JP2006021998A - Dysmenorrhea-treating agent containing ep2 agonist as active ingredient - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a dysmenorrhea-treating agent containing an EP2 agonist as an active ingredient. <P>SOLUTION: This dysmenorrhea-treating agent containing an EP2 agonist as an active ingredient is provided. For example, a prostaglandin derivative expressed by formula (I) [wherein, R<SP>I</SP>is carboxy or the like; R<SP>I-1</SP>is a halogen atom or the like; R<SP>I-2</SP>is H, hydroxy or the like; R<SP>I-3</SP>is H, a 1-8C alkyl, a 2-8C alkenyl, a 2-8C alkynyl or the like; and (n<SP>I</SP>) is 0-4] which is a selective EP2 antagonist, its esters. its non-toxic salts or their cyclodextrin inclusion compounds has an uterotonic inhibitory activity and effective for the treatment of the dysmenorrhea. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

【００１５】
（式中、Ｒ^Ｉはカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、Ｒ^Ｉ−１はオキソ基、メチレン基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ^Ｉ−２は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ^Ｉ−３は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；ｎ^Ｉは０〜４を表わし、
【００１６】
【化３】

【００１７】
は一重結合または二重結合を表わし、
【００１８】
【化４】

【００１９】
は二重結合または三重結合を表わし、
【００２０】
【化５】

【００２１】
は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただし、（１）５−６位が三重結合を表わすとき、１３−１４位は三重結合を表わさない。（２）１３−１４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥＺ体の混合物を表わす。）で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ_２誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物が開示されている。
【００２２】
国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３３７９４号には、式（ＩＩ）
【００２３】
【化６】

【００２４】
（式中、Ａ^ＩＩはベンゼン、チオフェンまたはフラン環を表わし、Ｒ^ＩＩ−１は水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはＮＲ^{ＩＩ−１０}Ｒ^{ＩＩ−１１}（式中、Ｒ^{ＩＩ−１０}およびＲ^{ＩＩ−１１}は、独立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ^ＩＩ−２はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４のアルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基またはＣ１〜４のアルキレン−Ｓ−基を表わし、Ｒ^３はオキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、またはＲ^{ＩＩ−３２}−ＣＯＯ−（式中、Ｒ^{ＩＩ−３２}はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ^{ＩＩ−３３}−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基またはＲ^{ＩＩ−３３}−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（式中、Ｒ^{ＩＩ−３３}は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）
で示される基を表わし、Ｒ^ＩＩ−４は水素原子、水酸基またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ^ＩＩ−５はＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、ｎは０〜４を表わし、
【００２５】
【化７】

【００２６】
は、単結合または二重結合を表わす。
ただし、８−９位が二重結合を表わす場合は、Ｒ^ＩＩ−３はＲ^{ＩＩ−３２}−ＣＯＯ−（基中、Ｒ^{ＩＩ−３２}は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、Ｒ^ＩＩ−１はＣ１〜６のアルコキシを表わす。）
で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ_２誘導体、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物が開示されている。
【００２７】
ヨーロッパ特許公開番号９７４５８０号には、式（ＩＩＩ）、
【００２８】
【化８】

【００２９】
（式中、Ｒ^{ＩＩＩ−１}はヒドロキシ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基またはＮＲ^{ＩＩＩ−１１}Ｒ^{ＩＩＩ−１２}基（基中、Ｒ^{ＩＩＩ−１１}およびＲ^{ＩＩＩ−１２}は独立して、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｘ^ＩＩＩは塩素原子またはフッ素原子を表わし、Ｒ^{ＩＩＩ−２}は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されているフェニル基、ｎ^ＩＩＩは０〜４を表わし、
【００３０】
【化９】

【００３１】
は単結合、二重結合または三重結合を表わす。）で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ_１誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物が開示されている。
【００３２】
国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１９９６４号には、式（ＩＶ）
【００３３】
【化１０】

【００３４】
（式中、すべての記号は国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１９９６４号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００３５】
米国特許第５６９８５９８号には、式（Ｖ）、
【００３６】
【化１１】

【００３７】
式（ＶＩ）、
【００３８】
【化１２】

【００３９】
および式（ＶＩＩ）
【００４０】
【化１３】

【００４１】
（式中、すべての記号は米国特許第５６９８５９８号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００４２】
国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２８２６４号には、式（ＶＩＩＩ）
【００４３】
【化１４】

【００４４】
（式中、すべての記号は国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２８２６４号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００４５】
国際特許出願公開番号ＷＯ９９／１９３００号には、式（ＩＸ）
【００４６】
【化１５】

【００４７】
（式中、すべての記号は国際特許出願公開番号ＷＯ９９／１９３００号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００４８】
ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ０９１１３２１号には、式（Ｘ）
【００４９】
【化１６】

【００５０】
（式中、すべての記号はヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ０９１１３２１号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００５１】
国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５８９１１号には、式（ＸＩ）
【００５２】
【化１７】

【００５３】
（式中、すべての記号は国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５８９１１号に定義されたとおりである。）
で示される化合物が開示されている。
【００５４】
さらに、ＡＨ−１３２０５は
【００５５】
【化１８】

【００５６】
で示される化合物であり、ＥＰ２アゴニスト活性を持つことが知られている。
【００５７】
本発明に用いられる好ましいＥＰ２アゴニストは、式（Ｉ）
【００５８】
【化１９】

【００５９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるプロスタグランジン誘導体、そのエステル、その非毒性塩、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。
【００６０】
より好ましい化合物は、（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、または（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸と、それらのリジン塩またはそれらのα−シクロデキストリン包接化合物である。
【００６１】
【エステル】
本発明に用いられる化合物のうち、カルボキシ基を有する化合物は、公知の方法により、エステルとすることが出来る。エステルの形にすることにより、安定性、吸収性が増すため、医薬品としてより有用である。好ましくは、アルキルエステルである。より好ましくは、Ｃ１〜４のアルキルエステルである。最も好ましいエステルは、メチルエステルである。
【００６２】
【塩】
本発明に用いられる化合物のうち、カルボキシ基を有する化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。好ましくは、リジン塩である。
また、本発明に用いられる化合物は、公知の方法により水和物に変換することもできる。
【００６３】
【包接化合物】
本発明に用いられる化合物、そのエステルは、α−、β−あるいは、γ−シクロデキストリンあるいは、これらの混合物を用いて、ＧＢ１，３５１，２３８号または、ＧＢ１，４１９，２２１号明細書記載の方法を用いることにより、シクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００６４】
【本発明に用いられる化合物の製造方法】
本発明に用いられる化合物、そのエステル、その非毒性塩は、ヨーロッパ特許公開番号８６０４３０号明細書、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３３７９４号明細書、ヨーロッパ特許公開番号９７４５８０号明細書、国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１９９６４号明細書、米国特許第５６９８５９８号明細書、米国特許第６３７６５３３号明細書、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２８２６４号明細書、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／１９３００号明細書、ヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ０９１１３２１号明細書、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５８９１１号明細書に記載の方法により製造することができる。
【００６５】
【毒性】
本発明に用いられる化合物の毒性は、十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、本発明に用いられる式（Ｉ−ａ）のうち、化合物Ａ（リジン塩）の最大耐用量は、ラット静脈内投与で３０ｍｇ／ｋｇ動物体重以上であった。
【００６６】
【医薬品への適用】
本発明に用いられる化合物は月経困難症に有効である。
【００６７】
本発明に用いられる化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００６８】
本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明に用いられる化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明に用いられる化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００６９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明に用いられる化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００７０】
例えば、本発明に用いられる化合物の月経困難症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、鎮痛剤（非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤等）、経口避妊薬、ホルモン製剤、鎮痙剤、β作動薬、バソプレシンＶ１ａ拮抗剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、局所麻酔薬、カルシウムチャネル拮抗剤、カリウムチャネル遮断薬、ロイコトリエン遮断薬、平滑筋弛緩剤、血管拡張薬等が挙げられる。
【００７１】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬、ブロムフェナク、フェナメート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラク等が挙げられる。
【００７２】
ＣＯＸ阻害剤としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ等が挙げられる。
【００７３】
鎮痙剤としては、例えば、スコポラミン等が挙げられる。
【００７４】
β作動薬としては、例えば、イソクスプリン、テルブタリン、サルブタモール、メタプロテレノール、リトドリン等が挙げられる。
【００７５】
バソプレシンＶ１ａ拮抗剤としては、例えば、レルコバプチン等が挙げられる。
【００７６】
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、当帰芍薬散、芍薬甘草湯等が挙げられる。
【００７７】
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、メピバカイン、エチドカイン、ブピバカイン、塩酸−２−クロロブチロカインなどが挙げられる。
【００７８】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルジピン等が挙げられる。
【００７９】
カリウムチャネル遮断薬としては、例えば、ドフェチリド、Ｅ−４０３１、アルモカラント、セマチリド、アムバシリド、アジミリド、テジサミル、ＲＰ５８８６６、ソタロール、ピロキシカム、イブチリド等が挙げられる。
【００８０】
血管拡張薬としては、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、一硝酸イソソルビド等が挙げられる。
【００８１】
本発明に用いられる化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００８２】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００８３】
また、本発明に用いられる化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００８４】
本発明に用いられる化合物、または本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００８５】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００８６】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００８７】
本発明に用いられる化合物、または本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【００８８】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【００８９】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００９０】
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【００９１】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【００９２】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤(エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、可塑剤(ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等)を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【００９３】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００９４】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【００９５】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００９６】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００９７】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００９８】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００９９】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１００】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０１】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０１０２】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１０３】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１０４】
【実施例】
本発明化合物が、月経困難症治療に有効であることは、以下の実験により確認された。
実施例１：非妊娠ラットにおけるＰＧＦ _２α 、ＰＧＥ _２ 、バソプレシン、オキシトシン、メタコリン誘発の子宮収縮に対する本発明に用いられる化合物の抑制作用
（薬理実験）
実験日前日にエストラジオール（500μg/kg）を皮下投与することにより性周期を同期化した非妊娠雌性ラットを用いた。子宮角に切開を加え、生理食塩液を満たしたオープンエンドカテーテルを挿入した。子宮内圧は圧トランスデューサー、歪み圧アンプを介して記録した。子宮内圧が安定した後、誘発剤（ＰＧＦ_２α：100μg/kg、ＰＧＥ_２：100μg/kg、バソプレシン：10U/kg、オキシトシン：100mU/kgまたはメタコリン：50μg/kg）を静脈内投与し子宮内圧を上昇させた。誘発剤による子宮内圧上昇を再度確認した後に、被験物質、すなわち、（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・リジン塩（化合物Ａ）を1，3または10μg/kg/minの用量で静脈内持続注入した。被験物質の持続注入開始30分以後に誘発剤を投与した。被験物質による抑制作用は、誘発剤投与により上昇した子宮内圧曲線下面積（ＰＧＦ_２αとＰＧＥ_２については投与後5分間、バソプレシンについては投与後2分間、オキシトシンについては投与後10分間、メタコリン投与後1分間の曲線下面積）を求め，被験物質投与前に対する抑制率で評価した。
【０１０５】
（結果）
非妊娠ラットにおけるＰＧＦ_２α、ＰＧＥ_２、バソプレシン、オキシトシン、メタコリン誘発の子宮収縮に対する化合物Ａの抑制率を以下の表に示す。
【０１０６】
【表１】

【０１０７】
（考察）
本発明に用いられる化合物（化合物Ａ）は、非妊娠動物において、用量依存的にＰＧＦ_２α誘発子宮収縮を抑制した。また、本発明に用いられる化合物は、ＰＧＦ_２α以外にもＰＧＥ_２、バソプレシン、オキシトシンまたはメタコリン誘発の子宮収縮を抑制した。これより、本発明に用いられる化合物は子宮筋収縮に起因する月経困難症に有効であり、プロスタグランジン産生を抑制するＮＳＡＩＤやバソプレシン、オキシトシンなどの拮抗剤よりも高い効果が期待できる可能性が示唆された。
【０１０８】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有する注射剤１００本を得た。
・（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・リジン塩 ２７．３ｍｇ
・マンニット ５ｇ
・蒸留水 １００ｍｌ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．２ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・リジン塩 ２７．３ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース カルシウム ２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム １００ｍｇ
・微結晶セルロース ９．２ｇ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for dysmenorrhea containing an EP2 agonist as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Dysmenorrhea is so-called menstrual pain (lower abdominal pain, low back pain), but refers to a syndrome that interferes with daily life and requires treatment. In dysmenorrhea, headache, nausea, vomiting, diarrhea, dizziness, depression, insomnia, etc. appear as symptoms in addition to lower abdominal pain and back pain.
[0003]
Although dysmenorrhea is thought to contribute greatly to mental stress, it is basically classified into functional dysmenorrhea and organic dysmenorrhea.
[0004]
Functional dysmenorrhea results from dysregulation of the uterine muscle due to uterine stunting and hyperconstriction due to prostaglandin (PG) production in the endometrium during menstruation. Also, the amount of PG increases in menstrual blood and intima of young dysmenorrhea patients. This suggests that PG, vasopressin and other substances produced from the intima strongly contract blood vessels and the uterus, causing ischemia and causing pain (Powell AM. Et al, Prostaglandins 29 ( 2), 273-290 (1985), Stromberg P. et al, Acta Obstet Gynecol Scand 63 (6), 533-538 (1984)).
[0005]
PGE₂Is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its actions are cytoprotective, uterine contraction, analgesia, gastrointestinal peristalsis, arousal, gastric acid secretion suppression, blood pressure lowering, It is known to have various functions such as diuretic action.
[0006]
In recent research, PGE₂Receptors have been found to have subtypes with different roles. There are roughly four subtypes known at present, and they are called EP1, EP2, EP3 and EP4, respectively (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995). )). By investigating these roles, it became possible to obtain drugs with fewer side effects by finding compounds that do not bind to other subtype receptors.
[0007]
To date, EP2 agonists include compounds described in European Patent Publication No. 860430, compounds described in International Patent Application Publication No. WO99 / 33794, compounds described in European Patent Publication No. 974580, and International Patent Application Publication No. WO95. / 19964, compound described in US Pat. No. 5,698,598, compound described in US Pat. No. 6,376,533, compound described in International Patent Application Publication No. WO98 / 28264, International Patent Application Publication Number WO99 / 19300 Compounds described in European Patent Application Publication No. EP0911321, compounds described in International Patent Application Publication No. WO98 / 58911 and AH-13205 have been proposed, except for US Pat. No. 6,376,533. Menstruation on the statement There is no description suggesting that it is effective in the treatment of Nansho. US Pat. No. 6,376,533 mentions dysmenorrhea as one of the indications, but does not show experimental data suggesting its effectiveness.
[0008]
[Object of the present invention]
As a result of repeated investigations to find a compound that is effective in treating dysmenorrhea and has few side effects, the present inventors have unexpectedly found PGE.₂A compound that specifically binds to the receptor subtype EP2 receptor, that is, an EP2 agonist, has the effect of suppressing not only contraction by prostaglandin but also uterine muscle contraction by oxytocin, vasopressin and methacholine in non-pregnant rats. Was found for the first time in vivo, and thus was found to be effective for dysmenorrhea, thereby completing the present invention.
[0009]
Although the main cause of dysmenorrhea is considered to be contraction of the uterus, since non-steroidal anti-inflammatory drugs mainly used in clinical practice are thought to suppress only contraction by prostaglandins, EP2 It was suggested that agonists can be superior dysmenorrhea drugs than non-steroidal anti-inflammatory drugs.
[0010]
Furthermore, since the compound used in the present invention specifically binds to the subtype EP2 receptor and hardly binds to other subtypes EP1, EP3, EP4, etc., the pain caused by EP1 is due to EP3. There is no uterine contraction that is considered Therefore, it is considered that the compound used in the present invention is effective in treating dysmenorrhea and has few side effects. In addition, it has been confirmed for the first time that the compound used in the present invention is useful for dysmenorrhea.
[0011]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for dysmenorrhea containing an EP2 agonist as an active ingredient.
[0012]
The EP2 agonist used in the present invention includes all EP2 agonists known to date and those found in the future. For example, selective EP2 agonists known to date include the following compounds:
[0013]
European Patent Publication No. 860430 has formula (I)
[0014]
[Chemical formula 2]

[0015]
(Wherein R^IRepresents a carboxy group or a hydroxymethyl group, R^I-1Represents an oxo group, a methylene group or a halogen atom, R^I-2Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C1-4 alkoxy group;^I-3Is a C1-8 substituted with a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, or 1 to 3 of the following groups (1) to (5): An alkyl group, a C2-8 alkenyl group or a C2-8 alkynyl group: (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkoxy group, (3) a C3-7 cycloalkyl group, (4) A phenyl group, or (5) a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group; n^IRepresents 0-4,
[0016]
[Chemical Formula 3]

[0017]
Represents a single bond or a double bond,
[0018]
[Formula 4]

[0019]
Represents a double bond or a triple bond,
[0020]
[Chemical formula 5]

[0021]
Represents a single bond, a double bond or a triple bond. However, (1) when the 5-6 position represents a triple bond, the 13-14 position does not represent a triple bond. (2) When the 13-14 position represents a double bond, the double bond represents an E-form, a Z-form or a mixture of EZ-forms. ) -Ω-cycloalkyl-prostaglandin E₂Derivatives, their non-toxic salts, their prodrugs or cyclodextrin inclusion compounds are disclosed.
[0022]
International Patent Application Publication No. WO 99/33794 includes formula (II)
[0023]
[Chemical 6]

[0024]
(Where A^IIRepresents a benzene, thiophene or furan ring, R^II-1Is a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group, or NR^II-10R^II-11(Wherein R^II-10And R^II-11Independently represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. R) represents a group represented by^II-2Represents a C1-4 alkylene group, a C2-4 alkenylene group, a -S-C1-4 alkylene group, a -S-C2-4 alkenylene group or a C1-4 alkylene-S- group, and R³Is an oxo group, a methylene group, a halogen atom, or R^II-32—COO— (wherein R^II-32Is a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a phenyl group, a phenyl-C1-4 alkyl group, R^II-33-OOC-C1-4 alkyl group or R^II-33-OOC-C2-4 alkenyl group wherein R is^II-33Represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. ). )
R represents a group represented by^II-4Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C1-4 alkoxy group;^II-5Is a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, a C1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 of the following groups (1) to (5), Represents a C2-8 alkenyl group or a C2-8 alkynyl group: (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkoxy group, (3) a C3-7 cycloalkyl group, (4) a phenyl group, or (5) 1 to 3 halogen atoms, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a phenyl group substituted with a nitro group or a trifluoromethyl group, n represents 0-4,
[0025]
[Chemical 7]

[0026]
Represents a single bond or a double bond.
However, when the 8-9 position represents a double bond, R^II-3Is R^II-32-COO- (in the group, R^II-32Represents the same meaning as described above. ) And R^II-1Represents C1-6 alkoxy. )
Ω-cycloalkyl-prostaglandin E represented by₂Derivatives, their non-toxic salts or their cyclodextrin inclusion compounds are disclosed.
[0027]
European Patent Publication No. 974580 includes formula (III),
[0028]
[Chemical 8]

[0029]
(Wherein R^III-1Is a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group or NR^III-11R^III-12Group (in the group, R^III-11And R^III-12Independently represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. ) And X^IIIRepresents a chlorine atom or a fluorine atom, R^III-2Is a C1-8 substituted with a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, 1 to 3 groups of (1) to (5) below: Represents an alkyl group, a C2-8 alkenyl group or a C2-8 alkynyl group: (1) halogen atom, (2) C1-4 alkoxy group, (3) C3-7 cycloalkyl group, (4) phenyl Group, or (5) a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a nitro group and a trifluoromethyl group, n^IIIRepresents 0-4,
[0030]
[Chemical 9]

[0031]
Represents a single bond, a double bond or a triple bond. Ω-cycloalkyl-prostaglandin E₁Derivatives, their non-toxic salts or cyclodextrin inclusion compounds are disclosed.
[0032]
International Patent Application Publication No. WO 95/19964 includes formula (IV)
[0033]
Embedded image

[0034]
(Wherein all symbols are as defined in International Patent Application Publication No. WO 95/19964).
Is disclosed.
[0035]
US Pat. No. 5,698,598 includes formula (V),
[0036]
Embedded image

[0037]
Formula (VI),
[0038]
Embedded image

[0039]
And formula (VII)
[0040]
Embedded image

[0041]
(Wherein all symbols are as defined in US Pat. No. 5,698,598).
Is disclosed.
[0042]
International Patent Application Publication No. WO 98/28264 includes formula (VIII)
[0043]
Embedded image

[0044]
(Wherein all symbols are as defined in International Patent Application Publication No. WO 98/28264).
Is disclosed.
[0045]
International Patent Application Publication No. WO 99/19300 includes formula (IX)
[0046]
Embedded image

[0047]
(Wherein all symbols are as defined in International Patent Application Publication No. WO 99/19300).
Is disclosed.
[0048]
European Patent Application Publication No. EP0911321 contains formula (X)
[0049]
Embedded image

[0050]
(Wherein all symbols are as defined in European Patent Application Publication No. EP0911321)
Is disclosed.
[0051]
International Patent Application Publication No. WO 98/58911 includes formula (XI)
[0052]
Embedded image

[0053]
(Wherein all symbols are as defined in International Patent Application Publication No. WO 98/58911).
Is disclosed.
[0054]
In addition, AH-13205
[0055]
Embedded image

[0056]
And is known to have EP2 agonist activity.
[0057]
Preferred EP2 agonists used in the present invention are those of formula (I)
[0058]
Embedded image

[0059]
(In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
Or a non-toxic salt thereof, or a cyclodextrin inclusion compound thereof.
[0060]
More preferred compounds are (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid, or (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprosta-5,13,19-trienoic acid and lysine salts thereof or α-cyclodextrin inclusion compounds thereof.
[0061]
【ester】
Among the compounds used in the present invention, a compound having a carboxy group can be converted to an ester by a known method. By using the ester form, stability and absorbability are increased, so that it is more useful as a pharmaceutical product. Preferably, it is an alkyl ester. More preferably, it is a C1-4 alkyl ester. The most preferred ester is the methyl ester.
[0062]
【salt】
Among the compounds used in the present invention, a compound having a carboxy group is converted into a corresponding salt by a known method. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). , Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like. Preferably, it is a lysine salt.
Moreover, the compound used for this invention can also be converted into a hydrate by a well-known method.
[0063]
[Inclusion compound]
The compound used in the present invention, its ester, is a method described in GB1,351,238 or GB1,419,221 using α-, β-, γ-cyclodextrin or a mixture thereof. Can be converted into a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
[0064]
[Method for producing compound used in the present invention]
The compounds used in the present invention, esters thereof, and non-toxic salts thereof are disclosed in European Patent Publication No. 860430, International Patent Application Publication No. WO99 / 33794, European Patent Publication No. 974580, International Patent Application Publication. No. WO95 / 19964, US Pat. No. 5,698,598, US Pat. No. 6,376,533, International Patent Application Publication No. WO98 / 28264, International Patent Application Publication No. WO99 / 19300, European Patent It can be produced by the method described in the application publication number EP0911321 specification and the international patent application publication number WO98 / 58911 specification.
[0065]
【toxicity】
The toxicity of the compound used in the present invention is sufficiently low and confirmed to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical product. For example, among formula (Ia) used in the present invention, the maximum tolerated dose of compound A (lysine salt) was 30 mg / kg animal body weight or more by intravenous administration to rats.
[0066]
[Application to pharmaceutical products]
The compound used in the present invention is effective for dysmenorrhea.
[0067]
The compounds used in the present invention or their non-toxic salts are:
1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound,
2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose,
And / or
3) Reduction of side effects of the compound
Therefore, it may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs.
[0068]
The combination agent of the compound used in the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by time difference may be such that the compound used in the present invention is administered first, and another drug is administered later, or the other drug is administered first and the compound used in the present invention is administered later. Of course, each administration method may be the same or different.
[0069]
The disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound used in the present invention.
[0070]
For example, other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compounds used in the present invention on dysmenorrhea include, for example, analgesics (nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyclooxygenases, etc. (COX) inhibitors, etc.), oral contraceptives, hormone preparations, antispasmodic agents, beta agonists, vasopressin V1a antagonists, prostaglandin synthase inhibitors, local anesthetics, calcium channel antagonists, potassium channel blockers, leukotriene blockers Drugs, smooth muscle relaxants, vasodilators and the like.
[0071]
Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin dialuminate combination, diflunisal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, Napumetone, Progouritacin, Indomethacin Farnesyl, Acemetacin, Progouritacin Maleate, Ampenac Sodium, Mofezolac, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen Piconol, Naproxen, Flurbiprofen, Flurbiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen Calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, loxopro Sodium sodium, aluminoprofen, zaltoprofen, mefenamic acid, aluminum mefenamic acid, tolfenamic acid, fructaphenine, ketophenylbutazone, oxyphenbutazone, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, napageln ointment, epilysole, thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, Emorphazone, sulpyrine, migrenin, salidone, cedes G, amypiro-N, sorbone, pilin cold remedy, acetaminophen, phenacetin, dimethothiazine mesylate, cimetride combination, non-pyrine cold remedy, bromfenac, fenamate, sulindac, nabumetone, ketorolac, etc. Is mentioned.
[0072]
Examples of the COX inhibitor include celecoxib, rofecoxib, etoroxib and the like.
[0073]
Examples of antispasmodic agents include scopolamine.
[0074]
Examples of the β agonist include isoxsuprine, terbutaline, salbutamol, metaproterenol, ritodrine and the like.
[0075]
Examples of the vasopressin V1a antagonist include lercobaptine and the like.
[0076]
Examples of the prostaglandin synthase inhibitor include salazosulfapyridine, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, diphenpyramide, flunoxaprofen, flurbiprofen, Indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmid, piperoxene, piroxicam, piroxicam betadex, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen, Toki Yakusan, Shakuyakukanzoto, etc. .
[0077]
Examples of the local anesthetic include cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine, etidocaine, bupivacaine, and 2-chlorobutyrocaine hydrochloride.
[0078]
Examples of calcium antagonists include nifedipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine hydrochloride, bepridil hydrochloride, amlodipine besylate, lomelidine hydrochloride, isradipine, nimodipine, felodipine, nicardipine and the like.
[0079]
Examples of the potassium channel blocker include dofetilide, E-4031, alumocarant, sematilide, ambasilide, azimilide, tedisamil, RP58866, sotalol, piroxicam, ibutilide and the like.
[0080]
Examples of the vasodilator include nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate and the like.
[0081]
The weight ratio between the compound used in the present invention and the other drug is not particularly limited.
[0082]
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
[0083]
In addition, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds used in the present invention will be found in the future as well as those that have been found so far based on the above-described mechanism. Also included.
[0084]
In order to use the compound used in the present invention or a combination agent of the compound used in the present invention and another drug for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
[0085]
The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 100 mg per adult. Or administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult, or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours per day. The
[0086]
Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
[0087]
When administering the compound used in the present invention, or a combination drug of the compound used in the present invention and another drug, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and an injection for parenteral administration It is used as an agent, external preparation, suppository, eye drop, inhalant and the like.
[0088]
Examples of the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, buccal adhesive tablets, buccal quick disintegrating tablets and the like.
[0089]
In such solid preparations for internal use, one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (such as calcium calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (such as glutamic acid, aspartic acid), etc. Used by formulating. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
[0090]
Sublingual tablets are produced and prepared according to known methods. For example, one or more active substances, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, Lactose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizer, solubilizer (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring (orange, strawberry, Mint, lemon, vanilla, etc.) and the like, and formulated into a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
[0091]
The intraoral patch is manufactured and prepared according to a known method. For example, one or more active substances, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), adhesion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, Lactose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizer, solubilizer (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring (orange, strawberry, Mint, lemon, vanilla, etc.) and the like, and formulated into a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
[0092]
The intraoral quick disintegrating tablet is produced and prepared according to a known method. For example, one or more active substances as they are, or a coating agent (ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, acrylic acid / methacrylic acid copolymer, etc.) suitable for raw powder or granulated raw powder, plasticizer (polyethylene Active substances coated with glycol, triethyl citrate, etc.) excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid) Magnesium aluminate, etc.), disintegrants (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate) Dispersion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol) , Propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring agents (orange, strawberry, mint, lemon, vanilla, etc.), etc. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
[0093]
Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof). Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
[0094]
External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops Etc. are included. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
[0095]
The ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example,
Higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (honey bees, whales) Waxes, ceresins, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum) , White petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.), vegetable oils (castor oil, olive oil, sesame) , Turpentine oil, etc.), animal oils (mink oil, yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption accelerator, used alone or in combination of two or more kinds chosen from irritation inhibitor. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0096]
The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin) Acid polyethylene glycol, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0097]
The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, Fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0098]
The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support. The poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a solubilizer, a tackifier, and an anti-rash agent, or a mixture of two or more thereof. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0099]
The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support. The base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from a polymer base, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0100]
The liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be dissolved, suspended or used alone or in combination of two or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Produced and prepared by emulsification. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0101]
Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents such as sodium bicarbonate, sodium citrate or citric acid to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite. Such an isotonic agent may be contained. A method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol agent.
[0102]
Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. . These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
[0103]
Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
[0104]
【Example】
The effectiveness of the compound of the present invention in treating dysmenorrhea was confirmed by the following experiment.
Example 1: PGF in non-pregnant rats _2α , PGE ₂ , Vasopressin, oxytocin, methacholine-induced uterine contraction of the compounds used in the present invention
(Pharmacological experiment)
Non-pregnant female rats synchronized with the estrous cycle by subcutaneous administration of estradiol (500 μg / kg) the day before the experiment were used. An incision was made in the uterine horn and an open-ended catheter filled with physiological saline was inserted. Intrauterine pressure was recorded via a pressure transducer and strain pressure amplifier. After the intrauterine pressure has stabilized, the inducer (PGF_2α: 100μg / kg, PGE₂: 100 μg / kg, vasopressin: 10 U / kg, oxytocin: 100 mU / kg or methacholine: 50 μg / kg), and the intrauterine pressure was increased. After confirming again the increase in intrauterine pressure by the inducer, the test substance, ie, (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13 -Dienoic acid / lysine salt (compound A) was continuously infused intravenously at a dose of 1, 3 or 10 μg / kg / min. The inducer was administered 30 minutes after the start of continuous infusion of the test substance. The inhibitory effect of the test substance is the area under the intrauterine pressure curve (PGF) increased by administration of the inducer._2αAnd PGE₂For 5 minutes after administration, 2 minutes after administration for vasopressin, 10 minutes after administration for oxytocin, and 1 minute after administration of methacholine), and evaluated by the inhibition rate before administration of the test substance.
[0105]
(result)
PGF in non-pregnant rats_2α, PGE₂The following table shows the inhibition rate of Compound A against uteroconstriction induced by vasopressin, oxytocin, and methacholine.
[0106]
[Table 1]

[0107]
(Discussion)
The compound used in the present invention (compound A) is non-pregnant in a dose-dependent manner in PGF._2αInduced uterine contraction was suppressed. The compound used in the present invention is PGF._2αBesides PGE₂Inhibited vasopressin, oxytocin or methacholine-induced uterine contractions. Thus, the compound used in the present invention is effective for dysmenorrhea caused by myometrial contraction, and may be expected to have a higher effect than antagonists such as NSAID, vasopressin, and oxytocin that suppress prostaglandin production. It was suggested.
[0108]
Formulation Example 1
After mixing the following components by a conventional method, the solution is sterilized by a conventional method, filled into vials by 1 ml, freeze-dried by a conventional method, and 100 injections containing 0.2 mg of active ingredient in one vial. Got.
(5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid / lysine salt 27.3 mg
・ Man knit 5g
・ Distilled water 100ml
Formulation Example 2
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 0.2 mg of the active ingredient.
(5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid / lysine salt 27.3 mg
・ Carboxymethylcellulose calcium 200mg
・ Magnesium stearate 100mg
-Microcrystalline cellulose 9.2g

Claims (4)

  A therapeutic agent for dysmenorrhea comprising an EP2 agonist as an active ingredient. Formula (Ia)

(In the formula, R ¹ represents an ethyl group or an n-2-propenyl group.)
The therapeutic agent for dysmenorrhea according to claim 1, comprising one or more compounds selected from the group consisting of a prostaglandin derivative, an ester thereof, a non-toxic salt thereof, or a cyclodextrin inclusion compound thereof.   The active ingredient is (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid, its lysine salt or its α-cyclo The therapeutic agent according to claim 1, which is a dextrin inclusion compound.   The active ingredient is (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprosta-5,13,19-trienoic acid, lysine salt thereof or α-cyclodextrin thereof The therapeutic agent according to claim 1, which is an inclusion compound.