JP4677705B2 - Headache prevention and / or treatment - Google Patents

Description

【００１０】
で示される、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、頭痛の予防および／または治療剤、
（２） 有効成分が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である、前項１記載の頭痛の予防および／または治療剤、および
（３） 有効成分の１日当たりの投与量が25 mgから2500 mgである、前項１乃至２記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（４） 投与量が112.5 mgから450 mgである、前項３記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（５） 投与量が225 mgまたは450 mgである、前項３記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（６） 頭痛が、片頭痛、群発頭痛または緊張型頭痛である、前項１乃至５記載の頭痛の予防および／または治療剤に関する。
【００１１】
本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
【００１２】
薬理学的に許容される塩は、非毒性かつ水溶性のものが好ましい。
【００１３】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【００１４】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【００１５】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００１６】
本明細書中、薬理学的に許容される塩としては、水和物塩が好ましい。
【００１７】
本明細書中、頭痛とは、片頭痛、群発頭痛または緊張型頭痛等を表わす。
【００１８】
【本発明に係る化合物の製造方法】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ヨーロッパ特許出願公開第０１７３５１６号明細書記載の方法または公知の方法で製造することができる。
【００１９】
【医薬品への適用】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は頭痛（片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛等）の予防および／または治療剤として有用である。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２２】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００２３】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の頭痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、降圧剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗うつ剤、抗セロトニン薬、抗てんかん薬、トリプタン系薬剤等が挙げられる。
【００２４】
β遮断薬としては、例えば、アテノロール、ナドロール 、ニプラジロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ポピンドロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸ブクモロール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、酒石酸メトプロロール、硫酸ペンブトロール等が挙げられる。
【００２５】
カルシウム拮抗剤としては、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン等が挙げられる。
【００２６】
降圧剤としては、塩酸クロニジン等が挙げられる。
【００２７】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００２８】
抗うつ剤としては、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピン、塩酸ドスレピン、マプロチリン、ミアンセリン、塩酸パロキセチン水和物などが挙げられる。
【００２９】
抗セロトニン薬としては、メシル酸ジメトチアジン、塩酸シプロヘプタジン等が挙げられる。
【００３０】
抗てんかん薬としては、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
トリプタン系薬剤としては、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン等が挙げられる。
【００３２】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００３３】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００３４】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００３６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、25 mgから2500 mg、好ましくは112.5 mgから450 mg、さらにこのましくは250 mgから450 mgの範囲で、一日一回から数回経口投与されるか、または一日一回から数回、非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００３７】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【００３９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００４０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００４１】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００４２】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【００４３】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４４】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４５】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４６】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４７】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４８】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４９】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【００５０】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００５１】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【００５２】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００５３】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【００５４】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【００５５】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００５６】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００５７】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【００５８】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００５９】
【実施例】
以下に、実施例として臨床薬理試験を示すが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
非盲検臨床試験
片頭痛患者に、本発明化合物であるプランルカスト水和物、および比較化合物としてモンテルカストナトリウムを投与し、発現する片頭痛発作回数の比較を行なった。
【００６０】
プランルカスト水和物の投与量は、気管支喘息やアレルギー性鼻炎治療剤の至適投与量として安全性が担保されている、225 mgから450 mg/日を好んで用いた。
【００６１】
同じく、モンテルカストナトリウムについても、気管支喘息治療剤の至適投与量として安全性が担保されている、10 mg/日を投与量とした。
【００６２】
プランルカスト水和物については、450 mg/日が投与された症例が4例、その半量225 mg/日が投与された症例が40例、225または450 mg/日が投与された症例が1例、計45名の片頭痛患者に投与された。
【００６３】
モンテルカストナトリウムについては、17名の片頭痛患者に対し、10 mg/日が投与された。
【００６４】
その結果、プランルカスト水和物の投与により（全45例）、発作回数が5.88回から2.19回（変化率62.8%）になった。それに対し、モンテルカストナトリウムの投与により（全17例）、発作回数が6.26から3.12回（変化率50.2%）になった（図１参照）。
【００６５】
重症度別に解析した結果、両投与群とも中等度に比べ重症の症例で効果の減弱が見られたが、モンテルカストナトリウムにおいては、重症症例（8例）の発作回数の変化率が47.3%であるのに対し、プランルカスト水和物については重症症例（12例）においても発作回数の変化率が55.9%であり、50%以上減らす結果であった。なお、中等度の症例における発作回数の変化率は、モンテルカストナトリウム投与群（9例）においては53.5%、プランルカスト水和物投与群（32例）においては66.8%であり、プランルカスト水和物の効果がより高かった。
【００６６】
また、投与前の発作回数が最も多かった症例は、両方の投与群とも14回の発作が出た症例（ともに重症例）であり、それぞれの投与群で1例ずつ見られた。これら症例の発作回数は、モンテルカストナトリウムの投与では減少しなかったが、プランルカスト水和物の投与では10回に減少し、プランルカスト水和物の効果は投与前の発作回数に著しく影響を受けなかった（図１参照）。これらのことから、プランルカスト水和物がモンテルカストナトリウムより高い効果を示したのは、重症の症例の割合がモンテルカストナトリウムで多かったことや症例の背景の違いに起因したものではなく、効力に起因したものであると考えられた。
【００６７】
また、プランルカスト水和物投与群において、450 mg/日と225 mg/日が投与された症例で効果の比較を行った。その結果、450 mg/日、225 mg/日が投与された症例における発作回数の変化率はそれぞれ、72.6%、61.5%であり、450mg/日の効果がより高かった。
【００６８】
一方、モンテルカストナトリウムが投与された症例には、気管支喘息における至適投与量である10 mg/日が投与されたが、片頭痛に対しては、プランルカスト水和物の気管支喘息における至適投与量の半量投与（225mg/日）より効果が低かった（発作回数の変化率でプランルカスト水和物が61.5%、モンテルカストナトリウムが50.2%）。
【００６９】
以上のことから、片頭痛に対しては、プランルカスト水和物の方がモンテルカストナトリウムよりも効果的に作用していることが明らかである。
【００７０】
【図面の簡単な説明】
【図１】 プランルカスト水和物およびモンテルカストナトリウムの片頭痛発作に対する効果を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for headache, comprising as an active ingredient a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Headache is a general term for deep pain in the head. Most of them are migraine, cluster headache, and tension headache, except for headaches caused by specific organic diseases. These headaches are functional headaches that develop due to stress, mental tension or muscle tone, and are thought to be caused by reduced blood circulation in the brain, dilatation of cerebral blood vessels, and inflammation around them. Among them, migraine pain is recurrent and chronic, and nausea / vomiting, hypersensitivity, and photosensitivity are also associated symptoms. It has been reported that 6.0% of the population is affected in Japan (see Cephalalgia., 17 , 15-22 (1997)), and many migraine patients are adversely affected in their daily lives.
[0003]
The exact pathogenesis of migraine is still unclear, but the blood vessel theory that the headache is caused by the constriction and dilation of blood vessels has been considered. In addition, a neural theory based on excessive excitation of vascular cells in the cerebral cortex and a trigeminal nerve blood vessel theory that emphasizes the relationship between the trigeminal nerve and blood vessels were presented. From previous studies, neurogenicity depends on local vascular permeability enhancement, at least for the development of migraine, through platelet activation, vasoconstriction and dilation, and release of neuropeptides from the trigeminal nerve. Inflammation is thought to be a cause.
[0004]
In recent years, it has been suggested that cysteinyl leukotorin (LTC4, LTD4, LTE4; cysLTs) is involved in migraine. 1) LTC4 increases during migraine attacks (see Headache., 27, 211-215 (1987) and 31 , 409-414 (1991)), 2) migraine attacks are cysLT receptor antagonists (See Headache., 40 , 158-163 (2000)). Therefore, cysLTs may play a role in the development of migraine. Cysteinyl leukotorin (cysLTs) is a physiologically active substance produced from arachidonic acid and has a strong bronchial smooth muscle contraction action and vascular permeability enhancement action. Therefore, cysLTs seems to increase the vascular permeability of the cerebral blood vessels, which is one of the pathogenesis of migraine, and suppressing the action of cysLTs at the receptor level is significant in treating migraine I think that the.
[0005]
[Prior art]
The compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known to have an antiallergic action based on an antagonistic action of SRS (leukotriene (LT) C4, LTD4, LTE4) (European patent). Application Publication No. 0173516). Of the compounds represented by the general formula (I), 4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran.1 / 2 hydrate (generic name: pranlukast hydrate) is commercially available as a bronchial asthma therapeutic agent and an allergic rhinitis therapeutic agent.
[0006]
The compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is also used as a therapeutic agent for pruritus (WO Publication No. 9317709) or a sinusitis therapeutic agent (WO Publication No. 0018399). Are known.
[0007]
In addition, WO Publication No. 0021536 describes a recurrent early headache treatment agent comprising an LTD4 antagonist as an active ingredient. As an LTD4 antagonist, montelukast sodium, pranlukast hydrate and the like are described, and experimental data using montelukast sodium is also described. However, regarding pranlukast hydrate, the effect as a therapeutic agent for recurrent early headache has not been confirmed.
[Patent Document 1]
European Patent Application No. 0173516 [Patent Document 2]
WO 9317709 [Patent Document 3]
WO Publication No. 0018399 [Patent Document 4]
WO Publication No. 0021536 Specification [Means for Solving Problems]
As a result of intensive studies to find an agent for preventing and / or treating headache, the present inventors have found that the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, specifically 4-oxo- 8- [4- (4-Phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran 1/2 hydrate (pranlukast hydrate) is a headache, eg It has been found that it actually has an effect on migraine. Furthermore, the present inventors have found that pranlukast hydrate acts on migraine more effectively than montelukast sodium, and completed the present invention.
[0008]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
(1) Formula (I)
[0009]
[Chemical 2]

[0010]
4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by An agent for preventing and / or treating headache,
(2) The active ingredient is 4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran 1/2 hydrate, The preventive and / or therapeutic agent for headache according to item 1 above, and (3) the preventive and / or therapeutic agent for headache according to item 1 to 2, wherein the daily dose of the active ingredient is 25 mg to 2500 mg,
(4) The preventive and / or therapeutic agent for headache according to item 3, wherein the dose is 112.5 mg to 450 mg,
(5) The agent for preventing and / or treating headache according to item 3 above, wherein the dose is 225 mg or 450 mg,
(6) The present invention relates to the preventive and / or therapeutic agent for headache according to 1 to 5 above, wherein the headache is migraine, cluster headache or tension-type headache.
[0011]
The compound of the present invention is converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method.
[0012]
The pharmacologically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble.
[0013]
Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salts). , Tetrabutylammonium salt, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl Salt of D-glucamine, etc., acid adduct salt (inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salt (acetate) , Trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate Salt, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.) Can be mentioned.
[0014]
The pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include solvates or solvates of the above-mentioned compounds of the present invention, such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts. It is.
[0015]
The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Examples of suitable solvates include solvates such as water and alcohol solvents (ethanol and the like).
[0016]
In the present specification, the pharmacologically acceptable salt is preferably a hydrate salt.
[0017]
In the present specification, headache refers to migraine, cluster headache, tension-type headache and the like.
[0018]
[Method for producing compound according to the present invention]
The compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by a method described in European Patent Application No. 0173516 or a known method.
[0019]
[Application to pharmaceutical products]
The compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for headache (migraine, cluster headache, tension-type headache, etc.).
[0020]
The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is:
1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound,
2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose,
And / or 3) In order to reduce the side effects of the compound, it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
[0021]
The compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a combination of other drugs may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, and It may take the form of administration as separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof first, and then administering another drug later, or other drug first. The compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be administered later, and the administration method may be the same or different.
[0022]
The disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above combination is not particularly limited, and complements and / or supplements the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Alternatively, it may be any disease that enhances.
[0023]
For example, as other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect on headache of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, β-blockers , Calcium antagonists, antihypertensives, non-steroidal anti-inflammatory drugs, antidepressants, antiserotonin drugs, antiepileptic drugs, triptan drugs and the like.
[0024]
Examples of β-blockers include atenolol, nadolol, nipradilol, pindolol, bisoprolol fumarate, timolol maleate, popindolol malonate, acebutolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, hydrochloric acid Seriprolol, tilisolol hydrochloride, bucmolol hydrochloride, bufetrol hydrochloride, bupranolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, metoprolol tartrate, penbutolol sulfate and the like.
[0025]
Examples of calcium antagonists include nifedipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, bepridil hydrochloride, amlodipine besylate, and romeridine hydrochloride.
[0026]
Examples of the antihypertensive agent include clonidine hydrochloride.
[0027]
Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin dialuminate combination, diflunisal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, Napumetone, Progouritacin, Indomethacin Farnesyl, Acemetacin, Progouritacin Maleate, Ampenac Sodium, Mofezolac, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen Piconol, Naproxen, Flurbiprofen, Flurbiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen Calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, loxopro Sodium sodium, aluminoprofen, zaltoprofen, mefenamic acid, aluminum mefenamic acid, tolfenamic acid, fructaphenine, ketophenylbutazone, oxyphenbutazone, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, napageln ointment, epilysole, thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, Examples include emorphazone, sulpyrine, migrenin, salidone, cedes G, amidiro-N, sorbone, pilin-type cold medicine, acetaminophen, phenacetin, dimethothiazine mesylate, cimetride combination drug, non-pyrine-type cold medicine, and the like.
[0028]
Examples of the antidepressant include imipramine hydrochloride, desipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, lofepramine hydrochloride, amoxapine, dosrepin hydrochloride, maprotiline, mianserin, paroxetine hydrochloride hydrate and the like.
[0029]
Examples of the antiserotonin drug include dimethothiazine mesylate and cyproheptadine hydrochloride.
[0030]
Examples of antiepileptic drugs include phenobarbital, mehobarbital, metalbital, primidone, phenytoin, ethotoin, trimethadione, ethosuximide, acetylphenetride, carbamazepine, acetazolamide, diazepam, sodium valproate and the like.
[0031]
Examples of triptans include sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, eletriptan, naratriptan, flovatriptan and the like.
[0032]
The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to another drug is not particularly limited.
[0033]
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
[0034]
In addition, other drugs that supplement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof are based on the above-described mechanism. This includes not only what has been found but also what will be found in the future.
[0035]
A compound of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a compound of the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a combination agent of other drugs with the above-mentioned purpose For use in, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
[0036]
The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 25 mg to 2500 mg, preferably 112.5 mg to 450 mg, more preferably 250 mg per adult. To 450 mg orally once to several times daily, or parenterally once to several times daily, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day It is administered continuously.
[0037]
Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and administration may be necessary beyond the range.
[0038]
When administering a compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a combination of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and another drug Are used as solid preparations for internal use, liquids for internal use for injection, and injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like for parenteral administration.
[0039]
Examples of the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
[0040]
In such solid preparations for internal use, one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (such as calcium calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (such as glutamic acid, aspartic acid), etc. Used by formulating. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
[0041]
Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof). Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
[0042]
External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops Etc. are included. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
[0043]
The ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example,
Higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (honey bees, whales) Waxes, ceresins, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum) , White petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.), vegetable oils (castor oil, olive oil, sesame) , Turpentine oil, etc.), animal oils (mink oil, yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption accelerator, used alone or in combination of two or more kinds chosen from irritation inhibitor. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0044]
The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin) Acid polyethylene glycol, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0045]
The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, Fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0046]
The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support. The poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a solubilizing agent, a tackifier, and a rash prevention agent, or a mixture of two or more thereof. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0047]
The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support. The base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from a polymer base, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0048]
The liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be dissolved, suspended or used alone or in combination of two or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Produced and prepared by emulsification. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
[0049]
Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents such as sodium bicarbonate, sodium citrate or citric acid to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite. Such an isotonic agent may be contained. A method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol agent.
[0050]
Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. . These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation such as a freeze-dried product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
[0051]
Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension type ophthalmic solutions, emulsion type ophthalmic solutions, pre-dissolving type ophthalmic solutions, and eye ointments.
[0052]
These eye drops are produced and prepared according to known methods. For example, one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent. As a solvent for eye drops, for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oils), and combinations thereof are used. Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene (Hardened castor oil, etc.), stabilizers (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.) and the like may be appropriately selected as necessary. These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic operation. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product, can be produced and dissolved before use in a sterilized or aseptically sterilized purified water or other solvent.
[0053]
Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are used by dissolving or suspending them in water or other suitable media at the time of use. It may be.
[0054]
These inhalants are produced according to known methods.
[0055]
For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.) , And thickeners (such as cariboxyvinyl polymer) and absorption accelerators are appropriately selected as necessary.
[0056]
In the case of powders for inhalation, lubricants (stearic acid and its salts), binders (starch, dextrin, etc.), excipients (lactose, cellulose, etc.), colorants, preservatives (benzalkonium chloride) , Parabens, etc.), absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary.
[0057]
A nebulizer (atomizer or nebulizer) is usually used when administering an inhalation solution, and an inhalation administration device for powder medicine is usually used when administering an inhalable powder.
[0058]
Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
[0059]
【Example】
In the following, a clinical pharmacological test is shown as an example, but this is for understanding the present invention well and does not limit the scope of the present invention.
Unblinded clinical trial Migraine patients were administered pranlukast hydrate, a compound of the present invention, and montelukast sodium as a comparative compound, and the number of migraine attacks expressed was compared.
[0060]
The dose of pranlukast hydrate was preferably 225 mg to 450 mg / day, which is guaranteed to be the optimal dose for bronchial asthma and allergic rhinitis treatment.
[0061]
Similarly, for montelukast sodium, 10 mg / day was used as the optimal dose for bronchial asthma treatment.
[0062]
As for pranlukast hydrate, 4 cases were treated with 450 mg / day, 40 cases were treated with 225 mg / day, and 1 case was treated with 225 or 450 mg / day. A total of 45 migraine patients were administered.
[0063]
Montelukast sodium was administered at 10 mg / day to 17 migraine patients.
[0064]
As a result, administration of pranlukast hydrate (45 cases in total) reduced the number of seizures from 5.88 to 2.19 (change rate 62.8%). In contrast, administration of montelukast sodium (17 cases in all) caused the number of seizures to be 6.26 to 3.12 (change rate 50.2%) (see FIG. 1).
[0065]
As a result of analysis by severity, both treatment groups showed a diminished effect in severe cases compared to moderate, but in montelukast sodium, the rate of change in the number of seizures in severe cases (8 cases) was 47.3% In contrast, for pranlukast hydrate, the rate of change in the number of seizures was 55.9% even in severe cases (12 cases), a reduction of more than 50%. The rate of change in the number of seizures in moderate cases was 53.5% in the montelukast sodium administration group (9 cases) and 66.8% in the pranlukast hydrate administration group (32 cases). The effect of Japanese products was higher.
[0066]
In addition, the cases with the most seizures before administration were cases in which 14 attacks occurred in both administration groups (both severe cases), one in each administration group. The number of seizures in these cases did not decrease with montelukast sodium, but decreased to 10 with pranlukast hydrate, and the effect of pranlukast hydrate significantly affects the number of seizures before administration (See FIG. 1). From these results, pranlukast hydrate was more effective than montelukast sodium because it was not due to the high proportion of severe cases with montelukast sodium or due to differences in the background of the cases. It was thought to have been caused.
[0067]
In the pranlukast hydrate administration group, the effects were compared in cases where 450 mg / day and 225 mg / day were administered. As a result, the rate of change in the number of seizures in cases administered with 450 mg / day and 225 mg / day was 72.6% and 61.5%, respectively, indicating a higher effect of 450 mg / day.
[0068]
On the other hand, 10 mg / day, the optimal dose for bronchial asthma, was administered to patients treated with montelukast sodium, while pranlukast hydrate was optimal for bronchial asthma for migraine. The effect was lower than half dose (225 mg / day) (61.5% for pranlukast hydrate and 50.2% for montelukast sodium according to the rate of change in the number of seizures).
[0069]
From the above, it is clear that pranlukast hydrate acts more effectively than montelukast sodium for migraine.
[0070]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the effect of pranlukast hydrate and montelukast sodium on migraine attacks.

Claims (2)

The active ingredient is 4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran 1/2 hydrate, and the active ingredient 1 dose per day is 450 mg from 225 mg, prophylactic and / or therapeutic agent for migraine. The dosage is 225 mg or 450 mg, prevention and / or treatment of migraine as claimed in claim 1, wherein.

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