−２９６頁）。多様なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストを、以下に記載し、参照文献を挙げる。しかしながら、当業者には、その他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも公知になるであろう。典型的なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストが、以下とおりに開示されている。 In one aspect of the present invention, any prostaglandin agonist / antagonist can be used as the second compound. The term “prostaglandin agonist / antagonist” binds to a prostaglandin receptor (eg, An
S. Et al., Cloning and Expression of the EP ₂ Subtype of Human Receptors for
_{Prostaglandin E 2, Biochemical and Biophysical Research} Communications, 1993,197 (1), pp. 263-270), and compounds that mimic the action of prostaglandins in vivo (eg, stimulation of bone formation and increase in bone mass). Such effects can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (Eriksen).
E. F. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. et al. J. et al. The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. , 1996, 31 (1): 50-62; Wahner.
H. W. And Fogelman I. et al. , The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptometry
in Clinical Practice. , Martin Dunitz Ltd. , London, 1994, pp. 1-296). A variety of prostaglandin agonists / antagonists are described below and reference references are provided. However, other prostaglandin agonist / antagonists will be known to those skilled in the art. Exemplary prostaglandin agonist / antagonists are disclosed as follows.

本件と同一人に譲渡された米国特許第３９３２３８９号明細書には、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デスオキシ−１５−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジンが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
本件と同一人に譲渡された米国特許第４０１８８９２号明細書には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ_２ｐ−ビフェニルエステルが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
本件と同一人に譲渡された米国特許第４２１９４８３号明細書には、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
本件と同一人に譲渡された米国特許第４１３２８４７号明細書には、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 U.S. Pat. No. 3,932,389, assigned to the same person, describes 2-descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) -11-desoxy-15-substituted-omega-penta useful for osteogenic activity. Norprostaglandins are disclosed and this specification is hereby incorporated by reference.
U.S. Patent No. 4018892 which is commonly assigned and present, are useful 16- aryl-13,14-dihydro -PGE ₂ p-biphenyl esters are disclosed in osteogenic activity, this specification Which is hereby incorporated by reference.
U.S. Pat. No. 4,219,483, assigned to the same assignee, discloses 2,3,6-substituted-4-pyrones useful for osteogenic activity, the specification of which is hereby incorporated by reference. It shall be included in the document.
U.S. Pat. No. 4,132,847 assigned to the same person discloses 2,3,6-substituted-4-pyrones useful for osteogenic activity, the specification of which is hereby incorporated by reference. It shall be included in the document.

米国特許第４０００３０９号明細書には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ_２ｐ−ビフェニルエステルが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
米国特許第３９８２０１６号明細書には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ_２ｐ−ビフェニルエステルが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
米国特許第４６２１１００号明細書には、骨形成活性に有用な置換シクロペンタンが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。
米国特許第５２１６１８３号明細書には、骨形成活性に有用なシクロペンタノンが開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。 U.S. Patent No. 4000309 Patent specification, there have been disclosed useful 16 aryl-13,14-dihydro -PGE ₂ p-biphenyl esters osteogenic activity, this specification, herein incorporated by reference Shall be.
U.S. Patent No. 3982016 Patent specification, there have been disclosed useful 16 aryl-13,14-dihydro -PGE ₂ p-biphenyl esters osteogenic activity, this specification, herein incorporated by reference Shall be.
US Pat. No. 4,621,100 discloses substituted cyclopentanes useful for osteogenic activity, the specification of which is hereby incorporated by reference.
U.S. Pat. No. 5,216,183 discloses cyclopentanone useful for osteogenic activity, which is hereby incorporated by reference.

本発明の或る観点では、前記の第二化合物として、フッ化ナトリウムを用いることができる。「フッ化ナトリウム」は、全ての形態のフッ化ナトリウム（例えば、徐放性フッ化ナトリウム、持続放出性フッ化ナトリウム）を意味する。持続放出性フッ化ナトリウムは、米国特許第４９０４４７８号明細書に開示されており、この明細書は、参照として本明細書に含まれるものとする。前記のフッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコル（例えば、Ｅｒｉｋｓｅｎ
Ｅ．Ｆ．ら，ＢｏｎｅＨｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９９４，１−７４頁；ＧｒｉｅｒＳ．Ｊ．ら，ＴｈｅＵｓｅｏｆ
Ｄｕａｌ−ＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙＩｎＡｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１），５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ
Ｈ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎＩ．，ＴｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ
ｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．，ＭａｒｔｉｎＤｕｎｉｔｚＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，１−２９６頁を参照されたい）に従って、当業者によって容易に決定することができる。 In one aspect of the present invention, sodium fluoride can be used as the second compound. “Sodium fluoride” means all forms of sodium fluoride (eg, sustained release sodium fluoride, sustained release sodium fluoride). Sustained release sodium fluoride is disclosed in US Pat. No. 4,904,478, which is hereby incorporated by reference. The activity of the sodium fluoride is determined by biological protocols (eg, Eriksen
E. F. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. et al. J. et al. The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. , 1996, 31 (1), 50-62; Wahner.
H. W. And Fogelman I. et al. , The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptometry
in Clinical Practice. , Martin Dunitz Ltd. , London, 1994, pages 1-296), can be readily determined by those skilled in the art.

本発明の第二化合物として、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ：ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ）を用いることができる（例えば、Ｏｎｏら，Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅＯｓｔｅｏｇｅｎｅｔｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＢｏｎｅＭｏｒｐｈｏｇｅｎｅｉｃＰｒｏｔｅｉｎｂｙＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
Ｅ１，Ｂｏｎｅ，１９９６，１９（６），５８１−５８８を参照されたい）。 As the second compound of the present invention, bone morphogenetic protein (BMP) can be used (for example, Ono et al., Promotion).
of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenic Protein by Prostaglandin
E1, Bone, 1996, 19 (6), 581-588).

本発明の或る観点では、前記の第二化合物として、任意の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を用いることができる。用語「副甲状腺ホルモン」は、骨形成を刺激し、そして骨質量を増加することのできる、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、そのフラグメント又は代謝産物、及びその構造類似物を意味する。また、副甲状腺ホルモン関連ペプチド及び活性フラグメント、並びに副甲状腺ホルモン関連ペプチドの類似物（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／０１４６０号公報を参照されたい）も含む。前記の骨同化機能の活性は、標準的アッセイに従って、当業者によって容易に決定することができる（Ｅｒｉｋｓｅｎ
Ｅ．Ｆ．ら，ＢｏｎｅＨｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９９４，１−７４頁；ＧｒｉｅｒＳ．Ｊ．ら，ＴｈｅＵｓｅｏｆ
Ｄｕａｌ−ＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙＩｎＡｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；ＷａｈｎｅｒＨ．Ｗ．及びＦｏｇｅｌｍａｎ
Ｉ．，ＴｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ
ＤｕｎｉｔｚＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ１９９４，１−２９６頁）。多様な副甲状腺ホルモンを、以下に記載し、参照文献を挙げる。しかし、当業者には、その他の副甲状腺ホルモンも公知になるであろう。典型的な副甲状腺ホルモンが、以下の参考文献中に開示されている：
“ＨｕｍａｎＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＶｅｒｔｅｂｒａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”，ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．，３，（Ｓｕｐｐ１），１９９−２０３；
“ＰＴＨ１−３４ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｗｉｔｈＡｄｄｅｄＨｏｒｍｏｎｅＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃ
ａｎｄＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅｓ”ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．１：１６２−１７０。 In one aspect of the present invention, any parathyroid hormone (PTH) can be used as the second compound. The term “parathyroid hormone” refers to parathyroid hormone (PTH), fragments or metabolites thereof, and structural analogs thereof that can stimulate bone formation and increase bone mass. Also included are parathyroid hormone related peptides and active fragments, and analogs of parathyroid hormone related peptides (see PCT International Publication No. WO 94/01460). The activity of said bone anabolic function can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (Eriksen)
E. F. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. et al. J. et al. The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. , 1996, 31 (1): 50-62; WahnerH. W. And Fogelman
I. , The Evaluation of Osteology: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. , Martin
Dunitz Ltd. , London 1994, pages 1-296). Various parathyroid hormones are described below and reference references are provided. However, other parathyroid hormones will be known to those skilled in the art. Exemplary parathyroid hormone is disclosed in the following references:
“Human Paratyroid Peptide Treatment of Vertebular Osteopooris”, Osteoporosis Int. , 3, (Supp 1), 199-203;
“PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Addition Harmone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic
and Histologic Responses "Osteoporosis Int. 1: 162-170.

本発明の或る観点では、前記の第二化合物として、任意の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤を用いることができる。用語「成長ホルモン分泌促進剤」は、成長ホルモンの放出を刺激するか、又は成長ホルモンの作用を模倣する（例えば、骨形成を増加して骨質量の増加をもたらす）化合物を意味する。前記の作用は、当業者に周知の標準的アッセイに従って、当業者によって容易に決定することができる。以下のＰＣＴ特許出願：ＷＯ９５／１４６６６；ＷＯ９５／１３０６９；ＷＯ９４／１９３６７；ＷＯ９４／１３６９６；及びＷＯ９５／３４３１１各公報中には、多様な成長ホルモン若しくは成長ホルモン分泌促進剤が開示されている。しかし、当業者には、その他の成長ホルモン若しくは成長ホルモン分泌促進剤も公知になるであろう。 In one aspect of the present invention, any growth hormone or growth hormone secretagogue can be used as the second compound. The term “growth hormone secretagogue” means a compound that stimulates the release of growth hormone or mimics the action of growth hormone (eg, increases bone formation resulting in increased bone mass). Such effects can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays well known to those skilled in the art. Various growth hormones or growth hormone secretagogues are disclosed in the following PCT patent applications: WO95 / 14666; WO95 / 13069; WO94 / 19367; WO94 / 13696; and WO95 / 34311. However, other growth hormones or growth hormone secretagogues will be known to those skilled in the art.

特に好ましい成長ホルモン分泌促進剤は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド（すなわち、ＭＫ−６７７）である。
別の好ましい成長ホルモン分泌促進剤としては；
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、又はそのＬ−酒石酸塩；
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；及び
２−アミノ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドを挙げることができる。 A particularly preferred growth hormone secretagogue is N- [1 (R)-[1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide (ie, MK-677).
Another preferred growth hormone secretagogue is:
2-Amino-N- (2- (3a- (R) -benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c] pyridine -5-yl) -1- (R) -benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl) -isobutyramide, or its L-tartrate salt;
2-Amino-N- (1- (R) -benzyloxymethyl-2- (3a- (R)-(4-fluoro-benzyl) -2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4 6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -2-oxo-ethyl) isobutyramide;
2-Amino-N- (2- (3a- (R) -benzyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (R) benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl) isobutyramide; and 2-amino-N- (1- (2,4-difluoro-benzyloxymethyl) -2-oxo-2- (3- Oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridine-5 Mention may be made of -yl) -ethyl) -2-methyl-propionamide.

本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、離れた官能性基［例えば、式（Ｉ）で表される化合物の前駆体中の第一アミン、第二アミン、カルボキシル基］の保護が必要な場合がある。前記の保護の必要性は、前記の離れた官能性基の性質、又は調製方法の条件によって変化するであろう。前記の保護の必要性は、当業者によって容易に決定することができる。前記の保護／脱保護方法の使用も、当業界の技術の範囲内である。保護基とその使用とに関する一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
ＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州，１９９１を参照されたい。 Some of the preparation methods useful for the preparation of the compounds described herein include remote functional groups [eg, primary amines, secondary amines, carboxyls in precursors of compounds of formula (I). Group] protection may be required. The need for such protection will vary depending on the nature of the remote functional group or the conditions of the preparation process. The need for such protection can be readily determined by one skilled in the art. The use of such protection / deprotection methods is also within the skill of the art. For a general description of protecting groups and their use, see T.W. W. Greene, Protective
See Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

また、前記化合物用の出発材料及び試薬も、容易に入手可能であるか、又は従来の有機合成方法を用いて、当業者によって容易に合成することができる。例えば、本発明で用いる化合物の多くは、天然で存在する化合物に関するか、又は天然で存在する化合物から誘導されるものであり、大きな科学的関心及び商品需要が存在する。従って、前記化合物の多くは、市販されているか、文献で報告されているか、又は別の一般的に入手可能な物質から文献に記載の方法で調製することができる。前記化合物としては、例えばプロスタグランジンを挙げることができる。 The starting materials and reagents for the compounds are also readily available or can be readily synthesized by those skilled in the art using conventional organic synthesis methods. For example, many of the compounds used in the present invention relate to or are derived from naturally occurring compounds, and there is great scientific interest and commercial demand. Thus, many of the compounds are either commercially available, reported in the literature, or can be prepared by methods described in the literature from other commonly available materials. Examples of the compound include prostaglandins.

当業者であれば、本発明の化合物のいくつかは、少なくとも１個の不整炭素原子を有し、従って、エナンチオマー又はジアステレオマーが存在することを認識するであろう。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、それ自体公知の方法（例えば、クロマトグラフィー及び／又はフラクション結晶化）によって、個々のジアステレオマーに分けることができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、前記ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋エナンチオマーに変換〔例えば加水分解（化学的加水分解方法及び微生物リパーゼ加水分解方法、例えば酵素触媒加水分解を含む）〕することによって分離することができる。前記の異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、及びそれらの混合物を含む）の全てが、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり、これらも本発明の一部と見なされる。 One skilled in the art will recognize that some of the compounds of the present invention have at least one asymmetric carbon atom and therefore exist as enantiomers or diastereomers. Diastereomeric mixtures can be separated into the individual diastereomers on the basis of their physicochemical differences by methods known per se (eg chromatography and / or fraction crystallization). Enantiomers are converted to diastereomeric mixtures by reaction with a suitable optically active compound (eg, alcohol), the diastereomers are separated, and the individual diastereomers are converted to the corresponding pure enantiomers [ For example by hydrolysis (including chemical hydrolysis methods and microbial lipase hydrolysis methods such as enzyme-catalyzed hydrolysis). All of the above isomers (including diastereomers, enantiomers, and mixtures thereof) are included within the scope of the present invention. Also, some of the compounds of this invention are atropisomers (eg, substituted biaryls) and are considered as part of this invention.

本発明の化合物［式（Ｉ）で表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、及び成長ホルモン分泌促進剤を含む］の多くは酸性であり、薬剤学的に許容することのできるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物［式（Ｉ）で表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、及び成長ホルモン分泌促進剤を含む］のいくつかは塩基性であり、薬剤学的に許容することのできるアニオンと塩を形成する。前記の塩の全ては、本発明の範囲に含まれており、そしてそれらは従来の方法によって調製することができる。例えば、前記の塩の全ては、前記の酸性物質と塩基性物質とを、通常は化学量論的割合で、適当な溶媒（水性溶媒、非水性溶媒、又は部分水性溶媒）と接触させることによって、簡単に調製することができる。前記の塩は、適当な、ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒の留去、あるいは水溶液の場合には凍結乾燥によって回収する。 Many of the compounds of the present invention [including the compound represented by formula (I), the above-mentioned anti-resorptive agent, bone anabolic agent, prostaglandin agonist / antagonist, parathyroid hormone, growth hormone, and growth hormone secretagogue] Is acidic and forms salts with pharmaceutically acceptable cations. Several of the compounds of the present invention [including the compound represented by formula (I), the aforementioned anti-resorptive agent, bone anabolic agent, prostaglandin agonist / antagonist, parathyroid hormone, growth hormone, and growth hormone secretagogue] It is basic and forms salts with pharmaceutically acceptable anions. All of the above salts are included within the scope of the present invention, and they can be prepared by conventional methods. For example, all of the above salts can be obtained by contacting the acidic and basic materials with a suitable solvent (aqueous solvent, non-aqueous solvent, or partially aqueous solvent), usually in a stoichiometric proportion. Easy to prepare. The salt is recovered by suitable filtration, filtration after precipitation with a non-solvent, evaporation of the solvent, or lyophilization in the case of an aqueous solution.

更に、本発明の化合物［式（Ｉ）で表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、及び成長ホルモン分泌促進剤を含む］が水和物又は溶媒和物を形成する場合には、それらも本発明の範囲に含まれる。
更に、本発明の化合物［式（Ｉ）で表される化合物、前記の抗吸収剤、骨同化剤、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、並びに成長ホルモン分泌促進剤を含む］の全てのプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。 Further, the compound of the present invention [including the compound represented by the formula (I), the above-mentioned anti-resorptive agent, bone anabolic agent, prostaglandin agonist / antagonist, parathyroid hormone, growth hormone, and growth hormone secretagogue] Are formed within the scope of the present invention if they form hydrates or solvates.
Furthermore, the compound of the present invention [including the compound represented by the formula (I), the above-mentioned anti-resorptive agent, bone anabolic agent, prostaglandin agonist / antagonist, parathyroid hormone, growth hormone, and growth hormone secretagogue] All prodrugs are also within the scope of the present invention.

本発明による化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、いずれも、脊椎動物、例えば哺乳動物（特にヒト）において、骨形成を刺激し、骨質量を増加する薬剤としての治療用途に適合している。骨形成は骨粗しょう症及び骨関係障害の進展に緊密に関係するので、本発明による化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、骨におけるそれらの効果によって、骨粗しょう症を、予防、停止、及び／又は後退させる。 The compounds according to the invention, their prodrugs, and the pharmaceutically acceptable salts of said compounds and said prodrugs all stimulate bone formation in vertebrates, eg mammals (especially humans) Suitable for therapeutic use as a drug to increase bone mass. Since bone formation is closely related to the development of osteoporosis and bone related disorders, the compounds according to the invention, their prodrugs, and the pharmaceutically acceptable salts of said compounds and said prodrugs are Their effects prevent, stop and / or reverse osteoporosis.

脊椎動物、例えば哺乳動物（例えばヒト、特に女性）における、低骨質量の状態（例えば骨粗しょう症）の治療用薬剤としての本発明化合物の有用性は、従来のアッセイ［例えば、イン・ビボ（生体内）アッセイ、レセプター結合アッセイ、環状ＡＭＰアッセイ、及び骨折治癒アッセイ（その全てを以下に記載する）］における本発明の化合物の活性によって示される。前記イン・ビボアッセイを（当業界の技術内で適当に変形して）、本発明のプロスタグランジンアゴニストと同様に、別の同化剤の活性の決定にも用いることができる。また、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコルを使用して、特にエストロゲンアンタゴニスト／アゴニストの活性、及び（当業界の技術内で適当に変形して）別の抗吸収剤の活性を決定することができる。以下に記載の組合せ及び連続処理プロトコルは、本明細書に記載の前記同化剤（例えば、本発明の化合物）と抗吸収剤（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）との組合せの有用性を示すのに有用である。また、前記のアッセイは、本発明の化合物（又は本明細書に記載のその他の同化剤及び抗吸収剤）の活性を、相互に比較するか又は別の公知化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較結果は、脊椎動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）における前記疾患治療用の投与レベルを決定するのに有用である。
〔同化剤イン・ビボアッセイ〕 The usefulness of the compounds of the present invention as agents for the treatment of low bone mass conditions (eg osteoporosis) in vertebrates, eg mammals (eg humans, in particular women) has been demonstrated by conventional assays [eg in vivo ( In vivo), receptor binding assay, cyclic AMP assay, and fracture healing assay (all of which are described below)]. The in vivo assay (with appropriate variations within the skill in the art) can be used to determine the activity of other anabolic agents, as well as the prostaglandin agonists of the present invention. The estrogen agonist / antagonist protocol can also be used to determine the activity of an estrogen antagonist / agonist in particular, and the activity of another anti-absorbent (with appropriate variations within the skill in the art). The combinations and continuous treatment protocols described below are intended to demonstrate the usefulness of combinations of the anabolic agents described herein (eg, compounds of the present invention) with anti-absorbent agents (eg, estrogen agonist / antagonists). Useful. The assay can also compare the activity of the compounds of the invention (or other anabolic and anti-absorbing agents described herein) with each other or with the activity of another known compound. Means are also provided. These comparison results are useful in determining dosage levels for the treatment of the disease in vertebrates, such as mammals (including humans).
[Assimilator in vivo assay]

骨形成刺激及び骨質量増加における骨同化剤の活性は、自然のままの（ｉｎｔａｃｔ）雄性ラット又は雌性ラット、性ホルモン欠陥の雄性（精巣切除）又は雌性（卵巣切除）ラット中で試験することができる。
種々の齢（例えば、３月齢）の雄性又は雌性ラットを、この研究で用いることができる。前記のラットを、自然のままにしておくか、あるいは去勢（卵巣切除又は精巣切除）し、そしてプロスタグランジンアゴニストを種々の量（例えば、１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日）で、３０日間皮下注射又は強制飼養する。去勢ラットでは、手術の翌日から治療を開始（骨欠損を避ける目的用）するか、又は骨欠損が発生した後から治療を開始（骨質量修復の目的用）する。研究の間は、全てのラットに、水及びペレット化市販餌（Ｔｅｋｌａｄ
ＲｏｄｅｎｔＤｉｅｔ＃８０６４，ＨａｒｌａｎＴｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ウイスコンシン州）［カルシウム（１．４６％）、リン（０．９９％）、及びビタミンＤ_３（４．９６ＩＵ／ｇ）を含む］に自由に到達できるようにする。全てのラットに、殺害の１２日前及び２日前に、カルセイン（１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射する。ラットを殺害する。以下のエンドポイントを決定する。 The activity of bone anabolic agents in osteogenic stimulation and bone mass increase can be tested in intact or male (female) or male (orchidectomized) rats with sex hormone deficiency. it can.
Male or female rats of various ages (eg, 3 months of age) can be used in this study. The rats are left as they are or castrated (ovariectomy or orchiectomy) and prostaglandin agonists in various amounts (eg, 1, 3, or 10 mg / kg / day) at 30 Daily subcutaneous injection or gavage. In castrated rats, treatment is started on the day after surgery (for the purpose of avoiding bone defects), or treatment is started after bone defects have occurred (for the purpose of bone mass repair). During the study, all rats were given water and pelleted commercial diet (Teklad
Rodent Diet # 8064, Harlan Teklad, Madison, WI) [calcium (1.46%), phosphorus (0.99%), and vitamin _D 3 (4.96IU / g) containing] to reach freely To. All rats are injected subcutaneously with calcein (10 mg / kg) 12 and 2 days before sacrifice. Kill the rat. Determine the following endpoints:

〈大腿骨鉱物測定〉
解剖の際に各ラットから右大腿骨を摘出し、そして「ＲｅｇｉｏｎａｌＨｉｇｈＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｃａｎ」ソフトウェア（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度測定機（ＤＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いてスキャンする。スキャン領域の大きさは、５．０８×１．９０２ｃｍであり、分解能は０．０２５４×０．０１２７ｃｍであり、そしてスキャンスピードは７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨のスキャン画像を分析し、そして全大腿骨（ＷＦ：ｗｈｏｌｅ
ｆｅｍｏｒａ）、端部大腿骨骨幹端（ＤＦＭ：ｄｉｓｔａｌｆｅｍｏｒａｌｍｅｔａｐｈｙｓｅ）、大腿骨軸（ＦＳ：ｆｅｍｏｒａｌｓｈａｆｔ）、及び近位大腿骨（ＰＦ：ｐｒｏｘｉｍａｌ
ｆｅｍｏｒａ）の骨領域（ｂｏｎｅａｒｅａ）、骨鉱物含有量（ＢＭＣ：ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｃｏｎｔｅｎｔ）、及び骨鉱物密度（ＢＭＤ：ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌ
ｄｅｎｓｉｔｙ）を決定した。 <Femoral mineral measurement>
The right femur was removed from each rat during dissection and a dual energy X-ray absorbance analyzer (DXA, QDR1000 / W, Horological) equipped with “Regional High Resolution Scan” software (Hologic, Waltham, Mass.). Scan, Inc., Waltham, Mass.). The size of the scan area is 5.08 × 1.902 cm, the resolution is 0.0254 × 0.0127 cm, and the scan speed is 7.25 mm / sec. The femur scan image was analyzed and the whole femur (WF: whole)
femora), distal femoral metaphysis (DFM), femoral axis (FS), and proximal femur (PF).
femora bone area, bone mineral content (BMC), and bone mineral density (BMC)
Density) was determined.

〈脛骨組織形態測定分析〉
解剖の際に右脛骨を摘出し、筋肉の無い状態に解体し、そして３部分に切り分ける。近位脛骨及び脛骨軸を７０％エタノール中で固定し、段階濃度のエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂肪し、続いてメタクリル酸メチル（Ｅａｓｔｍａｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ニューヨーク州）中に包埋する。
近位脛骨骨幹端の前側切片を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇＰｏｌｙｃｕｔＳミクロトームを用いて、４μｍ及び１０μｍ厚でカットする。１０μｍ切片は着色せずに、４μｍ切片を、変形マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）トリクロム着色法によって着色する。各ラットからの４μｍ切片１枚及び１０μｍ切片１枚を、海綿骨組織形態測定に用いる。
Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇＰｏｌｙｃｕｔＳミクロトームを用いて、脛骨軸の断面を１０μｍ厚でカットする。これらの切片、皮質骨組織形態測定分析に用いる。 <Tibial morphometry analysis>
During dissection, the right tibia is removed, disassembled without muscles, and cut into three parts. The proximal tibia and tibia shaft were fixed in 70% ethanol, dehydrated in graded concentrations of ethanol, delipidated in acetone, followed by methyl methacrylate (Eastman
Embedded in Organic Chemicals, Rochester, NY).
Anterior sections of proximal tibia metaphysis are cut at 4 μm and 10 μm thickness using a Reichert-Jung PolycutS microtome. Instead of coloring the 10 μm sections, the 4 μm sections are colored by the modified Masson trichrome coloring method. One 4 μm section and one 10 μm section from each rat are used for cancellous bone morphometry.
Using a Reichert-Jung Polycut S microtome, cut the cross section of the tibial axis to a thickness of 10 μm. These sections are used for cortical bone morphometry analysis.

〈海綿骨組織形態測定〉
ＢｉｏｑｕａｎｔＯＳ／２組織形態測定システム（Ｒ＆ＭＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用いて、成長板−骨端接合部から１．２〜３．６ｍｍ離れた近位脛骨骨幹端の第二海綿質の、静的及び動的組織形態測定を行う。測定を第二海綿質に限定するために、脛骨骨幹端部分の最初の１．２ｍｍを除いておく必要がある。前記４μｍ切片を用いて、骨体積、骨構造、及び骨吸収に関する指数を決定し、一方、１０μｍ切片を用いて、骨形成及び骨交代に関する指数を決定する。 <Cancellous bone tissue morphology measurement>
Using the Bioquant OS / 2 histomorphometry system (R & M Biometrics, Nashville, Tennessee) Perform static and dynamic tissue morphometry. In order to limit the measurement to the second cancellous quality, it is necessary to remove the first 1.2 mm of the tibial metaphysis. The 4 μm section is used to determine indices for bone volume, bone structure, and bone resorption, while the 10 μm section is used to determine indices for bone formation and bone turnover.

（Ｉ）小柱骨の体積及び構造に関する測定及び計算
（１）合計骨幹端領域（ＴＶ，ｍｍ^２）は、すなわち、成長板−骨端接合部から１．２〜３．６ｍｍ離れた骨幹端領域である。（２）小柱骨領域（ＢＶ，ｍｍ^２）は、すなわち、ＴＶ内の小柱骨の合計領域である。（３）小柱骨周囲長（ＢＳ，ｍｍ）は、すなわち、小柱の合計周囲の長さである。（４）小柱骨体積（ＢＶ／ＴＶ，％）は、すなわちＢＶ／ＴＶ×１００である。（５）小柱骨数（ＴＢＮ，個／ｍｍ）は、すなわち、１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶである。（６）小柱骨厚（ＴＢＴ，μｍ）は、すなわち、（２０００×１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）である。（７）小柱骨分離（ＴＢＳ，μｍ）は、すなわち、（２０００×１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）である。 (I) Measurements and calculations related to trabecular bone volume and structure (1) Total metaphyseal area (TV, mm ² ), ie, metaphyseal 1.2-3.6 mm away from the growth plate-apical junction It is an area. (2) The trabecular bone region (BV, mm ² ) is a total region of trabecular bones in the TV. (3) The trabecular bone perimeter (BS, mm) is the total perimeter of the trabeculae. (4) The trabecular bone volume (BV / TV,%) is BV / TV × 100. (5) The number of trabecular bones (TBN, pieces / mm) is 1.199 / 2 × BS / TV. (6) Trabecular bone thickness (TBT, μm) is (2000 × 1.199) × (BV / BS). (7) Trabecular bone separation (TBS, μm) is (2000 × 1.199) × (TV-BV).

（ＩＩ）骨吸収に関する測定及び計算
（１）破骨細胞数（ＯＣＮ，個）は、すなわち、全骨幹端領域内の破骨細胞の合計数である。（２）破骨細胞周囲長（ＯＣＰ，ｍｍ）とは、すなわち、破骨細胞で覆われている小柱骨の周囲の長さである。（３）破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，個／ｍｍ）とは、すなわち、ＯＣＮ／ＢＳである。（４）パーセント破骨細胞周囲長（％ＯＣＰ，％）とは、すなわちＯＣＰ／ＢＳ×１００である。 (II) Measurement and calculation regarding bone resorption (1) The number of osteoclasts (OCN, number) is the total number of osteoclasts in the total metaphyseal region. (2) The osteoclast perimeter (OCP, mm) is the perimeter of the trabecular bone covered with osteoclasts. (3) The number of osteoclasts / mm (OCN / mm, number / mm) is OCN / BS. (4) Percent osteoclast perimeter (% OCP,%) is OCP / BS × 100.

（ＩＩＩ）骨形成及び骨交代に関する測定及び計算
（１）単カルセイン標識周囲長（ＳＬＳ，ｍｍ）は、すなわち、カルセイン標識１個で標識されている小柱骨周囲長の合計の長さである。（２）二重カルセイン標識周囲長（ＤＬＳ，ｍｍ）は、すなわち、カルセイン標識２個で標識されている小柱骨周囲長の合計の長さである。（３）標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）とは、すなわち、カルセイン標識２個の間の平均距離である。（４）パーセント鉱質化周囲長（ＰＭＳ，％）とは、すなわち（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００である。（５）鉱物付加速度（ＭＡＲ，μｍ／日）は、すなわち、ＩＬＷ／標識時間間隔である。（６）骨形成速度／表面関連（ｒｅｆ．）（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ^２／ｄ／μｍ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳである。（７）骨交代速度（ＢＴＲ，％／ｙ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００である。 (III) Measurement and calculation regarding bone formation and bone metastasis (1) Perimeter length of single calcein label (SLS, mm), that is, the total length of trabecular bone perimeter labeled with one calcein label . (2) Double calcein labeled perimeter (DLS, mm) is the total length of trabecular bone perimeter labeled with two calcein labels. (3) The inter-label width (ILW, μm) is an average distance between two calcein labels. (4) Percent mineralized perimeter (PMS,%) is (SLS / 2 + DLS) / BS × 100. (5) Mineral addition rate (MAR, μm / day), ie, ILW / labeling time interval. (6) Bone formation rate / surface relation (ref.) (BFR / BS, μm ² / d / μm), that is, (SLS / 2 + DLS) × MAR / BS. (7) The bone turnover speed (BTR,% / y) is (SLS / 2 + DLS) × MAR / BV × 100.

〈皮質骨組織形態測定〉
ＢｉｏｑｕａｎｔＯＳ／２組織形態測定システム（Ｒ＆ＭＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用いて、脛骨軸皮質骨の、静的及び動的組織形態測定を行う。合計組織領域、骨髄腔領域、骨膜周囲長、皮質内（ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ）周囲長、単標識周囲長、二重標識周囲長、並びに骨膜表面及び皮質内表面における標識間の幅を測定し、そして皮質骨領域（合計組織領域−骨髄腔領域）、パーセント皮質骨領域（皮質領域／合計組織領域×１００）、パーセント骨髄領域（骨髄腔領域／合計組織領域×１００）、骨膜及び皮質内のパーセント標識周囲長［（単標識周囲長／２＋二重標識周囲長）／合計周囲長×１００］、鉱物付加速度（標識間幅／時間間隔）、及び骨形成速度［鉱物付加速度×（単標識周囲長／２＋二重標識周囲長）／合計周囲長］を計算する。 <Cortical bone tissue morphology measurement>
Static and dynamic histomorphometry of the tibial axial cortical bone is performed using a Bioquant OS / 2 histomorphometry system (R & M Biometrics, Nashville, TN). Measure total tissue area, bone marrow cavity area, periosteal perimeter, endocortical perimeter, single label perimeter, double label perimeter, and width between labels on periosteal and intracortical surfaces and cortical bone Area (total tissue area-bone marrow cavity area), percent cortical bone area (cortical area / total tissue area × 100), percent bone marrow area (bone marrow cavity area / total tissue area × 100), percent labeled perimeter in periosteum and cortex [(Single label perimeter / 2 + double perimeter length) / total perimeter × 100], mineral addition rate (interlabel width / time interval), and bone formation rate [mineral addition rate × (single label perimeter / 2 + Double label perimeter) / total perimeter].

〈統計〉
ＳｔａｔＶｉｅｗ４．０パッケージ（ＡｂａｃｕｓＣｏｎｃｅｐｔｓ社，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州）を用いて、統計を計算することができる。変化分析（ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆｖａｒｉａｎｃｅ：ＡＮＯＶＡ）試験に続けて、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓＰＬＳＤ（ＳｔａｔＶｉｅｗ，Ａｂａｃｕｓ
Ｃｏｎｃｅｐｔｓ社，１９１８ＢｏｎｉｔａＡｖｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州，９４７０４−１０１４）を用いて、群間の違いを比較する。 <statistics>
Statistics can be calculated using the StatView 4.0 package (Abacus Concepts, Berkeley, CA). Change analysis
of variation (ANOVA), followed by Fisher's PLSD (Stat View, Abacus)
Comparisons, 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA, 94704-1014) are used to compare differences between groups.

《組換ヒトＥＰ_２及びＥＰ_４レセプターを安定に過剰発現する２９３−Ｓ細胞系中におけるｃＡＭＰ上昇の決定》
公表されている配列（１，２）に基づくオリゴヌクレオチドプライマー、並びにヒト腎臓一次細胞（ＥＰ_２）又はヒト肺一次細胞（ＥＰ_４）からのＲＮＡをテンプレートとして用いるリバーストランスクリプターゼポリメラーゼ鎖反応によって、ヒトＥＰ_２及びＥＰ_４レセプターの完全なオープンリーディングフレームを有するｃＤＮＡを生成する。ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，３９８５ＢＳｏｒｒｅｎｔｏＶａｌｌｅｙＢｌｖｄ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，カリフォルニア州９２１２１）の多重クローニング部位中に入れてクローニングし、これを用いて、リン酸カルシウム共沈を経て２９３−Ｓヒト腎臓胚細胞をトランスフェクションする。Ｇ４１８耐性コロニーを広げ、そして［^３Ｈ］ＰＧＥ_２特異的結合に対して試験する。高レベルの［^３Ｈ］ＰＧＥ_２特異的結合を示すトランスフェクタントを、スキャッチャード分析によって更に特徴づけて、ＰＧＥ_２に対するＢｍａｘ及びＫｄｓを決定する。化合物のスクリーニングに対して選択した前記の系は、ＰＧＥ_２（ＥＰ_２）に関して、細胞当たりレセプター約３３８４００個を有していて、Ｋｄ＝１２ｎＭであり、そしてＰＧＥ_２（ＥＰ_４）に関して、細胞当たりレセプター約２５６４００個を有していて、Ｋｄ＝２．９ｎＭである。２９３−Ｓ親細胞中の両レセプターの構造的な発現は無視できる程度である。細胞は、牛胎児血清（最終１０％）及びＧ４１８（最終７００ｕｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ中で維持する。 "The determination of elevated cAMP in recombinant human EP ₂ and EP ₄ receptors stably overexpressing 293-S cell line in"
By reverse transcriptase polymerase chain reaction using oligonucleotide primers based on the published sequence (1,2) and RNA from human kidney primary cells (EP ₂ ) or human lung primary cells (EP ₄ ) as template A cDNA with the complete open reading frame of the human EP ₂ and EP ₄ receptors is generated. cDNA was identified as pcDNA3 (Invitrogen
Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd. , San Diego, CA 92121), and cloned into 293-S human kidney embryo cells via calcium phosphate coprecipitation. G418 resistant colonies are expanded and tested for [ ³ H] PGE ₂ specific binding. Transfectants exhibiting high levels of [ ³ H] PGE ₂ specific binding are further characterized by Scatchard analysis to determine Bmax and Kds for PGE ₂ . The system selected for compound screening has about 338400 receptors per cell for PGE ₂ (EP ₂ ), Kd = 12 nM, and for PGE ₂ (EP ₄ ) per cell. It has about 256400 receptors and Kd = 2.9 nM. The structural expression of both receptors in 293-S parental cells is negligible. Cells are maintained in RPMI supplemented with fetal bovine serum (final 10%) and G418 (final 700 ug / mL).

前記の２９３−Ｓ／ＥＰ_２系及び２９３−Ｓ／ＥＰ_４系中のｃＡＭＰ応答は、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋欠落ＰＢＳ（１ｍＬ）中の細胞を強い連打によって培養フラスコから分離し、無血清ＲＰＭＩ（最終濃度１×１０^６細胞／ｍＬ）を加え、そして３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（最終濃度１ｍＭ）を加えることによって決定する。細胞懸濁液１ｍＬをすぐにアリコート化して、ねじ蓋付き２ｍＬマイクロ遠心管中に入れ、そして蓋をせずに、３７℃、ＣＯ_２（５％）、相対湿度（９５％）で、１０分間インキュベートする。次に、試験すべき化合物の１：１００希釈液を細胞に加え、ＤＭＳＯ又はエタノールの最終濃度を１％にする。化合物を加えた直後に、チューブに蓋をし、２回逆さにすることによって混合し、そして３７℃で１２分間インキュベートする。次に、１００℃で１０分間インキュベートすることによりサンプルを溶解し、そしてすぐに氷上で５分間冷却する。１０００×ｇで５分間遠心することにより細胞の残骸をペレット化し、そして透明なライゼートを、新鮮なチューブに移す。透明なライゼートを、ｃＡＭＰ・ＲＩＡアッセイ緩衝液（キット中に含まれている）中に希釈（１：１０）した後に、市販のｃＡＭＰ放射性免疫アッセイキットＲＩＡ（ＮＥＫ−０３３，ＤｕＰｏｎｔ／ＮＥＮ
ＲｅｓｅｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ，５４９ＡｌｂａｎｙＳｔ．，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州，０２１１８）を用いて、ｃＡＭＰ濃度を決定する。典型的には、１対数増分について６〜８種の濃度の前記供試化合物で細胞を処理する。ＥＣ５０計算は、投与量応答曲線の直線部分に基づく直線回帰分析を用いて、計算機上で実施する。 The cAMP response in the 293-S / EP ₂ and 293-S / EP ₄ systems described above was achieved by separating cells in Ca ++ and Mg ++-deficient PBS (1 mL) from the culture flask by vigorous striking and serum-free RPMI (final concentration) 1 × 10 ⁶ cells / mL) and 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) (final concentration 1 mM) is determined. Immediately aliquot 1 mL of cell suspension into a 2 mL microcentrifuge tube with screw cap and 10 min at 37 ° C., CO ₂ (5%), relative humidity (95%) without cap. Incubate. Next, a 1: 100 dilution of the compound to be tested is added to the cells to a final concentration of DMSO or ethanol of 1%. Immediately after adding the compound, cap the tube, mix by inverting twice, and incubate at 37 ° C. for 12 minutes. The sample is then lysed by incubating at 100 ° C. for 10 minutes and immediately cooled on ice for 5 minutes. Cell debris is pelleted by centrifugation at 1000 × g for 5 minutes, and the clear lysate is transferred to a fresh tube. The clear lysate was diluted (1:10) in cAMP • RIA assay buffer (included in the kit) and then commercially available cAMP radioimmunoassay kit RIA (NEK-033, DuPont / NEN).
Research Products, 549 Albany St. , Boston, Mass., 02118) to determine cAMP concentrations. Typically, cells are treated with 6-8 concentrations of the test compound per log increment. EC50 calculations are performed on a calculator using linear regression analysis based on the linear portion of the dose response curve.

〈参考文献〉
１．Ｒｅｇａｎ，Ｊ．Ｗ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｅｐｐｅｒｌ，Ｄ．Ｊ．Ｐｉｅｒｃｅ，Ｋ．Ｌ．Ｂｏｇａｒｄｕｓ，Ａ．Ｍ．Ｄｏｎｅｌｌｏ，Ｊ．Ｅ．Ｆａｉｒｂａｉｒｎ，Ｃ．Ｅ．Ｋｅｄｚｉｅ，Ｋ．Ｍ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｆ．及びＧｉｌ，Ｄ．Ｗ．，１９９４，Ｃｌｏｎｉｎｇ
ｏｆａＮｏｖｅｌＨｕｍａｎＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ
ＤｅｆｉｎｅｄＥＰ_２Ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４６：ｐｐ．２１３−２２０。
２．Ｂａｓｔｉｅｎ，Ｌ．，Ｓａｗｙｅｒ，Ｎ．，Ｇｒｙｇｏｒｃｚｙｋ，Ｒ．，Ｍｅｔｔｅｒｓ，Ｋ．，及びＡｄａｍ，Ｍ．１９９４，Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ＲｅｃｅｐｔｏｒＥＰ２Ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６９，１６：１１８７３−１１８７７。
[スタグランジンＥ_２レセプターへの結合に対するアッセイ] <References>
1. Regan, J. et al. W. Bailey, T .; J. et al. Pepperl, D.M. J. et al. Pierce, K.M. L. Bogardus, A.M. M.M. Donello, J.M. E. Fairbairn, C.I. E. Kedzie, K .; M.M. Woodward, D.W. F. And Gil, D .; W. 1994, Cloning
of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically
Defined EP ₂ Subtype. Mol. Pharmacology 46: pp. 213-220.
2. Bastian, L.M. Sawyer, N .; , Grygorczyk, R .; Metters, K .; , And Adam, M .; 1994, Cloning, Functional
Expression, and Characterisation of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype. J. et al. Biol. Chem. Vol. 269, 16: 11873-11877.
[Assay for binding to staglandin E ₂ receptor]

〈膜調製〉
全ての作業を４℃で実施する。プロスタグランジンＥ_２タイプ１レセプター（ＥＰ_１）、タイプ２レセプター（ＥＰ_２）、タイプ３レセプター（ＥＰ_３）、又はタイプ４レセプター（ＥＰ_４）を発現するトランスフェクションした細胞を収穫し、そして緩衝液Ａ［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）ペプチド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ社，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，インディアナ州）、１０μＭホスポラミドン（Ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄｏｎ）ペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１μＭペプスタチンＡペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１０μＭエラスタチナールペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）、１００μＭアンチパインペプチド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）］中に懸濁（２百万細胞／ｍＬ）する。ＢｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｆｉｅｒ（Ｍｏｄｅｌ＃２５０，Ｂｒａｎｓｏｎ
ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｄａｎｂｕｒｙ，コネチカット州）で音波処理（１５秒破壊×２）することによって、細胞を溶解する。１００×ｇで１０分間遠心して、溶解しなかった細胞及び残骸を除去する。次に、４５０００×ｇで３０分間遠心して、膜を収穫する。ペレット化した膜を再懸濁（タンパク質３〜１０ｍｇ／ｍＬ）し、ブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８（１９７６）］によってタンパク質濃度を決定する。次に、再懸濁した膜を、使用まで−８０℃で冷凍保存する。 <Membrane preparation>
All operations are performed at 4 ° C. Harvest and buffer the transfected cells expressing the prostaglandin E ₂ type 1 receptor (EP ₁ ), type 2 receptor (EP ₂ ), type 3 receptor (EP ₃ ), or type 4 receptor (EP ₄ ) liquid A [50 mM _{tris-HCl (pH7.4), 10mM-MgCl} 2, 1mM-EDTA, 1mM Pefabloc (Pefabloc) peptide (Boehringer
Mannheim, Indianapolis, Indiana), 10 μM Phosporamidon peptide (Sigma, St. Louis, Missouri), 1 μM pepstatin A peptide (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM elastomer (Louis, MO), 100 [mu] M antipain peptide (Sigma, St. Louis, MO)] in suspension (2 million cells / mL). Branson Sonifier (Model # 250, Branson
Cells are lysed by sonication (2 disruptions x 15 seconds) in Ultrasonics Corporation, Danbury, CT. Centrifuge at 100 xg for 10 minutes to remove unlysed cells and debris. Next, the membrane is harvested by centrifugation at 45000 × g for 30 minutes. The pelleted membrane was resuspended (protein 3-10 mg / mL) and the Bradford method [Bradford, M .; , Anal. Biochem. , 72, 248 (1976)]. The resuspended membrane is then stored frozen at −80 ° C. until use.

〈結合アッセイ〉
前記で調製した冷凍の膜を解凍し、そして前記の緩衝液Ａ中に希釈（タンパク質１ｍｇ／ｍＬ）する。膜調製物（１体積）と、供試化合物又は緩衝液（０．０５体積）と、緩衝液Ａ中の３ｎＭ・^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２（＃ＴＲＫ４３１，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ
Ｈｅｉｇｈｔｓ，イリノイ州）とを組み合わせる。その混合物（合計体積２０５μｌ）を、２５℃で１時間インキュベートする。次に、トムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）収穫器（ＭｏｄｅｌＭａｃｈＩＩ／９６，Ｔｏｍｔｅｃ，Ｏｒａｎｇｅ，コネチカット州）を用いてＧＦ／Ｃタイプガラス繊維フィルター（＃１２０５−４０１，Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）を通してろ過することにより、膜を回収する。結合した^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２を有する膜は、前記のフィルターに掛かるが、一方、緩衝液及び結合していない^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２は、前記のフィルターを通過して廃液中に入る。次に、それぞれのサンプルを、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１０ｍＭ−ＭｇＣｌ_２と１ｍＭ−ＥＤＴＡとの混合液（３ｍＬ）で３回洗浄する。次に、前記フィルターを、マイクロ波オーブン中で加熱することにより乾燥する。その乾燥したフィルターを、シンチレーション液と共にプラスチックバッグ中に入れ、そしてＬＫＢ１２０５ベータプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）中で計数して、前記膜に結合した^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２の量を決定する。ＩＣ５０値は、特異的に結合した^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２を、５０％置換するのに必要な供試化合物の濃度から決定する。 <Binding assay>
Thaw the frozen membrane prepared above and dilute (1 mg / mL protein) in Buffer A above. Membrane preparation (1 volume), test compound or buffer (0.05 volume), ³ nM ³ H-prostaglandin E ₂ in buffer A (# TRK431, Amersham, Arlington
(Heights, Illinois). The mixture (total volume 205 μl) is incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, it is filtered through a GF / C type glass fiber filter (# 1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD) using a Tomtec harvester (Model Mach II / 96, Tomtec, Orange, CT). To collect the membrane. The membrane with bound ³ H-prostaglandin E ₂ is applied to the filter, while the buffer and unbound ³ H-prostaglandin E ₂ are passed through the filter in the waste liquid. to go into. Next, each sample is washed three times with a mixed solution (3 mL) of 50 mM Tris HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl ₂ and 1 mM EDTA. The filter is then dried by heating in a microwave oven. The dried filter is placed in a plastic bag with scintillation fluid and counted in an LKB 1205 beta plate reader (Wallac, Gaithersburg, MD) to determine the amount of ³ H-prostaglandin E ₂ bound to the membrane. To decide. IC50 values, the specifically bound ³ H- prostaglandin E _2, are determined from the concentration of test compound necessary to displace 50%.

完全長のＥＰ_１レセプターを、「Ｆｕｎｋら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，２６８，２６７６７−２６７７２」中に開示されているとおりに製造する。完全長のＥＰ_２レセプターを、「Ｒｅｇａｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，４６，２１３−２２０」中に開示されているとおりに製造する。完全長のＥＰ_３レセプターを、「Ｒｅｇａｎら，Ｂｒｉｔｉｓｈ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，１１２，３７７−３８５」中に開示されているとおりに製造する。完全長のＥＰ_４レセプターを、「Ｂａｓｔｉｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，２６９，１１８７３−１１８７７」中に開示されているとおりに製造する。これらの完全長のレセプターを用いて、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、及びＥＰ_４レセプターを発現する２９３Ｓ細胞を調製する。 The full length EP ₁ receptor is prepared as disclosed in “Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772”. The full-length EP ₂ receptor is described in “Regan et al., Molecular.
Pharmacology, 1994, 46, 213-220 ". The full-length EP ₃ receptor is referred to as “Regan et al., British.
Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385 ". The full-length EP ₄ receptor is referred to as “Bastien, Journal.
of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877 ”. Using these full-length _{_{receptors, EP 1, EP 2, EP}} 3, and to prepare 293S cells expressing the EP ₄ receptor.

ヒトＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、又はＥＰ_４プロスタグランジンＥ_２レセプターのいずれかを発現する２９３Ｓ細胞を、当業者に公知の方法に従って生成する。典型的には、前記で開示されている周知の方法に従って、前記の公表された完全長のレセプターの５’末端及び３’末端に相当するＰＣＲ（ポリメラーゼ鎖反応）プライマーを製造し、そしてそれを、出所としてのヒト腎臓（ＥＰ_１用）、ヒト肺（ＥＰ_２用）、ヒト肺（ＥＰ_３用）、又はヒトリンパ球（ＥＰ_４用）由来の全ＲＮＡを用いるＲＴ−ＰＣＲ反応中で使用する。ＰＣＲ生成物を、ｐＣＲ２．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，カリフォルニア州）中でのＴＡオーバーハング法によってクローニングし、そしてクローン化レセプターの同一性を、ＤＮＡ配列によって確認する。 293S cells expressing either human EP ₁ , EP ₂ , EP ₃ , or EP ₄ prostaglandin E ₂ receptor are generated according to methods known to those skilled in the art. Typically, according to the well-known methods disclosed above, PCR (polymerase chain reaction) primers corresponding to the 5 ′ and 3 ′ ends of the published full length receptor are prepared and Used in RT-PCR reactions using total RNA from human kidney (for EP ₁ ), human lung (for EP ₂ ), human lung (for EP ₃ ), or human lymphocytes (for EP ₄ ) as source . The PCR product is cloned by the TA overhang method in pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) And the identity of the cloned receptor is confirmed by the DNA sequence.

２９３Ｓ細胞（Ｍａｙｏ，Ｄｅｐｔ．ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎＵｎｉｖ．）を、ｐｃＤＮＡ３中で、電子穿孔法によって、前記のクローン化レセプターでトランスフェクションする。前記レセプターを発現する安定な細胞系を確立し、続いてＧ４１８で、トランスフェクションした細胞を選別する。
最大数のレセプターを発現するクローン細胞系を、無標識のＰＧＥ_２を競合物質として用いる、全細胞の^３Ｈ−ＰＧＥ_２結合アッセイを行って選択する。
[骨折治癒アッセイ] 293S cells (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) Are transfected with the cloned receptor in pcDNA3 by electroporation. A stable cell line expressing the receptor is established, followed by selection of the transfected cells with G418.
Clonal cell lines expressing the maximum number of receptors are selected by performing a whole cell ³ H-PGE ₂ binding assay using unlabeled PGE ₂ as a competitor.
[Fracture healing assay]

《全身投与後の骨折治癒の効果に対するアッセイ》
〈骨折技術〉
３月齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ケタミンで麻酔にかける。右脛骨又は大腿骨の近位部分の前内側面に１ｃｍの切り込みをいれる。以下に脛骨手術技術を説明する。前記の切り込みは骨まで到達している。そして脛骨粗面から末端側に４ｍｍ近位で、前部隆起の内部へ２ｍｍの所に、ドリルで１ｍｍの穴をあける。０．８ｍｍステンレス鋼チューブ（前記の骨と同じ条件での試験：最大負荷＝３６．３Ｎ、最大弾性率＝６１．８Ｎ／ｍｍ）を用いて、骨髄内釘固定法を実施する。前記の髄管に関してリーミングを実施しない。特別に設計された調節可能な先のとがっていないピンセットを用いて３点で屈折させることにより、脛腓接合部の２ｍｍ上方に、標準化閉鎖骨折を発生させる。軟性組織のダメージを最小化するために、その骨折を移動しないように手当する。単繊維ナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。前記手術は滅菌条件下で実施する。縫合後速やかに、全ての骨折の放射線透過写真を撮影し、特定の骨幹領域外に骨折があるか、あるいは縫合糸がとれてしまったラットを除外する。残りの動物を、骨折治癒を試験する時点によって、無作為に、各サブグループ当り１０〜１２匹づつの以下の群に分ける。１０、２０、４０、及び８０日間、第一群には、ラット１匹につきベヒクル（水：１００％エタノール＝９５：５）１ｍＬを毎日強制飼養させ、一方、その他の群は、試験すべき化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（ラット１匹につき１ｍＬ）を毎日強制飼養させる。《Assay for the effect of fracture healing after systemic administration》
<Fracture technology>
Three month old male Sprague-Dawley rats are anesthetized with ketamine. Make a 1 cm incision in the anterior medial side of the proximal part of the right tibia or femur. The tibial surgical technique will be described below. The incision reaches the bone. A 1 mm hole is drilled with a drill 4 mm proximal from the rough tibial surface and 2 mm into the anterior ridge. Intramedullary nail fixation is performed using a 0.8 mm stainless steel tube (test under the same conditions as the bones described above: maximum load = 36.3 N, maximum elastic modulus = 61.8 N / mm). No reaming is performed on the medullary canal. A standardized closed fracture is generated 2 mm above the tibial joint by refracting at three points using a specially designed adjustable pointed forceps. Care is taken not to move the fracture to minimize soft tissue damage. Close skin with monofilament nylon suture. The surgery is performed under sterile conditions. Immediately after suturing, radiographs of all fractures are taken to exclude rats that have fractures outside the specific diaphyseal region or have sutures removed. The remaining animals are randomly divided into the following groups of 10-12 animals per subgroup, depending on the time point at which fracture healing is tested. For 10, 20, 40, and 80 days, the first group is gavaged daily with 1 mL of vehicle (water: 100% ethanol = 95: 5) per rat, while the other groups are compounds to be tested 0.01-100 mg / kg / day (1 mL per rat) is gavaged daily.

第１０、２０、４０、及び８０日目の日に、それぞれの群からのラット１０〜１２匹を、ケタミンで麻酔し、そして瀉血により殺害する。解剖して脛骨及び腓骨の両方を摘出し、そして全ての軟性組織を剥がす。それぞれの群につきラット５〜６匹分の骨を、組織学的分析用に、７０％エタノール中で保存し、また、それぞれの群のその他のラット５〜６匹からの骨は、放射線透過写真及び実施する生体力学的試験用に、緩衝化リンガー溶液（＋４℃，ｐＨ７．４）中で保存する。 On days 10, 20, 40 and 80, 10-12 rats from each group are anesthetized with ketamine and killed by phlebotomy. Dissect and remove both the tibia and the ribs and remove all soft tissue. The bones from 5-6 rats for each group were stored in 70% ethanol for histological analysis, and the bones from the other 5-6 rats in each group were radiographed. And stored in buffered Ringer's solution (+ 4 ° C., pH 7.4) for biomechanical testing to be performed.

〈組織学的分析〉
骨折した骨の組織学的分析の方法は、Ｍｏｓｅｋｉｌｄｅ及びＢａｋによって既に公表されている（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧｒｏｗｔｈ
ＨｏｒｍｏｎｅｏｎＦｒａｃｔｕｒｅＨｅａｌｉｎｇｉｎＲａｔｓ：ＡＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ，１４：１９−２７，１９９３）。簡単に述べると、骨折側部を、骨折線の両側で８ｍｍ縫い、無脱石灰化部分をメタクリル酸メチル中に埋め、そしてＲｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇＰｏｌｙｃｕｔミクロトームで８μｍ厚で前側切片をカットする。マッソン−トリクロム着色した中間−前側切片（脛骨及び腓骨の両方を含む）を、治療する場合と治療しない場合の細胞及び組織の骨折治癒応答を視覚化するのに用いる。シリウスレッド着色した切片は、仮骨構造の特徴を示し、骨折部分における網状骨と層状骨とを区別するのに用いる。以下の測定を実施する：（１）骨折間隙（骨折における皮質骨端部の間の最も短い距離を測定）、（２）仮骨長及び仮骨直径、（３）仮骨の合計骨体積領域、（４）仮骨領域内における組織領域当たりの骨組織領域、（５）仮骨中の繊維組織、及び（６）仮骨中の軟骨領域。 <Histological analysis>
Methods for histological analysis of fractured bones have already been published by Mosekide and Bak (The Effects of Growth).
Harmone on Fracture Healing in Rats: A Histologic Description. Bone, 14: 19-27, 1993). Briefly, the fracture side is stitched 8 mm on both sides of the fracture line, the non-decalcified part is embedded in methyl methacrylate, and the anterior section is cut with a Reichert-Jung Polycut microtome at 8 μm thickness. Masson-trichrome colored intermediate-anterior sections (including both tibia and fibula) are used to visualize the fracture healing response of cells and tissues with and without treatment. Sirius red-colored sections show the characteristics of the callus structure and are used to distinguish between reticular bones and lamellar bones at fractures. The following measurements are performed: (1) Fracture gap (measure the shortest distance between cortical epiphyses in fractures), (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume area of the callus (4) a bone tissue region per tissue region in the callus region, (5) a fibrous tissue in the callus, and (6) a cartilage region in the callus.

〈生体力学的分析〉
生体力学的分析の方法は、Ｂａｋ及びＡｎｄｒｅａｓｓｅｎによって既に公表されている（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｇｉｎｇｏｎＦｒａｃｔｕｒｅ
ＨｅａｌｉｎｇｉｎＲａｔｓ．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ４５，２９２−２９７，１９８９）。簡単に述べると、生体力学的試験の前に、全ての骨折の放射線透過写真を撮影しておく。骨折治癒の力学的な特徴を、破壊的３点又は４点屈折手順によって分析する。最大負荷、弾性率、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の反屈、及び最大ストレスを決定する。 <Biomechanical analysis>
Biomechanical analysis methods have already been published by Bak and Andrewssen (The Effects of Aging on Fracture).
Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45, 292-297, 1989). Briefly, radiographic photographs of all fractures are taken prior to biomechanical testing. The mechanical characteristics of fracture healing are analyzed by destructive 3-point or 4-point refraction procedures. Determine maximum load, elastic modulus, energy at maximum load, buckling at maximum load, and maximum stress.

《局所投与後の骨折治癒の効果に対するアッセイ》
〈骨折技術〉
年齢が約２歳の雌性又は雄性ビ−グル犬を、麻酔状態で研究に用いる。Ｌｅｎｅｈａｎらによる記載（Ｌｅｎｅｈａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｂａｌｌｉｇａｎｄ，Ｍ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｏｏｄ，Ｆ．Ｅ．；Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆＥＨＤＰｏｎＦｒａｃｔｕｒｅＨｅａｌｉｎｇｉｎＤｏｇｓ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｅｓ３；４９９−５０７；１９８５）のとおりに、３点屈折における緩慢で持続的な負荷によって、ぎょう骨横骨折を発生させる。骨の完全な解剖的分裂を保証するために、その骨折部分を通してワイヤーを引っ張る。その後、低速放出ペレットによってデリバリーされる化合物の緩慢な放出、又は適当な形態（例えば、ペースト、ゲル、溶液、又は懸濁液）での前記化合物の投与によって、プロスタグランジンアゴニストの骨折部分への局所デリバリーを、１０、１５、又は２０週間行う。《Assay for the effect of fracture healing after local administration》
<Fracture technology>
Female or male beagle dogs about 2 years of age are used in the study under anesthesia. Description by Lenehan et al. (Lenehan, TM; Balligand, M .; Nunamaker, DM; Wood, FE; Effects
ofEHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3; 499-507; 1985), a slow and sustained load at three-point refraction causes transverse fibula fractures. Pull the wire through the fracture to ensure complete anatomical division of the bone. Thereafter, slow release of the compound delivered by the slow release pellet, or administration of the compound in an appropriate form (eg, paste, gel, solution, or suspension) to the fracture portion of the prostaglandin agonist. Topical delivery is performed for 10, 15, or 20 weeks.

〈組織学的分析〉
骨折した骨の組織学的分析の方法は、Ｐｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｏｎｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇａｎｄｂｏｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｄｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４；７４−７０，１９９６）、並びにＭｏｓｅｋｉｌｄｅ及びＢａｋ（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓ
ｏｆＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅｏｎＦｒａｃｔｕｒｅＨｅａｌｉｎｇｉｎＲａｔｓ：ＡＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ，１４，１９−２７，１９９３）によって既に公表されている。簡単に述べると、殺害後に、骨折側部を、骨折線の両側で３ｃｍ縫い、不脱石灰化部分をメタクリル酸メチル中に埋め、そしてＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ
Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームで８μｍ厚で前側切片をカットする。マッソン−トリクロム着色した中間−前側切片（脛骨及び腓骨の両方を含む）を、治療する場合と治療しない場合の細胞及び組織の骨折治癒応答を視覚化するのに用いる。シリウスレッド着色した切片は、仮骨構造の特徴を示し、そして骨折部分における網状骨と層状骨とを区別するのに用いる。以下の測定を実施する：（１）骨折間隙（骨折における皮質骨端部の間の最も短い距離を測定）、（２）仮骨長及び仮骨直径、（３）仮骨の合計骨体積領域、（４）仮骨領域内における組織領域当たりの骨組織領域、（５）仮骨中の繊維組織、及び（６）仮骨中の軟骨領域。 <Histological analysis>
Methods for histological analysis of fractured bone are described by Peter et al. (Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA Effects
of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. et al. Orthop. Res. 14; 74-70, 1996), and Moschilde and Bak (TheEffects).
of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histologic Description. Bone, 14, 19-27, 1993). Briefly, after killing, the fracture side was sewn 3 cm on both sides of the fracture line, the non-decalcified portion was buried in methyl methacrylate, and Reichert-Jung
Cut the anterior section with a Polycut microtome to a thickness of 8 μm. Masson-trichrome colored intermediate-anterior sections (including both tibia and fibula) are used to visualize the fracture healing response of cells and tissues with and without treatment. Sirius red-colored sections show the characteristics of callus structure and are used to distinguish reticular and lamellar bone at the fracture. The following measurements are performed: (1) Fracture gap (measure the shortest distance between cortical epiphyses in fractures), (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume area of the callus (4) a bone tissue region per tissue region in the callus region, (5) a fibrous tissue in the callus, and (6) a cartilage region in the callus.

〈生体力学的分析〉
生体力学的分析の方法は、Ｂａｋ及びＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｇｉｎｇｏｎＦｒａｃｔｕｒｅＨｅａｌｉｎｇ
ｉｎＲａｔｓ．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ４５，２９２−２９７，１９８９）、及びＰｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆＡｌｅｎｄｒｏｎａｔｅＯｎＦｒａｃｔｕｒｅＨｅａｌｉｎｇＡｎｄＢｏｎｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇＩｎＤｏｇｓ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４；７４−７０，１９９６）によって既に公表されている。簡単に述べると、生体力学的試験の前に、全ての骨折の放射線透過写真を撮影しておく。骨折治癒の機械力学的な特徴を、破壊的３点又は４点屈折手順によって分析する。最大負荷、弾性率、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の反屈、及び最大ストレスを決定する。 <Biomechanical analysis>
Biomechanical analysis methods include Bak and Andrewssen (The Effects of Aggression on Fracture Healing).
inRats. Calcif Tissue Int 45, 292-297, 1989), and Peter et al. (Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA Effects
of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. et al. Orthop. Res. 14; 74-70, 1996). Briefly, radiographic photographs of all fractures are taken prior to biomechanical testing. The mechanomechanical features of fracture healing are analyzed by destructive 3-point or 4-point refraction procedures. Determine maximum load, elastic modulus, energy at maximum load, buckling at maximum load, and maximum stress.

《エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル》
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、骨交代を阻害し、そしてエストロゲン欠乏が誘発する骨欠損を予防する一群の化合物である。卵巣切除ラット骨欠損モデルが、月経終了後骨欠損のモデルとして、広範に用いられている。このモデルを使用して、骨欠損の予防及び骨吸収の阻害における、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物の効力を試験することができる。
これらの研究に、種々の年齢（例えば、５月齢）の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）を用いる。前記のラットは、試験期間の間、２０ｃｍ×３２ｃｍ×２０ｃｍのかごに個別に入れておく。全てのラットを、水及びペレット化市販餌（Ａｇｗａｙ
ＰｒｏＬａｂ３０００，ＡｇｗａｙＣｏｕｎｔｙＦｏｏｄ社，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ニューヨーク州）［カルシウム（０．９７％）、リン（０．８５％）、及びビタミンＤ_３（１．０５ＩＵ／ｇ）を含む］に自由に到達できるようにする。《Estrogen Agonist / Antagonist Protocol》
Estrogen agonists / antagonists are a group of compounds that inhibit bone turnover and prevent bone defects induced by estrogen deficiency. The ovariectomized rat bone defect model is widely used as a model of bone defect after menstruation. This model can be used to test the efficacy of estrogen agonist / antagonist compounds in preventing bone defects and inhibiting bone resorption.
For these studies, female Sprague-Dawley rats (Charles River, Wilmington, Mass.) Of various ages (eg, 5 months of age) are used. The rats are individually placed in a 20 cm × 32 cm × 20 cm cage for the duration of the test. All rats were fed with water and pelleted commercial food (Agway)
ProLab3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY) [calcium (0.97%), phosphorus (0.85%), and vitamin _D 3 (1.05IU / g) containing] As can freely reach the To do.

ラットの１群（８〜１０匹）を疑似手術して、ベヒクル（１０％エタノール及び９０％塩水，１ｍＬ／日）で経口治療し、一方、その他のラットを、両側とも卵巣切除（ＯＶＸ）して、ベヒクル（経口）、１７β−エストラジオール（Ｓｉｇｍａ，Ｅ−８８７６，Ｅ_２，３０μｇ／ｋｇ，毎日皮下注射）、又はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト［例えば、ドロロキシフェン（５、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇ），毎日経口投与］で、一定の期間（例えば４週間）治療する。全てのラットに、殺害の１２日前及び２日前に、カルセイン（フルオロクロム骨標識剤）１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射する。４週間の治療の後で、前記のラットを殺害し、解剖する。以下の結果を決定する。
〈体重増加〉
解剖時の体重から手術時の体重を減算する。
〈子宮重量及び組織学〉
解剖の間にそれぞれのラットから子宮を摘出し、すぐに秤量する。その後、前記の子宮を、組織学的測定（例えば、子宮断面組織領域、支質厚、及び管腔厚）処理する。
〈総血清コレステロール〉
心臓穴開け器（ｃａｒｄｉａｃｐｕｎｃｔｕｒｅ）によって血液を得て、４℃で放置して凝固させ、次に２０００×ｇで１０分間遠心する。血清サンプルを、高性能コレステロール熱量アッセイ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，インディアナ州）を用いて、総血清コレステロールに関して分析した。 One group of rats (8-10) was sham operated and treated orally with vehicle (10% ethanol and 90% saline, 1 mL / day), while the other rats were ovariectomized (OVX) on both sides. Vehicle (oral), 17β-estradiol (Sigma, E-8876, E ₂ , 30 μg / kg, daily subcutaneous injection), or estrogen agonist / antagonist [eg, droloxifene (5, 10, or 20 mg / kg) , Daily oral administration] for a period of time (eg 4 weeks). All rats are injected subcutaneously with 10 mg / kg of calcein (fluorochrome bone labeling agent) 12 and 2 days before sacrifice. After 4 weeks of treatment, the rats are killed and dissected. Determine the following results:
<Weight gain>
Subtract the weight at the time of surgery from the weight at the time of dissection.
<Uterine weight and histology>
The uterus is removed from each rat during dissection and weighed immediately. The uterus is then processed for histological measurements (eg, uterine cross-sectional tissue area, stroma thickness, and lumen thickness).
<Total serum cholesterol>
Blood is obtained by a cardiac punch, allowed to clot at 4 ° C., and then centrifuged at 2000 × g for 10 minutes. Serum samples were analyzed for total serum cholesterol using a high performance cholesterol calorimetric assay (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, Ind.).

〈大腿骨鉱物測定〉
解剖の際にそれぞれのラットからの右大腿骨を摘出し、そして「ＲｅｇｉｏｎａｌＨｉｇｈＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｃａｎ」ソフトウェア（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度測定機（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いてスキャンする。スキャン領域の大きさは５．０８×１．９０２ｃｍであり、分解能は０．０２５４×０．０１２７ｃｍであり、そしてスキャンスピードは７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨のスキャン画像を分析し、そして全大腿骨（ＷＦ）、端部大腿骨骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨軸（ＦＳ）、及び近位大腿骨（ＰＦ）について、骨領域、骨鉱物含有量（ＢＭＣ）、及び骨鉱物密度（ＢＭＤ）を決定する。 <Femoral mineral measurement>
The right femur from each rat at the time of dissection was removed and a dual energy X-ray absorptiometer (DEXA, QDR1000 / W equipped with “Regional High Resolution Scan” software (Horomic, Waltham, Mass.) , Holographic, Waltham, Mass.). The size of the scan area is 5.08 × 1.902 cm, the resolution is 0.0254 × 0.0127 cm, and the scan speed is 7.25 mm / sec. Analyzed femur scan images and bone area, bone mineral content for total femur (WF), end femoral metaphysis (DFM), femoral axis (FS), and proximal femur (PF) The amount (BMC) and bone mineral density (BMD) are determined.

〈近位脛骨骨幹端海綿骨組織形態測定分析〉
解剖の際に右脛骨を摘出し、筋肉の無い状態に解剖し、そして３部分に切り分ける。近位脛骨を７０％エタノール中で固定し、段階濃度のエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂肪し、続いてメタクリル酸メチル（Ｅａｓｔｍａｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ニューヨーク州）中に包埋する。近位脛骨骨幹端の前側切片を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−ＪｕｎｇＰｏｌｙｃｕｔＳミクロトームを用いて、４及び１０μｍ厚でカットする。各ラットからの４μｍ切片１枚及び１０μｍ切片１枚を、海綿骨組織形態測定に用いる。１０μｍ切片は着色せずに、４μｍ切片を、変形マッソントリクロム着色法によって着色する。 <Proximal tibial metaphyseal cancellous bone morphometry analysis>
During dissection, the right tibia is removed, dissected free of muscle, and cut into three parts. The proximal tibia was fixed in 70% ethanol, dehydrated in graded concentrations of ethanol, delipidated in acetone, followed by methyl methacrylate (Eastman
Embedded in Organic Chemicals, Rochester, NY). Anterior sections of proximal tibia metaphysis are cut at 4 and 10 μm thickness using a Reichert-Jung Polycut S microtome. One 4 μm section and one 10 μm section from each rat are used for cancellous bone morphometry. The 10 μm section is not colored, and the 4 μm section is colored by the modified Masson trichrome coloring method.

ＢｉｏｑｕａｎｔＯＳ／２組織形態測定システム（Ｒ＆ＭＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓ社，Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ，テネシー州）を用いて、前記の近位脛骨骨幹端の成長板骨端接合側から１．２〜３．６ｍｍ離れた第二海綿質の、静的及び動的組織形態測定を行う。測定を第二海綿質に限定するために、脛骨骨幹端部分の最初の１．２ｍｍを除去する。前記４μｍ切片を用いて、骨体積、骨構造、及び骨吸収に関する指数を決定し、一方、１０μｍ切片を用いて、骨形成、及び骨交代に関する指数を決定する。 Using the Bioquant OS / 2 histomorphometry system (R & M Biometrics, Nashville, TN), the second cancellous 1.2-3.6 mm away from the proximal tibia metaphyseal epiphyseal junction side Perform static and dynamic morphological measurements. To limit the measurement to the second cancellous quality, the first 1.2 mm of the tibial metaphysis is removed. The 4 μm sections are used to determine indices for bone volume, bone structure, and bone resorption, while the 10 μm sections are used to determine indices for bone formation and bone turnover.

（Ｉ）小柱骨の体積及び構造に関する測定及び計算
（１）合計骨幹端領域（ＴＶ，ｍｍ^２）は、すなわち、成長板骨端接合側から１．２〜３．６ｍｍ離れた骨幹端領域である。
（２）小柱骨領域（ＢＶ，ｍｍ^２）は、すなわち、ＴＶ内の小柱骨の合計領域である。
（３）小柱骨周囲長（ＢＳ，ｍｍ）は、すなわち、小柱の合計周囲の長さである。
（４）小柱骨体積（ＢＶ／ＴＶ，％）は、すなわちＢＶ／ＴＶ×１００である。
（５）小柱骨数（ＴＢＮ，個／ｍｍ）は、すなわち、１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶである。
（６）小柱骨厚（ＴＢＴ，μｍ）は、すなわち、（２０００×１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）である。
（７）小柱骨分離（ＴＢＳ，μｍ）は、すなわち、（２０００×１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）である。 (I) Measurement and calculation regarding the volume and structure of trabecular bone (1) Total metaphyseal region (TV, mm ² ), ie, metaphyseal region 1.2 to 3.6 mm away from the growth plate epiphyseal joint side It is.
(2) The trabecular bone region (BV, mm ² ) is a total region of trabecular bones in the TV.
(3) The trabecular bone perimeter (BS, mm) is the total perimeter of the trabeculae.
(4) The trabecular bone volume (BV / TV,%) is BV / TV × 100.
(5) The number of trabecular bones (TBN, pieces / mm) is 1.199 / 2 × BS / TV.
(6) Trabecular bone thickness (TBT, μm) is (2000 × 1.199) × (BV / BS).
(7) Trabecular bone separation (TBS, μm) is (2000 × 1.199) × (TV-BV).

（ＩＩ）骨吸収に関する測定及び計算
（１）破骨細胞数（ＯＣＮ，個）は、すなわち、全骨幹端領域内の破骨細胞の数量である。
（２）破骨細胞周囲長（ＯＣＰ，ｍｍ）とは、すなわち、破骨細胞で覆われている小柱骨周囲の長さである。
（３）破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，個／ｍｍ）とは、すなわち、ＯＣＮ／ＢＳである。
（４）パーセント破骨細胞周囲長（％ＯＣＰ，％）とは、すなわちＯＣＰ／ＢＳ×１００である。 (II) Measurement and calculation regarding bone resorption (1) The number of osteoclasts (OCN, number) is the number of osteoclasts in the total metaphyseal region.
(2) Osteoclast perimeter (OCP, mm) is the length around the trabecular bone covered with osteoclasts.
(3) The number of osteoclasts / mm (OCN / mm, number / mm) is OCN / BS.
(4) Percent osteoclast perimeter (% OCP,%) is OCP / BS × 100.

（ＩＩＩ）骨形成及び骨交代に関する測定及び計算
（１）単カルセイン標識周囲長（ＳＬＳ，ｍｍ）は、すなわち、カルセイン標識１個で標識されている小柱骨周囲長の合計の長さである。
（２）二重カルセイン標識周囲長（ＤＬＳ，ｍｍ）は、すなわち、カルセイン標識２個で標識されている小柱骨周囲長の合計の長さである。
（３）標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）とは、すなわち、カルセイン標識２個の間の平均距離である。
（４）パーセント鉱質化周囲長（ＰＭＳ，％）とは、すなわち（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００である。
（５）鉱物付加速度（ＭＡＲ，μｍ／日）は、すなわち、ＩＬＷ／標識時間間隔である。
（６）骨形成速度／表面関連（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ^２／日／μｍ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳである。
（７）骨交代速度（ＢＴＲ，％／ｙ）は、すなわち、（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００である。 (III) Measurement and calculation regarding bone formation and bone metastasis (1) Perimeter length of single calcein label (SLS, mm), that is, the total length of trabecular bone perimeter labeled with one calcein label .
(2) Double calcein labeled perimeter (DLS, mm) is the total length of trabecular bone perimeter labeled with two calcein labels.
(3) The inter-label width (ILW, μm) is an average distance between two calcein labels.
(4) Percent mineralized perimeter (PMS,%) is (SLS / 2 + DLS) / BS × 100.
(5) Mineral addition rate (MAR, μm / day), ie, ILW / labeling time interval.
(6) Bone formation rate / surface relationship (BFR / BS, μm ² / day / μm), ie, (SLS / 2 + DLS) × MAR / BS.
(7) The bone turnover speed (BTR,% / y) is (SLS / 2 + DLS) × MAR / BV × 100.

〈統計〉
ＳｔａｔＶｉｅｗ４．０パッケージ（ＡｂａｃｕｓＣｏｎｃｅｐｔｓ社，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州）を用いて統計を計算する。変化分析（ＡＮＯＶＡ）試験に続いて、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓＰＬＳＤ（ＳｔａｔＶｉｅｗ，ＡｂａｃｕｓＣｏｎｃｅｐｔｓ社，１９１８ＢｏｎｉｔａＡｖｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州９４７０４−１０１４）を用いて、群ごとの違いを比較する。 <statistics>
Statistics are calculated using the StatView 4.0 package (Abacus Concepts, Berkeley, CA). Following change analysis (ANOVA) studies, Fisher's PLSD (StatView, Abacus Concepts, 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) is used to compare the differences between groups.

《組合せ及び連続処理プロトコル》
当然のこととして、以下のプロトコルは、当業者によって変化させることができる。例えば、自然のままの雄性又は雌性ラット、性ホルモン欠陥の雄性（精巣切除）又は雌性（卵巣切除）ラットを用いることができる。更に、種々の齢（例えば、１２月齢）の雄性又は雌性ラットを、この研究で用いることができる。前記のラットを、自然のままにしておくか、あるいは去勢（卵巣切除又は精巣切除）し、そして同化剤（例えば、本発明の化合物）を種々の投与量（例えば、１、３、又は６ｍｇ／ｋｇ／日）で、一定の期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）投与し、続けて抗吸収剤（例えば、ドロロキシフェン）を種々の投与量（例えば、１、５、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日）で、一定の期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）投与するか、あるいは骨同化剤と抗吸収剤とを種々の投与量で組み合わせて、一定の期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）治療することができる。去勢ラットでは、手術の翌日（骨欠損を避ける目的）から、又は骨欠損が発生した後（骨質量修復の目的）から治療を開始する。 << Combination and continuous processing protocol >>
Of course, the following protocols can be varied by those skilled in the art. For example, natural male or female rats, male sex hormone deficient male (testectomy) or female (ovariectomy) rats can be used. In addition, male or female rats of various ages (eg, 12 months of age) can be used in this study. The rats are left in nature or castrated (ovariectomy or orchiectomy) and anabolic agents (eg compounds of the invention) are administered at various doses (eg 1, 3, or 6 mg / mg). kg / day) for a period of time (eg 2 weeks to 2 months) followed by various doses (eg 1, 5 or 10 mg / kg) of anti-absorbents (eg droloxifene) / Day) for a certain period of time (for example 2 weeks to 2 months), or by combining bone anabolic agents and anti-resorptive agents at various doses for a certain period of time (for example 2 weeks to 2 Can be treated for months). In castrated rats, treatment begins on the day after surgery (for the purpose of avoiding bone defects) or after bone defects have occurred (for the purpose of bone mass repair).

ケタミン麻酔下でラットを殺害する。以下のエンドポイントを決定する。
大腿骨鉱物測定は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載したとおりに実施する。 Rats are killed under ketamine anesthesia. Determine the following endpoints:
Femur mineral measurements are performed as described in the estrogen agonist / antagonist protocol.

〈腰椎骨鉱物測定〉
「ＲｅｇｉｏｎａｌＨｉｇｈＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｃａｎ」ソフトウェア（Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を装備した二重エネルギーＸ線吸光度測定機（ＱＤＲ１０００／Ｗ，Ｈｏｌｏｇｉｃ社，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いて、麻酔処理したラット中の、全腰脊椎、及び腰椎６個（ＬＶ１〜６）それぞれについて、骨領域、骨鉱物含有量（ＢＭＣ）、及び骨鉱物密度（ＢＭＤ）を決定する。前記のラットを、ケタミン／ロムパン（ｒｏｍｐｕｎ）混合物（比率＝４対３）を腹腔内注射（１ｍＬ／ｋｇ）することによって麻酔し、そしてラットプラットホーム上に置く。スキャン領域の大きさは６×１．９ｃｍであり、分解能は０．０２５４×０．０１２７ｃｍであり、そしてスキャンスピードは７．２５ｍｍ／秒である。全腰脊椎のスキャン画像を得て、そして分析する。全腰脊椎、及び腰椎６個（ＬＶ１〜６）それぞれについて、骨領域（ＢＡ）及び骨鉱物含有量（ＢＭＣ）を決定し、そして骨鉱物密度（ＢＭＤ）を計算する（ＭＢＣをＢＡで割る）。 <Lumbar vertebral mineral measurement>
In a rat anesthetized using a dual energy X-ray absorptiometer (QDR1000 / W, Horological, Waltham, Mass.) Equipped with "Regional High Resolution Scan" software (Horomic, Waltham, MA). The bone area, bone mineral content (BMC), and bone mineral density (BMD) are determined for each of the total lumbar spine and 6 lumbar vertebrae (LV 1-6). The rats are anesthetized by intraperitoneal injection (1 mL / kg) of a ketamine / rompun mixture (ratio = 4 to 3) and placed on the rat platform. The size of the scan area is 6 × 1.9 cm, the resolution is 0.0254 × 0.0127 cm, and the scan speed is 7.25 mm / sec. A scan image of the entire lumbar spine is obtained and analyzed. Determine bone area (BA) and bone mineral content (BMC) and calculate bone mineral density (BMD) for all lumbar vertebrae and 6 lumbar vertebrae (LV 1-6) respectively (MBC divided by BA) .

近位脛骨骨幹端海綿骨組織形態測定分析を、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコルに関する前記の説明のとおりに実施する。
小柱骨体積及び構造に関する測定及び計算を、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載のとおりに実施する。更に、骨吸収に関する測定及び計算を、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載のとおりに実施する。また更に、骨形成及び骨交代に関する測定及び計算を、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載のとおりに実施する。また更に、得られたデータを、前記エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコル中に記載の統計的操作を用いて分析する。 Proximal tibial metaphyseal cancellous bone morphometry analysis is performed as described above for estrogen agonist / antagonist protocols.
Measurements and calculations for trabecular bone volume and structure are performed as described in the estrogen agonist / antagonist protocol. In addition, measurements and calculations for bone resorption are performed as described in the estrogen agonist / antagonist protocol. Still further, measurements and calculations related to bone formation and bone turnover are performed as described in the estrogen agonist / antagonist protocol. Still further, the data obtained is analyzed using the statistical procedures described in the estrogen agonist / antagonist protocol.

《腎臓再生アッセイ》
肝臓再生におけるプロスタグランジン選択的アゴニストの役割を、野生型２９３Ｓ細胞及びＥＰ_２でトランスフェクションした２９３Ｓ細胞中において骨形態形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）の発現を誘発する、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）又は選択的プロスタグランジンアゴニストの能力によって調べる。《Kidney regeneration assay》
The role of a prostaglandin selective agonist in liver regeneration is to induce prostaglandin E ₂ (BMP-7) expression in wild type 293S cells and 293S cells transfected with EP _2. Examined by the ability of PGE ₂ ) or selective prostaglandin agonists.

〈方法〉
２９３Ｓ細胞及びＥＰ_２−２９３Ｓ細胞を、ダルベッコの変形イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ；Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州）中で生育する。ＰＧＥ_２又はプロスタグランジンアゴニストで処理する１日前に、１．５×１０^６細胞／皿（１０ｃｍ）の密度で、細胞を平板培養する。一般的に、約１６〜２４時間後に、その細胞単層をＯｐｔｉＭＥＭ（Ｇｉｃｏ，ＢＲＬ；Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，メリーランド州）で１回洗浄し、続いてベヒクル（ＤＭＳＯ）、ＰＧＥ_２（１０^−６Ｍ）、又はプロスタグランジンアゴニスト（１０^−６Ｍ）の存在下又は不在下で、ＯｐｔｉＭＥＭ（１０ｍＬ／皿）を加える。８、１６、及び２４時間の時点で細胞を収穫し、そしてＲＮＡを抽出する。^３２Ｐ標識ＢＭＰ−７プローブによるブロットを調査することによって、全ＲＮＡ（２０ｍｇ／レーン）のノーザンブロット分析を実施した。前記ブロットは、^３２Ｐ標識１８ｓリボソームＲＮＡプローブをハイブリダイズすることにより負荷をあたえるＲＮＡを基準とする。ＰＧＥ_２及びプロスタグランジンアゴニストは、経時依存的に、ＥＰ_２２９３Ｓ細胞中でＢＭＰ−７の発現を誘発する。前記の発現の誘発は、一般的に、親細胞系では観察されない。腎臓再生におけるＢＭＰ−７の知られている或る役割、並びに時間及びレセプターに特異的な方法で２９３Ｓ腎細胞中でＢＭＰ−７の発現を誘発するプロスタグランジンアゴニストの能力が、腎臓再生におけるプロスタグランジンアゴニストの役割を示す。 <Method>
293S cells and EP ₂ -293S cells are grown in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Cells are plated at a density of 1.5 × 10 ⁶ cells / dish (10 cm) one day prior to treatment with PGE ₂ or prostaglandin agonist. Generally, after approximately 16-24 hours, the cell monolayer is washed once with OptiMEM (Gico, BRL; Gaitherburg, MD), followed by vehicle (DMSO), PGE ₂ (10 ⁻⁶ M), Alternatively, OptiMEM (10 mL / dish) is added in the presence or absence of a prostaglandin agonist (10 ⁻⁶ M). Cells are harvested and RNA is extracted at 8, 16, and 24 hours. Northern blot analysis of total RNA (20 mg / lane) was performed by examining blots with ³² P-labeled BMP-7 probe. The blot is based on RNA that is loaded by hybridizing a ³² P-labeled 18s ribosomal RNA probe. PGE ₂ and prostaglandin agonists induce BMP-7 expression in EP ₂ 293S cells in a time-dependent manner. This induction of expression is generally not observed in the parent cell line. Certain known roles of BMP-7 in kidney regeneration and the ability of prostaglandin agonists to induce BMP-7 expression in 293S kidney cells in a time and receptor specific manner are Shows the role of glandin agonists.

本発明の化合物は、本発明の化合物を全身的及び／又は局所的（例えば、骨折、骨切り術、又は整形外科手術の部分）に配達する任意の方法で投与することができる。前記の方法としては、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路などを挙げることができる。一般的に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、しかし例えば、対象にとって経口投与が不適当な場合、又は患者が薬剤を経口摂取不可能な場合に、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与、皮下投与、直腸投与、又は骨髄内投与）を用いることもできる。 The compounds of the present invention can be administered by any method that delivers the compounds of the present invention systemically and / or locally (eg, fracture, osteotomy, or orthopedic surgery part). Examples of the method include oral route, parenteral route and intraduodenal route. In general, the compounds of the invention are administered orally, but are administered parenterally (for example, if oral administration is inappropriate for the subject or the patient is unable to take the drug orally) Intravenous administration, intramuscular administration, transdermal administration, subcutaneous administration, rectal administration, or intramedullary administration) can also be used.

前記化合物は、本発明の化合物又はそれらの組成物の局所（例えば、骨折又は骨切り術の部分に）投与による、骨折又は骨切り術の治療及び治癒の促進に使用される。本発明の化合物は、例えば、適当な溶媒（例えば、油性溶媒、例えばピーナッツ油）中で化合物を軟骨成長板に注射するか、あるいは切開手術の場合に、その場所へ適当な担体又は希釈剤（例えば、骨ろう、鉱物質除去骨粉、重合体骨セメント、骨封鎖剤など）中の前記化合物を局所投与することによって、骨折又は骨切り術の部位に適用する。あるいは、適当な担体又は希釈剤中の前記化合物の溶液又は分散液をその表面上に適用するか、又は整形外科手術で普通に用いる固体又は半固体の移植物［例えば、網状ダクロン、泡状ゲル及びキールボーン（ｋｉｅｌ
ｂｏｎｅ）、又は補てつ］中に前記化合物の溶液又は分散液を含ませることによって、局所投与を行うことができる。 Said compounds are used for the treatment of fractures or osteotomy and the promotion of healing by topical administration of the compounds of the invention or compositions thereof (for example in the fracture or osteotomy part). The compounds of the present invention can be obtained, for example, by injecting the compound into a cartilage growth plate in a suitable solvent (eg, an oily solvent such as peanut oil), or in the case of open surgery, where appropriate carriers or diluents ( For example, it is applied to the site of fracture or osteotomy by local administration of said compound in bone wax, demineralized bone meal, polymer bone cement, bone sequestrant, etc. Alternatively, a solution or dispersion of the compound in a suitable carrier or diluent is applied onto the surface, or a solid or semi-solid implant [eg, reticulated dacron, foam gel, commonly used in orthopedic surgery And kielbone (kiel)
local administration can be carried out by including a solution or dispersion of said compound in bone) or prosthesis.

また、本発明の化合物は、前記の同化剤又は骨吸収剤１種以上と組み合わせて、適当な担体又は希釈剤中で、骨折又は骨切り術の部分に局所投与することもできる。
本発明の範囲内に含まれる前記の組合せは、同時に又は任意の順番で連続して共に投与することができる。あるいは、薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤中に、前記の式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的塩、及び前記の第二化合物を含む単独の医薬組成物を投与することができる。 The compounds of the present invention can also be locally administered to the fracture or osteotomy part in a suitable carrier or diluent in combination with one or more of the aforementioned anabolic agents or bone resorbing agents.
Combinations of the above that are included within the scope of the invention can be administered together simultaneously or sequentially in any order. Alternatively, in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, or a pharmacological salt of the compound or the prodrug, A single pharmaceutical composition containing the second compound can be administered.

例えば、本発明では、骨同化剤を単独で又は抗吸収剤と組み合わせて３ヶ月間〜３年間使用し、続いて抗吸収剤を単独で３ヶ月間〜３年間使用し、場合により前記の全治療サイクルを繰り返すことができる。あるいは、例えば、前記骨同化剤を、単独で又は抗吸収剤と組み合わせて３ヶ月間〜３年間使用し、続いて患者のその後の生涯では、抗吸収剤を単独で使用することができる。例えば、或る好ましい投与態様では、式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、１日１回投与することができ、そして前記第二化合物（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）を、１日に１回又は複数回投与量で投与することができる。あるいは、例えば、別の好ましい投与態様では、前記の２種類の化合物を連続的に投与することができる。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を、骨折のシキイ値［世界保健機構研究「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｏｆＦｒａｃｔｕｒｅＲｉｓｋａｎｄｉｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４），Ｒｅｐｏｒｔ
ｏｆａＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ，ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅｒｉｅｓ
８４３」］を上回るレベルまで骨質量を増大するのに充分な期間に亘って、１日１回投与することができ、そして続いて前記第二化合物（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）を、１日に１回又は複数回で投与することができる。前記の第一化合物は、急速配達（例えば、経口配達）形態で１日１回投与することが好ましい。 For example, in the present invention, the bone anabolic agent alone or in combination with the anti-resorptive agent is used for 3 months to 3 years, and then the anti-resorptive agent is used alone for 3 months to 3 years. The treatment cycle can be repeated. Alternatively, for example, the bone anabolic agent can be used alone or in combination with an anti-resorptive agent for 3 months to 3 years, followed by the anti-resorptive agent alone for the subsequent life of the patient. For example, in a preferred mode of administration, the compound represented by formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is administered once a day. And the second compound (eg, estrogen agonist / antagonist) can be administered in one or more daily doses. Alternatively, for example, in another preferred mode of administration, the two compounds described above can be administered sequentially. That is, the compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug is determined according to the fracture threshold [World Health Organization Research “Assessment”.
of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteopoesis (1994), Report
of a World Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series
843 "] can be administered once daily for a period sufficient to increase bone mass to a level greater than 843"], and then the second compound (eg, estrogen agonist / antagonist) can be administered daily. Can be administered once or multiple times. The first compound is preferably administered once daily in a rapid delivery (eg, oral delivery) form.

当然のことながら、どのような場合においても、化合物の投与量及び投与時期は、治療対象、苦痛の重篤度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。従って、患者には多様性があるので、後述する投与量はガイドラインであり、また、医師は、患者に適当であると医師が考える治療（例えば、骨質量の増大）を達成するための前記薬剤の投与量を決定することができる。所望の治療程度をふまえて、医師は、多様な要素［例えば、骨質量出発レベル、患者の年齢、先に存在している疾患の存在、及び別の疾患（例えば、心臓血管疾患）の存在］のバランスをとる必要がある。 Of course, in any case, the dosage and timing of the compound will depend on the subject being treated, the severity of the affliction, the manner of administration and the judgment of the prescribing physician. Therefore, since there are a variety of patients, the dosages described below are guidelines, and the physician may use the drug to achieve the treatment that the physician considers appropriate for the patient (eg, increased bone mass). The dosage of can be determined. Based on the desired degree of treatment, the physician can determine a variety of factors [eg, bone mass starting level, patient age, presence of preexisting disease, and presence of another disease (eg, cardiovascular disease)]. It is necessary to balance.

一般的に、本発明の化合物は、骨折のシキイ値（前記の世界保健機構研究中に詳述されている）を上回るレベルまで骨質量を増大するのに充分な量で使用する。
一般的に、本発明で用いる前記の同化剤に関する有効投与量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。 In general, the compounds of the invention are used in an amount sufficient to increase bone mass to a level above the fracture threshold (detailed in the World Health Organization study above).
In general, the effective dose for the anabolic agent used in the present invention is 0.001 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 50 mg / kg / day.

以下の段落で、種々の抗吸収剤に関する好ましい投与範囲を提供する。
前記骨吸収剤の使用すべき量は、骨欠損阻害剤としてのその活性によって決定する。この活性は、例えば前記のプロトコル（例えば、エストロゲンアンタゴニスト／アゴニストプロトコル）を用いて、骨欠損の阻害における、個々の化合物の薬物動態学及びその最小対最大有効投与量によって決定する。 The following paragraphs provide preferred dosage ranges for various anti-absorbents.
The amount of bone resorbant to be used is determined by its activity as a bone defect inhibitor. This activity is determined by the pharmacokinetics of the individual compound and its minimum versus maximum effective dose in inhibiting bone defects, for example using the protocols described above (eg, estrogen antagonist / agonist protocol).

一般的に、抗吸収剤に関する有効投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
一般的に、プロゲスチンに関する有効投与量は、約０．１〜１０ｍｇ／日、好ましくは約０．２５〜５ｍｇ／日である。
一般的に、ポリホスホネートに関する有効投与量は、標準的アッセイに従って、骨吸収阻害剤としてのポリホスホネートの能力によって決定する。
数種のポリホスホネートに関する１日当たりの投与範囲は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
一般的に、本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストに関する、本発明の治療（例えば、本発明の骨吸収治療）用の有効投与量は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。 Generally, an effective dosage for anti-absorbents is about 0.001 mg / kg / day to about 20 mg / kg / day.
In general, an effective dosage for progestins is about 0.1-10 mg / day, preferably about 0.25-5 mg / day.
In general, the effective dosage for a polyphosphonate is determined by the ability of the polyphosphonate as a bone resorption inhibitor, according to standard assays.
The daily dosage range for some polyphosphonates is about 0.001 mg / kg / day to about 20 mg / kg / day.
In general, the effective dosage for the treatment of the present invention (eg, the bone resorption treatment of the present invention) with respect to the estrogen agonist / antagonist of the present invention is 0.01-200 mg / kg / day, preferably 0.5- Within the range of 100 mg / kg / day.

特に、ドロロキシフェンに関する有効投与量は、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
特に、ラロキシフェンに関する有効投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
特に、タモキシフェンに関する有効投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
特に、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールに関する有効投与量は、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日である。 In particular, an effective dosage for droloxifene is in the range of 0.1-40 mg / kg / day, preferably 0.1-5 mg / kg / day.
In particular, an effective dosage for raloxifene is in the range of 0.1-100 mg / kg / day, preferably 0.1-10 mg / kg / day.
In particular, an effective dosage for tamoxifen is in the range of 0.1-100 mg / kg / day, preferably 0.1-5 mg / kg / day.
In particular, the effective dosage for 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol is 0.001. ~ 1 mg / kg / day.

特に、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；又は
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに関する有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。 In particular cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(−)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6′-pyrrolodinoethoxy-3′-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 ″ -fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol; The effective dose for (4′-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is 0.0001-100 mg / kg / day, preferably 0.001. Within the range of -10 mg / kg / day.

特に、４−ヒドロキシタモキシフェンに関する有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
一般的に、本発明の化合物は、本発明の化合物１種以上と薬剤学的に許容することのできるベヒクル又は希釈剤とを含む医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、個別に又は一緒に、任意の通常の投与形態（経口、非経口、直腸、又は経皮）で投与することができる。 In particular, an effective dosage for 4-hydroxy tamoxifen is in the range of 0.0001-100 mg / kg / day, preferably 0.001-10 mg / kg / day.
Generally, the compounds of this invention are administered in the form of a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of this invention and a pharmaceutically acceptable vehicle or diluent. Thus, the compounds of the present invention can be administered individually or together in any conventional dosage form (oral, parenteral, rectal, or transdermal).

経口投与用に、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤（ピル）、カプセル、及び粉剤などの形態にすることができる。種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムを含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、ポテト又はタピオカのデンプン）、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ
ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味料、香味料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、及び希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの組合せ）と本発明の化合物とを組み合わせることができる。 For oral administration, the pharmaceutical compositions can be in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate, and calcium phosphate are mixed with various disintegrants, such as starch (preferably potato or tapioca starch), and certain complex silicates.
silicaate) and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, and gum arabic. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc are often very useful for tableting purposes. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules; and preferred materials associated therewith include lactose (or lactose) and high molecular weight polyethylene glycols. be able to. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, various sweetening, flavoring, coloring, emulsifying and / or suspending agents, and diluents (eg, water, ethanol, propylene glycol, Glycerin and various combinations thereof) can be combined with the compounds of the present invention.

非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の溶液、及び相当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化することができ、そして液体希釈剤は、充分な塩水又はグルコースで最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、及び腹腔内注射の目的に特に適している。これに関連して、使用する前記の滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準的技術によって容易に得ることができる。 For parenteral administration, solutions in sesame oil or peanut oil, or aqueous propylene glycol, and sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts can be used. The aqueous solution can be appropriately buffered as needed, and the liquid diluent is first made isotonic with sufficient saline or glucose. These aqueous solutions are especially suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection purposes. In this connection, the sterile aqueous medium used is readily obtainable by standard techniques well known to those skilled in the art.

経皮（例えば局所）投与の目的に、希釈滅菌溶液、水溶液、又は部分水性溶液（通常は、約０．１％〜５％の濃度）（その他は前記の非経口投与用溶液と同じである）を調製する。
或る量の活性成分を有する多様な医薬組成物の調製方法は、公知であるか、又は本明細書を鑑みて、当業者に対して明らかになろう。医薬組成物の調製方法については、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，ペンシルバニア州，１５版（１９７５）」を参照されたい。
本発明による医薬組成物は、本発明の化合物を０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の量で含むことができる。いずれにしても、投与する組成物又は製剤は、治療される対象の疾患／状態（例えば、骨障害）の治療に有効な量で、本発明の化合物を含む。 For the purpose of transdermal (eg topical) administration, diluted sterile solution, aqueous solution, or partially aqueous solution (usually in a concentration of about 0.1% to 5%) (others are the same as the solutions for parenteral administration described above) ) Is prepared.
Methods for the preparation of various pharmaceutical compositions having a certain amount of active ingredient are known or will be apparent to those skilled in the art in view of this specification. See, for example, “Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, PA, 15th Edition (1975)” for the preparation method of the pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition according to the present invention may comprise the compound of the present invention in an amount of 0.1% to 95%, preferably 1% to 70%. In any event, the composition or formulation to be administered comprises a compound of the invention in an amount effective to treat the disease / condition (eg, bone disorder) of the subject being treated.

本発明の或る観点は、活性成分の組合せ（これは別々に投与することができる）で治療することによる骨質量の増大及び維持に関するので、本発明は、キット形態の分割した医薬組成物の組合せに関する。前記キットは、２つに分割した医薬組成物：すなわち、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩と、前記第二化合物とを含む。キットは、前記の分割した組成物を収容するための容器手段（例えば、分かれた瓶又は分かれた金属ホイルの包み）を含んでいるが、しかし前記の分割した組成物は、単独の分離していない容器に収容することもできる。典型的には、前記のキットには、前記の分割した成分の投与方法に関する指示書も含む。前記の分割した成分を異なる投与形態で（例えば、経口的及び非経口的）、若しくは異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又はその組合せの個々の成分の決定が処方医に望まれる場合には、前記のキット形態が特に有利である。 One aspect of the present invention relates to the increase and maintenance of bone mass by treatment with a combination of active ingredients, which can be administered separately, so that the present invention relates to a divided pharmaceutical composition in kit form. Regarding the combination. The kit is divided into two pharmaceutical compositions: a compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, A second compound. The kit includes container means (eg, a separate bottle or a separate metal foil packet) for containing the divided composition, but the divided composition is a single separate piece. It can also be housed in a non-container. Typically, the kit also includes instructions regarding how to administer the divided components. When it is preferable to administer the divided components in different dosage forms (eg, oral and parenteral), or at different dosage intervals, or when it is desired by the prescribing physician to determine the individual components of the combination The kit form is particularly advantageous.

前記キットとしては、例えば「ブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒｐａｃｋ）」と称するものを挙げることができる。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的単位投与形態（錠剤、及びカプセルなど）の包装用に広く使用されている。一般的に、ブリスターパックは、ホイル（好ましくは透明プラスチック材料製）で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。前記の包装工程の間に、前記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装する錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルを前記の窪みの中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記の窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面で、前記プラスチックホイルで密封する。その結果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、手で窪みに圧力を加えることによって、シートの窪みの位置に開放孔を形成して、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、前記の開放孔から取り出すことができる。 Examples of the kit include a so-called “blister pack”. Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). In general, a blister pack consists of a sheet of relatively hard material covered with foil (preferably made of a transparent plastic material). During the packaging process, depressions are formed in the plastic foil. The depression has the size and shape of a tablet or capsule to be packaged. Next, a tablet or capsule is placed in the recess and the sheet of relatively hard material is sealed with the plastic foil on the opposite side of the foil from where the recess is formed. To do. As a result, the tablets or capsules are sealed in the recesses between the plastic foil and the sheet. The strength of the sheet is preferably such that the tablet or capsule can be taken out from the blister pack by manually applying pressure to the depression to form an open hole at the position of the depression of the sheet. Thus, the tablet or capsule can be removed from the open hole.

前記キット上に、記憶補助（ｍｅｍｏｒｙａｉｄ）、例えば、次の錠剤又はカプセルの数（前記の数字は、前記投与形態を摂取すべく特定された日ごとのレジメンに相当する）という形態の記憶補助を提供することが好ましい。前記記憶補助の別の例は、カード上に印刷したカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・・中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「１日の投与量」は、その日に摂取べき単独の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの錠剤若しくはカプセルにすることができる。また、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の１日の投与量を１つの錠剤又はカプセルからなるようにして、前記第二化合物の１日の投与量を複数の錠剤又はカプセルからなるようにするか、あるいはその反対にすることもできる。前記記憶補助は、このことを反映することが好ましい。 On the kit, a memory aid, for example a memory aid in the form of the number of the next tablet or capsule (the number corresponds to the daily regimen specified to take the dosage form) Is preferably provided. Another example of the memory aid is a calendar printed on a card, for example, “First week: Monday, Tuesday,... Omitted ... Second week: Monday, Tuesday,. . Another variation of memory assistance will be obvious. A “daily dose” can be a single tablet or capsule or several tablets or capsules to be taken that day. In addition, the daily dose of the compound represented by formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug may be composed of one tablet or capsule. Thus, the daily dose of the second compound may consist of a plurality of tablets or capsules, or vice versa. The memory aid preferably reflects this.

別の本発明の特定の態様では、意図した用途の順に、１度に１つの１日の投与量を調薬するように設計した調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記ディスペンサーに、記憶補助を装備させると、より容易にレジメンに従うことができるので好ましい。前記記憶補助は、例えば、調薬された１日の投与量の数を表示する計数機械である。前記記憶補助の別の例は、例えば、最後の「１日の投与量」が摂取される日を読み取り、及び／又はいつ次の投与量を摂取すべきかを通知する、液晶読取装置又は可聴通知信号と組み合わせた、電池で作動するマイクロチップメモリーである。 Another particular aspect of the present invention provides a dispenser designed to dispense one daily dose at a time, in order of intended use. It is preferable to equip the dispenser with a memory aid because it can follow the regimen more easily. The memory aid is, for example, a counting machine that displays the number of daily doses dispensed. Another example of the memory aid is, for example, a liquid crystal reader or audible notification that reads the date when the last “daily dose” is taken and / or notifies when the next dose should be taken A battery-powered microchip memory combined with a signal.

本発明の化合物は、一般的に、単独で、あるいは本発明の別の化合物又はその他の化合物と組み合わせて、便利な製剤中で投与されるであろう。以下の製剤例は、ただ単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の製剤中の「活性成分」は、本発明の化合物（１種又は複数種）を意味する。 The compounds of the invention will generally be administered in a convenient formulation, alone or in combination with another or other compound of the invention. The following formulation examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the present invention.
The “active ingredient” in the following preparation means the compound (s) of the present invention.

製剤１：ゼラチンカプセル
以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。

Formulation 1: Gelatin capsule A hard gelatin capsule is prepared using the following ingredients.

以下の成分を用いて錠剤状の製剤を調製する。
製剤２：錠剤

前記成分を、混合し、そして圧縮して、錠剤を形成する。 A tablet-form preparation is prepared using the following ingredients.
Formulation 2: Tablet

The ingredients are mixed and compressed to form a tablet.

あるいは、それぞれ活性成分（０．２５−１００ｍｇ）を含む錠剤を、以下のとおりに生成する。
製剤３：錠剤

Alternatively, tablets each containing the active ingredient (0.25-100 mg) are produced as follows.
Formulation 3: Tablet

前記の活性成分、デンプン、及びセルロースを、篩い（Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかけて、そして充分に混合する。得られた粉末に、前記のポリビニルピロリドンの溶液を混合し、そして篩い（Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかける。生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして篩い（Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかける。続いて前記顆粒に、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルク（前もってＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩いにかける）を加え、混合した後に、錠剤機械上で圧縮して錠剤を得る。 The active ingredient, starch, and cellulose are screened (No. 45 mesh US sieve) and mixed thoroughly. The obtained powder is mixed with the polyvinylpyrrolidone solution and sieved (No. 14 mesh US sieve). The granules so produced are dried at 50 ° C. to 60 ° C. and sieved (No. 18 mesh US sieve). Subsequently, sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc (previously passed through a No. 60 mesh US sieve) are added to the granules, mixed, and then compressed on a tablet machine to obtain tablets.

投与量５ｍＬ当たりで、それぞれ活性成分（０．２５−１００ｍｇ）を含む懸濁液を、以下のとおりに調製する。
製剤４：懸濁液

Suspensions each containing active ingredient (0.25-100 mg) per 5 mL dose are prepared as follows.
Formulation 4: Suspension

前記の活性成分を、篩い（Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかけて、そしてナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して、平滑なペーストを形成する。前記の安息香酸溶液、香味料、及び着色料を、水の一部で希釈し、そして撹拌しながら加える。次に、充分な水を加えて、要求された体積にする。 The active ingredient is sieved (No. 45 mesh US sieve) and mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. The benzoic acid solution, flavor, and color are diluted with a portion of the water and added with stirring. Next, enough water is added to achieve the required volume.

以下の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
製剤５：エアロゾル

An aerosol solution containing the following components is prepared.
Formulation 5: Aerosol

前記活性成分とエタノールとを混合し、そしてその混合物を前記プロペラントの一部に加え、３０℃に冷却し、そして充填装置に移す。次に、要求量をステンレス鋼容器に供給し、そして残りのプロペラントで希釈する。次に、バルブユニットを、前記容器に取り付ける。 The active ingredient and ethanol are mixed and the mixture is added to a portion of the propellant, cooled to 30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Next, a valve unit is attached to the container.

以下のとおりに座薬を調製する。
製剤６：座薬

Suppositories are prepared as follows.
Formulation 6: Suppository

前記活性成分を、篩い（Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩い）にかけ、そして予め必要最小加熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、その混合物を、名目容量２ｇの座薬鋳型中に注ぎ、そして放置して冷却する。 The active ingredient is sieved (No. 60 mesh US sieve) and suspended in saturated fatty acid glycerides previously melted with the minimum necessary heating. The mixture is then poured into a 2 g nominal volume suppository mold and allowed to cool.

以下のとおりに静脈注射用製剤を調製する。
製剤７：静脈注射用溶液

A formulation for intravenous injection is prepared as follows.
Formulation 7: Solution for intravenous injection

前記成分の溶液は、約１ｍＬ／分の速度で患者に静脈投与する。
また、前記活性成分は、薬剤の組み合わせであることもできる。
本明細書中の以下の略号：「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「ｉＰｒ」、「Ｔｆ」、「Ｂｕ」、「Ｐｈ」、「ＥＤＣ」、及び「Ａｃ」は、それぞれ「メチル」、「エチル」、「イソプロピル」、「トリフリル」、「ブチル」、「フェニル」、「１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩」、及び「アセチル」を意味する。 The solution of the ingredients is administered intravenously to the patient at a rate of about 1 mL / min.
The active ingredient can also be a combination of drugs.
The following abbreviations in this specification: “Me”, “Et”, “iPr”, “Tf”, “Bu”, “Ph”, “EDC”, and “Ac” are “methyl”, “ethyl”, respectively. ”,“ Isopropyl ”,“ trifuryl ”,“ butyl ”,“ phenyl ”,“ 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride ”, and“ acetyl ”.

[一般的実施例手順]
特に特定しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気［例えば窒素（Ｎ_２）］下で実施した。
ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＸＬ−３００（Ｖａｒｉａｎ社，ＰａｌｏＡｌｔｏ，カリフォルニア州）、ＢｒｕｋｅｒＡＭ−３００スペクトルメーター（Ｂｒｕｋｅｒ社，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，マサチューセッツ州）、又はＶａｒｉａｎ
Ｕｎｉｔｙ４００上で、約２３℃で、プロトンに関して３００又は４００ＭＨｚで、そして炭素原子核に関して７５．４ＭＨｚで記録した。ケミカルシフトは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ
ｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ）（トリメチルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの形状は、以下のように示す：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｂｓ＝幅広い一重線。同じ溶媒中でサンプルをＤ_２Ｏ数滴と一緒に振とうする分割ＮＭＲ実験中において、交換可能と示される共鳴は現れなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルは、Ｆｉｓｏｎｓ
ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩスペクトルメーター上で得た。化学イオン化質量スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ５９８９器械（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社，Ｐａｌｏ
Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）（アンモニアイオン化，ＰＢＭＳ）上で得た。塩素又は臭素−含有イオンの強度を記載する場合には、予想された強度比（^３５Ｃｌ／^３７Ｃｌ含有イオンに関して約３：１、及び^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ含有イオンに関して約１：１）が観察されたので、低い方の質量のイオンだけの強度を示す。 [General Example Procedure]
Unless otherwise specified, all reactions were performed under an inert atmosphere [eg, nitrogen (N ₂ )].
NMR spectra can be obtained from Varian XL-300 (Varian, Palo Alto, CA), Bruker AM-300 spectrometer (Bruker, Billerica, Mass.), Or Varian.
Recorded at about 23 ° C. on Unity 400 at 300 or 400 MHz for protons and 75.4 MHz for carbon nuclei. Chemical shift is ppm (parts
per million) (downfield from trimethylsilane). The peak shapes are shown as follows: s = single line; d = double line; t = triple line; q = quadruple line; m = multiple line; bs = wide singlet line. In a split NMR experiment in which the sample was shaken with a few drops of D ₂ O in the same solvent, no resonances indicated as exchangeable appeared. Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) mass spectrum is
Obtained on a Platform II spectrometer. Chemical ionization mass spectra were obtained from a Hewlett-Packard 5989 instrument (Hewlett-Packard Company, Palo
Alto, California) (ammonia ionization, PBMS). When describing the intensity of chlorine or bromine-containing ions, the expected intensity ratios (about 3: 1 for ³⁵ Cl / ³⁷ Cl containing ions and about 1: 1 for ⁷⁹ Br / ⁸¹ Br containing ions) are observed. As a result, only the ions of the lower mass are shown.

カラムクロマトグラフィーは、ベーカーシリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ニュージャージー州）又はシリカゲル６０（ＥＭ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ニュージャージー州）を用いて、低窒素圧力下で、ガラスカラム中で実施した。円形クロマトグラフィーは、クロマトトロン（商品名）（モデル７９２４Ｔ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて実施した。中圧クロマトグラフィーを、フラッシュ４０バイオテージシステム（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｃ，ＤｙａｘＣｏｒｐ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，バージニア州）上で実施した。特に特定しない限り、試薬は、市販元から得たものをそのまま使用した。ジメチルホルムアミド、２−プロパノール、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、及びジクロロメタンを反応溶媒として用いる場合には、それらはＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウィスコンシン州）により供給される無水グレードのものである。用語「濃縮」及び「共沸」は、４５℃より低い浴温で、回転式蒸発器上で、水アスピレーター圧力で溶媒を除去することを意味する。「０〜２０℃」又は「０〜２５℃」で行う反応は、最初に断熱した氷浴中で容器を冷やし、放置して数時間かけて室温まで暖めて実施することを意味する。省略記号の「ｍｉｎ．」及び「ｈ」は、それぞれ「分」及び「時間（ｈｏｕｒ）」を意味する。 Column chromatography was performed using Baker silica gel (40 μm) (JT Baker, Phillipsburg, NJ) or silica gel 60 (EM
Sciences, Gibbstown, NJ) was performed in a glass column under low nitrogen pressure. Circular chromatography is a chromatotron (trade name) (model 7924T, Harrison).
Research). Medium pressure chromatography was performed on a Flash 40 Biotage system (Biotage Inc, Dyax Corp., Charlottesville, VA). Unless otherwise specified, reagents obtained from commercial sources were used as they were. When dimethylformamide, 2-propanol, acetonitrile, methanol, tetrahydrofuran, and dichloromethane are used as reaction solvents, they are Aldrich Chemical.
Anhydrous grade supplied by Company (Milwaukee, Wis.). The terms “concentration” and “azeotrope” mean removal of the solvent with a water aspirator pressure on a rotary evaporator at a bath temperature below 45 ° C. The reaction carried out at “0 to 20 ° C.” or “0 to 25 ° C.” means that the container is first cooled in an insulated ice bath and allowed to warm to room temperature over several hours. The abbreviations “min.” And “h” mean “minute” and “hour”, respectively.

＜実施例１＞
《７−（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−ブチル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
メタノール（ＭｅＯＨ）２０ｍＬ中の７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製；１．１２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、４−ブチル−ベンズアルデヒド（０．９１５ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。０℃に冷却した後に、ＮａＢＨ_４（０．３４２ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１５分間攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ（１：１）で冷却し、そして真空条件下でメタノールを除去した。得られた残さをジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で希釈し、そしてその有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、工程Ａの標記化合物（１．４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０８−７．３８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ３０６（Ｍ＋１） <Example 1>
<< 7-((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-butyl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
7-Amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1; 1.12 g, 5.9 mmol), 4-butyl-benzaldehyde (0.915 g, 5.65 mmol), and triethylamine in 20 mL of methanol (MeOH) A solution of (0.83 mL, 5.98 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours. After cooling to 0 ° C., NaBH ₄ (0.342 g, 9.04 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture was cooled with NaHCO ₃ : H ₂ O (1: 1) and the methanol was removed under vacuum conditions. The resulting residue is diluted with dichloromethane (CH ₂ Cl ₂ ) and the organic solution is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under vacuum conditions. The title compound of step A (1.4 g) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.08-7.38 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.52-2.66 (m , 4H), 2.25 (t, 2H), 1.53-1.63 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 6H), 0.85 (t, 3H); MS306 ( M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の７−（４−ブチル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１の工程Ａで調製；０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製；０．０７０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてその有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、工程Ｂの標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），１．１０−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４４７（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 7-((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-Butyl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 1; 0.10 g, 0.33 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.85 g) in dichloromethane (3 mL) , 0.66 mmol), and a solution of pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2; 0.070 g, 0.33 mmol) was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with dichloromethane and the organic solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The product was purified by flash chromatography on silica gel (10% EtOAc / hexanes to 30% EtOAc / hexanes) to give the title compound of Step B.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.23 ( m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.10-1.58 (m, 12H), 0.87 (t, 3H); MS447 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−ヘプタン酸〉
メタノール（２ｍＬ）及び２Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の７−（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１の工程Ｂで調製；０．０４０ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。その混合物を２Ｎ−ＨＣｌで急冷し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．１２−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４３１（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 7-((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -heptanoic acid>
7-((4-Butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B of Example 1) in methanol (2 mL) and 2N NaOH (0.5 mL). A solution of 0.040 g, 0.158 mmol) was stirred overnight at room temperature. The mixture was quenched with 2N HCl and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with 1N HCl and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The product was purified by flash chromatography on silica gel (2% methanol / dichloromethane to 5% methanol / dichloromethane) to give the title compound (42 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ9.09 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.09 ( m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.12-1.58 (m , 12H), 0.88 (t, 3H); MS431 (M-1)

〔実施例１ａ〜１ａｎ〕
反応時間、温度、及び試薬を記載のとおりに変化させ、実施例１の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例１ａ〜１ａｎを調製した。 [Examples 1a to 1an]
Examples 1a-1an were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 1 with the reaction time, temperature, and reagents varied as described.

〔実施例１ａ〕
《７−（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−ヘプタン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４３０（Ｍ−１） Example 1a
<< 7- (Benzenesulfonyl- (4-butyl-benzyl) -amino) -heptanoic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (d, 2H), 7.51-759 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.08-1.15 (m, 4H), 0.91 (t, 3H); MS430 (M-1)

〔実施例１ｂ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．３７（ｍ，９Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４４８（Ｍ−１） [Example 1b]
<< (3-(((1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.01- 7.37 (m, 9H), 6.77 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s , 2H); MS448 (M-1)

〔実施例１ｃ〕
《（３−（（（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，１２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４６１（Ｍ−１） Example 1c
<< (3-(((5-phenyl-furan-2-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 12H), 6.42 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS461 (M-1)

〔実施例１ｄ〕
《（３−（（（５−ベンジル−ピリジン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．３４（ｍ，１０Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８６（Ｍ−１） [Example 1d]
<< (3-(((5-Benzyl-pyridin-2-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.44 ( d, 1H), 7.04-7.34 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s) , 2H); MS486 (M-1)

〔実施例１ｅ〕
《３−（（（４−フェネチルスルファニル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝４時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．９０−７．３８（ｍ，１５Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５３１（Ｍ−１） Example 1e
<< 3-(((4-Phenethylsulfanyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Process A: Reaction time = 4 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.00 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 6.90-7.38 (m, 15H), 4.31 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (t, 2H); MS531 (M-1)

〔実施例１ｆ〕
《（３−（（（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ） [Example 1f]
<< (3-(((3-hydroxy-4-propoxy-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.13- 7.23 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.55-6.68 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)

〔実施例１ｑ〕
《（３−（（（４−ペンチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，６Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４６５（Ｍ−１） [Example 1q]
<< (3-(((4-pentyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14- 7.26 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 6H), 4.35 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1 .56 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, 3H); MS465 (M-1)

〔実施例１ｈ〕
《（３−（（（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．９１−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ４８８（Ｍ−１） [Example 1h]
<< (3-(((4-methylsulfamoyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.53 to 7.64 (m, 3H), 6.91-7.26 (m, 6H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); MS488 (M-1)

〔実施例１ｉ〕
《（３−（（（４−イソプロポキシ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ４５３（Ｍ−１） [Example 1i]
<< (3-(((4-Isopropoxy-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.94- 7.25 (m, 6H), 6.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 1.29 (t , 6H); MS453 (M-1)

〔実施例１ｊ〕
《（３−（（（４−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝３．５時間（室温）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４３５（Ｍ−１） [Example 1j]
<< (3-(((4-Chloro-thiophen-2-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step A: Reaction time = 3.5 hours (room temperature)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20- 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s , 2H), 3.60 (s, 2H); MS435 (M-1)

〔実施例１ｋ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６９５−７．０２（ｍ，６Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４９５（Ｍ−１） [Example 1k]
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(4-nitro-benzenesulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.23 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 695-7.02 (m, 6H) ), 4.32 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.89 (T, 3H); MS495 (M-1)

〔実施例１ｌ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．８４（ｍ，３Ｈ），６．８９−７．２４（ｍ，８Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４７５（Ｍ−１） Example 1l
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(4-cyano-benzenesulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.21 (d, 1H), 7.67-7.84 (m, 3H), 6.89-7.24 (m, 8H), 4.46 (s , 1H), 4.38 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.55 (m, 2H), 1 .58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.89 (t, 3H); MS475 (M-1)

〔実施例１ｍ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．２４（ｍ，１０Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ４６８（Ｍ−１） [Example 1m]
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(3-fluoro-benzenesulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.92-7.24 (m, 10H), 4.29 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H); MS468 (M-1) )

〔実施例１ｎ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９４−７．１６（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ５３３（Ｍ−１） [Example 1n]
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(5-pyridin-2-yl-thiophen-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 6H), 6.94-7.16 (m, 6H), 4.29 (d , 4H), 3.55 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS533 (M-1)

〔実施例１ｏ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８７−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４６４（Ｍ−１） [Example 1o]
<< (3-(((4-butyl-benzyl)-(toluene-4-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.71 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.87-7 .01 (m, 2H), 4.26 (d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS464 (M-1)

〔実施例１ｐ〕
《（３−（（（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４５３（Ｍ−１） [Example 1p]
<< (3-(((2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.14- 7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.35 (s , 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.55 (s, 2H); MS453 (M-1)

〔実施例１ｑ〕
《（３−（（ベンゾフラン−２−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．４２（ｍ，９Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ４３５（Ｍ−１） [Example 1q]
<< (3-((Benzofuran-2-ylmethyl- (pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.11-7.42 (m, 9H), 6.44 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.59 (s, 1H); MS435 (M-1)

〔実施例１ｒ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．２６（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｄ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４５４（Ｍ−１） [Example 1r]
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 699-7.26 (m, 8H), 4.33 (d, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t , 3H); MS454 (M-1)

〔実施例１ｓ〕
《（３−（（（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．４５（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４６１（Ｍ−１） [Example 1s]
<< (3-(((4-imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.45 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.19 (T, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (m, 4H) , 4.70 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (s, 2H); MS461 (M-1)

〔実施例１ｔ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７３（Ｍ−１） [Example 1t]
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.47 ( m, 1H), 7.06-7.25 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s) , 2H); MS473 (M-1)

〔実施例１ｕ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ） [Example 1u]
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.63 ( d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07-7.27 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (s) , 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 2H)

〔実施例１ｖ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８３（Ｍ−１） [Example 1v]
<< (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07- 7.25 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s , 2H); MS483 (M-1)

〔実施例１ｗ〕
《（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ａ：反応時間＝４時間（室温）。工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ４３８（Ｍ−１） [Example 1w]
<< (3-(((4-Dimethylamino-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Process A: Reaction time = 4 hours (room temperature). Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.09 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 7H), 6.65 ( d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.89 (s, 6H); MS438 (M-1)

〔実施例１ｘ〕
《（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，４Ｈ），１．３７（ｔ，４Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ４９５（Ｍ＋１），４９３（Ｍ−１） [Example 1x]
<< (3-(((4-cyclohexyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 ( t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (d, 4H), 1.37 (t, 4H), 1.23 (m , 1H); MS 495 (M + 1), 493 (M-1)

〔実施例１ｙ〕
《（３−（（（２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５１１（Ｍ＋１），５０９（Ｍ−１） [Example 1y]
<< (3-(((2- (3,5-dichloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 ( m, 1H), 6.82-6.91 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (t , 2H), 3.54 (t, 2H); MS511 (M + 1), 509 (M-1)

〔実施例１ｚ〕
《（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ４５６（Ｍ＋１），４５４（Ｍ−１） [Example 1z]
<< (3-(((4-Dimethylamino-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.91 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16 ( t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 2.91 (s, 6H); MS 456 (M + 1), 454 (M-1)

〔実施例１ａａ〕
《（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４６９（Ｍ＋１），４６７（Ｍ−１） [Example 1aa]
<< (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 ( m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.27 (s, 9H); MS469 (M + 1), 467 (M-1)

〔実施例１ａｂ〕
《（３−（（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４７５（Ｍ＋１），４７３（Ｍ−１） Example 1ab
<< (3-(((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 ( m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.68 (m, 2H); MS475 (M + 1), 473 (M-1)

〔実施例１ａｃ〕
《（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４６９．９（Ｍ−１） [Example 1ac]
<< (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.66 (s, 1H), 7.08-7.31 (m, 6H), 6.70-6.78 (m, 3H), 4.54 (s , 2H), 4.35 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); MS469.9 (M-1)

〔実施例１ａｄ〕
《（３−（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），６．９７−７．２５（ｍ，８Ｈ），４．３６（ｄ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ４７６．９（Ｍ−１） [Example 1ad]
<< (3-(((4-cyclohexyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.97- 7.25 (m, 8H), 4.36 (d, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1 .24-1.36 (m, 5H); MS 476.9 (M-1)

〔実施例１ａｅ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４９０（Ｍ−１） [Example 1ae]
<< (3-(((1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-phenoxy-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.06-7.37 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H); MS490 (M-1)

〔実施例１ａｆ〕
《（３−（（（４−フェノキシ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｄ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） [Example 1af]
<< (3-(((4-phenoxy-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.00 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.35 ( m, 1H), 6.86-7.32 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 4.37 (d, 4H), 3.54 (s, 2H); MS487 (M-1) )

〔実施例１ａｇ〕
《（３−（（（４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．２６（ｍ，７Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４７８（Ｍ−１） [Example 1ag]
<< (3-(((4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.96- 7.26 (m, 7H), 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.11 (m , 2H); MS478 (M-1)

〔実施例１ａｈ〕
《（３−（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４３９（Ｍ−１） [Example 1ah]
<< (3-((Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- (pyridin-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.14- 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.34 (s , 2H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); MS439 (M-1)

〔実施例１ａｉ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．５４（ｍ，１１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７６（Ｍ−１） [Example 1ai]
<< (3-(((1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
Step B: N, N-diisopropylethylamine was replaced with triethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.05-7.54 (m, 11H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); MS476 (M-1)

〔実施例１ａｊ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ） [Example 1aj]
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.45 (D, 2H), 7.05-7.16 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.45 (s, 2H)

〔実施例１ａｋ〕
《（３−（（（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ） [Example 1ak]
<< (3-(((4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8. 57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (m, 2H) ), 7.05 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)

〔実施例１ａｌ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．０３（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７６（Ｍ−１） [Example 1al]
<< (3-(((1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22- 7.03 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s , 2H); MS476 (M-1)

〔実施例１ａｍ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−６．９６（ｍ，１３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４６４（Ｍ−１） [Example 1am]
<< (3-(((4-Butyl-benzyl) -phenylmethanesulfonyl-amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.31-6.96 (m, 13H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS464 (M-1) )

〔実施例１ａｎ〕
《５−（３−（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
工程Ａ：トリエチルアミンをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ） [Example 1an]
<< 5- (3-((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
Step A: Triethylamine was replaced with N, N-diisopropylethylamine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.18 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73-7.20 (m, 8H), 6.60 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H)

〔実施例２〕
《（３−（（（２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
〈工程Ａ：アルキル化：（３−（（（２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．０１６ｇ，０．３９９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸メチルエステル（調製例１４で調製，０．０９６ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてその反応物を室温で３０分間攪拌した。０℃に冷却した後に、１−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−ベンゼン（調製例２９で調製，０．０９４ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で一晩攪拌した。真空条件下でＤＭＦを除去した。残さを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、そしてその有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．５％メタノール／ジクロロメタンから２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、工程Ａの標記化合物（０．０２５ｇ）を得た。
ＭＳ４７５（Ｍ＋１） [Example 2]
<< (3-(((2- (3-Chloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
<Step A: Alkylation: (3-(((2- (3-Chloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid methyl ester]
To a solution of sodium hydride (60% in mineral oil, 0.016 g, 0.3996 mmol) in DMF (2 mL) was added (3-((pyridine-3-sulfonylamino) -methyl) -phenyl) -acetic acid methyl ester ( (Prepared in Preparative Example 14, 0.096 g, 0.333 mmol) was added at 0 ° C. and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling to 0 ° C., 1- (2-bromo-ethoxy) -3-chloro-benzene (prepared in Preparation 29, 0.094 g, 0.399 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. did. DMF was removed under vacuum conditions. The residue was diluted with ethyl acetate (EtOAc) and the organic solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on silica gel (0.5% methanol / dichloromethane to 2% methanol / dichloromethane) to give the title compound of Step A (0.025 g).
MS475 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−（（（２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸〉
メタノール（２ｍＬ）及び２Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例２の工程Ａの化合物（０．０２５ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。その混合物を２Ｎ−ＨＣｌで急冷し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ４９５（Ｍ−２） <Step B: Ester hydrolysis: (3-(((2- (3-chloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid>
A solution of the compound of Example 2, Step A (0.025 g, 0.053 mmol) in methanol (2 mL) and 2N NaOH (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with 2N HCl and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with 1N HCl and water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The product was purified by flash chromatography on silica gel (2% methanol / dichloromethane to 5% methanol / dichloromethane) to give the title compound (20 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08- 7.27 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (t , 2H), 3.59 (s, 4H); MS495 (M-2)

〔実施例２ａ〜２ｃ〕
実施例２の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例２ａ〜２ｃを調製した。 [Examples 2a to 2c]
Examples 2a-2c were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 2.

〔実施例２ａ〕
《トランス−（３−（（（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ） Example 2a
<< trans- (3-(((3- (3,5-dichloro-phenyl) -allyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.08 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.12- 7.28 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.93 (d , 2H), 3.58 (s, 2H)

〔実施例２ｂ〕
《（３−（（（２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ） [Example 2b]
<< (3-(((2- (3,5-dichloro-phenoxy) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.96 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24- 7.09 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (s) , 2H), 3.31 (m, 2H)

〔実施例２ｃ〕
《（３−（（（４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，８Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ） Example 2c
<< (3-(((4- (1-hydroxy-hexyl) -benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.91 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.16- 6.99 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.43 (m, 2H), 1.70 (m , 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 8H), 0.82 (t, 3H)

〔実施例３〕
《５−（３−（（２−ベンジルスルファニル−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：５−（３−（２−ベンジルスルファニル−エチルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例１の工程Ａと同様の方法で、工程Ａを実施した。 Example 3
<< 5- (3-((2-benzylsulfanyl-ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Reductive amination: 5- (3- (2-benzylsulfanyl-ethylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
Step A was performed in the same manner as in Step A of Example 1.

〈工程Ｂ：アミド形成：５−（３−（（２−ベンジルスルファニル−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いること以外は、実施例１の工程Ｂと同様の方法で、工程Ｂを実施した。 <Step B: Amide formation: 5- (3-((2-benzylsulfanyl-ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
Step B was performed in the same manner as in Step B of Example 1, except that triethylamine was used instead of N, N-diisopropylethylamine.

〈工程Ｃ：エステル加水分解：５−（３−（（２−ベンジルスルファニル−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸・ＴＦＡ〉
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（３−（（２−ベンジルスルファニル−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３の工程Ｂで調製；０．０３８ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温に暖め、そして１時間攪拌した。ジクロロメタン及びＴＦＡを留去し、ジクロロメタンを加えて共沸して、標記化合物（４６．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ４７５（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 5- (3-((2-benzylsulfanyl-ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid / TFA>
5- (3-((2-Benzylsulfanyl-ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (of Example 3) in dichloromethane (1 mL) Prepared in Step B; 0.038 g) was cooled to 0 ° C. and TFA (1 mL) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Dichloromethane and TFA were distilled off, dichloromethane was added and azeotroped to obtain the title compound (46.3 mg).
MS475 (M-1)

以下に記載の変化を加え、実施例３の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から、実施例３ａ〜３ｉを調製した。 Examples 3a-3i were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 3 with the changes described below.

〔実施例３ａ〕
《５−（３−（（２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９７，４９９（Ｍ＋） Example 3a
<< 5- (3-((2- (3-Chloro-phenylsulfanyl) -ethyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (S, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.16-3.35 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.89 (t, 2H); MS497, 499 (M +)

〔実施例３ｂ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・２ＴＦＡ》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４９４（Ｍ−１） [Example 3b]
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid 2TFA
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.40 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10 ( s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS494 (M-1 )

〔実施例３ｃ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・２ＨＣｌ》
１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．００（ｄ，２Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ） Example 3c
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid.2HCl >>
The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.00 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.08 (t, 1H), 7.60 (T, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (m, 3H), 4.65 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)

〔実施例３ｄ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・２ＴＦＡ》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ４９８（Ｍ＋） [Example 3d]
<< (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid, 2TFA
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (D, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); MS498 (M +)

〔実施例３ｅ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
工程Ａにおいてトリエチルアミンを使用しなかった。１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
ＭＳ４９０（Ｍ＋１），４８８（Ｍ−１） Example 3e
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
Triethylamine was not used in Step A. The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
MS490 (M + 1), 488 (M-1)

〔実施例３ｆ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
工程Ａにおいてトリエチルアミンを使用しなかった。１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
ＭＳ４９３（Ｍ＋１），４９１（Ｍ−１） [Example 3f]
<< (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
Triethylamine was not used in Step A. The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
MS493 (M + 1), 491 (M-1)

〔実施例３ｇ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
工程Ａにおいてトリエチルアミンを使用しなかった。１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
ＭＳ４９０（Ｍ＋１），４８８（Ｍ−１） [Example 3g]
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
Triethylamine was not used in Step A. The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
MS490 (M + 1), 488 (M-1)

〔実施例３ｈ〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
工程Ａにおいてトリエチルアミンを使用しなかった。１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
ＭＳ４９３（Ｍ＋１），４９１（Ｍ−１） [Example 3h]
<< (3-(((1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
Triethylamine was not used in Step A. The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
MS493 (M + 1), 491 (M-1)

〔実施例３ｉ〕
《（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
工程Ａにおいてトリエチルアミンを使用しなかった。１Ｎ−ＨＣｌ（２等量）中で攪拌し、続いて水を除去し、そして真空条件下で乾燥させることによって、前記ＴＦＡ塩を標記ＨＣｌ塩に変換した。
ＭＳ４９０（Ｍ＋１），４８８（Ｍ−１） Example 3i
<< (3-(((Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
Triethylamine was not used in Step A. The TFA salt was converted to the title HCl salt by stirring in 1N HCl (2 equivalents) followed by removal of water and drying under vacuum.
MS490 (M + 1), 488 (M-1)

〔実施例４〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：スルホンアミド形成：５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例８で調製，０．０８５５ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５４１ｇ０．５３４ｍｍｏｌ）、及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製，０．０５７２ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の０℃で組み合わせた溶液を、室温で一晩攪拌した。その有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体として工程Ａの標記化合物を得た。
ＭＳ４９４（Ｍ＋１） Example 4
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Sulfonamide formation: 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester >
5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in dichloromethane (10 mL) (prepared in Preparation 8, 0.0855 g,. 243 mmol), triethylamine (0.0541 g 0.534 mmol), and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2, 0.0572 g, 0.267 mmol) were stirred overnight at room temperature. did. The organic solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate (NaHCO ₃ ), and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound of Step A as an oil. It was.
MS494 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸〉
エタノール（ＥｔＯＨ）５ｍＬ及び１Ｎ−ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ）中の５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４の工程Ｂで調製，０．１１９ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をｐＨ６．２に調整し、そして層を分離した。その有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．３０−７．６０（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４７８（Ｍ＋１），４７６（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid>
5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl)-in 5 mL of ethanol (EtOH) and 1N NaOH (0.72 mL)- A solution of thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Step B of Example 4, 0.119 g, 0.241 mmol) was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was adjusted to pH 6.2 and the layers were separated. The organic solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (16 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.00 (d, 1H, J = 8), 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.30-7.60 (m, 6H), 6 .75 (d, 1H, J = 4), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.70 -2.00 (m, 4H); MS478 (M + 1), 476 (M-1)

〔実施例４ａ〜４ｈ〕
実施例４の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例４ａ〜４ｈを調製した。 [Examples 4a to 4h]
Examples 4a-4h were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 4.

〔実施例４ａ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７），７．００−７．４０（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５０８（Ｍ＋１），５０６（Ｍ−１） Example 4a
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.40 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .89 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.50 (t, 2H, J = 7), 1.70-2.00 (M, 2H); MS508 (M + 1), 506 (M-1)

〔実施例４ｂ〕
《５−（３−（（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．００−７．７０（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５３６（Ｍ＋），５３５（Ｍ−１） [Example 4b]
<< 5- (3-((Benzo [1,2,5] thiadiazole-4-sulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.00-7.70 (m, 8H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3.05 (m, 4H), 2.90 (t , 2H, J = 7), 2.54 (t, 2H, J = 7), 1.72-1.92 (m, 2H); MS536 (M +), 535 (M-1)

〔実施例４ｃ〕
《５−（３−（ベンゼンスルホニル−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７０−７．９２（ｍ，１１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５７８（Ｍ＋１），５７６（Ｍ−１） Example 4c
<< 5- (3- (benzenesulfonyl- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.70-7.92 (m, 11H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); MS578 (M + 1), 576 (M-1)

〔実施例４ｄ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．４０（ｍ，９Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．００（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４９０（Ｍ−１） [Example 4d]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl) -phenylmethanesulfonyl-amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 9H), 6.85 (d, 1H, J = 4), 3 .00 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H); MS 490 (M-1)

〔実施例４ｅ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−フラン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０４（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４６３（Ｍ＋１），４６１（Ｍ−１） Example 4e
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -propyl) -furan-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 6), 7.50 (m, 1H), 6.80-7.04 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.62-2.00 (m, 4H); MS463 (M + 1), 461 (M-1)

〔実施例４ｆ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），７．００−８．００（ｍ，１１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５２８．９（Ｍ＋１） [Example 4f]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(naphthalene-2-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.40 (d, 1H, J = 2), 7.00-8.00 (m, 11H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.80-2.00 (m, 2H); MS 528.9 (M + 1)

〔実施例４ｇ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ナフタレン−１−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），６．９５−８．２２（ｍ，１１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．７２−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ５２８．９（Ｍ＋１） [Example 4g]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(naphthalene-1-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.60 (d, 1H, J = 5), 6.95-8.22 (m, 11H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J = 7), 1.72-1.95 (m, 4H); MS 528.9 (M + 1)

〔実施例４ｈ〕
《５−（３−（（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ５５６（Ｍ＋１），５５４（Ｍ−１） [Example 4h]
<< 5- (3-((2-acetylamino-4-methyl-thiazole-5-sulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.61 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 3.60 (d, 1H, J = 3.8) , 2.80 (t, 2H, J = 7.0), 2.60 (t, 2H, J = 6.8), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1 .70-2.00 (m, 4H); MS556 (M + 1), 554 (M-1)

[実施例５]
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例８で調製，０．０７５ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０４８３ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）、及びニコチン酸（０．０２８９ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。その混合物をろ過し、そしてろ液を真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてろ過することによって不溶物を除去した。その有機溶液を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体として工程Ａの標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ４５７（Ｍ＋） [Example 5]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Amide formation: 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in dichloromethane (10 mL) (prepared in Preparation 8, 0.075 g,. 213 mmol), DCC (0.0483 g, 0.234 mmol), and nicotinic acid (0.0289 g, 0.234 mmol) were stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum conditions. The residue was dissolved in ethyl acetate (15 mL) and the insoluble material was removed by filtration. The organic solution was washed with water followed by brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound of Step A (113 mg) as an oil.
MS457 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解〉
実施例４の工程Ｂの方法と同様の方法によって、工程Ｂを実施した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．８０−７．７０（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４４３（Ｍ＋１），４４１（Ｍ−１） <Process B: Ester hydrolysis>
Step B was carried out in the same manner as in Step B of Example 4.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.60 (d, 1H, J = 8), 6.80-7.70 (m, 8H), 6.60 (d, 1H, J = 4), 3 .25 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 4H); MS 443 (M + 1), 441 (M-1)

〔実施例５ａ〜５ｂ〕
実施例５の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例５ａ〜５ｂを調製した。 [Examples 5a to 5b]
Examples 5a-5b were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 5.

〔実施例５ａ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−２−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．８０（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５７（Ｍ＋１），４５５（Ｍ−１） Example 5a
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(pyridin-2-yl-acetyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.60 (m, 1H), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.60 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS457 (M + 1), 455 (M-1) )

〔実施例５ｂ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５７（Ｍ＋１），４５５（Ｍ−１） [Example 5b]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(pyridin-3-yl-acetyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.60-7.80 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.70 (d, 1H, J = 4), 3 .60 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H) MS457 (M + 1), 455 (M-1)

〔実施例６〕
《５−（３−（（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：５−（３−（（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例９で調製，０．１０ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製し、そしてその溶液１ｍＬ（０．０１０ｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）を１ドラム瓶に入れた。これに、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ，０．０５６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．００５９ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、そしてジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を５．５％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で２回洗浄し、そして飽和重炭酸塩溶液（３ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、工程Ａの標記化合物（１０ｍｇ）を得た。 Example 6
<< 5- (3-((2-chloro-benzenesulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Amide formation: 5- (3-((2-chloro-benzenesulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert- Butyl ester>
5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared in Preparative Example 9, 0.10 g, in dichloromethane (10 mL) 0.254 mmol) stock solution was prepared and 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol) of the solution was placed in a 1 drum bottle. To this was added triethylamine (0.78 mL, 0.056 mmol) and 2-chloro-benzenesulfonyl chloride (0.0059 g, 0.028 mmol). The reaction was stirred at room temperature overnight and diluted with dichloromethane (2 mL). The organic solution was washed twice with 5.5% aqueous HCl (3 mL) and twice with saturated bicarbonate solution (3 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound of Step A (10 mg).

〈工程Ｂ：エステル加水分解：５−（３−（（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸〉
４Ｎ−ＨＣｌ（１，４ジオキサン中３ｍＬ）中の５−（３−（（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６の工程Ａで調製；０．０１０ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液及び前記反応物を、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーによって反応が完了したことを決定するまで、ＨＣｌ（ｇ）を通気した。その反応混合物を、真空条件下で濃縮した。得られた有機残さをＣＣｌ_４と共沸して、粉末（５ｍｇ）を生成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．７２（ｍ，８Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５０９．９（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 5- (3-((2-chloro-benzenesulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid>
5- (3-((2-chloro-benzenesulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene in 4N HCl (3 mL in 1,4 dioxane) A solution of 2-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 6; 0.010 g, 0.010 mmol) and the reaction were stirred overnight at room temperature. HCl (g) was bubbled until it was determined by thin layer chromatography that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under vacuum conditions. The resulting organic residue was azeotroped with CCl ₄ to produce a powder (5 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.00 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.72 (m, 8H), 6.75 (d, 1H, J = 4), 3 20-3.40 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1. 20 (m, 2H); MS 509.9 (M-1)

〔実施例６ａ〜６ｊ〕
実施例６の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例６ａ〜６ｊを調製した。 [Examples 6a to 6j]
Examples 6a-6j were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 6.

〔実施例６ａ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７），７．００−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５０６．１（Ｍ＋１），５０４．１（Ｍ−１） Example 6a
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(2,5-dimethyl-benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.40 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .32 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS 506.1 (M + 1), 504.1 (M-1)

〔実施例６ｂ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８０−７．９２（ｍ，９Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５９４．０（Ｍ−１＋Ｃｌ） [Example 6b]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinazoline-6-sulfonyl) -amino) -propyl) -Thiophene-2-carboxylic acid
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.80-7.92 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 1.75-2.00 (m , 4H), 1.20 (m, 2H); MS594.0 (M-1 + Cl)

〔実施例６ｃ〕
《５−（３−（（４−（２−カルボキシ−ベンゾイルアミノ）−ブタン−１−スルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４５−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１０Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ６２０．１（Ｍ−１） Example 6c
<< 5- (3-((4- (2-carboxy-benzoylamino) -butane-1-sulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophen-2- carboxylic acid"
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 6), 7.62 (d, 1H, J = 4), 7.55 (d, 1H, J = 8), 7 .45-7.20 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 10H), 3.22 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) ), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.22 (m, 2H); MS 620.1 (M-1)

〔実施例６ｄ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０−７．９２（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｍ，７Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５８７．１（Ｍ−１） [Example 6d]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(4- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazine-2- Yl) -benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.60-7.92 (m, 4H), 6.80 (m, 7H), 3.22 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS 587.1 (M-1)

〔実施例６ｅ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（２−メトキシカルボニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．７０（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５３４．１（Ｍ−１） [Example 6e]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(2-methoxycarbonyl-benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.85 (d, 1H, J = 4), 3 .90 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 4H), 1. 20 (m, 2H); MS 534.1 (M-1)

〔実施例６ｆ〕
《５−（３−（（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．７０（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５５７．９（Ｍ＋１），５５５．９（Ｍ−１） [Example 6f]
<< 5- (3-((4-Bromo-benzenesulfonyl)-(3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .10 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); MS557.9 (M + 1) , 555.9 (M-1)

〔実施例６ｇ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．８０（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ５４８（Ｍ＋１） [Example 6g]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(4- (1,1-dimethyl-propyl) -benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.95 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1. 55 (m, 2H), 0.60 (t, 3H, J = 7); MS548 (M + 1)

〔実施例６ｈ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９５−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４９５（Ｍ−１） [Example 6h]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.95-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 8), 6.75 (d, 1H, J = 8), 2 .91 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1. 20 (m, 2H); MS495 (M-1)

〔実施例６ｉ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５３８．１（Ｍ＋１），５３６．１（Ｍ−１） [Example 6i]
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl)-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 4 .00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.70-2. 00 (m, 2H); MS 538.1 (M + 1), 536.1 (M-1)

〔実施例６ｊ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．００−８．００（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４９４．１（Ｍ−１） [Example 6j]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(2-fluoro-benzenesulfonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.00-8.00 (m, 9H), 6.80 (d, 1H, J = 7.2), 3.30 (m, 4H), 2.85 (M, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS494.1 (M-1)

〔実施例７〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−エチル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：イソシアネート添加：５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−エチル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例９で調製，０．１０ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製し、そして１ｍＬ（０．０１０ｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）を１ドラム瓶に入れた。トリエチルアミン（０．７ｍＬ，０．０５１ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（０．００４ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で一晩攪拌した。その溶液をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を５．５％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で２回洗浄し、続いて飽和重炭酸塩溶液（３ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、工程Ａの標記化合物（１０ｍｇ）を得た。 Example 7
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-ethyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Isocyanate addition: 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-ethyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared in Preparative Example 9, 0.10 g, in dichloromethane (10 mL) 0.254 mmol) stock solution was prepared and 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol) was placed in a 1 drum bottle. Triethylamine (0.7 mL, 0.051 mmol) and ethyl isocyanate (0.004 g, 0.051 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was diluted with dichloromethane (2 mL). The organic solution was washed twice with 5.5% aqueous HCl (3 mL) followed by twice with saturated bicarbonate solution (3 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound of Step A (10 mg).

〈工程Ｂ：エステル加水分解〉
実施例６の工程Ｂの方法と同様の方法によって、工程Ｂを実施した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ４０９．１（Ｍ＋１），４０７．１（Ｍ−１） <Process B: Ester hydrolysis>
Step B was carried out in the same manner as in Step B of Example 6.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7) MS409.1 (M + 1), 407.1 (M-1)

〔実施例７ａ〜７ｊ〕
実施例７の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例７ａ〜７ｊを調製した。 [Examples 7a to 7j]
Examples 7a-7j were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 7.

〔実施例７ａ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−イソプロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ４２３．１（Ｍ＋１），４２１．１（Ｍ−１） Example 7a
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-isopropyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H), 1.05 (d, 6H, J = 7) MS423.1 (M + 1), 421.1 (M-1)

〔実施例７ｂ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７），７．００−７．５０（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５７．１（Ｍ＋１），４５５．２（Ｍ−１） Example 7b
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-phenyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, 1H, J = 7), 7.00-7.50 (m, 9H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS 457.1 (M + 1), 455.2 ( M-1)

〔実施例７ｃ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８０−７．６０（ｍ，９Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ５２７．０（Ｍ＋１），５２５．０（Ｍ−１） Example 7c
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.80-7.60 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 4H); MS 527.0 (M + 1), 525.0 (M-1)

〔実施例７ｄ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−プロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ４２３（Ｍ＋１），４２１（Ｍ−１） [Example 7d]
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-propyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 20-3.30 (m, 5H), 2.95 (t, 2H, J = 7), 2.60 (t, 2H, J = 7), 1.70-2.00 (m, 4H) , 0.95 (t, 3H, J = 7); MS 423 (M + 1), 421 (M-1)

〔実施例７ｅ〕
《５−（３−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９−２．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４９１（Ｍ＋１），４８９（Ｍ−１） Example 7e
<< 5- (3- (3- (4-Chloro-phenyl) -1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 8H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .22 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.69-2.02 (m, 4H); MS491 (M + 1), 489 (M-1)

〔実施例７ｆ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ５２７（Ｍ＋１），５２５．１（Ｍ−１） [Example 7f]
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (2,3-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (bs, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H); MS 527 (M + 1), 525.1 (M-1)

〔実施例７ｇ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ５２７．１（Ｍ＋１），５２５．１（Ｍ−１） [Example 7g]
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 527.1 (M + 1), 525.1 ( M-1)

〔実施例７ｈ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４９３．１（Ｍ＋１），４９１．１（Ｍ−１） [Example 7h]
<< 5- (3- (1- (3- (3-Chloro-phenyl) -propyl) -3- (2,6-difluoro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H); MS493.1 (M + 1), 491.1 ( M-1)

〔実施例７ｉ〕
《５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．６０（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４７５．１（Ｍ＋１），４７３．１（Ｍ−１） Example 7i
<< 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (4-fluoro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.60 (m, 8H), 6.80 (bs, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS 475.1 (M + 1), 473.1 (M-1)

〔実施例７ｊ〕
《５−（３−（３−ブチル−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８）；ＭＳ４３７．２（Ｍ＋１），４３５．２（Ｍ−１） [Example 7j]
<< 5- (3- (3-butyl-1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.80 (bs, 1H), 3.20 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 6.8); MS 437.2 ( M + 1), 435.2 (M-1)

〔実施例８〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−エチル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例９で調製，０．１０ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製し、そして１ｍＬ（０．０１０ｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）を１ドラム瓶に入れた。トリエチルアミン（０．７ｍＬ，０．０５１ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（０．００４ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、そしてその有機溶液を５．５％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で２回洗浄し、続いて飽和重炭酸塩溶液（３ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、工程Ａの標記化合物（１０ｍｇ）を得た。 Example 8
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Amide formation: 5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-ethyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared in Preparative Example 9, 0.10 g, in dichloromethane (10 mL) 0.254 mmol) stock solution was prepared and 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol) was placed in a 1 drum bottle. Triethylamine (0.7 mL, 0.051 mmol) and ethyl isocyanate (0.004 g, 0.051 mmol) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with dichloromethane (2 mL) and the organic solution was washed twice with 5.5% aqueous HCl (3 mL) followed by twice with saturated bicarbonate solution (3 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound of Step A (10 mg).

〈工程Ｂ：エステル加水分解〉
実施例６の工程Ｂの方法と同様の方法によって、工程Ｂを実施した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４３５．１（Ｍ＋１），４３３．２（Ｍ−１） <Process B: Ester hydrolysis>
Step B was carried out in the same manner as in Step B of Example 6.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 8H), 1.20 (m, 4H); MS435. 1 (M + 1), 433.2 (M-1)

〔実施例８ａ〜８ｃ〕
実施例８の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例８ａ〜８ｃを調製した。 [Examples 8a to 8c]
Examples 8a-8c were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 8.

〔実施例８ａ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５１．１（Ｍ＋１），４４９．２（Ｍ−１） Example 8a
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(morpholine-4-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.65 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .60 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H) MS451.1 (M + 1), 449.2 (M-1)

〔実施例８ｂ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ４２４（Ｍ＋１），４２２（Ｍ−１） [Example 8b]
<< 5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -isopropoxycarbonyl-amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.70 (d, 1H, J = 4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 4), 3 .20 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 6.7), 2.60 (t, 2H, J = 6.7), 1.80-2.00 (m, 4H) , 1.01 (d, 6H); MS424 (M + 1), 422 (M-1)

〔実施例８ｃ〕
《５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−プロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ４２４（Ｍ＋１），４２２．２（Ｍ−１） Example 8c
<< 5- (3-((3- (3-Chloro-phenyl) -propyl) -propoxycarbonyl-amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.70 (bs, 1H), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (bs, 1H), 4.00 (t, 2H, J = 6.8), 3.30 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 6H), 0.90 ( t, 3H, J = 7); MS424 (M + 1), 422.2 (M-1)

〔実施例９〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：（３−（（４−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
メタノール中の４−ブチル−ベンジルアミン（調製例１５で調製，０．９１８ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（０．７５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）中の４Ｎ−ＨＣｌに加え、続いて（３−ホルミル−フェニル）−酢酸メチルエステル（調製例１３で調製，０．５３４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＣＮＢＨ_３（０．１９４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で一晩攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして２Ｎ−ＮａＯＨを加えた。その有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン，５０％酢酸エチル，０．１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製して、工程Ａの標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０８−７．３８（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ３２６（Ｍ＋１） Example 9
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
<Step A: Reductive amination: (3-((4-butyl-benzylamino) -methyl) -phenyl) -acetic acid methyl ester>
A solution of 4-butyl-benzylamine (prepared in Preparative Example 15, 0.918 g, 6 mmol) in methanol was added to 4N HCl in dioxane (0.75 mL, 3 mmol) followed by (3-formyl-phenyl ) -Acetic acid methyl ester (prepared in Preparation Example 13, 0.534 g, 3.0 mmol) was added. NaCNBH ₃ (0.194 mL, 3 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate and 2N NaOH was added. The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The product was purified by flash chromatography (50% hexane, 50% ethyl acetate, 0.1% Et ₃ N) to give the title compound of Step A.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.08-7.38 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS 326 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂの方法と同様の方法によって工程Ｂを実施して、標記化合物を得た。 <Step B: Amide formation: (3-(((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid methyl ester>
Step B was performed by a method similar to the method of Step B of Example 1 to obtain the title compound.

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸〉
実施例１の工程Ｃの方法と同様の方法によって工程Ｃを実施して、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ） <Step C: ester hydrolysis: (3-(((4-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid>
Step C was performed by a method similar to the method of Step C of Example 1 to obtain the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.99 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.20- 7.25 (m, 2H), 6.95-7.19 (m, 6H), 4.33 (s, 4H), 3.3.54 (s, 2H), 2.54 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)

〔実施例９ａ〜９ｄ〕
実施例９の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例９ａ〜９ｄを調製した。 [Examples 9a to 9d]
Examples 9a-9d were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 9.

〔実施例９ａ〕
《（３−（（ベンゼンスルホニル−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｄ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４５０（Ｍ−１） Example 9a
<< (3-((Benzenesulfonyl- (4-butyl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (d, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 5H), 4.29 (d, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1 .30 (m, 2H), 0.90 (t, 2H); MS450 (M-1)

〔実施例９ｂ〕
《（３−（（（４−ブチル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．１４（ｍ，７Ｈ），４．２７（ｄ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４５６（Ｍ−１） Example 9b
<< (3-(((4-Butyl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.53 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89-7.14 (m, 7H), 4.27 (d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 2H); MS456 (M-1 )

〔実施例９ｃ〕
《（３−（（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０７（Ｍ−１） Example 9c
<< (3-(((4-acetylamino-benzenesulfonyl)-(4-butyl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.06 to 7.23 (m, 6H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.30 (d, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (m , 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 2H); MS507 (M-1)

〔実施例９ｄ〕
《（３−（（（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，６Ｈ），５３（ｄ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４．９２（Ｍ−１） Example 9d
<< (3-(((Benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl) -amino) -methyl) -phenyl) -acetic acid >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.94 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.90- 6.96 (m, 6H), 53 (d, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 2H) ), 0.88 (t, 2H); MS 4.92 (M-1)

〔実施例１０〕
《（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：（３−（（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル〉
実施例１の工程Ａの方法と同様の方法によって、工程Ａを実施した。 Example 10
<< (3-(((1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid / HCl >>
<Step A: Reductive amination: (3-((4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid t-butyl ester>
Step A was carried out in the same manner as in Step A of Example 1.

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを塩基として使用して、実施例１の工程Ｂの方法と同様の方法によって、工程Ｂを実施した。 <Step B: Amide Formation: (3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid tert- Butyl ester>
Step B was carried out in the same manner as in Step B of Example 1 except that triethylamine was used as the base instead of N, N-diisopropylethylamine.

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸・ＨＣｌ〉
ジエチルエーテル性１Ｎ−ＨＣｌ中の（３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０の工程Ｂで調製；０．０９４ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、沈殿が形成するように、２０分間攪拌した。その混合物に水（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）を加え、そしてその反応物を３時間攪拌した。真空条件下で溶媒を除去し、エタノールと共沸して、固形物として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０９（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ４９４（Ｍ＋１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-(((1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid. HCl>
(3-(((1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid tert in diethyl etheric 1N HCl A solution of the butyl ester (prepared in Step B of Example 10; 0.094 g, 0.17 mmol) was stirred for 20 minutes so that a precipitate formed. To the mixture was added water (1 mL) and dioxane (1 mL) and the reaction was stirred for 3 hours. The solvent was removed under vacuum and azeotroped with ethanol to give the title compound (54 mg) as a solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.09 (m, 2H), 8.95 (bs, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (S, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS494 (M + 1)

〔実施例１１ａ〜１１ｚ及び実施例１２ａ〜１２ｚ〕
反応時間、温度、及び試薬を記載のとおりに変化させ、実施例１の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例１１ａ〜１１ｚ及び実施例１２ａ〜１２ｚを調製した。 [Examples 11a to 11z and Examples 12a to 12z]
Examples 11a-11z and Examples 12a-12z were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 1 with the reaction time, temperature, and reagents varied as described.

〔実施例１１ａ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６２（Ｍ＋１） Example 11a
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and 4-pyrazin-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 27).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.66 ( m, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s) , 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS362 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０２（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.63 ( m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t , 2H); MS502 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ４８６（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
MS486 (M-1)

〔実施例１１ｂ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒド（調製例２３で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６１（Ｍ＋１） Example 11b
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation 44) and 4-pyridin-3-yl-benzaldehyde (preparation) The title compound of Step A was prepared from (prepared in Example 23).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.81 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.44 ( d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s) , 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS361 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０１（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.54 ( m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS501 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８５（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.14 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.63 ( m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS485 (M-1)

〔実施例１１ｃ〕
《７−［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の手順に従って、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２５で調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ３３３（Ｍ＋１） Example 11c
<< 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-thiazol-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
From the 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride salt (prepared in Preparation Example 1) and 4-thiazol-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 25), the title compound was prepared according to the procedure described in Step A of Example 1. Was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.82 ( s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS333 (M + 1)

〈工程Ｂ：スルホンアミド形成：７−［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って、７−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４７４（Ｍ＋１） <Step B: Sulfonamide Formation: 7-[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
Following the procedure described in Step B of Example 1, 7- (4-thiazol-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (Preparation Example 47) The title compound of Step B was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (d, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 ( m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS474 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って、７−［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(Pyridine-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the procedure described in Step C of Example 1, from 7-[(pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B) The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.48 ( m, 1H), 7.37 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.13 (m, 4H)

〔実施例１１ｄ〕
《（３−｛［（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って、｛３−［（４−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（実施例９の工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，８Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４７０（Ｍ＋１） [Example 11d]
<< (3-{[(4-Butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-Butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -acetic acid methyl ester>
Following the procedure described in Step B of Example 1, {3-[(4-butyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -acetic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 9) and 1-methyl-1H -The title compound of Step B was prepared from imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 8H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m , 2H), 0.91 (t, 3H); MS470 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って、（３−｛［（４−ブチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，８Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ４５４（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -acetic acid>
(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -methyl acetate according to the procedure described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15-6.99 (m, 8H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m , 2H), 0.91 (t, 3H); MS454 (M-1)

〔実施例１１ｅ〕
《３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２５で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６７（Ｍ＋１） Example 11e
<< 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and 4-thiazol-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 25).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.28- 7.09 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t , 2H); MS367 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
ＭＳ５１１（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion Acid methyl ester>
According to the method described in Step B of Example 1, 3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step A) and 1- The title compound of Step B was prepared from methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
MS511 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９５（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl)- Propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} The title compound was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.86 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 ( m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s , 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS495 (M-1)

〔実施例１１ｆ〕
《７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．６３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ３１６（Ｍ＋１） [Example 11f]
<< 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, from 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1) and 4-pyrazol-1-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 42), The title compound of Step A was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.45 ( m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.63-1.32 (m , 4H), 1.25 (m, 4H); MS316 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、７−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５７（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) and according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine and The title compound of Step B was prepared from pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 ( d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (m , 4H); MS457 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４４１（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B) The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 ( d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.17 (m, 4H); MS441 (M-1) )

〔実施例１１ｇ〕
《７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、７−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１１ｆの工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５７（Ｍ＋１） [Example 11g]
<< 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Amide formation: 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (Step A of Example 11f) according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. And the title compound of Step A was prepared from pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.70 (m, 1H), 799-7.87 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t , 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.25 (m, 4H); MS457 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４４１（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 7-[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B) The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.71 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60 ( d, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H); MS441 (M-1)

〔実施例１１ｈ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３５０（Ｍ＋１） [Example 11h]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature for 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and 4-pyrazol-1-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 42).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 ( m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS350 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９０（Ｍ＋１） <Step B: Amide Formation: 3- (3-{[Benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.31 (s , 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS490 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（選択したピーク）δ４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４７４（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (selected peaks) δ 4.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) MS474 (M-1)

〔実施例１１ｉ〕
《７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−ピリミジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２１で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ３２８（Ｍ＋１） Example 11i
<< 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, from 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1) and 4-pyrimidin-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 21), The title compound of Step A was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.85 ( s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 4H); MS 328 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、７−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４６９（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) and according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine and The title compound of Step B was prepared from pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (d, 1H), 8.80 (m, 3H), 8.37 (d, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.46 ( m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS469 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４５３（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 7-[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B), The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.08 (s, 1H), 8.82 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.48 ( m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.06 (m, 2H); MS453 (M-1)

〔実施例１１ｊ〕
《７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２５で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ３３３（Ｍ＋１） [Example 11j]
<< 7-[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-thiazol-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, from 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1) and 4-thiazol-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 25), The title compound of Step A was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.82 ( s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS333 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、７−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４７７（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 7-[(1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-Thiazol-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) and according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine and The title compound of Step B was prepared from 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.32 ( d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS477 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid>
7-[(1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester according to the method described in Step C of Example 1 (Step The title compound was prepared from (prepared in B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.24 (m , 2H), 1.16 (m, 2H)

〔実施例１１ｋ〕
《５−｛３−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：５−［３−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
トリエチルアミンに換えてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いること以外は実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例５で調製）及び４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２５で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ３７３（Ｍ＋１） [Example 11k]
<< 5- {3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Reductive amination: 5- [3- (4-thiazol-2-yl-benzylamino) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
5- (3-Amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (preparation example) using the method described in Step A of Example 1 except that N, N-diisopropylethylamine is used instead of triethylamine. The title compound of Step A was prepared from 4) and 4-thiazol-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 25).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.97-7.32 (m, 7H), 6.72 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s , 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.90 (m, 2H); MS373 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：５−｛３−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、５−［３−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
ＭＳ５１４（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 5- {3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
5- [3- (4-Thiazol-2-yl-benzylamino) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
MS514 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：５−｛３−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸〉
溶媒としてメタノールに換えてエタノールを用いる、実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、５−｛３−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１７−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４９８（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 5- {3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid>
5- {3-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] according to the method described in Step C of Example 1 using ethanol instead of methanol as solvent. The title compound was prepared from -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.12 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.17-7.21 (m, 9H), 6 .61 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 1.73 (m, 2H); MS498 (M-1)

〔実施例１１ｌ〕
《５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例８で調製，５１．５ｍｇ，０．１４６３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロライド（２２．６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温に暖め、そして４８時間攪拌した。反応物を還流温度で４８時間加熱し、そして追加のトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）及びシクロプロパンスルホニルクロライド（２２．６ｍｇ）を加えた。その反応物を還流温度で７．５時間加熱し、室温に冷却し、そして７２時間攪拌した。その反応物を還流温度で２４時間加熱した。その有機溶液を、水性５．５％ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで順に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮して、工程Ａの標記化合物（７８．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ４５６（Ｍ＋） [Example 11l]
<< 5- (3-{[3- (3-Chloro-phenyl) -propyl] -cyclopropanesulfonyl-amino} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid >>
<Step A: Amide formation: 5- (3-{[3- (3-chloro-phenyl) -propyl] -cyclopropanesulfonyl-amino} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
5- {3- [3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in dichloromethane (10 mL) (prepared in Preparation 8, 51.5 mg,. To a solution of 1463 mmol) at 0 ° C. were added cyclopropanesulfonyl chloride (22.6 mg, 0.161 mmol) and triethylamine (0.45 mL, 0.32 mmol). The reaction was warmed to room temperature and stirred for 48 hours. The reaction was heated at reflux for 48 hours and additional triethylamine (0.45 mL) and cyclopropanesulfonyl chloride (22.6 mg) were added. The reaction was heated at reflux for 7.5 hours, cooled to room temperature and stirred for 72 hours. The reaction was heated at reflux for 24 hours. The organic solution was washed sequentially with aqueous 5.5% HCl, water, saturated sodium bicarbonate solution, and brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give the title compound of Step A (78.1 mg).
MS456 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸〉
エタノール中で反応を実施すること以外は実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２−０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４４０（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 5- (3-{[3- (3-chloro-phenyl) -propyl] -cyclopropanesulfonyl-amino} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid>
5- (3-{[3- (3-Chloro-phenyl) -propyl] -cyclopropanesulfonyl-amino} -propyl according to the method described in Step C of Example 1 except that the reaction is carried out in ethanol. The title compound was prepared from) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.42-7.00 (m, 4H), 6.62 (d, 1H, J = 3. 4Hz), 3.25 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.32-0.90 (m, 4H) MS440 (M-1)

〔実施例１１ｍ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒド（調製例２３で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ） [Example 11m]
<< 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation 44) and 4-pyridin-3-yl-benzaldehyde (preparation) The title compound of Step A was prepared from (prepared in Example 23).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 ( d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０２（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.91 ( m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t , 2H); MS502 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８６（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.02 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.08 ( m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS486 (M-1)

〔実施例１１ｎ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｍの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０２（Ｍ＋１） [Example 11n]
<< 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11m) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 ( m, 2H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d , 1H), 6.90 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2 .49 (t, 2H); MS502 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８６（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.87 ( m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS486 (M-1)

〔実施例１１ｏ〕
《３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３５０（Ｍ＋１） Example 11o
<< 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature for 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and 4-pyrazol-1-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 42).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.89 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.28- 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s , 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS350 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９１（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 ( d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (t , 2H), 2.49 (t, 2H); MS491 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４７５（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Example 1, Step C The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.08 (bs, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 ( d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.52 (t , 2H); MS475 (M-1)

〔実施例１１ｐ〕
《３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｏの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９１（Ｍ＋１） [Example 11p]
<< 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11o) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.66 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.50 ( d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t , 2H), 2.48 (t, 2H); MS491 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４７５（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.75 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 ( s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.16-6.99 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (d , 1H), 4.55 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS475 (M-1)

〔実施例１１ｑ〕
《３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｏの工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９４（Ｍ＋１） [Example 11q]
<< 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion Acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11o) and 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.89 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 ( m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s) , 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS494 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４７８（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl)- Propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} The title compound was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.79 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.40 ( d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS478 (M-1) )

〔実施例１１ｒ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１１ｅで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０８（Ｍ＋１） [Example 11r]
<< 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from acid methyl ester (prepared in 11e) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.68 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.47 ( m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t , 2H); MS508 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９２（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.72 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 ( d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.46 (t, 2H); MS492 (M-1 )

〔実施例１１ｓ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｅの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０８（Ｍ＋１） [Example 11s]
<< 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Example 11e, Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.43 ( m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS508 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９２（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Example 1, Step C The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.71 ( d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS492 (M-1) )

〔実施例１１ｔ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（調製例２６で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６２（Ｍ＋１） [Example 11t]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and 4-pyrimidin-5-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 26).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 ( d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS362 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55 ( m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t , 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８６（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 ( m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS486 (M-1) )

〔実施例１１ｕ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｔの工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ） [Example 11u]
<< 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11t) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.08 ( m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t , 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Example 1, Step C The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.79 (d, 1H), 8.15 ( m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d , 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１１ｖ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｔの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０３（Ｍ＋１） [Example 11v]
<< 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Example 11t, Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.89 ( m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.79 (t , 2H), 2.48 (t, 2H); MS503 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Example 1, Step C The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 ( m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS487 (M-1 )

〔実施例１１ｗ〕
《３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｔの工程Ａで調製）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５３６（Ｍ＋） [Example 11w]
<< 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11t) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 ( d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS536 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５２２（Ｍ＋） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.20 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 ( d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS522 (M +)

〔実施例１１ｘ〕
《３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で２時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６２（Ｍ＋１） Example 11x
<< 3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 2 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and 4-pyrazin-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 27).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.02 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.49 ( d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS362 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０２（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 ( d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s) , 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS502 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 ( d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t , 2H), 2.53 (t, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１１ｙ〕
《３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｘの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０３（Ｍ＋１） [Example 11y]
<< 3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11x) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.9 ( m, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t , 2H), 2.49 (t, 2H); MS503 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridin-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 ( d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t , 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１１ｚ〕
《３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、反応時間２時間で形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ピリミジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２１で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ） Example 11z
<< 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
Methyl 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionate using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature with a reaction time of 2 hours. The title compound of Step A was prepared from ester hydrochloride (prepared in Preparation 44) and 4-pyrimidin-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 21).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 ( s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０６（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion Acid methyl ester>
According to the method described in Step B of Example 1, 3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step A) and 1- The title compound of Step B was prepared from methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.81 (m, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28- 7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04-6.63 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3 .72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS506 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９０（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl)- Propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} The title compound was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25- 6.99 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (t , 2H), 2.52 (t, 2H); MS490 (M-1)

〔実施例１２ａ〕
《３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｘの工程Ａで調製）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５３６（Ｍ＋１） Example 12a
<< 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11x) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.99 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.79 ( d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t , 2H); MS536 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ５２０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 ( d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42 (s, 2H); MS520 (M-1) )

〔実施例１２ｂ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｅの工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０７（Ｍ＋１） Example 12b
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11e) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.33 ( d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS507 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９１（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step A The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.86 (m, 3H), 7.67-7.53 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (t , 2H), 2.46 (t, 2H); MS491 (M-1)

〔実施例１２ｃ〕
《７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂの方法に従って、７−（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１１ｃの工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４７４（Ｍ＋１） Example 12c
<< 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Amide formation: 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
According to the method of Example 1, Step B, 7- (4-thiazol-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11c) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (preparation) The title compound of Step A was prepared from (prepared in Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.06 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.86 ( m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS474 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ４５８（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 7-[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 7-[(pyridin-3-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.48 ( m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.07 (m, 2H); MS458 (M-1)

〔実施例１２ｄ〕
《７−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ３２８（Ｍ＋１） [Example 12d]
<< 7-[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 1, from 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1) and 4-pyrazin-2-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 27), The title compound of Step A was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.46 ( d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 328 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
実施例１の工程Ｂの方法に従って、７−（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ） <Step B: Amide formation: 7-[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
According to the method of Example 1, Step B, 7- (4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2) The title compound of Step A was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.04 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.49 ( d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s) , 3H), 3.14 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.12 (m, 4H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、７−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４５３（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 7-[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (prepared in Step B), The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.07 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.55 ( m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 4H); MS453 (M-1)

〔実施例１２ｅ〕
《７−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：７−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、反応時間１時間で形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（調製例１で調製）及び４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４３で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ） [Example 12e]
<< 7-[(4-Imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid >>
<Step A: Reductive amination: 7- (4-imidazol-1-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester>
7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation Example 1) and the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol with a reaction time of 1 hour. The title compound of Step A was prepared from 4-imidazol-1-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 43).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 ( m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 4H)

〈工程Ｂ：アミド形成：７−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを使用し、反応時間を２０時間とする実施例１の工程Ｂの方法に従って、７−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ） <Step B: Amide formation: 7-[(4-imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester>
7- (4-imidazol-1-yl-benzylamino) -heptanoic acid methyl ester according to the method of step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine and a reaction time of 20 hours The title compound of Step A was prepared from (prepared in Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.70 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 ( m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.13 (m, 4H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：７−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸〉
７−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル（５２ｍｇ）、ブタ膵臓リパーゼ（８１ｍｇ）、アセトン（１ｍＬ）、及びリン酸緩衝液（ｐＨ＝７，５ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。その生成物をジクロロメタン（３ｘ）中に抽出した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮して、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ） <Step C: Ester hydrolysis: 7-[(4-imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid>
7-[(4-Imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -heptanoic acid methyl ester (52 mg), porcine pancreatic lipase (81 mg), acetone (1 mL), and phosphate buffer The mixture of liquids (pH = 7.5 mL) was stirred at room temperature for 20 hours. The product was extracted into dichloromethane (3x). The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give the title compound (44 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.71 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.54 ( m, 6H), 7.19 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 4H)

〔実施例１２ｆ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｚの工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０２（Ｍ＋１） [Example 12f]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11z) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (m, 2H), 8.27 (dd, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.55 ( m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS502 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８６（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 ( m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS486 (M-1)

〔実施例１２ｇ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｚの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０３（Ｍ＋１） [Example 12g]
<< 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Example 1, Step B using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Example 11z, Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (d, 2H), 8.68 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.86 ( m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t , 2H); MS503 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Example 1, Step C The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.82 (d, 2H), 8.75 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.52 ( m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１２ｈ〕
《３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｚの工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） [Example 12h]
<< 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11z) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.03 (d, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.40 ( m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS487 (M-1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (m, 3H), 8.16 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.24 ( m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１２ｉ〕
《３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−イソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｚの工程Ａで調製）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５３６（Ｍ＋１） Example 12i
<< 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Example 1, Step B using triethylamine instead of N, N-isopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11z) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (m, 2H), 8.28 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.15 ( m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS536 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５２０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 ( m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS520 (M-1)

〔実施例１２ｊ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元：３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３−（３−シアノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例４４の工程Ｂで調製，３．２４ｇ，１７．３１ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム（１０％，０．６００ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ振盪器中で、２５ｐｓｉで、１時間水素化した。セライトを通過させるろ過によって触媒を除去し、そして真空条件下でその溶液を濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）して、透明油状体として工程Ａの標記化合物（２．９８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ１９０（Ｍ＋１） [Example 12j]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid >>
<Step A: Reduction: 3- (3-Cyano-phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Cyano-phenyl) -acrylic acid methyl ester (prepared in Preparation 44, Step B, 3.24 g, 17.31 mmol) and palladium on carbon (10%, 0.600 g) in ethyl acetate (30 mL). ) Was hydrogenated in a Parr shaker at 25 psi for 1 hour. The catalyst was removed by filtration through celite and the solution was concentrated under vacuum conditions. Medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) gave the title compound of step A (2.98 g) as a clear oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50-7.36 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS190 (M + 1)

〈工程Ｂ：アルキル化：３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル〉
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製，２２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０．５時間攪拌し、そしてＭｅＩ（０．０８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液：水（１：１）を加え、そしてその反応物を室温に暖めた。その水溶液をジクロロメタンで３回洗浄し、そして一緒にした有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）して、無色油状体として工程Ｂの標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０−７．３４（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ） <Step B: Alkylation: 3- (3-Cyano-phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester>
To a solution of 3- (3-cyano-phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A, 220 mg, 1.16 mmol) in THF (5 mL) at −78 ° C. was added sodium bis (trimethylsilyl) amide (1M in THF). , 1.2 mL, 1.2 mmol). The reaction was stirred for 0.5 h and MeI (0.08 mL, 1.28 mmol) was added. After 1 hour, saturated sodium bicarbonate solution: water (1: 1) was added and the reaction was warmed to room temperature. The aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane, and the combined organic solutions were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) gave the title compound of Step B (62 mg) as a colorless oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50-7.34 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.16 (d, 3H)

〈工程Ｃ：還元：３−（３−アミノメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル〉
メタノール（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（５ｍＬ）中の３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製，６２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム（１０％，５０ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで、２４時間水素化した。セライトを通過させるろ過を、メタノールを用いながら実施して、触媒を除去した。真空条件下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ＝９５：５：０．１）して、工程Ｃの標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３１−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ２０８（Ｍ＋１） <Step C: Reduction: 3- (3-Aminomethyl-phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester>
3- (3-Cyano-phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester (prepared in Step B, 62 mg, 0.30 mmol) in methanol (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and ammonium hydroxide (5 mL) And palladium on carbon (10%, 50 mg) was hydrogenated at 40 psi for 24 hours. Filtration through celite was performed using methanol to remove the catalyst. The solvent was removed under vacuum conditions. Chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 to dichloromethane: methanol: NH ₄ OH = 95: 5: 0.1) gave the title compound of Step C (45 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.31-7.14 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (m, 1H) , 2.72 (m, 2H), 1.12 (d, 3H); MS208 (M + 1)

〈工程Ｄ：還元的アミノ化：２−メチル−３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
塩基を使用しないこと以外は実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｃで調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程δの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ３６４（Ｍ＋１） <Step D: Reductive amination: 2-methyl-3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester (prepared in Step C) and 4-pyrazole using the method described in Step A of Example 1 except that no base was used. The title compound of step δ was prepared from -1-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 42).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 4H), 6.45 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.76-2 .60 (m, 2H), 1.14 (d, 3H); MS364 (M + 1)

〈工程Ｅ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを使用し、そして反応時間を４時間とする実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、２−メチル−３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程δで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｅの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ５０４（Ｍ＋１） <Step E: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester>
According to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine and a reaction time of 4 hours, 2-methyl-3- {3-[(4-pyrazole-1 The title compound of Step E was prepared from -yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step δ) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.10 ( m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.61-2.47 (m, 2H), 1.06 (d, 3H); MS504 (M + 1)

〈工程Ｆ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸〉
加水分解を、メタノール中で、還流温度で、２４時間かけて実施すること以外は、実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｅで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ４８８（Ｍ−１） <Step F: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid>
3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazole-1) according to the method described in Step C of Example 1 except that the hydrolysis is carried out in methanol at reflux temperature for 24 hours. The title compound was prepared from -yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid methyl ester (prepared in Step E).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.14 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.69-7.53 (m, 6H), 7.17 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.34 ( s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.02 (d, 3H); MS488 (M-1)

〔実施例１２ｋ〕
《３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ａの工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０６（Ｍ＋１） [Example 12k]
<< 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion Acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11a) and 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.99 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.55 ( s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 4.47 (s , 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS506 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl)- Propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} The title compound was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.59 ( s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H)

〔実施例１２ｍ〕
《３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−（３−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、３時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及びビフェニル−４−カルボアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３６０（Ｍ＋１） [Example 12m]
<< 3- {3-[(benzenesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- (3-{[(biphenyl-4-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 3 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and biphenyl-4-carbaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t , 2H), 2.61 (t, 2H); MS 360 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５００（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- {3-[(benzenesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from the methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.85 (d, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t , 2H), 2.47 (t, 2H); MS500 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８４（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- {3-[(benzenesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 3- {3-[(benzenesulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step B), the title The compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.85 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.88 (d , 1H), 6.79 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS484 (M-1)

〔実施例１２ｎ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、３時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３４２（Ｍ＋１） [Example 12n]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 3 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 4.24 (s , 4H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS342 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester >
3- (3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) according to the method described in step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step B was prepared from -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (m , 6H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.51 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４６６（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[Benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) according to the method described in Step C of Example 1. -The title compound was prepared from methyl propionate (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s) , 4H), 4.16 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS466 (M-1)

〔実施例１２ｏ〕
《３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｎの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．６８−６．５４（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８３（Ｍ＋１） [Example 12o]
<< 3- (3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -Propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Example 12n, Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47). .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.66 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15- 6.91 (m, 4H), 6.68-6.54 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3 .68 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS483 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４６７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl ) -Propionic acid>
3- (3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-(pyridin-2-sulfonyl) -amino]-according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.65 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.12 ( m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS467 (M-1 )

〔実施例１２ｐ〕
《３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｅの工程Ａで調製）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ） [Example 12p]
<< 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11e) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.32 ( d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.34 ( m, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s) , 2H), 2.78 (t, 2H), 2.49 (t, 2H)

〔実施例１２ｑ〕
《３−（３−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｍの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０１（Ｍ＋１） [Example 12q]
<< 3- (3-{[Biphenyl-4-ylmethyl- (pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[biphenyl-4-ylmethyl- (pyridin-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from the methyl ester (prepared in Example 12m, Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.65 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.45- 7.29 (m, 6H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS501 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８５（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[biphenyl-4-ylmethyl- (pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[biphenyl-4-ylmethyl- (pyridin-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (in Step B The title compound was prepared from (Preparation).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.68 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.47- 7.31 (m, 6H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.04-6.93 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS485 (M-1)

〔実施例１２ｒ〕
《３−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｍの工程Ａで調製）及びメタンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ） [Example 12r]
<< 3- {3-[(biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- {3-[(biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(Biphenyl-4-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from the methyl ester (prepared in Step A of Example 12m) and methanesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.56 (m, 4H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−｛３−［（ビフェニル−４−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４２２（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- {3-[(biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 3- {3-[(biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step A), the title The compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.57 (m, 4H), 7.45-7.24 (m, 6H), 7.15 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS422 (M-1)

〔実施例１２ｓ〕
《３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、３時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３４０（Ｍ＋１） [Example 12s]
<< 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 3 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and 4-tert-butyl-benzaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.79 ( s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.31 (s, 9H); MS340 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．２４（ｔ，９Ｈ）；ＭＳ４８１（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
Methyl 3- {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionate according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from the ester (prepared in Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparative Example 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.62 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.17 ( d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.24 (t, 9H); MS481 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｔ，９Ｈ）；ＭＳ４６５（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.64 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.19 ( d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.26 (t, 9H); MS465 (M-1)

〔実施例１２ｔ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｓの工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４８０（Ｍ＋１） [Example 12t]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-tert-butyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-tert-butyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
Methyl 3- {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionate according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from the ester (prepared in Step A of Example 12s) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (dd, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 ( m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.25 (s, 9H); MS 480 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４６４（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-tert-butyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-tert-butyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in step A) according to the method described in step C of example 1. The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s , 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS464 (M-1)

〔実施例１２ｕ〕
《３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾフラン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−（３−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、３時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及びベンゾフラン−２−カルボアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ） [Example 12u]
<< 3- {3-[(Benzenesulfonyl-benzofuran-2-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- (3-{[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 3 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and benzofuran-2-carbaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t , 2H)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾフラン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzofuran-2-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from the methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 8H), 6.39 (d , 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.57 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾフラン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾフラン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４４８（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzofuran-2-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, from 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzofuran-2-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (prepared in Step B), the title The compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.25-7.06 (m, 8H), 6.36 (d , 1H), 4.43 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS448 (M-1)

〔実施例１２ｖ〕
《３−（３−｛［ベンゾフラン−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゾフラン−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｕの工程Ａで調製）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ） [Example 12v]
<< 3- (3-{[Benzofuran-2-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[benzofuran-2-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from the methyl ester (prepared in Step A of Example 12u) and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.28-7.03 (m, 9H), 6.42 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゾフラン−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゾフラン−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４６６（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzofuran-2-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzofuran-2-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.24-7.03 (m, 9H), 6.41 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS466 (M-1)

〔実施例１２ｗ〕
《３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で、３時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３２６（Ｍ＋１） [Example 12w]
<< 3- (3-{[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -methanesulfonyl-amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature over 3 hours. The title compound of Step A was prepared from the hydrochloride salt (prepared in Preparation 44) and 2,3-dihydro-benzofuran-5-carbaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.23 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.77 ( s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS326 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びメタンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -methanesulfonyl-amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step B of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A) and methanesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.57 ( t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３８８（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -methanesulfonyl-amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -methanesulfonyl-amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester ( The title compound was prepared from (prepared in step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.57 ( t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS388 (M-1)

〔実施例１２ｘ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｗの工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ） [Example 12x]
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide Formation: 3- (3-{[Benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 12w) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (t , 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2 .47 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４５０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[benzenesulfonyl- (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester ( The title compound was prepared from step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.26 (s) , 2H), 4.21 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS450 (M-1)

〔実施例１２ｙ〕
《３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｗの工程Ａで調製）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ） [Example 12y]
<< 3- (3-{[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester >
3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 12w) and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 ( s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４６８（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- (3-{[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-(4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -The title compound was prepared from methyl propionate (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.79 ( s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS468 (M-1)

〔実施例１２ｚ〕
《３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イソブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−イソブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、４−イソブチルベンズアルデヒド（３１１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５９０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を２０時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、そしてその水溶液をジクロロメタンで洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６５％酢酸エチル）して、工程Ａの標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．０４（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ３４０（Ｍ＋１） Example 12z
<< 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-isobutyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-isobutyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride (400 mg, 1.74 mmol), 4-isobutylbenzaldehyde (311 mg, 1.91 mmol), and triethylamine (0.26 mL, in dichloromethane (4 mL)) 1.91 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Sodium triacetoxyborohydride (590 mg, 2.78 mmol) was added and the reaction was stirred for 20 hours. Aqueous sodium bicarbonate was added and the aqueous solution was washed with dichloromethane. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (65% ethyl acetate in hexane) afforded the title compound of Step A (178 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.26-7.04 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.41 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.85 (m, 6H); MS 340 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イソブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−イソブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ４８０（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-isobutyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Isobutyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine ( The title compound of Step B was prepared from Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (dd, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03- 6.86 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (t , 2H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.86 (m, 6H); MS480 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イソブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イソブチル−ベンジル）−アミノ）−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ４６４（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-isobutyl-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
From 3- (3-{[benzenesulfonyl- (4-isobutyl-benzyl) -amino) -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step B) according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (d, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.02-6.84 (m , 6H), 6.78 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2 .38 (d, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.84 (m, 6H); MS464 (M-1)

〔実施例１３ａ〜ｚ及び実施例１４ａ〜１４ｅ〕
反応時間、温度、及び試薬を記載のとおりに変化させ、実施例３の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例１３ａ〜１３ｚ及び実施例１４ａ〜１４ｅを調製した。 [Examples 13a-z and Examples 14a-14e]
Examples 13a-13z and Examples 14a-14e were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 3 with the reaction time, temperature, and reagents varied as described.

〔実施例１３ａ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３９４（Ｍ＋１） Example 13a
<< (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyrazole-1- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 42).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 ( m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS394 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を２時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．４９（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５３４（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Step A) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 2 hours. And the title compound of Step B was prepared from benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.01 (d, 1H), 7.86-7.49 (m, 8H), 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s , 2H), 1.46 (s, 9H); MS534 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、ＴＦＡ塩を調製した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に前記ＴＦＡ塩を溶解し、続いて１Ｎ−ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を加えることによって、ＨＣｌ塩を調製した。溶液を真空条件下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸（３×）して、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４７６（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B From preparation, the TFA salt was prepared. The HCl salt was prepared by dissolving the TFA salt in THF (2 mL) followed by addition of 1N HCl (0.18 mL). The solution was concentrated in vacuo and azeotroped with dichloromethane (3x) to give the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.16 (d, 1H), 7.89-7.51 (m, 8H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 1H) , 6.73 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34 ( s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS476 (M-1)

〔実施例１３ｂ〕
《（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０６（Ｍ＋１） Example 13b
<< (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyrazine-2- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 27).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.62 ( m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS406 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４７（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester
{3-[(4-Pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3 according to the method described in Example 3, Step B -The title compound of Step B was prepared from sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.50 ( d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.47 (s , 9H); MS547 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の手順に従ってＨＣｌ塩を調製して、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），９．００（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８９（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
(3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in Step C of Example 3. The title compound was prepared from the ester (prepared in Step B). The HCl salt was prepared according to the procedure described in Step C of Example 13a to give the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.25 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.00 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 8.66 (D, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.81 (d, 1H) , 6.73 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H); MS489 (M-1)

〔実施例１３ｃ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ＴＦＡ塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を２時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５３５（Ｍ＋１） Example 13c
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid TFA salt >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Example) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 2 hours The title compound of Step A was prepared from 13a Step A) and pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.66 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.49 ( d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.43 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS535 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ＴＦＡ塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid TFA salt>
(3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in Step C of Example 3. The title compound was prepared from the ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.68 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (M, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.49 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H); MS477 (M-1)

〔実施例１３ｄ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピリジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０５（Ｍ＋１） [Example 13d]
<< (3-{[Benzenesulfonyl- (4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyridin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyridine-2- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 22).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.67 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22 ( m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS405 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピリジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４５（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyridin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride according to the method described in Step B of Example 3 The title compound of Step B was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.67 (d, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.77-7.51 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s , 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS545 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。ＴＦＡ塩を、酢酸エチル及び水で希釈し、そしてその水溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）で約ｐＨ１１に塩基化した。その水溶液を、氷酢酸で約ｐＨ５に酸化し、そして酢酸エチルで３回洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮し、トルエンと共沸して、遊離酸（１２８ｍｇ）を得た。前記酸を、アセトン（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合液に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（２２ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２４時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮し、エタノール（３ｘ）及びＣＨＣｌ_３（１ｘ）と共沸して、標記ナトリウム塩（１３７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．７６（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B The title compound was prepared from (Preparation). The TFA salt was diluted with ethyl acetate and water, and the aqueous solution was basified to about pH 11 with NaOH (1N). The aqueous solution was oxidized to about pH 5 with glacial acetic acid and washed three times with ethyl acetate. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated and azeotroped with toluene to give the free acid (128 mg). The acid was dissolved in a mixture of acetone (4 mL), methanol (4 mL), and water (0.5 mL), and sodium bicarbonate (22 mg, 0.258 mmol) was added. The reaction was stirred for 24 hours and concentrated in vacuo and azeotroped with ethanol (3 ×) and CHCl ₃ (1 ×) to give the title sodium salt (137 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.56 (dd, 1H), 7.89-7.76 (m, 6H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.33 ( m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１３ｅ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒド（調製例２３で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０５（Ｍ＋１） Example 13e
<< (3-{[Benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyridine-3- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 23).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.82 (d, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 ( d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS405 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［４−ピリジン−３−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４５（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
From {3- [4-pyridin-3-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride according to the method described in Step B of Example 3. The title compound of Step B was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50 ( m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS545 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ｄの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ナトリウム塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-3-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B The title compound was prepared from (Preparation). The sodium salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13d.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (dd, 2H), 7.67 -7.47 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 ( s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１３ｆ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピリジン−４−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（調製例２４で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０５（Ｍ＋１） [Example 13f]
<< (3-{[Benzenesulfonyl- (4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyridin-4-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyridine-4- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 24).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.63 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.96 ( m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS405 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を３時間とした実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピリジン−４−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４５（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyridin-4-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Step A) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 3 hours. And the title compound of Step B was prepared from benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.63 (d, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.62-7.46 (m, 7H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s , 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS545 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ｄの工程Ｃに記載の手順に従って、前記ナトリウム塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５６（ｂｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyridin-4-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B The title compound was prepared from (Preparation). The sodium salt was prepared according to the procedure described in Step C of Example 13d.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.56 (bs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.68-7.59 (m, 7H), 7.25 (d, 2H) 7.04 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 ( s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS487 (M-1)

〔実施例１３ｇ〕
《（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
イミン形成に対する反応時間を１．５時間とすること、及びトリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（調製例２６で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０６（Ｍ＋１） [Example 13g]
<< (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Using the method described in Step A of Example 3 except that the reaction time for imine formation was 1.5 hours and no triethylamine was used, (3-aminomethyl-phenoxy) -tert-butyl acetate The title compound of Step A was prepared from the ester (prepared in Preparation 20) and 4-pyrimidin-5-yl-benzaldehyde (prepared in Preparation 26).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.24 ( m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS406 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピリミジン−５−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４７（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrimidin-5-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and pyridine-3 according to the method described in Step B of Example 3. -The title compound of Step B was prepared from sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.79 (dd, 1H), 8.06 ( m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS547 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．４０（ｓ，２Ｈ），９．１７（ｍ，１Ｈ），９．００（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８９（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
(3-{[(Pyridin-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in Step C of Example 3. The title compound was prepared from the ester (prepared in Step B). The HCl salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.40 (s, 2H), 9.17 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.11 (M, 1H), 7.72-7.29 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H); MS489 (M-1)

〔実施例１３ｈ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３９４（Ｍ＋１） [Example 13h]
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyrazole-1- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparative Example 42).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 ( m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS394 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を２時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５３５（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Step A) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 2 hours. And the title compound of Step B was prepared from pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 ( m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS535 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１５（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７７（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate The title compound was prepared from the ester (prepared in Step B). The HCl salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.15 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.18 (M, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.82-6.72 ( m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H); MS477 (M-1)

〔実施例１３ｉ〕
《（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の手順に従って、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２５で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４１１（Ｍ＋１） Example 13i
<< (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
(3-Aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-thiazol-2-yl-- according to the procedure described in Step A of Example 3 except that triethylamine is not used. The title compound of Step A was prepared from benzaldehyde (prepared in Preparative Example 25).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 ( m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS411 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を９６時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
ＭＳ５８４（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (step A) according to the method described in step B of example 3 with a reaction time of 96 hours And the title compound of Step B was prepared from 4-chlorobenzenesulfonyl chloride.
MS584 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製，４８ｍｇ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，３ｍＬ）を、室温で、２４時間加えた。その反応物を真空条件下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸して、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２０−６．８０（ｍ，１１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ５２６（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: (3-{[(4-chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step B, 48 mg) HCl in dioxane (4M, 3 mL) was added at room temperature for 24 hours. The reaction was concentrated in vacuo and azeotroped with dichloromethane to give the title compound (32 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.20-6.80 (m, 11H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H); MS526 (M-1)

〔実施例１３ｊ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｂの工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４６（Ｍ＋１） [Example 13j]
<< (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in step A of example 13b) according to the method described in step B of example 3. And the title compound of Step A was prepared from benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.61- 7.51 (m, 3H), 7.26-7.08 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4 .38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 546 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の手順に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８８（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrazin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step A The title compound was prepared from (Preparation). The HCl salt was prepared according to the procedure described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.69 -7.58 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.48 ( s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); MS488 (M-1)

〔実施例１３ｋ〕
《（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を２時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｈの工程Ａで調製）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５３８（Ｍ＋１） [Example 13k]
<< (3-{[(1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert- Butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Example) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 2 hours The title compound of Step A was prepared from 13h Step A) and 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 ( d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS538 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
ＭＳ４８０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(1-Methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloric acid salt>
(3-{[(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy according to the method described in step C of example 3. The title compound was prepared from) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step B). The HCl salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13a.
MS480 (M-1)

〔実施例１３ｌ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（調製例４３で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３９４（Ｍ＋１） [Example 13l]
<< (3-{[Benzenesulfonyl- (4-imidazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-imidazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-imidazole-1- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 43).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 ( m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); MS394 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１）；ＭＳ５３４（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-imidazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Imidazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride according to the method described in Step B of Example 3 The title compound of Step B was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.86 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 7.15 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (s, 1); MS 534 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７６（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-imidazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-imidazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B From Preparation) the title compound was prepared. The HCl salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.67 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6 .34 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 2H); MS476 (M-1)

〔実施例１３ｍ〕
《（３−｛［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｌの工程Ａで調製）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ） [Example 13m]
<< (3-{[(4-Imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester
{3-[(4-Imidazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13l) according to the method described in Step B of Example 3 And the title compound of Step A was prepared from pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.04 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 ( dd, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.11 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載の手順に従って、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，選択したピーク）δ４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４７７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-Imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
In accordance with the method described in Step C of Example 3, (3-{[(4-imidazol-1-yl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate The title compound was prepared from the ester (prepared in Step B). The HCl salt was prepared according to the procedure described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD, selected peak) δ 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS477 (M-1)

〔実施例１３ｎ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．９ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）（実施例１３ａの工程Ａで調製）、トリエチルアミン（４４．６ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、チオフェン−２−スルホニルクロライド（４０．３ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２４時間攪拌し、そして追加のトリエチルアミン（０．２２１ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−スルホニルクロライド（４０．３ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後に、その反応物を還流温度で２４時間加熱し、そして室温に冷却した。その有機溶液を、５．５％ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで順に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：メタノール＝９９：１）して、工程Ａの標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ５３９（Ｍ＋１） [Example 13n]
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (78.9 mg, 0.200 mmol) (prepared in Step A of Example 13a), triethylamine ( To a solution of 44.6 mg, 0.221 mmol) and dichloroethane (10 mL) was added thiophene-2-sulfonyl chloride (40.3 mg, 0.221 mmol). The reaction was stirred for 24 hours and additional triethylamine (0.221 mmol) and thiophene-2-sulfonyl chloride (40.3 mg, 0.221 mmol) were added. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction was heated at reflux for 24 hours and cooled to room temperature. The organic solution was washed sequentially with 5.5% HCl, water, saturated sodium bicarbonate, and brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (CHCl ₃ : methanol = 99: 1) gave the title compound of Step A (58 mg).
MS539 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２−６．８０（ｍ，１０Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８１（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
(3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in step C of Example 13i The title compound was prepared from the ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.22-6.80 (m, 10H), 6.72 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H); MS481 (M-1)

〔実施例１３ｏ〕
《（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
トリエチルアミンを使用しないこと以外は、実施例３の工程Ａに記載の方法を用いて、（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０で調製）及び４−ピリミジン−２−イル−ベンズアルデヒド（調製例２１で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４０６（Ｍ＋１） Example 13o
<< (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester>
Except not using triethylamine, using the method described in Step A of Example 3, (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation Example 20) and 4-pyrimidine-2- The title compound of Step A was prepared from yl-benzaldehyde (prepared in Preparation Example 21).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.89 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 ( m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS406 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｄｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４６（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride according to the method described in Step B of Example 3 The title compound of Step B was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (dd, 2H), 8.27 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (s , 2H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS546 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［ベンゼンスルホニル−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、ＴＦＡ塩を調製した。溶媒としてメタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を用いて実施例１３ｄの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ナトリウム塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８８（Ｍ−１） <Step C: Ester hydrolysis: (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt>
According to the method described in Step C of Example 3, (3-{[benzenesulfonyl- (4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in Step B From preparation, the TFA salt was prepared. The sodium salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13d using methanol (5 mL) and water (1 mL) as solvent.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.80 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H) , 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.41 ( s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS488 (M-1)

〔実施例１３ｐ〕
《（３−｛［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）（実施例１３ｉの工程Ａで調製）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド（７７．２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を７２時間攪拌し、そして追加の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド（３８．５ｍｇ）を加えた。その反応物を更に４８時間攪拌した。その有機溶液を、５．５％ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで順に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：メタノール＝９９：１）して、工程Ａの標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ６３３（Ｍ＋１） [Example 13p]
<< (3-{[(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (111 mg, 0.270 mmol) (prepared in Step A of Example 13i), triethylamine (120 mg, 1.19 mmol) and a solution of dichloroethane (10 mL) was added 5-pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl chloride (77.2 mg, 0.297 mmol). The reaction was stirred for 72 hours and additional 5-pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl chloride (38.5 mg) was added. The reaction was stirred for an additional 48 hours. The organic solution was washed sequentially with 5.5% HCl, water, saturated sodium bicarbonate, and brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (CHCl ₃ : methanol = 99: 1) gave the title compound of Step A (58 mg).
MS633 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ５７５（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy)- Acetate hydrochloride>
(3-{[(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} according to the method described in Example 13i, Step C The title compound was prepared from -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 8.00-7.40 (m, 8 H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6. 80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.49 ( s, 2H), 4.42 (s, 2H); MS575 (M-1)

〔実施例１３ｑ〕
《（３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン中の｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｏの工程Ａで調製，８３．３ｍｇ，０．２０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロライド（４４．２ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を還流温度で一晩加熱した。室温に冷却した後に、追加のトリエチルアミン（０．９４ｍＬ）及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロライド（４４ｍｇ）を加えた。その反応物を還流温度で７２時間加熱し、そして室温に冷却した。その有機溶液を、水性５．５％ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで順に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：メタノール＝９９：１）して、工程Ａの標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ５６５（Ｍ＋１） [Example 13q]
<< (3-{[(3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert -Butyl ester>
Of {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Example 13o, Step A, 83.3 mg, 0.2054 mmol) in dichloromethane To the solution was added triethylamine (0.94 mL, 0.68 mmol) and 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl chloride (44.2 mg, 0.226 mmol) and the reaction was heated at reflux overnight. did. After cooling to room temperature, additional triethylamine (0.94 mL) and 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl chloride (44 mg) were added. The reaction was heated at reflux for 72 hours and cooled to room temperature. The organic solution was washed sequentially with aqueous 5.5% HCl, water, saturated sodium bicarbonate solution, and brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (CHCl ₃ : methanol = 99: 1) gave the title compound of Step A (61 mg).
MS565 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ｉの工程Ｃに記載されているとおりに、ＴＦＡ塩をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）で処理することによって、前記ＨＣｌ塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５５−６．７１（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ５０７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid Hydrochloride>
According to the method described in Example 3, Step C, (3-{[(3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl}- The title compound was prepared from phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A). The HCl salt was prepared by treating the TFA salt with HCl in dioxane (4M) as described in Step C of Example 13i.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.92 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.55-6.71 (m, 8H), 6.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2. 43 (s, 3H); MS507 (M-1)

〔実施例１３ｒ〕
《（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｏの工程Ａで調製）及びピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例４７で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４７（Ｍ＋１） [Example 13r]
<< (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13o) according to the method described in Step B of Example 3. And the title compound of Step A was prepared from pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation 47).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (d, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.85 ( m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.73 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s) , 2H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS547 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩〉
実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（ピリジン−２−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製）から、ＴＦＡ塩を調製した。溶媒としてメタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を用いて、実施例１３ｄの工程Ｃに記載の方法に従って、前記ナトリウム塩を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８９（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid sodium salt>
(3-{[(Pyridin-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in Example 3, Step C The TFA salt was prepared from the ester (prepared in Step B). The sodium salt was prepared according to the method described in Step C of Example 13d using methanol (5 mL) and water (1 mL) as solvent.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.79 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.56 (M, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.66 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); MS489 (M-1)

〔実施例１３ｓ〕
《（３−｛［（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｉの工程Ａで調製，８７．３ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．３ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、チオフェン−２−スルホニルクロライド（４２．７ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２４時間攪拌し、そして追加のトリエチルアミン（０．２３４ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−スルホニルクロライド（４２．７ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に２４時間攪拌した。その有機溶液を、５．５％ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで順に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：メタノール＝９９：１）して、工程Ａの標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ５５６（Ｍ＋１） [Example 13s]
<< (3-{[(4-thiazol-2-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-thiazol-2-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13i, 87.3 mg, 0.213 mmol), triethylamine (47 Thiophene-2-sulfonyl chloride (42.7 mg, 0.234 mmol) was added to a solution of .3 mg, 0.234 mmol) and dichloroethane (10 mL). The reaction was stirred for 24 hours and additional triethylamine (0.234 mmol) and thiophene-2-sulfonyl chloride (42.7 mg, 0.234 mmol) were added. The reaction was stirred for an additional 24 hours. The organic solution was washed sequentially with 5.5% HCl, water, saturated sodium bicarbonate, and brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (CHCl ₃ : methanol = 99: 1) gave the title compound of Step A (63 mg).
MS556 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−（チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２０−７．００（ｍ，９Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４９９（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-thiazol-2-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(4-Thiazol-2-yl-benzyl)-(thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in step C of Example 13i The title compound was prepared from the ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.20-7.00 (m, 9H), 6.73 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS499 (M-1)

〔実施例１３ｔ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１−２ｍＬ）中の｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）（実施例１３ａの工程Ａで調製）、ピロリジン−１−カルボニルクロライド（５ｅｑ）、及びトリエチルアミン（５ｅｑ）を、室温で７２時間攪拌した。追加のピロリジン−１−カルボニルクロライド（５ｅｑ）及びトリエチルアミン（５ｅｑ）を加え、そして反応物を２４時間攪拌し、続いてポリマー支持体上のトリス（２−アミノエチル）アミンを加えた。反応物を２４時間攪拌し、そしてジクロロメタンを用いるろ過によって樹脂を除去した。その有機溶液を、水性５．５％ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、順に洗浄した。その有機溶液を濃縮し、そして更に精製せずに工程Ｂに使用した。 [Example 13t]
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (15 mg, 0.038 mmol) in dichloromethane (1-2 mL) (Step A of Example 13a) ), Pyrrolidine-1-carbonyl chloride (5 eq), and triethylamine (5 eq) were stirred at room temperature for 72 hours. Additional pyrrolidine-1-carbonyl chloride (5 eq) and triethylamine (5 eq) were added and the reaction was stirred for 24 hours, followed by tris (2-aminoethyl) amine on the polymer support. The reaction was stirred for 24 hours and the resin was removed by filtration with dichloromethane. The organic solution was washed sequentially with aqueous 5.5% HCl and saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution was concentrated and used for Step B without further purification.

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ４３３（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
(3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyrrolidin-1-carbonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-butyl acetate according to the method described in step C of Example 13i. The title compound was prepared from the ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.35 (s, 1H), 7.95-7.20 (m, 9H), 6.55 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.82 (m, 4H); MS433 (M-1)

〔実施例１３ｕ〕
《（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１−２ｍＬ）中の｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）（実施例１３ａの工程Ａで調製）、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（５ｅｑ）、及びトリエチルアミン（５ｅｑ）の溶液を、室温で７２時間攪拌した。追加の４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（５ｅｑ）及びトリエチルアミン（５ｅｑ）を加え、そして反応物を２４時間攪拌し、続いてポリマー支持体上のトリス（２−アミノエチル）アミンを加えた。その反応物を２４時間攪拌し、そしてそしてジクロロメタンを用いるろ過によって樹脂を除去した。その有機溶液を水性５．５％ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、順に洗浄した。その有機溶液を濃縮し、そして更に精製せずに工程Ｂに使用した。 [Example 13u]
<< (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (15 mg, 0.038 mmol) in dichloromethane (1-2 mL) (Step A of Example 13a) The solution of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (5 eq) and triethylamine (5 eq) was stirred at room temperature for 72 hours. Additional 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (5 eq) and triethylamine (5 eq) were added and the reaction was stirred for 24 hours followed by tris (2-aminoethyl) amine on the polymer support. The reaction was stirred for 24 hours and the resin was removed by filtration with dichloromethane. The organic solution was washed sequentially with aqueous 5.5% HCl and saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution was concentrated and used for Step B without further purification.

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００−６．７２（ｍ，１３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ５１０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
(3-{[(4-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-acetic acid according to the method described in step C of example 13i The title compound was prepared from the butyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.37 (s, 1H), 8.00-6.72 (m, 13H), 6.55 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H); MS510 (M-1)

〔実施例１３ｖ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１−２ｍＬ）中の｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）（実施例１３ａの工程Ａで調製）、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド（５ｅｑ）、及びトリエチルアミン（５ｅｑ）の溶液を、室温で７２時間攪拌した。追加の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド（５ｅｑ）及びトリエチルアミン（５ｅｑ）を加え、そしてその反応物を２４時間攪拌し、続いてポリマー支持体上のトリス（２−アミノエチル）アミンを加えた。反応物を２４時間攪拌し、そしてジクロロメタンを用いるろ過によって樹脂を除去した。その有機溶液を水性５．５％ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、順に洗浄した。その有機溶液を濃縮し、そして更に精製せずに工程Ｂに使用した。 Example 13v
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (15 mg, 0.038 mmol) in dichloromethane (1-2 mL) (Step A of Example 13a) The solution of 5-pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl chloride (5 eq) and triethylamine (5 eq) was stirred at room temperature for 72 hours. Additional 5-pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl chloride (5 eq) and triethylamine (5 eq) were added and the reaction was stirred for 24 hours followed by tris (2-aminoethyl on polymer support). ) Amine was added. The reaction was stirred for 24 hours and the resin was removed by filtration with dichloromethane. The organic solution was washed sequentially with aqueous 5.5% HCl and saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution was concentrated and used for Step B without further purification.

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
実施例１３ｉの工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．００−６．７２（ｍ，１５Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ５５９（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy)- Acetate hydrochloride>
(3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step C of Example 13i. The title compound was prepared from -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.61 (s, 1H), 8.00-6.72 (m, 15H), 6.46 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS559 (M-1)

〔実施例１３ｗ〕
《（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（０．５１５ｍＬ）のストック溶液を調製し、そして２ｍＬを｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｉの工程Ａで調製，２９．８０ｍｇ，０．０７２６ｍｍｏｌ）に加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（１７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を調製し、そして０．５６ｍＬを前記反応混合物に加えた。その反応物を室温で２４時間攪拌し、そして水性ＨＣｌ（０．５Ｎ，１ｍＬ）で希釈した。その水溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、そして一緒にした有機溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮した。水：アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ溶媒勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ処理によって精製して、工程Ａの標記化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ５８１（Ｍ＋１） [Example 13w]
<< (3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
A stock solution of Et ₃ N (0.515 mL) in dichloromethane (80 mL) is prepared and 2 mL of {3-[(4-thiazol-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetate tert-acetate To the butyl ester (prepared in Example 13i, Step A, 29.80 mg, 0.0726 mmol). 4-Methoxybenzenesulfonyl chloride (17 mg, 0.084 mmol) in dichloromethane (1 mL) and DMF (1 mL) was prepared and 0.56 mL was added to the reaction mixture. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and diluted with aqueous HCl (0.5N, 1 mL). The aqueous solution was washed twice with dichloromethane and the combined organic solution was dried (sodium sulfate) and concentrated. Purification by reverse phase HPLC using a water: acetonitrile: 0.1% TFA solvent gradient afforded the title compound of Step A (20.4 mg).
MS581 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）の０℃の溶液に、冷却したＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そしてその反応物を室温で１時間攪拌した。窒素を流しながら反応物を濃縮した。追加のジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、そして窒素を流しながらその溶液を濃縮した。この手順を繰り返し、そして残さを真空条件下で乾燥して、標記化合物（２４．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ５２４（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-methoxy-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (in step A) in dichloromethane (2 mL) To a 0 ° C. solution of preparation) was added cooled TFA (1 mL) and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated while flowing nitrogen. Additional dichloromethane (1 mL) was added and the solution was concentrated while flushing with nitrogen. This procedure was repeated and the residue was dried under vacuum to give the title compound (24.6 mg).
MS524 (M-1)

〔実施例１３ｘ〕
《（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
スルホニルクロライドをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解すること、及び０．２８ｍＬを反応混合物に加えること以外は、実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｉの工程Ａで調製）及び５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５９１（Ｍ＋） Example 13x
<< (3-{[(5-Chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(5-Chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester >
{3-[(4-thiazol-2-yl) according to the method described in Step A of Example 13w, except that the sulfonyl chloride is dissolved in dichloromethane (1 mL) and 0.28 mL is added to the reaction mixture. The title compound of Step A was prepared from -benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13i) and 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 ( m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS591 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ５２４（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(5-Chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(5-chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy)- The title compound was prepared from acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A).
MS524 (M-1)

〔実施例１３ｙ〕
《（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
スルホニルクロライドをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解すること、及び０．２８ｍＬを反応混合物に加えること以外は、実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｉの工程Ａで調製）及び３−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
ＭＳ５６９（Ｍ＋１） [Example 13y]
<< (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-thiazol-2-yl) according to the method described in Step A of Example 13w, except that the sulfonyl chloride is dissolved in dichloromethane (1 mL) and 0.28 mL is added to the reaction mixture. The title compound of Step A was prepared from -benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13i) and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride.
MS569 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ５３４（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert- The title compound was prepared from the butyl ester (prepared in Step A).
MS534 (M-1)

〔実施例１３ｚ〕
《（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａの工程Ａで調製）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
ＭＳ５６４（Ｍ＋１） Example 13z
<< (3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13a) according to the method described in Step A of Example 13w And the title compound of Step A was prepared from 4-methoxybenzenesulfonyl chloride.
MS564 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ５０７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(4-methoxy-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(4-Methoxy-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert--According to the method described in Step B of Example 13w. The title compound was prepared from the butyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.14 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19 (M, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); MS507 (M-1).

〔実施例１４ａ〕
《（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
スルホニルクロライドをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解すること、及び０．２８ｍＬを反応混合物に加えること以外は、実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａの工程Ａで調製）及び５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
ＭＳ５７４（Ｍ＋） Example 14a
<< (3-{[(5-Chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(5-chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester >
{3-[(4-Pyrazol-1-yl) according to the method described in Step A of Example 13w, except that the sulfonyl chloride is dissolved in dichloromethane (1 mL) and 0.28 mL is added to the reaction mixture. The title compound of Step A was prepared from -benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13a) and 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride.
MS574 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ５１７（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(5-chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
According to the method described in step B of example 13w, (3-{[(5-chloro-thiophen-2-sulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy)- The title compound was prepared from acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A).
MS517 (M-1)

〔実施例１４ｂ〕
《（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
スルホニルクロライドをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解すること、及び０．２８ｍＬを反応混合物に加えること以外は、実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａの工程Ａで調製）及び３−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
ＭＳ５５２（Ｍ＋１） Example 14b
<< (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester
{3-[(4-Pyrazol-1-yl) according to the method described in Step A of Example 13w, except that the sulfonyl chloride is dissolved in dichloromethane (1 mL) and 0.28 mL is added to the reaction mixture. The title compound of Step A was prepared from -benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13a) and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride.
MS552 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ４９５（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-(4-pyrazol-1-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -tert-acetic acid according to the method described in step B of example 13w The title compound was prepared from the butyl ester (prepared in Step A).
MS495 (M-1)

〔実施例１４ｃ〕
《（３−｛［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
スルホニルクロライドをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解すること、及び０．２８ｍＬを反応混合物に加えること以外は、実施例１３ｗの工程Ａに記載の方法に従って、｛３−［（４−チアゾール−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ｉの工程Ａで調製）及び３−クロロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
ＭＳ５８５（Ｍ＋） Example 14c
<< (3-{[(3-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(3-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-thiazol-2-yl) according to the method described in Step A of Example 13w, except that the sulfonyl chloride is dissolved in dichloromethane (1 mL) and 0.28 mL is added to the reaction mixture. The title compound of Step A was prepared from -benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A of Example 13i) and 3-chlorobenzenesulfonyl chloride.
MS585 (M +)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸〉
実施例１３ｗの工程Ｂに記載の方法に従って、（３−｛［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
ＭＳ５２９（Ｍ＋） <Step B: Ester hydrolysis: (3-{[(3-chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid>
(3-{[(3-Chloro-benzenesulfonyl)-(4-thiazol-2-yl-benzyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert--According to the method described in Step B of Example 13w. The title compound was prepared from the butyl ester (prepared in Step A).
MS529 (M +)

〔実施例１４ｄ〕
《（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩》
〈工程Ａ：アミド形成：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
反応時間を３時間とする実施例３の工程Ｂに記載の方法に従って、｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３ａの工程Ａで調製）及びチアゾール−２−スルホニルクロライド（調製例４５で調製）から、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５４１（Ｍ＋１） [Example 14d]
<< (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride >>
<Step A: Amide formation: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
{3-[(4-Pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} -acetic acid tert-butyl ester (Example) according to the method described in Step B of Example 3 with a reaction time of 3 hours The title compound of Step A was prepared from 13a Step A) and thiazole-2-sulfonyl chloride (prepared in Preparative Example 45).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (D, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.74 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); MS541 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩〉
反応時間を２時間とする実施例３の工程Ｃに記載の方法に従って、（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。実施例１３ａの工程Ｃに記載のとおりに、ＴＦＡ塩を塩酸塩に変換した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ４８３（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride>
According to the method described in Step C of Example 3 with a reaction time of 2 hours, (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl}- The title compound was prepared from phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A). The TFA salt was converted to the hydrochloride salt as described in Step C of Example 13a.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.02 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (D, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 2H) , 4.53 (s, 4H), 4.43 (s, 2H); MS 483 (M-1)

〔実施例１４ｅ〕
《｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸ナトリウム塩》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
メタノール（８ｍＬ）中の（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０の工程Ｃで調製）（０．４９７ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．３３ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で２時間攪拌した。その溶液を０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．１１９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。その混合物を１０分間攪拌し、そしてその溶液に水：水性飽和重炭酸ナトリウム（１：１）溶液を加えた。その生成物をジクロロメタン中に抽出（３ｘ）し、そして一緒にした有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，続いてジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、透明油状体として工程Ａの標記化合物（０．６９１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ３８４（Ｍ＋１） Example 14e
<< {3-[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxyacetic acid sodium salt >>
<Step A: Reductive amination: {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} acetic acid tert-butyl ester>
To a solution of (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step C of Preparation 20) (0.497 g, 2.09 mmol) in methanol (8 mL) was added 4-tert-butylbenzaldehyde ( 0.33 mL, 1.97 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was cooled to 0 ° C. and sodium borohydride (0.119 g, 3.15 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred for 10 minutes and a water: aqueous saturated sodium bicarbonate (1: 1) solution was added to the solution. The product was extracted into dichloromethane (3x) and the combined organic solution was dried (magnesium sulfate) and concentrated under vacuum conditions. The product was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate followed by 5% methanol in dichloromethane) to give the title compound of Step A (0.691 g) as a clear oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.30-7.38 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6 .77 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); MS 384 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａで調製，１０．０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（８．０ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩（調製例２で調製，６．１０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、氷浴を除去し、そして混合物を更に１．５時間攪拌した。その溶液に、水：水性飽和重炭酸ナトリウム（１：１）溶液を加え、そしてその生成物をジクロロメタン（３ｘ）中に抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空条件下で濃縮し、そしてその生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１Ｈｅｘ：酢酸エチル）によって精製して、透明油状体として工程Ｂの標記化合物（１１．０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ５２５（Ｍ＋１） <Step B: Amide formation: {3-[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxyacetic acid tert-butyl ester>
A solution of {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenoxy} acetic acid tert-butyl ester (prepared in Step A, 10.0 g, 26.1 mmol) in dichloromethane (75 mL) at 0 ° C. To was added triethylamine (8.0 mL, 57.4 mmol) and pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (prepared in Preparation Example 2, 6.10 g, 28.7 mmol). The mixture was stirred for 0.5 hours, the ice bath was removed and the mixture was stirred for an additional 1.5 hours. To the solution was added a water: aqueous saturated sodium bicarbonate (1: 1) solution and the product was extracted into dichloromethane (3x). The combined organic solution is dried over magnesium sulfate, concentrated under vacuum conditions, and the product is purified by silica gel column chromatography (2: 1 Hex: ethyl acetate) to give the title of Step B as a clear oil. Compound (11.0 g) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.11- 7.23 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.40 (s , 2H), 4.32 (s, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); MS525 (M + 1)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂで調製，１１．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。１０分後に氷浴を除去し、そしてその混合物を更に１．５時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、そしてその反応物を真空条件下で濃縮した。残さを、ジクロロメタンと３回共沸し、そして得られた油状体を、水と酢酸エチルとの間で分配した。１Ｎ−ＮａＯＨで水性相をｐＨ５．０に調整し、そして得られた沈殿固形物（４．８６ｇ）をろ過により収集する。ろ液層を分離し、そしてその水性層を酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、白色泡状体（２．６４ｇ）を得た。前記の沈殿固形物及び前記の白色泡状体を一緒にし、そしてエタノールから再結晶化して、白色固形物として標記化合物（５．６８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７１−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４６９（Ｍ＋１） <Step C: Ester Hydrolysis: {3-[(4 To a solution of -tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxyacetic acid tert-butyl ester (prepared in Step B, 11.0 g, 21.0 mmol) at 0 ° C. Fluoroacetic acid (25 mL) was added. The ice bath was removed after 10 minutes and the mixture was stirred for an additional 1.5 hours. Additional trifluoroacetic acid (5 mL) was added, the mixture was stirred for 30 minutes, and the reaction was concentrated under vacuum. The residue was azeotroped 3 times with dichloromethane and the resulting oil was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 5.0 with 1N NaOH and the resulting precipitated solid (4.86 g) is collected by filtration. The filtrate layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under vacuum to give a white foam (2.64 g). The precipitated solid and the white foam were combined and recrystallized from ethanol to give the title compound (5.68 g) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (D, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.71-6.92 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.50 ( s, 2H), 4.36 (s, 4H), 1.25 (s, 9H); MS469 (M + 1)

〈工程Ｄ：塩形成：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸ナトリウム塩〉
メタノール：水（１０：１）（６６ｍＬ）中の｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ酢酸（工程Ｃで調製，５．６８ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．０２ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を、エタノールと共沸し、そして真空条件下で濃縮して、白色固形物として標記化合物（５．９５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４６９（Ｍ＋１） <Step D: Salt formation: {3-[(4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxyacetic acid sodium salt>
{3-[(4-tert-Butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenoxyacetic acid (prepared in Step C, 5 in methanol: water (10: 1) (66 mL), 5 To a solution of .68 g, 12.13 mmol) was added sodium bicarbonate (1.02 g, 12.13 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was azeotroped with ethanol and concentrated in vacuo to give the title compound (5.95 g) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (D, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 ( s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); MS469 (M + 1)

〔実施例１５ａ〜１５ｇ〕
反応時間、温度、及び試薬を記載のとおりに変化させ、実施例１の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から実施例１５ａ〜１５ｇを調製した。 [Examples 15a to 15g]
Examples 15a-15g were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Example 1 with the reaction time, temperature, and reagents varied as described.

〔実施例１５ａ〕
《３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
イミンを、メタノール中で、還流温度で４時間かけて形成すること以外は、実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７−６．７４（ｍ，７Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３２８（Ｍ＋１） Example 15a
<< 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid >>
<Step A: Reductive Amination: 3- (3-{[(Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride using the method described in Step A of Example 1 except that the imine is formed in methanol at reflux temperature for 4 hours. The title compound of Step A was prepared from the salt (prepared in Preparation 44) and benzo [1,3] dioxole-5-carbaldehyde.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27-6.74 (m, 7H), 5.90 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 328 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step B was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A) and benzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.85 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.90 (s) , 2H), 4.28 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.50 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−｛３−［（ベンゼンスルホニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４５２（Ｍ−１） <Step C: ester hydrolysis: 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- {3-[(benzenesulfonyl-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-amino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester (Step B The title compound was prepared from
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (d, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.90 (s) , 2H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS452 (M-1)

〔実施例１５ｂ〕
《３−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ａの工程Ａで調製）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ） Example 15b
<< 3- (3-{[Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- (3-{[(Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A of Example 15a) and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 ( s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４７０（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propion according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.81 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s) , 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 470 (M-1)

〔実施例１５ｃ〕
《３−（３−｛［メタンスルホニル−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：還元的アミノ化：３−｛３−［（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例１２ｚの工程Ａに記載の方法を用いて、３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）及び４−フェノキシ−ベンズアルデヒドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−６．９５（ｍ，１３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ３７６（Ｍ＋１） Example 15c
<< 3- (3-{[Methanesulfonyl- (4-phenoxy-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Reductive amination: 3- {3-[(4-phenoxy-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester>
Using the method described in Step A of Example 12z, the title of Step A was obtained from 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation 44) and 4-phenoxy-benzaldehyde. The compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.37-6.95 (m, 13H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 376 (M + 1)

〈工程Ｂ：アミド形成：３−（３−｛［メタンスルホニル−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）及びメタンスルホニルクロライドから、工程Ｂの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ） <Step B: Amide formation: 3- (3-{[Methanesulfonyl- (4-phenoxy-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-phenoxy-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionic acid methyl ester according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine ( The title compound of Step B was prepared from Step A) and methanesulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−（３−｛［メタンスルホニル−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［メタンスルホニル−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ） <Step C: Ester hydrolysis: 3- (3-{[Methanesulfonyl- (4-phenoxy-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
From 3- (3-{[methanesulfonyl- (4-phenoxy-benzyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step B) according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35-7.22 (m, 5H), 7.11 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (t, 2H)

〔実施例１５ｄ〕
《３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｈの工程Ａで調製）及びチアゾール−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９７（Ｍ＋１） [Example 15d]
<< 3- (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrazol-1-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11h) and thiazole-2-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 ( d, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.49 (s). , 2H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS497 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４８１（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazol-1-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in Step C of Example 1. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.9 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 ( m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS481 (M-1)

〔実施例１５ｅ〕
《３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２ｓの工程Ａで調製）及びチアゾール−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４８７（Ｍ＋１） Example 15e
<< 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(thiazole-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(thiazole-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
Methyl 3- {3-[(4-tert-butyl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propionate according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine The title compound of Step A was prepared from the ester (prepared in Step A of Example 12s) and thiazole-2-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 ( m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.27 (s, 9H); MS487 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
以下の点を除いて、実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。反応物を還流温度で１．５時間加熱し、そして室温に冷却した。反応物をｐＨ＝５に酸化し、そしてその水溶液をジクロロメタンで３回洗浄した。一緒にした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）して、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４−６．９３（ｍ，８Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ４７１（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-tert-butyl-benzyl)-(thiazole-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl}-according to the method described in Step C of Example 1 with the following exceptions: The title compound was prepared from phenyl) -propionic acid methyl ester (prepared in Step A). The reaction was heated at reflux for 1.5 hours and cooled to room temperature. The reaction was oxidized to pH = 5 and the aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane. The combined organic layers were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography (dichloromethane: methanol = 98: 2) gave the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24-6.93 (m, 8H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS471 (M-1)

〔実施例１５ｆ〕
《３−（３−｛［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ｚの工程Ａで調製）及びチアゾール−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０９（Ｍ＋１） [Example 15f]
<< 3- (3-{[(4-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-pyrimidin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl} -propion according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11z) and thiazole-2-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24- 7.13 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s) , 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS509 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１５ｅの工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９３（Ｍ−１） <Step B: ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in step B of example 15e. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.25- 7.11 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2 .81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS493 (M-1)

〔実施例１５ｇ〕
《３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アミド形成：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル〉
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに換えてトリエチルアミンを用いる実施例１の工程Ａに記載の方法に従って、３−｛３−［（４−ピラジン−２−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１ａの工程Ａで調製）及びチアゾール−２−スルホニルクロライドから、工程Ａの標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ５０９（Ｍ＋１） [Example 15g]
<< 3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid >>
<Step A: Amide formation: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester>
3- {3-[(4-Pyrazin-2-yl-benzylamino) -methyl] -phenyl) -propion according to the method described in Step A of Example 1 using triethylamine instead of N, N-diisopropylethylamine. The title compound of Step A was prepared from the acid methyl ester (prepared in Step A of Example 11a) and thiazole-2-sulfonyl chloride.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 ( d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t , 2H); MS509 (M + 1)

〈工程Ｂ：エステル加水分解：３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸〉
実施例１５ｅの工程Ｂに記載の方法に従って、３−（３−｛［（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−（チアゾール−２−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ４９３（Ｍ−１） <Step B: Ester hydrolysis: 3- (3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid>
3- (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-(thiazol-2-sulfonyl) -amino] -methyl} -phenyl) -propionic acid according to the method described in step B of example 15e. The title compound was prepared from the methyl ester (prepared in Step A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 ( d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.30 (t, 2H); MS493 (M-1) )

〔実施例１６ａ〕
《３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アルキル化：３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例２の工程Ａに記載の手順に従って、３−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを、１−（３−ブロモ−プロペニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化して、工程Ａの標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ） Example 16a
<< 3- [3-({Benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -propyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid >>
<Step A: Alkylation: 3- [3-({Benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -allyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester>
According to the procedure described in Step A of Example 2, 3- [3- (benzenesulfonylamino-methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester was converted to 1- (3-bromo-propenyl) -3,5-dichloro- Alkylation with benzene gave the title compound of Step A.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (dd, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 ( m, 3H), 6.93 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H)

〈工程Ｂ：水素化：３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル〉
３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａで調製，２３７ｍｇ）、ＰｔＯ_２（３０ｍｇ）、及びメタノールの混合物を、Ｐａｒｒ振盪器上で５０ｐｓｉで、２時間水素化した。セライトを通過させるろ過によって触媒を除去し、そして真空条件下で揮発物を除去して、標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ） <Step B: Hydrogenation: 3- [3-({Benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -propyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester>
3- [3-({Benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -allyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester (prepared in Step A, 237 mg), PtO ₂ (30 mg), and a mixture of methanol was hydrogenated on a Parr shaker at 50 psi for 2 hours. The catalyst was removed by filtration through celite and the volatiles were removed under vacuum to give the title compound (240 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (d, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.56 (t , 2H), 2.37 (t, 2H), 1.56 (m, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の一般手順に従って、３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）を加水分解して、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５０６（Ｍ＋） <Step C: ester hydrolysis: 3- [3-({benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -propyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid>
3- [3-({Benzenesulfonyl- [3- (3,5-dichloro-phenyl) -propyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid according to the general procedure described in Step C of Example 1 Hydrolysis of the methyl ester (prepared in Step B) gave the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.82 (dd, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74 (s , 2H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1 .56 (m, 2H); MS506 (M +)

〔実施例１６ｂ〕
《３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸》
〈工程Ａ：アルキル化：３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル〉
実施例２の工程Ａに記載の手順に従って、３−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを、１−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−ベンゼンでアルキル化して、工程Ａの標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ） Example 16b
<< 3- [3-({Benzenesulfonyl- [2- (3-chloro-phenoxy) -ethyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid >>
<Step A: Alkylation: 3- [3-({Benzenesulfonyl- [2- (3-chloro-phenoxy) -ethyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester>
According to the procedure described in Step A of Example 2, 3- [3- (benzenesulfonylamino-methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester is treated with 1- (2-bromo-ethoxy) -3-chloro-benzene. Alkylation gave the title compound of Step A.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.86 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.13-7.06 (m , 4H), 6.88 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3 .65 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H)

〈工程Ｃ：エステル加水分解：３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸〉
実施例１の工程Ｃに記載の方法に従って、３−［３−（｛ベンゼンスルホニル−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミノ）−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ）
＜調製例１＞ <Step C: ester hydrolysis: 3- [3-({benzenesulfonyl- [2- (3-chloro-phenoxy) -ethyl] -amino} -methyl) -phenyl] -propionic acid>
According to the method described in Step C of Example 1, 3- [3-({benzenesulfonyl- [2- (3-chloro-phenoxy) -ethyl] -amino) -methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester ( The title compound was prepared from (prepared in step B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.47 (t , 2H), 2.87 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
<Preparation Example 1>

《７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩》
メタノール（２５ｍＬ）及び濃塩酸（２．４ｍＬ）中の７−アミノ−ヘプタン酸（３．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で４時間加熱し、室温で６０時間攪拌した。その混合物を真空条件下で濃縮して、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ）
＜調製例２＞ << 7-amino-heptanoic acid methyl ester hydrochloride >>
A solution of 7-amino-heptanoic acid (3.0 g, 21.0 mmol) in methanol (25 mL) and concentrated hydrochloric acid (2.4 mL) was heated at reflux for 4 hours and stirred at room temperature for 60 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give the title compound (3.3 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.37 (M, 4H)
<Preparation Example 2>

《ピリジン−３−スルホニルクロライド塩酸塩》
「Ｋａｒａｍａｎ，Ｒ．及び共働者，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，１２，１９９２，４８８９−４８９８」に記載の方法を用いて、標記化合物を調製した。
＜調製例３＞ << Pyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride >>
The title compound was prepared using the method described in “Karaman, R. and Coworkers, J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889-4898”.
<Preparation Example 3>

《３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド》
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−クロロ−３−ヨードベンゼン（９．６３ｇ，４０．３８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（５．８６ｇ，１００．９６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．４８ｇ，１００．９６ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１１．２２ｇ，４０．３８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３１７ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてその水溶液を酢酸エチルで洗浄した。その有機溶液を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、油状体として標記化合物（５．０４ｇ）を得た。
＜調製例４＞ << 3- (3-Chloro-phenyl) -propionaldehyde >>
1-chloro-3-iodobenzene (9.63 g, 40.38 mmol), allyl alcohol (5.86 g, 100.96 mmol), sodium bicarbonate (8.48 g, 100.96 mmol), chloride in DMF (25 mL) A solution of tetrabutylammonium (11.22 g, 40.38 mmol) and Pd (OAc) ₂ (317 mg, 1.413 mmol) was stirred at 50 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and the aqueous solution was washed with ethyl acetate. The organic solution was washed with water followed by brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The product was purified by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (5.04 g) as an oil.
<Preparation Example 4>

《５−（３−オキソ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》
〈工程Ａ：エステル形成：５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の無水ＭｇＳＯ_４（１１．６０ｇ，９６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１．４５ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１５分間攪拌し、続いて５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１分間攪拌した後に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１１．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で１６時間攪拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。層を分離し、ジクロロメタンで水性層を抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。その有機溶液を濃縮して透明油状体を得て、これを、中圧クロマトグラフィー（ヘキサン中３％酢酸エチル）によって精製して、工程Ａの標記化合物（４．９７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ） << 5- (3-oxo-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester >>
<Step A: Ester formation: 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
To a solution of anhydrous MgSO ₄ (11.60 g, 96.4 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added concentrated sulfuric acid (1.45 mL, 24.1 mmol) and the mixture was stirred for 15 minutes, followed by 5-bromo -Thiophene-2-carboxylic acid (5.0 g, 24.1 mmol) was added. After stirring for 1 minute, tert-butanol (11.6 g, 20 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. The organic solution was concentrated to give a clear oil which was purified by medium pressure chromatography (3% ethyl acetate in hexane) to give the title compound of step A (4.97 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 1.54 (s, 9H)

〈工程Ｂ：アルデヒド形成：５−（３−オキソ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例４の工程Ａで調製，０．５０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（０．５１ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸水素ナトリウム（０．３９７ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．５２５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．０２１ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、６５℃に加熱した油浴中に入れ、そして９０℃で２時間加熱した。その混合物を、酢酸エチル及び水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通過させるろ過によって固形物を除去する。層を分離し、そしてその有機溶液を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、暗黄色油状体とし、これを中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）により精製して、標記化合物（０．１９０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）
＜調製例５＞ <Step B: Aldehyde formation: 5- (3-oxo-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
To a solution of 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation A, Step A, 0.50 g, 1.89 mmol) in DMF (5 mL) was added allyl alcohol (0.51 mL, 7 .57 mmol) was added, followed by sodium bicarbonate (0.397 g, 4.72 mmol), tetrabutylammonium chloride (0.525 g, 1.89 mmol), and palladium acetate (0.021 g, 0.094 mmol). . The reaction was placed in an oil bath heated to 65 ° C. and heated at 90 ° C. for 2 hours. The mixture is diluted with ethyl acetate and water (25 mL) and the solid is removed by filtration through celite. The layers are separated and the organic solution is washed four times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to a dark yellow oil which is medium pressure chromatographed (hexane: ethyl acetate = 7: 1). To give the title compound (0.190 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.86 ( t, 2H), 1.54 (s, 9H)
<Preparation Example 5>

《５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル》
〈工程Ａ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のプロプ−２−イニル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例４１で調製，１．６７ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（０）パラジウム（０．６２２ｇ，０．０５３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５７ｍＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、５．５％ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体とした。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から４：１）によって精製して、油状体として工程Ａの標記化合物（２．０６ｇ）を得た。
ＭＳ３１３（Ｍ＋１８） << 5- (3-Amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester >>
<Step A: 5- (3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
Prop-2-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation 41, 1.67 g, 0.011 mmol), 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.50 g) in acetonitrile (50 mL). , 0.011 mmol), tetrakistriphenylphosphine (0) palladium (0.622 g, 0.0538 mmol), CuI (0.102 g, 0.538 mmol), and triethylamine (1.57 mL, 0.011 mmol), Heated at reflux for 16 hours. The reaction is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (75 mL), washed with 5.5% HCl, water, and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. An oily product was obtained. The product was purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 4: 1) to give the title compound of Step A (2.06 g) as an oil.
MS313 (M + 18)

〈工程Ｂ：５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
メタノール（５０ｍＬ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例５の工程Ａで調製，２．０６ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０３ｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振盪器上で、５０ｐｓｉ（Ｈ_２）で、１６時間水素化した。メタノールを使用しながらセライト（商品名）を通過させて反応物をろ過し、そして真空条件下でろ液を濃縮して、固形物として工程Ｂの標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
ＭＳ３１７（Ｍ＋１８） <Step B: 5- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
5- (3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Preparation A, Step A, 2.06 g) and 10% Pd in methanol (50 mL) A solution of / C (1.03 g) was hydrogenated on a Parr shaker at 50 psi (H ₂ ) for 16 hours. The reaction was filtered through Celite (trade name) using methanol, and the filtrate was concentrated under vacuum to give the title compound of Step B (1.93 g) as a solid.
MS317 (M + 18)

〈工程Ｃ：５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル〉
メタノール（５０ｍＬ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例５の工程Ｂで調製，０．１１８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。反応物を室温で９０分間攪拌した。その溶液を濃縮して固体とし、前記固体を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体として標記化合物（３９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ２００（Ｍ＋１）
＜調製例６＞ <Step C: 5- (3-amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester>
A solution of 5- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Preparation 5, Step B, 0.118 g, 0.5 mmol) in methanol (50 mL) was added. Cool to 0 ° C. and saturate HCl (g). The reaction was stirred at room temperature for 90 minutes. The solution was concentrated to a solid that was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. The layers were separated and the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (399 mg) as an oil.
MS200 (M + 1)
<Preparation Example 6>

《５−（３−アミノ−プロピル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩》
（１）工程Ｂにおいて、水素化を５．５時間実施すること；及び（２）工程Ｃにおいて、反応物を室温で１６時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮して、塩酸塩として標記化合物を得ること以外は、調製例５の方法と同様の方法で、適当な出発材料から、調製例６の化合物を調製した。
＜調製例７＞ << 5- (3-Amino-propyl) -furan-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride >>
(1) performing hydrogenation in Step B for 5.5 hours; and (2) In Step C, the reaction is stirred at room temperature for 16 hours and concentrated in vacuo to give the title compound as the hydrochloride salt. The compound of Preparation Example 6 was prepared from the appropriate starting material in the same manner as in Preparation Example 5 except that
<Preparation Example 7>

《５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》
〈工程Ａ：プロプ−２−イニル−カルバミド酸ベンジルエステル〉
ピリジン（１００ｍＬ）中のプロパルギルアミン（６．４ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１３．３７ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）を、０．５時間かけて加えた。反応物を１６時間攪拌し、そして真空条件下で揮発物を除去した。残さを酢酸エチル中に溶解し、そしてその有機溶液を水で２回洗浄した。前記有機溶液を水性希ＨＣｌで洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。前記有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、工程Ａの標記化合物（４．４３ｇ）を得た。 << 5- (3-Amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester >>
<Step A: Prop-2-ynyl-carbamic acid benzyl ester>
To a solution of propargylamine (6.4 g, 71.2 mmol) in pyridine (100 mL) was added benzyl chloroformate (13.37 g, 78.2 mmol) in dichloromethane (100 mL) over 0.5 h. . The reaction was stirred for 16 hours and volatiles were removed under vacuum conditions. The residue was dissolved in ethyl acetate and the organic solution was washed twice with water. The organic solution was washed with aqueous dilute HCl followed by saturated sodium bicarbonate. The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound of Step A (4.43 g).

〈工程Ｂ：５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
調製例５の工程Ａで用いた方法と同様の方法で、適当な出発材料から、工程Ｂの標記化合物を調製した。 <Step B: 5- (3-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-ynyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
The title compound of Step B was prepared from the appropriate starting materials in a manner similar to that used in Step A of Preparation Example 5.

〈工程Ｃ：５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
メタノール（１５ｍＬ）及び１Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ）２．６９ｍＬ中の５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例７の工程Ｂで調製，１．０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２を加えた。その混合物をＰａｒｒ振盪器上で、４５ｐｓｉ（Ｈ_２）で、１６時間水素化した。セライト（商品名）を通して前記混合物をろ過することによって、触媒を除去し、そしてその反応物を更に６時間振盪した。セライト（商品名）を通して前記混合物をろ過し、そして真空条件下で濃縮した。ＣＣｌ_４によって残さを追跡し、そしてＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。その生成物を固形物（３６０ｍｇ）として単離した。
＜調製例８＞ <Step C: 5- (3-amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester>
5- (3-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-ynyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester in methanol (15 mL) and 2.69 mL of 1N HCl (aq) (Step B of Preparation 7) Pd (OH) ₂ was added to a solution of 1.0 g, 2.69 mmol). The mixture was hydrogenated on a Parr shaker at 45 psi (H ₂ ) for 16 hours. The catalyst was removed by filtering the mixture through Celite (trade name) and the reaction was shaken for an additional 6 hours. The mixture was filtered through Celite (trade name) and concentrated under vacuum conditions. The residue was followed by CCl ₄ and triturated with Et ₂ O. The product was isolated as a solid (360 mg).
<Preparation Example 8>

《５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル》
メタノール（１０ｍＬ）中の５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例５の工程Ｃで調製，０．１１８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（調製例３で調製，０．０９３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３０．３ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を３０分間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム：Ｈ_２Ｏ（１：１）で急冷し、そしてジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、油状体として標記化合物（１７１ｍｇ）を得た。
ＭＳ３５２（Ｍ＋１）
＜調製例９〜１０＞ << 5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester >>
5- (3-Amino-propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (prepared in Step C of Preparation 5, 0.118 g, 0.5 mmol) in methanol (10 mL) and N, N-diisopropylethylamine ( 0.071 g, 0.55 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes and 3- (3-chloro-phenyl) -propionaldehyde (prepared in Preparation 3, 0.093 g, 0.55 mmol) was added. . The mixture was stirred for 90 minutes. The reaction was cooled to 0 ° C., NaBH ₄ (30.3 mg, 0.801 mmol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction was quenched with sodium bicarbonate: H ₂ O (1: 1) and washed with dichloromethane. The dichloromethane extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (171 mg) as an oil.
MS352 (M + 1)
<Preparation Examples 9 to 10>

調製例８の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から調製例９及び調製例１０の化合物を調製した。 The compounds of Preparation 9 and Preparation 10 were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Preparation 8.

＜調製例９＞
《５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》 <Preparation Example 9>
<< 5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester >>

＜調製例１０＞
《５−（３−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ）−プロピル）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル》
ＭＳ３３６（Ｍ＋１）
＜調製例１１＞ <Preparation Example 10>
<< 5- (3- (3- (3-Chloro-phenyl) -propylamino) -propyl) -furan-2-carboxylic acid methyl ester >>
MS336 (M + 1)
<Preparation Example 11>

《（３−ホルミル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル》
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（３−ホルミル−フェノキシ）−酢酸（３．６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（１．８６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱し、そして室温で１６時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、そしてその水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、淡黄色油状体として標記化合物（３．４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
＜調製例１２＞ << (3-Formyl-phenoxy) -acetic acid methyl ester >>
(3-Formyl-phenoxy) -acetic acid (3.6 g, 20.0 mmol), potassium carbonate (3.30 g, 23.9 mmol), and methyl iodide (1.86 g, 30.0 mmol) in DMF (25 mL) The mixture was heated at 110 ° C. for 2 hours and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (3.4 g) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.68 ( s, 2H), 3.79 (s, 3H)
<Preparation Example 12>

《３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン》
〈工程Ａ：３−（３−クロロ−フェニル）−アクリルアミド〉
塩化チオニル（５０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．０ｇ，８２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で３０分間加熱した。大気圧下で、過剰の塩化チオニルを留去した。残さを、真空条件下でベンゼンと共沸して、オレンジ色油状体（１７．２８８ｇ）を得た。前記油状体をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、そしてその溶液を、−７８℃で、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中の液体ＮＨ_３（２０ｍＬ，８０．０７ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温に暖め、そして真空条件下で濃縮して、灰色固形物として工程Ａの標記化合物（１９．３８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ１８２（Ｍ＋１），１８０（Ｍ−１） << 3- (3-Chloro-phenyl) -propylamine >>
<Step A: 3- (3-Chloro-phenyl) -acrylamide>
A solution of 3- (3-chloro-phenyl) -acrylic acid (Aldrich, 15.0 g, 82.15 mmol) in thionyl chloride (50 mL) was heated at reflux for 30 minutes. Excess thionyl chloride was distilled off under atmospheric pressure. The residue was azeotroped with benzene under vacuum conditions to give an orange oil (17.288 g). The oil was dissolved in dichloromethane (25 mL) and the solution was slowly added to liquid NH ₃ (20 mL, 80.07 mmol) in CHCl ₃ (50 mL) at −78 ° C. The resulting suspension was warmed to room temperature and concentrated in vacuo to give the title compound of Step A (19.38 g) as a gray solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.64 (d, 1H); MS182 (M + 1) ), 180 (M-1)

〈工程Ｂ：３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン〉
ＴＨＦ中１．０Ｍ−ＬｉＡｌＨ_４溶液（６．０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−フェニル）−アクリルアミド（調製例１２の工程Ａで調製，１．０ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に滴下した。反応物を室温まで暖め、そして５時間攪拌した。追加の１Ｍ−ＬｉＡｌＨ_４（４ｍＬ）を加え、そしてその反応物を１８時間攪拌した。追加の１Ｍ−ＬｉＡｌＨ_４（２ｍＬ）を加え、そしてその反応物を２４時間攪拌した。水を滴下することによって、反応混合物を急冷した。その混合物を真空条件下で濃縮することによってＴＨＦを除去し、そして水で希釈した。その水溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。残さをＣＨＣｌ_３中に溶解し、そしてその有機溶液を１Ｍ−ＨＣｌで洗浄した。その水溶液を１Ｍ−ＮａＯＨによってｐＨ１１に塩基化し、そしてその生成物をＣＨＣｌ_３中に抽出した。その有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油状体として標記化合物（０．１３４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ１７０（Ｍ＋１）
＜調製例１３＞ <Step B: 3- (3-Chloro-phenyl) -propylamine>
1.0 M LiAlH ₄ solution in THF (6.0 mL) was added to 3- (3-chloro-phenyl) -acrylamide (prepared in Step A of Preparation Example 12, 1.0 g, 5.51 mmol) in THF (30 mL). ) In a suspension at 0 ° C. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. Additional 1M-LiAlH ₄ and (4 mL) was added, and the reaction was stirred for 18 hours. Additional 1M-LiAlH ₄ and (2 mL) was added, and the reaction was stirred for 24 hours. The reaction mixture was quenched by adding water dropwise. The mixture was concentrated under vacuum to remove THF and diluted with water. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was dissolved in CHCl ₃ and the organic solution was washed with 1M HCl. The aqueous solution was basified to pH 11 with 1M NaOH and the product was extracted into CHCl ₃ . The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (0.134 g) as a yellow oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.20-7.22 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.74 (m, 2H); MS170 (M + 1)
<Preparation Example 13>

《（３−ホルミル−フェニル）−酢酸メチルエステル》
〈工程Ａ：（３−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２２．８５ｇ，９９．７８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（７．２５ｇ，６１．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、約５分間窒素を通気し、続いてテトラキストリフェニルホスフィン（０）パラジウム（４．６０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で３時間加熱し、そして室温に冷却した。水性２Ｎ−ＮＨ_４ＯＨを加え、そしてその生成物を酢酸エチル（３ｘ）中に抽出した。その有機溶液を２Ｎ−ＮＨ_４ＯＨで２回洗浄し、続いてブラインで２回洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）によって精製して、油状体として工程Ａの標記化合物（１５．１９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．７０６（ｓ，３Ｈ），３．７０３（ｓ，２Ｈ） << (3-Formyl-phenyl) -acetic acid methyl ester >>
<Step A: (3-Cyano-phenyl) -acetic acid methyl ester>
To a mixture of (3-bromo-phenyl) -acetic acid methyl ester (22.85 g, 99.78 mmol), Zn (CN) ₂ (7.25 g, 61.75 mmol), and DMF (100 mL), nitrogen was added for about 5 minutes. Aerated, followed by addition of tetrakistriphenylphosphine (0) palladium (4.60 g, 3.98 mmol). The mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours and cooled to room temperature. Aqueous 2N—NH ₄ OH was added and the product was extracted into ethyl acetate (3 ×). The organic solution was washed twice with 2N—NH ₄ OH followed by twice with brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under vacuum conditions. Purification by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) gave the title compound of Step A (15.19 g) as an oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.57-7.41 (m, 4H), 3.706 (s, 3H), 3.703 (s, 2H)

〈工程Ｂ：（３−ホルミル−フェニル）−酢酸メチルエステル〉
（３−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステル（調製例１３の工程Ａで調製，１．５６ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）、アルミニウム−ニッケル合金（１．６３ｇ）、及び７５％ギ酸（２５ｍＬ）の混合物を、還流温度で１．７５時間加熱した。前記混合物を室温に冷却し、セライト（商品名）を通過させるろ過（沸騰エタノールを使用）によって固形物を除去した。水を加え、そしてその水溶液をジクロロメタンで３回洗浄した。その有機溶液に、ｐＨが約８〜９になるまで、水性飽和炭酸水素ナトリウムを慎重に添加した。その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、無色透明油状体として、標記化合物（８７０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，５Ｈ）
＜調製例１４＞ <Step B: (3-Formyl-phenyl) -acetic acid methyl ester>
A mixture of (3-cyano-phenyl) -acetic acid methyl ester (prepared in Preparation 13, Step A, 1.56 g, 8.91 mmol), an aluminum-nickel alloy (1.63 g), and 75% formic acid (25 mL). And heated at reflux temperature for 1.75 hours. The mixture was cooled to room temperature and the solids were removed by filtration (using boiling ethanol) through Celite (trade name). Water was added and the aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane. To the organic solution, aqueous saturated sodium bicarbonate was carefully added until the pH was about 8-9. The organic solution was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) gave the title compound (870 mg) as a colorless transparent oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.98 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 3.68 (s, 5H)
<Preparation Example 14>

《（３−（（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸メチルエステル》
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３−アミノメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル塩酸塩（調製例１８で調製，０．５６ｇ）及びジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロライド（調製例２で調製，０．６０１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で１６時間攪拌した。水性１Ｎ−ＨＣｌを加え、そしてその溶液をジクロロメタンで洗浄した。その有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、標記化合物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、白色固形物として標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）
＜調製例１５＞ << (3-((Pyridin-3-sulfonylamino) -methyl) -phenyl) -acetic acid methyl ester >>
To a solution of (3-aminomethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation 18, 0.56 g) and diisopropylamine (2.2 mL) in dichloromethane (10 mL) was added pyridine-3-sulfonyl chloride ( Prepared in Preparative Example 2, 0.601 g, 2.83 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Aqueous 1N HCl was added and the solution was washed with dichloromethane. The organic solution was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the title compound as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05- 7.24 (m, 4H), 5.87 (bs, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 2H)
<Preparation Example 15>

《方法Ａ：４−ブチルベンジルアミン》
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブチルベンゾニトリル（３．６３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｖｉｇｒｅｕｘカラム及び短路蒸留ヘッドを装備した三首丸底フラスコ中に入れた。溶液を還流温度に加熱し、そしてＢＨ_３−硫化メチル錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下した。その反応混合物から、硫化メチルを１時間かけて留去し、そしてその溶液を室温に冷却した。水性ＨＣｌ（６Ｎ，２５ｍＬ）を、添加漏斗を通してゆっくりと添加し、そしてその混合物を還流温度で３０分間加熱した。反応物を０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ（７．０ｇ）を少しずつ加えた。その水溶液を酢酸エチルで３回洗浄し、そしてその有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮して、方法Ａの標記化合物（４．０１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ） << Method A: 4-Butylbenzylamine >>
A solution of 4-butylbenzonitrile (3.63 g, 22.8 mmol) in THF (10 mL) was placed in a three neck round bottom flask equipped with a Vigreux column and a short path distillation head. The solution was heated to reflux temperature and BH ₃ -methyl sulfide complex (2.0 M in THF, 15 mL, 30 mmol) was added dropwise over 15 minutes. From the reaction mixture, methyl sulfide was distilled off over 1 hour and the solution was cooled to room temperature. Aqueous HCl (6N, 25 mL) was added slowly through an addition funnel and the mixture was heated at reflux for 30 minutes. The reaction was cooled to 0 ° C. and NaOH (7.0 g) was added in portions. The aqueous solution was washed three times with ethyl acetate and the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give the title compound of Method A (4.01 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.58 ( m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)

〈方法Ｂ：４−ブチルベンジルアミン塩酸塩〉
エタノール（３８０ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，５０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の４−ブチルベンゾニトリル（３０．０９ｇ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（６．０９ｇ）の存在下で、Ｐａｒｒ振盪器上で、５０ｐｓｉで水素化した。セライト（商品名）を通過させるろ過によって触媒を除去し、そして真空条件下で溶液を濃縮した。その残さをＥｔ_２Ｏ中に懸濁し、そしてろ過して、灰白色固形物として４−ブチルベンジルアミン塩酸塩（３２．４７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ） <Method B: 4-butylbenzylamine hydrochloride>
A solution of 4-butylbenzonitrile (30.09 g) in ethanol (380 mL) and HCl (4N in dioxane, 50 mL, 200 mmol) in the presence of 10% palladium on carbon (6.09 g) on a Parr shaker. And hydrogenated at 50 psi. The catalyst was removed by filtration through Celite (trade name) and the solution was concentrated under vacuum conditions. The residue was suspended in Et ₂ O and filtered to give 4-butylbenzylamine hydrochloride (32.47 g) as an off-white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.56 (M, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)

調製例１５の方法と同様の方法で、適当な出発材料を使用して、調製例１６〜１８の化合物を調製した。
＜調製例１６＞ In a manner similar to that of Preparative Example 15 and using appropriate starting materials, the compounds of Preparative Examples 16-18 were prepared.
<Preparation Example 16>

《２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチルアミン》
調製例１５の方法Ａに従って、標記化合物を調製した。
＜調製例１７＞ << 2- (3,5-dichloro-phenoxy) -ethylamine >>
The title compound was prepared according to Method A of Preparation 15.
<Preparation Example 17>

《２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチルアミン》
調製例１５の方法Ａに従って、標記化合物を調製した。
＜調製例１８＞ << 2- (3-Chloro-phenoxy) -ethylamine >>
The title compound was prepared according to Method A of Preparation 15.
<Preparation Example 18>

《（３−アミノメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル塩酸塩》
水素化をメタノール中で実施すること以外は、調製例１５の方法Ｂに記載の手順を用いて、（３−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステル（調製例１３の工程Ａで調製）から、標記化合物を調製した。ろ過により触媒を除去し、そして有機溶液を真空条件下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で攪拌し、そしてろ過して、白色固形物として標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ１８０（Ｍ＋１）
＜調製例１９＞ << (3-Aminomethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester hydrochloride >>
From the (3-cyano-phenyl) -acetic acid methyl ester (prepared in Step A of Preparation 13) using the procedure described in Method B of Preparation 15, except that the hydrogenation is carried out in methanol, the title The compound was prepared. The catalyst was removed by filtration and the organic solution was concentrated under vacuum conditions. The resulting solid was stirred in ethyl acetate (EtOAc) and filtered to give the title compound as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.42-7.32 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) MS180 (M + 1)
<Preparation Example 19>

《トランス−１−（３−ブロモ−プロペニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼン》
〈工程Ａ：１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール〉
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンズアルデヒド（７．５ｇ，４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ，４８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に暖め、そして１６時間攪拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ）及び酢酸エチルを加えた。その水溶液を酢酸エチルで洗浄し、そしてその有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。その残さを、更に精製せずに、次の工程で使用した。 << trans-1- (3-bromo-propenyl) -3,5-dichloro-benzene >>
<Step A: 1- (3,5-dichloro-phenyl) -prop-2-en-1-ol>
A solution of 3,5-dichlorobenzaldehyde (7.5 g, 43 mmol) in THF (75 mL) was cooled to 0 ° C. and vinylmagnesium bromide (1M in THF, 48 mL, 48 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. Aqueous HCl (1N) and ethyl acetate were added. The aqueous solution was washed with ethyl acetate and the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The residue was used in the next step without further purification.

〈工程Ｂ〉
工程Ａで調製した残さをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、そしてその溶液に、ＨＢｒガスを、約１５分間、ゆっくりと通気した。その反応物を室温で２４時間攪拌し、そして水及び酢酸エチルを加えた。その水溶液を、酢酸エチルで抽出し、そしてその有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、調製例１９の標記化合物（６．９１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ）
＜調製例２０＞ <Process B>
The residue prepared in step A was dissolved in Et ₂ O and HBr gas was slowly bubbled through the solution for about 15 minutes. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and water and ethyl acetate were added. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane) gave the title compound of Preparation 19 (6.91 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 2H)
<Preparation Example 20>

《（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル》
〈工程Ａ：（３−ホルミル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０．９ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。その反応物を２分間攪拌し、そしてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．６１ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を１時間攪拌し、そして水（２００ｍＬ）で急冷した。その生成物を酢酸エチル中に抽出し、そしてその有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、透明油状体として工程Ａの標記化合物（３．５３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ） << (3-Aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester >>
<Step A: (3-Formyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
To a solution of 3-hydroxybenzaldehyde (5.00 g, 40.9 mmol) in DMF (40 mL) was added 1 M potassium tert-butoxide in tert-butanol (40.9 mL, 40.9 mmol). The reaction was stirred for 2 minutes and tert-butyl bromoacetate (6.61 mL, 40.9 mmol) was added.
The reaction was stirred for 1 hour and quenched with water (200 mL). The product was extracted into ethyl acetate and the organic solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate = 9: 1) gave the title compound of step A (3.53 g) as a clear oil.
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ9.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.56 ( s, 2H), 1.45 (s, 9H)

〈工程Ｂ：（３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
メタノール（３０ｍＬ）中の（３−ホルミル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０の工程Ａで調製，２．０５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（０．６６ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．５ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を２時間攪拌した。真空条件下でメタノールを除去し、そしてその残さを酢酸エチル及び１Ｎ−ＨＣｌで希釈した。
層を分離し、そしてその水溶液を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、工程Ｂの標記化合物（１．９９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ） <Step B: (3- (hydroxyimino-methyl) -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
Methanol (30 mL) solution of (3-formyl - phenoxy) - acetic acid tert- butyl ester (prepared in Step A of Preparation 20, 2.05 g, 8.68 mmol) to a solution _of, NH 2 OH · HCl (0.66g , 9.54 mmol) and pyridine (3.5 mL, 43.4 mmol) were added and the reaction was stirred for 2 h. Methanol was removed under vacuum conditions and the residue was diluted with ethyl acetate and 1N HCl.
The layers were separated and the aqueous solution was washed with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound of Step B (1.99 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)

〈工程Ｃ：（３−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
エタノール（１０ｍＬ）中の（３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０の工程Ｂで調製，２．２５ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中のラニーニッケル（約１ｇ，水、続いてエタノールで洗浄）を加えた。前記の移動には、追加のエタノール（９０ｍＬ）が要求された。水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、４５ｐｓｉ（Ｈ_２）で４時間振盪した。セライト（商品名）を通過させるろ過によって触媒を除去し、そしてその溶液を濃縮して、透明油状体とした。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ＝９６．５／３．５／０．１から９／１／０．１）によって精製して、黄色油状体として標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ２３８（Ｍ＋１）
＜調製例２１＞ <Step C: (3-aminomethyl-phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester>
To a solution of (3- (hydroxyimino-methyl) -phenoxy) -acetic acid tert-butyl ester (prepared in Preparation 20, Step B, 2.25 g, 5.96 mmol) in ethanol (10 mL) was added ethanol (100 mL). Raney nickel in (about 1 g, washed with water followed by ethanol) was added. The transfer required additional ethanol (90 mL). Ammonium hydroxide (10 mL) was added and the mixture was shaken at 45 psi (H ₂ ) for 4 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite (trade name) and the solution was concentrated to a clear oil. Purification by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 96.5 / 3.5 / 0.1 to 9/1 / 0.1) gave the title compound as a yellow oil. .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.23 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 ( s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS238 (M + 1)
<Preparation Example 21>

《４−ピリミジン−２−イル−ベンズアルデヒド》
エチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（１．００ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィン（０）パラジウム（０．２１８ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間攪拌した。水（１５ｍＬ）中の４−ホルミルベンゼンホウ酸（１．１４ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．５８ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその反応物を還流温度で１６時間加熱した。その混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、そしてその水溶液をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮した。その残さを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％から３０％ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．９７９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ）
＜調製例２２〜２７＞ << 4-pyrimidin-2-yl-benzaldehyde >>
A solution of 2-bromopyrimidine (1.00 g, 6.3 mmol) and tetrakistriphenylphosphine (0) palladium (0.218 g, 0.189 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (30 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes. A solution of 4-formylbenzeneboric acid (1.14 g, 7.61 mmol) and sodium bicarbonate (1.58 g, 18.9 mmol) in water (15 mL) is added and the reaction is heated at reflux for 16 hours. did. The mixture was diluted with water and dichloromethane. The layers were separated and the aqueous solution was washed with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (10-30% hexane in ethyl acetate) to give the title compound (0.979 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.11 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.23 ( s, 2H)
<Preparation Examples 22 to 27>

調製例２１の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から調製例２２〜２７を調製した。 Preparation Examples 22-27 were prepared from the appropriate starting materials by a method similar to that of Preparation Example 21.

＜調製例２２＞
《４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ１８４（Ｍ＋１） <Preparation Example 22>
<< 4-pyridin-2-yl-benzaldehyde >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.79 ( s, 2H), 7.29 (m, 1H); MS 184 (M + 1)

＜調製例２３＞
《４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒド》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ１８４（Ｍ＋１） <Preparation Example 23>
<< 4-pyridin-3-yl-benzaldehyde >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.91 ( m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (m, 1H); MS184 (M + 1)

＜調製例２４＞
《４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ１８４（Ｍ＋１） <Preparation Example 24>
<< 4-pyridin-4-yl-benzaldehyde >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.03 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.52 ( s, 2H); MS 184 (M + 1)

＜調製例２５＞
《４−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド》
ＭＳ１８９（Ｍ＋） <Preparation Example 25>
<< 4-thiazol-2-yl-benzaldehyde >>
MS189 (M +)

＜調製例２６＞
《４−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ） <Preparation Example 26>
<< 4-pyrimidin-5-yl-benzaldehyde >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.76 ( m, 2H)

＜調製例２７＞
《４−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド》
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ）
＜調製例２８＞ <Preparation Example 27>
<< 4-pyrazin-2-yl-benzaldehyde >>
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 ( d, 2H), 8.03 (d, 2H)
<Preparation Example 28>

《１−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジクロロ−ベンゼン》
水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．４５ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジクロロフェノール（５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を還流温度で１時間加熱し、そして室温に冷却した。１，２−ジブロモエタン（１１．５２ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を還流温度で２４時間加熱した。冷却した溶液を、酢酸エチルで希釈し、そしてその有機溶液をＨＣｌ（１Ｎ，１ｘ）、水（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で順番に洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（３．７９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ）
＜調製例２９＞ << 1- (2-Bromo-ethoxy) -3,5-dichloro-benzene >>
To a solution of NaOH (2.45 g, 61.3 mmol) in water (20 mL) was added 3,5-dichlorophenol (5 g, 30.7 mmol). The solution was heated at reflux for 1 hour and cooled to room temperature. 1,2-Dibromoethane (11.52 g, 61.3 mmol) was added and the reaction was heated at reflux for 24 hours. The cooled solution was diluted with ethyl acetate and the organic solution was washed sequentially with HCl (1N, 1 ×), water (1 ×), and brine (1 ×). The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane to 5% ethyl acetate in hexane) gave the title compound (3.79 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.98 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.61 (t, 2H)
<Preparation Example 29>

《１−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロベンゼン》
調製例２８の方法と同様の方法によって、適当な出発材料から、調製例２９の化合物を調製した。
＜調製例３０＞ << 1- (2-Bromo-ethoxy) -3-chlorobenzene >>
The compound of Preparation 29 was prepared from the appropriate starting material by a method similar to that of Preparation 28.
<Preparation Example 30>

《４−［（１−アセチルオキシ）−ヘキシル］−ベンジルブロマイド》
〈工程Ａ：グリニャール反応及び保護：４−（（１−アセチルオキシ）−ヘキシル）−トルエン〉
ペンチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ_２Ｏ中２．０Ｍ，２５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｐ−トリルベンズアルデヒド（５．０ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）に、ゆっくりと加えた。その反応物を室温に暖め、そして３時間攪拌した。水性１Ｎ−ＨＣｌを加え、そしてその水溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残さを、ピリジン（３５ｍＬ）中に溶解し、そしてＡｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を２４時間攪拌し、そして水で希釈した。その生成物を、酢酸エチル（３ｘ）中に抽出し、そしてその有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−（（１−アセチルオキシ）−ヘキシル）−トルエン（２．０８２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ２５２（Ｍ＋１８） << 4-[(1-acetyloxy) -hexyl] -benzyl bromide >>
<Step A: Grignard reaction and protection: 4-((1-acetyloxy) -hexyl) -toluene>
Pentylmagnesium bromide (2.0 M in Et ₂ O, 25 mL, 50 mmol) was slowly added to p-tolylbenzaldehyde (5.0 mL, 42.4 mmol) in THF (50 mL) at 0 ° C. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Aqueous 1N HCl was added and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in pyridine (35 mL) and Ac ₂ O (10 mL) was added. The reaction was stirred for 24 hours and diluted with water. The product was extracted into ethyl acetate (3x) and the organic solution was washed with 1N HCl followed by brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / hexane) to give 4-((1-acetyloxy) -hexyl) -toluene (2.082 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.12-7.28 (m, 4H), 5.69 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.86 (m, 3H); MS252 (M + 18)

〈工程Ｂ：ベンジル基の臭素化〉
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４−［（１−アセチルオキシ）−ヘキシル］−トルエン（調製例３０の工程Ａで調製，２．０８２ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５８ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）、及び接触（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）２，２’−アゾビスイソブチロニトリルの混合物を、還流温度で２時間加熱した。反応物を冷却し、そして水性（飽和）炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、調製例３０の標記化合物（２．６７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）
＜調製例３１＞ <Step B: Bromination of benzyl group>
4-[(1-Acetyloxy) -hexyl] -toluene (prepared in Preparation A, Step A, 2.082 g, 8.89 mmol) in carbon tetrachloride (30 mL), N-bromosuccinimide (1.58 g, 8.89 mmol), and a mixture of catalytic 2,2′-azobisisobutyronitrile was heated at reflux temperature for 2 hours. The reaction was cooled and washed with aqueous (saturated) sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The product was purified by flash chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to give the title compound of Preparation 30 (2.67 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34-7.40 (m, 4H), 5.70 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.85 (m, 3H)
<Preparation Example 31>

《１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド》
Ｃｏｍｉｎｓ及び共働者によって「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，１，１０４−９，１９８７」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３２＞ << 1-methyl-1H-indole-2-carbaldehyde >>
The title compound can be prepared using the method described in “J. Org. Chem., 52, 1,104-9, 1987” by Comins and co-workers.
<Preparation Example 32>

《５−フェニル−フラン−２−カルボアルデヒド》
Ｄ’Ａｕｒｉａ及び共働者によって「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４，６，１５７５−１５７８，１９８６」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３３＞ << 5-phenyl-furan-2-carbaldehyde >>
The title compound can be prepared using methods described in “Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986” by D'Auria and co-workers.
<Preparation Example 33>

《４−フェネチルスルファニル−ベンズアルデヒド》
Ｃｌａｒｋ及び共働者によってＥＰ３３２３３１中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３４＞ << 4-phenethylsulfanyl-benzaldehyde >>
The title compound can be prepared using the method described by Clark and coworkers in EP332331.
<Preparation Example 34>

《３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−ベンズアルデヒド》
Ｂｅｋｅによって「ＡｃｔａＣｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．，１４，３２５−８，１９５８」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３５＞ << 3-hydroxy-4-propoxy-benzaldehyde >>
The title compound can be prepared using the method described by Beke in “Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958”.
<Preparation Example 35>

《４−ホルミル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド》
Ｋｏｅｔｓｃｈｅｔによって「ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１２，６８２，１９２９」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３６＞ << 4-Formyl-N-methyl-benzenesulfonamide >>
The title compound can be prepared using the method described by Koetschet in “HeIv. Chim. Acta., 12, 682, 1929”.
<Preparation Example 36>

《４−クロロ−チオフェン−２−カルボアルデヒド》
Ｒａｇｇｏｎ及び共働者によって「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．；ＥＮ，２７，２，２３３−６，１９９５」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３７＞ <4-Chloro-thiophene-2-carbaldehyde>
The title compound can be prepared using the method described by Ragon and co-workers in “Org. Prep. Proced. Int .; EN, 27, 2, 233-6, 1995”.
<Preparation Example 37>

《４−シクロヘキシル−ベンジルアミン》
Ｍｅｇｌｉｏ及び共働者によって「ＦａｒｍａｃｏＥｄ．Ｓｃｉ．；ＩＴ；３５，３，１９１−２０２，１９８０」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３８＞ << 4-cyclohexyl-benzylamine >>
The title compound can be prepared using the method described by Meglio and coworkers in “Farmaco Ed. Sci .; IT; 35, 3, 191-202, 1980”.
<Preparation Example 38>

《４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド》
Ｓｉｒｃａｒ及び共働者によって「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，６，１０２３−９，１９８７」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例３９＞ << 4-imidazol-1-yl-benzaldehyde >>
The title compound can be prepared using methods described in “J. Med. Chem. 30, 6, 1023-9, 1987” by Sircar and co-workers.
<Preparation Example 39>

《４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド》
Ｋｕｋａｌｅｎｋｏによって「Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），８，４３，１９７２」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例４０＞ << 4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -benzaldehyde >>
The title compound can be prepared using the method described by Kukalenko in “Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 8, 43, 1972”.
<Preparation Example 40>

《２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチルアミン》
Ｅｌｚ及び共働者によって「Ｆｅｄ．Ｒｅｐ．Ｇｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，５６，４，２２９−２３４，１９８８」中に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例４１＞ << 2- (3-Chloro-phenylsulfanyl) -ethylamine >>
The title compound can be prepared using methods described by Elz and co-workers in “Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56, 4, 229-234, 1988”.
<Preparation Example 41>

《プロプ−２−イニル−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル》
「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１９８５，２２０１−２２０８」中に記載の方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
＜調製例４２＞ <Prop-2-ynyl-carbamic acid t-butyl ester>
The title compound can be prepared using the method described in “J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2201-2208”.
<Preparation Example 42>

《４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド》
〈工程Ａ：４−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリル〉
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）及びピラゾール（０．８４３ｇ，１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油状体中６０％，０．６４４ｇ，１６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１４５℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチルで３回洗浄し、そして一緒にした有機層を水で４回洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して、白色固形物として４−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリル（１．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ１７０（Ｍ＋１） << 4-pyrazol-1-yl-benzaldehyde >>
<Step A: 4-pyrazol-1-yl-benzonitrile>
To a solution of 4-fluorobenzonitrile (1.5 g, 12.35 mmol) and pyrazole (0.843 g, 12.38 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (60% in oil, 0.644 g, 16.09 mmol). ) Was added. The reaction was heated at 145 ° C. for 20 hours. The reaction was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The aqueous layer was washed 3 times with ethyl acetate and the combined organic layers were washed 4 times with water. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave 4-pyrazol-1-yl-benzonitrile (1.6 g) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (m, 3H), 6.87 (d, 1H); MS170 (M + 1)

〈工程Ｂ：４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド〉
７５％水性ギ酸（３６ｍＬ）中の４−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリル（調製例４２の工程Ａで調製，１．６ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラニーニッケル合金（１．６ｇ）を加えた。その反応物を還流温度で１．２５時間加熱し、そして室温に冷却した。熱エタノールを使用して、セライトを通過させるろ過によって固形物を除去した。前記溶液を水及びＣＨＣｌ_３で希釈した。水性層をＣＨＣｌ_３で３回洗浄した。その有機溶液に、ｐＨが約８に達するまで、水性炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、白色固形物として標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ１７３（Ｍ＋１）
＜調製例４３＞ <Step B: 4-pyrazol-1-yl-benzaldehyde>
To a solution of 4-pyrazol-1-yl-benzonitrile (prepared in Preparative Example 42, Step A, 1.6 g, 9.47 mmol) in 75% aqueous formic acid (36 mL), a Raney nickel alloy (1.6 g) was added. added. The reaction was heated at reflux for 1.25 hours and cooled to room temperature. Solids were removed by filtration through celite using hot ethanol. The solution was diluted with water and CHCl ₃ . The aqueous layer was washed 3 times with CHCl ₃ . To the organic solution was added aqueous sodium bicarbonate carefully until the pH reached about 8. The organic layer was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the title compound (1.44 g) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.99 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.76 ( d, 1H), 6.51 (m, 1H); MS173 (M + 1)
<Preparation Example 43>

《４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド》
〈４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド〉
調製例４２に記載の手順に従って、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ１７３（Ｍ＋１）
＜調製例４４＞ << 4-imidazol-1-yl-benzaldehyde >>
<4-imidazol-1-yl-benzaldehyde>
The title compound was prepared according to the procedure described in Preparation 42.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.38 ( s, 1H), 7.28 (s, 1H); MS173 (M + 1)
<Preparation Example 44>

《３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩》
〈工程Ａ：３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル〉
３−ブロモフェニルアクリル酸（５．０３ｇ）、メタノール（７５ｍＬ）、及び濃塩酸（１ｍＬ）の溶液を、還流温度で３時間加熱し、続いて室温で２０時間攪拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そしてその水溶液をジクロロメタンで２回洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮して、工程Ａの標記エステル（４．７５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） << 3- (3-Aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride >>
<Step A: 3- (3-Bromo-phenyl) -acrylic acid methyl ester>
A solution of 3-bromophenylacrylic acid (5.03 g), methanol (75 mL), and concentrated hydrochloric acid (1 mL) was heated at reflux temperature for 3 hours, followed by stirring at room temperature for 20 hours. Aqueous saturated sodium bicarbonate was added and the aqueous solution was washed twice with dichloromethane. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give the title ester of Step A (4.75 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.63-7.20 (m, 5H), 6.40 (d, 1H), 3.78 (s, 3H)

〈工程Ｂ：３−（３−シアノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル〉
反応時間を５時間とする調製例１３の工程Ａに記載の手順に従って、３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（工程Ａで調製，４．７５ｇ，１９．７２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、工程Ｂの標記化合物（３．０５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ） <Step B: 3- (3-Cyano-phenyl) -acrylic acid methyl ester>
According to the procedure described in Preparative Example 13, Step A with a reaction time of 5 hours, from 3- (3-bromo-phenyl) -acrylic acid methyl ester (prepared in Step A, 4.75 g, 19.72 mmol) The compound was prepared. Purification by medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) gave the title compound of Step B (3.05 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)

〈工程Ｃ：３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩〉
メタノール（５０ｍＬ）中の３−（３−シアノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（工程Ｂで調製，１．３７ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）、及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，３ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ振盪器上で、５０ｐｓｉで、６５時間水素化した。セライトを通すろ過によって触媒を除去し、そしてその溶液を濃縮して、標記化合物（１．９７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ）
＜調製例４５＞ <Step C: 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride>
3- (3-Cyano-phenyl) -acrylic acid methyl ester (prepared in Step B, 1.37 g, 7.32 mmol), 10% palladium on carbon (1.0 g), and HCl (dioxane) in methanol (50 mL). (4N, 3 mL) was hydrogenated on a Parr shaker at 50 psi for 65 hours. The catalyst was removed by filtration through celite and the solution was concentrated to give the title compound (1.97 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.35-7.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.92 (t, 2H) , 2.64 (t, 2H)
<Preparation Example 45>

《チアゾール−２−スルホニルクロライド》
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のチアゾール（２．５ｇ，８５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１１．７ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を０．５時間攪拌し、そしてその反応物に、ＳＯ_２（ｇ）を約１０分間通気した。氷浴を除去し、その反応物を室温で１．５時間攪拌した。真空条件下で、室温で、ＴＨＦ（約３０ｍＬ）を除去し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．３ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を４５分間攪拌し、そして水（８０ｍＬ）を加えた。その水溶液をジクロロメタンで３回洗浄し、そしてその有機溶液をブラインで洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして真空条件下で、室温で、濃縮して、ほとんど乾燥させた。その残さを中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、こはく色油状体として標記化合物（１．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）
＜調製例４６＞《Thiazole-2-sulfonyl chloride》
To a −78 ° C. solution of thiazole (2.5 g, 85 mmol) in THF (40 mL) was added n-BuLi (2.5 M in hexane, 11.7 mL, 29.4 mmol) dropwise. The solution was stirred for 0.5 hour and SO ₂ (g) was bubbled through the reaction for about 10 minutes. The ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours. Under vacuum conditions at room temperature, THF (ca. 30 mL) was removed and N-chlorosuccinimide (4.3 g, 32.3 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise. The reaction was stirred for 45 minutes and water (80 mL) was added. The aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane and the organic solution was washed with brine. The organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered, and concentrated to near dryness under vacuum conditions at room temperature. The residue was purified by medium pressure chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (1.6 g) as an amber oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)
<Preparation Example 46>

《３−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル》
実施例３の工程Ｂに記載の手順に従って、ベンゼンスルホニルクロライド及び３−（３−アミノメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（調製例４４で調製）から、標記化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）
＜調製例４７＞ << 3- [3- (Benzenesulfonylamino-methyl) -phenyl] -propionic acid methyl ester >>
The title compound was prepared from benzenesulfonyl chloride and 3- (3-aminomethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride (prepared in Preparation 44) according to the procedure described in Step B of Example 3.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (d, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.53 (t , 2H)
<Preparation Example 47>

《１−（３−ブロモ−プロペニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼン》
〈工程Ａ：グリニャール反応：１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール〉
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンズアルデヒド（７．５ｇ，４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ，４８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ）及び酢酸エチルを加えた。その水溶液を、酢酸エチルで抽出し、そしてその有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。更に精製せずに、その残さを、次の工程に使用した。 << 1- (3-Bromo-propenyl) -3,5-dichloro-benzene >>
<Step A: Grignard reaction: 1- (3,5-dichloro-phenyl) -prop-2-en-1-ol>
A solution of 3,5-dichlorobenzaldehyde (7.5 g, 43 mmol) in THF (75 mL) was cooled to 0 ° C. and vinylmagnesium bromide (1M in THF, 48 mL, 48 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. Aqueous HCl (1N) and ethyl acetate were added. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The residue was used in the next step without further purification.

〈工程Ｂ：臭素化：１−（３−ブロモ−プロペニル）−３，５−ジクロロ−ベンゼン〉
工程Ａで調製した残さをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、そしてその溶液中に、ＨＢｒガスを約１５分間ゆっくりと通気した。その反応物を室温で２４時間攪拌し、そして水及び酢酸エチルを加えた。その油溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、標記化合物（６．９１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ）
＜調製例４７＞ <Step B: Bromination: 1- (3-Bromo-propenyl) -3,5-dichloro-benzene>
The residue prepared in step A was dissolved in Et ₂ O and HBr gas was slowly bubbled through the solution for about 15 minutes. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and water and ethyl acetate were added. The oil solution was extracted with ethyl acetate and the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane) gave the title compound (6.91 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 2H)
<Preparation Example 47>

《ピリジン−２−スルホニルクロライド塩酸塩》
Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及び共働者によって「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２８，１１１５−１１２０，１９８９」に記載された方法を用いて、標記化合物を調製することができる。
<Pyridine-2-sulfonyl chloride hydrochloride>
The title compound can be prepared using the method described by Hanesian and co-workers in “Heterocycles, 28, 1111-1120, 1989”.

Claims

Formula (I):
Wherein A is a CO group;
G is Ar, Ar- (C ₁ -C ₆ ) alkylene group, R ¹ R ² -amino group, oxy (C ₁ -C ₆ ) alkylene group, or an amino group substituted with Ar, ¹ and R ² are separate groups each independently selected from a hydrogen atom and a (C ₁ -C ₈ ) alkyl group;
B is a nitrogen atom;
Q is a — (C ₁ -C ₅ ) alkylene-X— group wherein the alkylene group is optionally substituted with 4 or less substituents independently selected from a fluorine atom or a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group. Or
- _(C 2 -C ₄₎ alkylene _{_{-W-X- (C 0 -C 3}} ) alkylene - group [each alkylene group of said optionally fluorine atom or a _(C 1 -C ₄₎ independently from an alkyl group And may be substituted with 4 or less substituents selected in the above);
Z is a carboxyl group;
K is a bond, a (C ₁ -C ₉ ) alkylene group, said (C ₁ -C ₉ ) alkylene group is optionally mono-unsaturated, and when K is other than a bond, K is May optionally be mono-, di-, or tri-substituted independently by chlorine, fluorine, hydroxy, or methyl, respectively;
M ^is, -Ar ^3, a -Ar ⁴ -V 1 -Ar ⁵ group;
Ar is a phenyl group, a pyrrolidinyl group, or a morpholinyl group;
The Ar moiety may be substituted with up to three substituents independently selected from R ³ , R ⁴ , and R ⁵ , wherein R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each independently A hydroxy group or a halogen atom;
Ar ³ is a phenyl group; Ar ⁴ is a phenyl group; Ar ⁵ is a pyrazolyl group;
The Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ moieties may be substituted with 3 or less substituents independently selected from R ³¹ , R ⁴¹ , and R ⁵¹ , wherein R ³¹ , R ⁴¹ , And R ⁵¹ each independently represents a hydroxy group or a halogen atom;
W is an oxy group;
X is a phenyl group or a thienyl group; -V ¹ is a bond]
And a prodrug thereof (herein, “prodrug” means that the Z moiety is a carboxyl group, and the free hydrogen atom is a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group, (C ₂ -C ₇₎ alkanoyloxymethyl group, having 4-9 carbon atoms 1- (alkanoyloxy) ethyl group, 1-methyl-1- (alkanoyloxy having 5 to 10 carbon atoms) - ethyl, carbon atoms 3 Alkoxy group having 6 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 5 to 8 carbon atoms N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl group having 3 to 9 carbon atoms, 1- (N- (alkoxycarboni) having 4 to 10 carbon atoms ) Amino) ethyl, 3-phthalidyl group, 4-crotonolactonyl group, gamma - butyrolactone-4-yl group, di _{_{-N, N- (C 1 -C 2}} ) alkylamino _(C 2 _-C 3) Alkyl groups, carbamoyl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl groups, N, N-di (C ₁ -C ₂ ) alkylcarbamoyl- (C ₁ -C ₂ ) alkyl groups, and piperidino-, pyrrolidino- or morpholino (C refers to ₂ -C ₃₎ compound substituted with an alkyl group.), as well as salts that can be tolerated the compound and a pharmaceutically said prodrug.

B is a nitrogen atom;
Z is a carboxyl group;
Ar is a phenyl group, a pyrrolidinyl group, or a morpholinyl group;
And X is a thienyl group;
And here, each said Ar group is optionally independently substituted with up to three substituents independently selected from R ³ , R ⁴ , and R ⁵ on a carbon or nitrogen atom. May have
Each said Ar group may optionally be independently substituted on the carbon atom by one or two oxo groups;
Each of the Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ groups may optionally be independently substituted with no more than 3 R ³¹ , R ⁴¹ , and R ⁵¹ groups on each carbon or nitrogen atom. There are;
Each of the Ar ³ , Ar ⁴ , and Ar ⁵ groups may optionally be independently substituted with one or two oxo groups on a carbon atom or sulfur atom.
2. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

A is a CO group;
G is an oxy (C ₁ -C ₆ ) alkylene group;
Q is a — (C ₁ -C ₅ ) alkylene-X— group or — (C ₀ -C ₄ ) alkylene-X—O— (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group;
And X is a phenyl group or a thienyl group,
3. A compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

A is a CO group;
G is Ar or an Ar- (C ₁ -C ₆ ) alkylene group;
Q is - _(C 1 -C ₅₎ alkylene -X- radical, or,
- _(C 0 -C ₄₎ alkylene _{_{-X-O- (C 1 -C 3}} ) alkylene - group;
The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound, wherein X is a phenyl group or a thienyl group.

A is a CO group;
G is an amino group substituted with Ar or an R ¹ R ² -amino group;
Q is a — (C ₁ -C ₅ ) alkylene-X— group or — (C ₀ -C ₄ ) alkylene-X—O— (C ₁ -C ₃ ) alkylene-group;
And X is a phenyl group or a thienyl group;
And here, R ¹ and R ² are each a separate group and are a group independently selected from a hydrogen atom and a (C ₁ -C ₈ ) alkyl group, or A pharmaceutically acceptable salt of said compound.

5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridine-3-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridin-2-yl-acetyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyridin-3-yl-acetyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-ethyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-isopropyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-phenyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3-propyl-ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (3- (4-chloro-phenyl) -1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (2,3-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (2,6-difluoro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -3- (4-fluoro-phenyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3- (3-butyl-1- (3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -ureido) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl)-(morpholine-4-carbonyl) -amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -isopropoxycarbonyl-amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid;
5- (3-((3- (3-chloro-phenyl) -propyl) -propoxycarbonyl-amino) -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; and
2. A compound according to claim 1 selected from (3-{[(4-pyrazol-1-yl-benzyl)-(pyrrolidine-1-carbonyl) -amino] -methyl} -phenoxy) -acetic acid hydrochloride.