JP2007191470A

JP2007191470A - Method for producing optically active 2-aminobutanamide or its salt

Info

Publication number: JP2007191470A
Application number: JP2006340438A
Authority: JP
Inventors: Ikuyo Katsumi; 育代勝見; Koji Nishi; 孝治西
Original assignee: Nippon Shokubai Co Ltd
Current assignee: Nippon Shokubai Co Ltd
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2007-08-02

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method of producing an optically active 2-aminobutanamide or its salt in high yield and high optical purity. <P>SOLUTION: When producing the optically active 2-aminobutanamide or its salt by optically resolving an (RS)-2-aminobutanamide represented by formula (1) with an optically active carboxylic acid in an organic solvent, epimerization is carried out by using an aromatic aldehyde as a catalyst while or after carrying out optical resolution, wherein the aromatic aldehyde is used in a molar ratio of ≥0.005 and ≤0.3 based on the (RS)-2-aminobutanamide. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof.

２−アミノブタンアミドは、医薬品や農薬などの原料または中間体として有用な化合物である。一般に、医薬品や農薬などに用いられる化合物は、光学活性を示すことが多く、ラセミ体の最終生成物を光学分割するよりも、光学活性な原料または中間体から出発して光学活性な最終生成物を製造する方が効率的である。それゆえ、２−アミノブタンアミドの場合も、不斉炭素原子を有し、光学活性を示すことから、原料または中間体として、光学活性な形態で提供する必要がある。 2-Aminobutanamide is a compound useful as a raw material or intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. In general, compounds used in pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like often exhibit optical activity, and the optically active end product starts from an optically active raw material or intermediate rather than optically resolving the racemic final product. It is more efficient to manufacture Therefore, 2-aminobutanamide also has an asymmetric carbon atom and exhibits optical activity, so that it needs to be provided as a raw material or an intermediate in an optically active form.

現在、光学活性２−アミノブタンアミドは、例えば、酵素法を用いて一方の光学異性体を優先的に生成させる方法（例えば、特許文献１、２、３を参照）や、光学活性２−アミノブタン酸をアミド化する方法（例えば、特許文献４、５を参照）などにより製造されている。前者の方法は、操作工程が煩雑で、工業的規模で実施するにはコストが高くなるという問題点があり、後者の方法は、光学活性２−アミノブタン酸は市販品が高価であり、自ら製造するにしても、比較的煩雑な工程が必要であるという問題点がある。それゆえ、光学活性２−アミノブタンアミドを簡便に効率よく製造する方法が求められている。 At present, optically active 2-aminobutanamide is obtained by, for example, a method of preferentially producing one optical isomer using an enzymatic method (see, for example, Patent Documents 1, 2, and 3), or optically active 2-aminobutane. It is produced by a method of amidating an acid (see, for example, Patent Documents 4 and 5). The former method has a problem that the operation process is complicated and the cost is high to implement on an industrial scale, and the latter method is an optically active 2-aminobutanoic acid, which is a commercially available product and is produced by itself. Even so, there is a problem that a relatively complicated process is required. Therefore, a method for easily and efficiently producing optically active 2-aminobutanamide is desired.

最近、抗てんかん薬のレベチラセタムを製造する過程において、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を得た後、この（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を特定の光学活性なカルボン酸（例えば、酒石酸、マンデル酸またはリンゴ酸）で光学分割して（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を得ることが提案されている（特許文献６を参照）。 Recently, in the process of producing the antiepileptic drug levetiracetam, by converting the nitrile group of the intermediate (RS) -2-aminobutyronitrile obtained by the Strecker method from propionaldehyde into an amide group ( After obtaining RS) -2-aminobutanamide hydrochloride, the (RS) -2-aminobutanamide hydrochloride is optically resolved with a specific optically active carboxylic acid (eg, tartaric acid, mandelic acid or malic acid). It has been proposed to obtain (S) -2-aminobutanamide hydrochloride (see Patent Document 6).

しかし、このラセミ体を特定の光学活性なカルボン酸で光学分割して光学活性体を得る方法は、一般に、収率が低いという問題点がある。このような問題点を解消するために、光学分割の際に得られるジアステレオマー塩をエピマー化して、目的とする光学活性体の収率を向上させることは、よく知られている。例えば、特許文献７には、アルデヒドの存在下で、（ＤＬ）−アミノ酸アミドを光学活性なカルボン酸で光学分割すると同時にエピマー化する際に、反応混合物に水を添加し、アルデヒドの使用量を（ＤＬ）−アミノ酸アミドの量に対して０．５〜４当量にすることが開示されている。 However, the method of obtaining an optically active substance by optically resolving this racemate with a specific optically active carboxylic acid generally has a problem that the yield is low. In order to eliminate such problems, it is well known to improve the yield of the target optically active substance by epimerizing the diastereomeric salt obtained in the optical resolution. For example, in Patent Document 7, when (DL) -amino acid amide is optically resolved with an optically active carboxylic acid and simultaneously epimerized in the presence of aldehyde, water is added to the reaction mixture, and the amount of aldehyde used is reduced. It is disclosed that the amount is 0.5 to 4 equivalents relative to the amount of (DL) -amino acid amide.

ところが、本発明者らがこの方法を（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに適用したところ、反応混合物に水を添加し、エピマー化触媒として、特許文献７に例示されているベンズアルデヒドを上記範囲内の量で用いても、目的とする光学活性２−アミノブタンアミドと光学活性なカルボン酸とからなるジアステレオマー塩の光学純度が低く、結果的に、依然として、光学活性２−アミノブタンアミドが満足できる収率で得られないことが判明した。
ＷＯ２００５／００１１０７Ａ１特開２００２−２５３２９４号公報ＷＯ０１／８７８１９Ａ１ＵＳ２００５／０１８２２６２Ａ１ＷＯ９１／００７２９ＣＮ１５８３７２１Ａ特許第２８５４１４８号公報 However, when the present inventors applied this method to (RS) -2-aminobutanamide, water was added to the reaction mixture, and benzaldehyde exemplified in Patent Document 7 was within the above range as an epimerization catalyst. The diastereomeric salt consisting of the target optically active 2-aminobutanamide and the optically active carboxylic acid has a low optical purity, and as a result, the optically active 2-aminobutanamide still remains. It was found that the yield was not satisfactory.
WO 2005/001107 A1 JP 2002-253294 A WO 01/87819 A1 US 2005/0182262 A1 WO 91/00729 CN 1583721 A Japanese Patent No. 2854148

上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造する方法を提供することにある。 Under the circumstances described above, the problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof with high yield and high optical purity.

本発明者らは、種々検討の結果、ラセミ体の２−アミノブタンアミド（以下「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド」ということがある。）に特定の光学活性なカルボン酸を反応させて光学分割を行うと同時に、あるいは、光学分割を行った後に特定の芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、有機溶媒下、下記式（１）： As a result of various studies, the present inventors reacted a racemic 2-aminobutanamide (hereinafter sometimes referred to as “(RS) -2-aminobutanamide”) with a specific optically active carboxylic acid. When optical resolution is performed or after optical resolution, epimerization is performed using a specific aromatic aldehyde as a catalyst, and the aromatic aldehyde is used in an amount within a predetermined range, optically active 2-aminobutanamide Was found to improve the yield and optical purity of the present invention.
That is, the present invention provides the following formula (1) under an organic solvent:

［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、下記式（２）： [In the formula, * represents the position of the asymmetric carbon atom]
(RS) -2-aminobutanamide represented by the following formula (2):

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸で光学分割して、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を製造するにあたり、該光学分割と同時に、あるいは、該光学分割の後に、下記式（３）： [Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, X is a hydroxy group, an amino group or a protected amino group, and n is 0 or 1] Yes, * indicates the position of the asymmetric carbon atom]
In the production of an optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof by optical resolution with an optically active carboxylic acid represented by the following formula (3):

［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは０〜４の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドの使用量が、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下であることを特徴とする光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法（以下「本発明の製造方法」ということがある。）を提供する。 [Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m represents an integer of 0 to 4]
Epimerization is carried out using an aromatic aldehyde represented by formula (1) as a catalyst, and the amount of the aromatic aldehyde used is 0.005 or more and 0.3 or less in molar ratio to (RS) -2-aminobutanamide. There is provided a process for producing optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the process of the present invention”).

本発明の製造方法において、前記芳香族アルデヒドは、好ましくは、サリチルアルデヒドまたは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを含む。前記光学活性なカルボン酸は、好ましくは、マンデル酸またはＮ−保護フェニルアラニンを含む。前記有機溶媒は、好ましくは、２−プロパノール、２−ブタノールまたはアセトニトリルを含む。 In the production method of the present invention, the aromatic aldehyde preferably contains salicylaldehyde or 3,5-dichlorosalicylaldehyde. Said optically active carboxylic acid preferably comprises mandelic acid or N-protected phenylalanine. The organic solvent preferably comprises 2-propanol, 2-butanol or acetonitrile.

本発明の製造方法において、前記光学分割および前記エピマー化の後に、得られたジアステレオマー塩に酸を作用させて塩交換を行い、光学活性２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得ることが好ましい。 In the production method of the present invention, after the optical resolution and the epimerization, an acid is allowed to act on the obtained diastereomeric salt to perform salt exchange to obtain optically active 2-aminobutanamide as an acid addition salt. preferable.

本発明によれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを特定の光学活性なカルボン酸で光学分割すると同時に、あるいは、光学分割を行った後に、特定の芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いるので、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができる。また、光学分割剤として用いる光学活性なカルボン酸も容易に回収して再利用することができるので、工業的に有利である。 According to the present invention, (RS) -2-aminobutanamide is optically resolved with a specific optically active carboxylic acid, or after optical resolution, epimerization is performed using a specific aromatic aldehyde as a catalyst. Since the aromatic aldehyde is used in an amount within a predetermined range, optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof can be produced with high yield and high optical purity. In addition, the optically active carboxylic acid used as the optical resolution agent can be easily recovered and reused, which is industrially advantageous.

本発明の製造方法は、有機溶媒下、下記式（１）： The production method of the present invention comprises the following formula (1) in an organic solvent:

［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該アルデヒドを所定の範囲内の量で用いることを特徴とする。 [Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m is an integer of 1 to 3]
Epimerization is carried out using an aromatic aldehyde represented by formula (1) as a catalyst, and the aldehyde is used in an amount within a predetermined range.

本発明の製造方法において、「光学分割」とは、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を反応させて、２種類のジアステレオマー塩を生成させ、物理的性質（例えば、溶解度）の差を利用して、各々のジアステレオマー塩を分離することを意味する。ただし、分離したジアステレオマー塩は、目的とする鏡像異性体を含むジアステレオマー塩と目的としない鏡像異性体を含むジアステレオマー塩との混合物である場合が多く、分離したジアステレオマー塩全体における目的とする鏡像異性体を含むジアステレオマー塩の割合は、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは８５％以上である。 In the production method of the present invention, “optical resolution” refers to reacting (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) with an optically active carboxylic acid represented by the above formula (2). It means that two kinds of diastereomeric salts are produced, and each diastereomeric salt is separated using a difference in physical properties (for example, solubility). However, the separated diastereomeric salt is often a mixture of a diastereomeric salt containing the desired enantiomer and a diastereomeric salt containing the non-targeted enantiomer. The ratio of the diastereomeric salt containing the target enantiomer in the whole is preferably 75% or more, more preferably 80% or more, and further preferably 85% or more.

本発明の製造方法において、「光学活性」とは、外部磁場なしに存在する自然旋光性を意味する。それゆえ、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩とは、その鏡像異性体のうち、Ｒ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｓ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物である。ただし、Ｒ体とＳ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは５０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは６０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｒ体とＳ体との混合物中におけるＲ体またはＳ体の過剰量を百分率で表した値である。 In the production method of the present invention, “optical activity” means natural optical rotation existing without an external magnetic field. Therefore, the optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof, among its enantiomers, is R form (optical purity 100% ee), S form (optical purity 100% ee), or A mixture of R-form and S-form, which exhibits natural optical rotation. However, in the case of a mixture of R and S isomers, the optical purity is preferably 50% e.e. e. Or more, more preferably 60% e.e. e. Or more, more preferably 70% e.e. e. That's it. Here, the optical purity is a value representing the excess amount of the R-form or S-form in a mixture of the R-form and the S-form in percentage.

また、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とは、その鏡像異性体のうち、Ｒ，Ｓ表示法で示される場合には、Ｒ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｓ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物であるか、あるいは、Ｄ，Ｌ表示法で示される場合には、Ｄ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｌ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物である。ただし、Ｒ体とＳ体との混合物またはＤ体とＬ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｒ体とＳ体との混合物中におけるＲ体またはＳ体の過剰量、あるいは、Ｄ体とＬ体との混合物中におけるＤ体またはＬ体の過剰量を百分率で表した値である。
さらに詳しくは、本発明の製造方法は、下記式（１）： In addition, the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) is an R isomer (optical purity 100% ee) of the enantiomers when represented by the R, S display method, S-form (optical purity 100% ee), or a mixture of R-form and S-form, showing a natural optical rotation, or when indicated by D, L notation , D-form (optical purity 100% ee), L-form (optical purity 100% ee), or a mixture of D-form and L-form, showing a natural optical rotation. However, in the case of a mixture of R-form and S-form or a mixture of D-form and L-form, the optical purity is preferably 90% e.e. e. Or more, more preferably 95% e.e. e. Or more, more preferably 98% e.e. e. That's it. Here, the optical purity is a percentage of the excess amount of the R-form or S-form in the mixture of the R-form and the S-form, or the excess of the D-form or the L-form in the mixture of the D-form and the L-form. It is the expressed value.
More specifically, the production method of the present invention comprises the following formula (1):

［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと、下記式（２）： [In the formula, * represents the position of the asymmetric carbon atom]
(RS) -2-aminobutanamide represented by the following formula (2):

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸とを、下記式（３）： [Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, X is a hydroxy group, an amino group or a protected amino group, and n is 0 or 1] Yes, * indicates the position of the asymmetric carbon atom]
An optically active carboxylic acid represented by the following formula (3):

［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドの存在下で、反応させて、下記式（４）： [Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m is an integer of 1 to 3]
In the presence of an aromatic aldehyde represented by the following formula (4):

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｎおよび＊は上記と同意義］
で示されるジアステレオマー塩を形成すると共に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行った後、一方のジアステレオマー塩を分離し、分離したジアステレオマー塩を分解して光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を得ることを特徴とするか、あるいは、下記式（１）： [Wherein R ¹ , R ² , X, n and * are as defined above]
And a diastereomeric salt represented by the above formula (3) as an epimerization, followed by separation of one diastereomeric salt and separation of the diastereomeric salt. It is characterized by being decomposed to obtain optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof, or the following formula (1):

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて、下記式（４）： [Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, X is a hydroxy group, an amino group or a protected amino group, and n is 0 or 1] Yes, * indicates the position of the asymmetric carbon atom]
Is reacted with an optically active carboxylic acid represented by the following formula (4):

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｎおよび＊は上記と同意義］
で示されるジアステレオマー塩を形成し、一方のジアステレオマー塩を分離した後、残りの母液について、下記式（３）： [Wherein R ¹ , R ² , X, n and * are as defined above]
Is formed, and one diastereomeric salt is separated, and then the remaining mother liquor is represented by the following formula (3):

［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、一方のジアステレオマー塩を分離した後、分離したジアステレオマー塩を分解して光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を得ることを特徴とする。ただし、エピマー化に際して、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下の範囲内の量で用いる。 [Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m is an integer of 1 to 3]
Epimerization is carried out using the aromatic aldehyde represented by the formula (1) as a catalyst, one diastereomeric salt is separated, and then the separated diastereomeric salt is decomposed to obtain optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof. And However, in the epimerization, the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is in an amount within the range of 0.005 or more and 0.3 or less in molar ratio to (RS) -2-aminobutanamide. Used in.

原料となる上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、例えば、市販されている（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を利用するか、あるいは、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法またはＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法で（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を合成し、次いで、この（ＲＳ）−２−アミノブタン酸をアミド化することにより、あるいはＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、容易に製造することができる。 As the raw material, (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) uses, for example, commercially available (RS) -2-aminobutanoic acid, or, from propionaldehyde, the Strecker method or Bucherer. An intermediate (RS) -2-aminobutyric acid obtained by synthesizing (RS) -2-aminobutanoic acid by the -Burgs method and then amidating the (RS) -2-aminobutanoic acid or by the Strecker method It can be easily produced by hydrolyzing the nitrile group of ronitrile and converting it to an amide group.

上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、２−アミノブタンアミドのＲ体とＳ体とを等量含有するラセミ混合物（光学純度０％ｅ．ｅ．）だけでなく、一方の鏡像異性体を過剰に含有する混合物であってもよい。 (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) is only a racemic mixture (optical purity 0% ee) containing an equal amount of R and S forms of 2-aminobutanamide. Alternatively, it may be a mixture containing an excess of one of the enantiomers.

上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸は、光学分割剤として作用するが、上記したように、Ｒ体、Ｓ体、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物、あるいは、Ｄ体、Ｌ体、または、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物のいずれでも使用することができる。Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物、あるいは、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物の場合、その光学純度は上記したとおりである。 The optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) acts as an optical resolving agent. As described above, the optically active carboxylic acid is an R isomer, an S isomer, or a mixture of an R isomer and an S isomer. Any of a mixture exhibiting a property, a D-form, an L-form, or a mixture of a D-form and an L-form, which exhibits a natural optical rotation, can be used. In the case of a mixture of R-form and S-form that exhibits natural optical rotation or a mixture of D-form and L-form that exhibits natural optical rotation, the optical purity is as described above. is there.

上記式（２）において、Ｒ^１またはＲ^２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 In the above formula (2), examples of the halogen atom represented by R ¹ or R ² include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

上記式（２）において、Ｒ^１またはＲ^２で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１以上、６以下のアルキル基が例示され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。 In the above formula (2), examples of the alkyl group represented by R ¹ or R ² include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, Propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 1, Examples include 3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.

上記式（２）において、Ｒ^１またはＲ^２で表されるアルコキシ基としては、例えば、炭素数１以上、６以下のアルコキシ基が例示され、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。 In the above formula (2), examples of the alkoxy group represented by R ¹ or R ² include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, Propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy Group, 1-methylpentyloxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and the like.

上記式（２）において、Ｘで表される保護アミノ基におけるアミノ基の保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基などの置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族アシル基；ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換基を有していてもよいアラルキル基などが挙げられる。これらの保護基は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの保護基のうち、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好適である。 In the above formula (2), the amino-protecting group in the protected amino group represented by X has, for example, a substituent such as t-butoxycarbonyl group or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group. An optionally substituted alkoxycarbonyl group; an aralkyloxycarbonyl group optionally having a substituent such as a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a p-nitrobenzyloxycarbonyl group; an acetyl group, a methoxyacetyl group, Aliphatic or aromatic acyl group which may have a substituent such as trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group; benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group An aralkyl group which may have a substituent such as a triphenylmethyl group Etc., and the like. These protecting groups may be used alone or in combination of two or more. Of these protecting groups, a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group are particularly preferred.

上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の具体例としては、例えば、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどが挙げられる。例えば、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｓ体を製造する場合には、光学分割剤として、好ましくは、（Ｒ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどが用いられる。これらの光学分割剤は、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩を形成する。逆に、Ｒ体を製造するには、光学分割剤として、好ましくは、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニンなどが用いられる。これらの光学分割剤は、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩を形成する。なお、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｓ体を製造する場合に、光学分割剤として、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニンなどを用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩を形成してもよく、また、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｒ体を製造する場合に、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどを用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩を形成してもよい。 Specific examples of the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) include, for example, (R) -mandelic acid, (S) -mandelic acid, N-protected-D-phenylalanine, N-protected-L-phenylalanine. Etc. For example, among the optically active 2-aminobutanamides, when the S form is produced, (R) -mandelic acid, N-protected-L-phenylalanine or the like is preferably used as the optical resolution agent. These optical resolution agents react with (S) -2-aminobutanamide to form diastereomeric salts with low solubility. On the contrary, in order to produce the R form, (S) -mandelic acid, N-protected-D-phenylalanine or the like is preferably used as the optical resolution agent. These optical resolution agents react with (R) -2-aminobutanamide to form diastereomeric salts with low solubility. In addition, among optically active 2-aminobutanamides, when manufacturing S body, it uses a (S) -mandelic acid, N-protection-D-phenylalanine, etc. as an optical resolution agent, and has high solubility diastereomer. A salt may be formed, and among the optically active 2-aminobutanamides, (R) -mandelic acid, N-protected-L-phenylalanine, and the like are used as an optical resolving agent when the R form is produced. Thus, diastereomeric salts with high solubility may be formed.

上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸は、常法に従って容易に合成することができるが、市販品を入手して利用してもよい。 The optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) can be easily synthesized according to a conventional method, but a commercially available product may be obtained and used.

上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、好ましくは０．１以上、２．０以下、より好ましくは０．５以上、１．５以下である。上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量が０．１未満であると、光学分割を効率よく行うことができないことがある。逆に、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量が２．０を超えると、化学量論的に、必要以上に高価な光学分割剤を用いることになり、製造コストが上昇することがある。 The use amount of the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) is preferably 0.1 or more and 2.0 or less, more preferably in molar ratio with respect to (RS) -2-aminobutanamide. It is 0.5 or more and 1.5 or less. If the amount of the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) is less than 0.1, optical resolution may not be performed efficiently. Conversely, when the amount of the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) exceeds 2.0, an optical resolving agent that is stoichiometrically more expensive than necessary is used, and the production cost is reduced. May rise.

光学分割に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうち、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリルが特に好適である。 Examples of the organic solvent used for optical resolution include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate; Acetonitrile; N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; These organic solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these organic solvents, 2-propanol, 2-butanol, and acetonitrile are particularly preferable.

光学分割に用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、２００以下、より好ましくは１以上、１００以下である。 The amount of the organic solvent used for the optical resolution may be appropriately adjusted according to the amount of (RS) -2-aminobutanamide, and is not particularly limited. On the other hand, the mass ratio is preferably 0.5 or more and 200 or less, more preferably 1 or more and 100 or less.

光学分割を行う際には、例えば、上記のような有機溶媒下、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて、上記式（４）で示されるジアステレオマー塩を形成した後、静置または攪拌することにより、一方のジアステレオマー塩を溶液から選択的に析出させる。ここで、「選択的に」とは、析出したジアステレオマー塩中における一方のジアステレオマー塩の含有量が他方のジアステレオマー塩の含有量より多いことを意味する。析出の際には、必要に応じて、加熱、冷却、濃縮、希釈などの操作を行うこともできる。また、析出の際には、種品を添加してもよい。なお、反応温度は、通常、−２０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から２４時間の範囲内である。 When performing the optical resolution, for example, in the organic solvent as described above, (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) and the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) Is reacted to form a diastereomeric salt represented by the above formula (4), and then one diastereomeric salt is selectively precipitated from the solution by standing or stirring. Here, “selectively” means that the content of one diastereomeric salt in the precipitated diastereomeric salt is higher than the content of the other diastereomeric salt. At the time of precipitation, operations such as heating, cooling, concentration, and dilution can be performed as necessary. Moreover, you may add a seed product in the case of precipitation. The reaction temperature is usually in the range of −20 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually in the range of 30 minutes to 24 hours.

その後、析出したジアステレオマー塩を分離する。分離は、従来公知の濾過または遠心分離などの方法を用いて行う。得られたジアステレオマー塩は、必要に応じて、再結晶などの精製を行うこともできる。 Thereafter, the precipitated diastereomeric salt is separated. Separation is performed using a conventionally known method such as filtration or centrifugation. The obtained diastereomeric salt can be purified by recrystallization or the like, if necessary.

得られたジアステレオマー塩は、酸またはアルカリを作用させることにより、容易に分解して光学活性２−アミノブタンアミドを与える。通常は、このジアステレオマー塩をアルカリ水溶液で分解し、適当な有機溶媒で抽出することにより、光学活性２−アミノブタンアミドを光学分割剤と分離することができるが、２−アミノブタンアミドは、遊離アミンの形態であっても、水に対する溶解度が高いので、有機溶媒で抽出するのは効率が悪いことがある。それゆえ、例えば、得られたジアステレオマー塩を適当な有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液に光学活性でない酸性化合物のガス（以下「酸性ガス」ということがある。）を吹き込むか、あるいは光学活性でない酸を添加して塩交換を行い、前記ジアステレオマー塩を前記酸性化合物または前記酸が付加した塩（以下「酸付加塩」ということがある。）に変換して析出させた後、分離することにより、光学活性２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得る方が工業的には有利である。 The obtained diastereomeric salt is easily decomposed to give optically active 2-aminobutanamide by the action of acid or alkali. Usually, the optically active 2-aminobutanamide can be separated from the optical resolving agent by decomposing this diastereomeric salt with an aqueous alkali solution and extracting with an appropriate organic solvent. Even in the form of a free amine, the solubility in water is high, so extraction with an organic solvent may be inefficient. Therefore, for example, the obtained diastereomeric salt is suspended in a suitable organic solvent, and a gas of an acidic compound that is not optically active (hereinafter sometimes referred to as “acid gas”) is blown into the obtained suspension. Alternatively, salt exchange is performed by adding an acid that is not optically active, and the diastereomeric salt is converted into the acid compound or a salt added with the acid (hereinafter sometimes referred to as “acid addition salt”) to cause precipitation. Thereafter, it is industrially advantageous to obtain optically active 2-aminobutanamide as an acid addition salt by separation.

析出した酸付加塩を分離した後の溶液は、例えば、濃縮することにより、光学分割剤、すなわち上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を容易に回収することができる。 The solution after separating the precipitated acid addition salt can be easily recovered, for example, by concentrating the optical resolution agent, that is, the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2).

一方、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液は、上記と同様の操作を施すことにより、光学活性２−アミノブタンアミドの酸付加塩と、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを回収することができる。あるいは、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液は、下記で説明するように、芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行うことができる。 On the other hand, the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt is subjected to the same operation as described above, whereby an optically active 2-aminobutanamide acid addition salt and the optically active compound represented by the above formula (2) are obtained. Carboxylic acid can be recovered. Alternatively, the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt can be epimerized using an aromatic aldehyde as a catalyst, as described below.

ジアステレオマー塩の塩交換に用いる有機溶媒としては、使用した光学分割剤を溶解する有機溶媒の中から適宜選択すればよく、特に限定されることはないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。 The organic solvent used for the salt exchange of the diastereomeric salt may be appropriately selected from organic solvents that dissolve the used optical resolution agent, and is not particularly limited. For example, methanol, ethanol, 1- Alcohol solvents such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane; ethyl acetate, isopropyl acetate, And ester solvents such as butyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; acetonitrile; N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.

ジアステレオマー塩の塩交換に用いる有機溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩の量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ジアステレオマー塩に対して、質量比で、好ましくは１以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。 The amount of the organic solvent used for the salt exchange of the diastereomeric salt may be appropriately adjusted according to the amount of the diastereomeric salt, and is not particularly limited. The mass ratio is preferably 1 or more and 100 or less, more preferably 1 or more and 50 or less.

ジアステレオマー塩の塩交換に用いる酸性ガスとしては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、ヨウ化水素ガスなどが挙げられる。これらの酸性ガスは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの酸性ガスのうち、塩化水素ガスが特に好適であり、その使用量は、ジアステレオマー塩に対して、モル比で、１以上、５以下程度である。例えば、塩化水素ガスを用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの塩酸塩が得られる。 Examples of the acid gas used for salt exchange of diastereomeric salts include hydrogen chloride gas, hydrogen bromide gas, and hydrogen iodide gas. These acidic gases may be used alone or in combination of two or more. Of these acidic gases, hydrogen chloride gas is particularly suitable, and the amount used is about 1 to 5 in terms of molar ratio to the diastereomeric salt. For example, when hydrogen chloride gas is used, hydrochloride of optically active 2-aminobutanamide can be obtained.

ジアステレオマー塩の塩交換に用いる酸としては、光学分割剤、すなわち上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸より強い酸である限り、特に限定されるものではないが、できる限り水を含まない無機酸または有機酸が好適である。無機酸としては、例えば、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。これらの酸は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの酸のうち、硫酸が特に好適であり、その使用量は、ジアステレオマー塩に対して、モル比で、１以上、２以下程度である。例えば、硫酸を用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの硫酸塩が得られる。 The acid used for the salt exchange of the diastereomeric salt is not particularly limited as long as it is an optical resolution agent, that is, an acid stronger than the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2). Inorganic or organic acids that do not contain are preferred. Examples of the inorganic acid include sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Examples of the organic acid include methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. These acids may be used alone or in combination of two or more. Of these acids, sulfuric acid is particularly suitable, and the amount used is about 1 or more and 2 or less in terms of molar ratio to the diastereomeric salt. For example, if sulfuric acid is used, an optically active 2-aminobutanamide sulfate can be obtained.

本発明の製造方法においては、光学分割と同時に、あるいは、光学分割の後に、芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行う。ここで、エピマー化とは、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて得られた上記式（４）で示されるジアステレオマー塩のうち、一方のジアステレオマー塩を構成する光学活性２−アミノブタンアミドの不斉炭素原子の立体配置を反転させて他方のジアステレオマー塩を生成させることをいう。このエピマー化を利用すれば、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することができるので、目的とする光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率および光学純度が向上する。 In the production method of the present invention, epimerization is carried out using aromatic aldehyde as a catalyst simultaneously with optical resolution or after optical resolution. Here, epimerization is the above formula (1) obtained by reacting (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) with the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2). Of the diastereomeric salts represented by 4), the configuration of the asymmetric carbon atom of the optically active 2-aminobutanamide constituting one diastereomeric salt is inverted to form the other diastereomeric salt. Say. By utilizing this epimerization, a diastereomeric salt that is not the target can be converted into the target diastereomeric salt, so the yield and optical purity of the target optically active 2-aminobutanamide or its salt Will improve.

エピマー化は、光学分割と同時に行うか、あるいは、光学分割の後に行う。すなわち、有機溶媒中における上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸との反応を、下記式（３）： The epimerization is performed simultaneously with the optical resolution or after the optical resolution. That is, the reaction of (RS) -2-aminobutanamide represented by the above formula (1) and the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) in an organic solvent is represented by the following formula (3):

［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドの存在下で行うか、あるいは析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを添加した後、以下、上記と同様の操作を施すことができる。 [Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m is an integer of 1 to 3]
Or after adding the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) to the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt, the same as above Operations can be performed.

上記式（３）において、Ｙで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 In the above formula (3), examples of the halogen atom represented by Y include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの具体例としては、例えば、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドなどが挙げられる。これらの芳香族アルデヒドは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの芳香族アルデヒドのうち、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドが好適であり、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドが特に好適である。 Specific examples of the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) include, for example, 3-nitrobenzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 3,5-dichlorobenzaldehyde, salicylaldehyde, 5 -Chlorosalicylaldehyde, 5-bromosalicylaldehyde, 3,5-dichlorosalicylaldehyde, 3,5-dibromosalicylaldehyde and the like. These aromatic aldehydes may be used alone or in combination of two or more. Of these aromatic aldehydes, salicylaldehyde, 5-chlorosalicylaldehyde, 5-bromosalicylaldehyde, 3,5-dichlorosalicylaldehyde, 3,5-dibromosalicylaldehyde are preferred, and salicylaldehyde, 3,5- Dichlorosalicylaldehyde is particularly preferred.

上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下、好ましくは０．０１以上、０．２以下である。上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量がモル比で０．００５未満であると、エピマー化に要する反応時間が長くなることがある。逆に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量がモル比で０．３を超えると、目的とするジアステレオマー塩の収率が低下することがある。 The use amount of the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is 0.005 or more and 0.3 or less, preferably 0.01 or more, in a molar ratio with respect to (RS) -2-aminobutanamide. 0.2 or less. When the usage-amount of the aromatic aldehyde shown by said Formula (3) is less than 0.005 in molar ratio, reaction time required for epimerization may become long. On the contrary, when the usage-amount of the aromatic aldehyde shown by said Formula (3) exceeds 0.3 by molar ratio, the yield of the target diastereomeric salt may fall.

なお、エピマー化を行った場合、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液に残存する上記式（３）で示される芳香族アルデヒドは、含有量が少なく、労力に比べて、分離して回収する利点がないことから、特に有機溶媒から分離する必要はない。たとえ、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを含有する有機溶媒を再び光学分割に使用しても、この芳香族アルデヒドはエピマー化触媒として作用するので、光学分割を阻害することはなく、むしろ目的とする光学活性２−アミノブタンアミドの光学純度を向上させることになる。 In addition, when epimerization is performed, the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) remaining in the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt is low in content and separated from the labor. Since there is no advantage of recovery, it is not particularly necessary to separate from the organic solvent. Even if the organic solvent containing the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is used again for the optical resolution, the aromatic aldehyde acts as an epimerization catalyst, so that the optical resolution is not hindered. Rather, the optical purity of the target optically active 2-aminobutanamide is improved.

エピマー化に用いる有機溶媒としては、光学分割に用いる有機溶媒として列挙した上記のような有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうち、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリルが特に好適である。 Examples of the organic solvent used for epimerization include the organic solvents described above as the organic solvents used for optical resolution. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these organic solvents, 2-propanol, 2-butanol, and acetonitrile are particularly preferable.

光学分割の後にエピマー化を行う場合、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液をそのまま用いることもできるので、必ずしも有機溶媒を用いる必要はないが、エピマー化に用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。この場合、エピマー化における反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。 When epimerization is performed after optical resolution, the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt can be used as it is, so it is not always necessary to use an organic solvent, but the amount of organic solvent used for epimerization is , (RS) -2-aminobutanamide may be appropriately adjusted according to the amount of (RS) -2-aminobutanamide, and is not particularly limited. .5 or more and 100 or less, more preferably 1 or more and 50 or less. In this case, the reaction temperature in epimerization is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually in the range of 30 minutes to 100 hours.

光学分割と同時にエピマー化を行う場合、光学分割とエピマー化とに用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。この場合、光学分割とエピマー化とにおける反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。 When epimerization is performed simultaneously with optical resolution, the amount of organic solvent used for optical resolution and epimerization may be appropriately adjusted according to the amount of (RS) -2-aminobutanamide, and is particularly limited. However, it is preferably 0.5 or more and 100 or less, more preferably 1 or more and 50 or less by mass ratio with respect to (RS) -2-aminobutanamide. In this case, the reaction temperature in the optical resolution and epimerization is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually in the range of 30 minutes to 100 hours.

以上、説明したように、本発明の製造方法によれば、溶媒として有機溶媒を用い、かつ上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を光学分割剤として用いて光学分割を行うと同時に、あるいは、光学分割を行った後に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行うことにより、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドから光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを基準にして、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、さらに好ましくは７０％以上である。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の光学純度は、好ましくは５０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは６０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上である。また、光学分割剤として用いる光学活性なカルボン酸は、容易に回収して再利用することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩は、例えば、医薬品や農薬などの原料または中間体として幅広く利用することができる。 As described above, according to the production method of the present invention, an optical resolution is performed using an organic solvent as a solvent and an optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) as an optical resolution agent. Alternatively, after optical resolution, epimerization is carried out using the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) as a catalyst, whereby (RS) -2-aminobutanamide or optically active 2-aminobutanamide or its Salts can be produced with high yield and high optical purity. The yield of optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof obtained by the production method of the present invention is preferably 50% or more, more preferably 60% or more, based on (RS) -2-aminobutanamide. More preferably, it is 70% or more. The optical purity of the optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof obtained by the production method of the present invention is preferably 50% e.e. e. Or more, more preferably 60% e.e. e. Or more, more preferably 70% e.e. e. That's it. Moreover, the optically active carboxylic acid used as an optical resolution agent can be easily recovered and reused. The optically active 2-aminobutanamide or salt thereof obtained by the production method of the present invention can be widely used, for example, as a raw material or intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。なお、下記参考例、実施例および比較例において、「（Ｓ，Ｒ）体」とは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）体の光学分割剤とからなるジアステレオマー塩を意味し、「（Ｒ，Ｒ）体」とは、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）体の光学分割剤とからなるジアステレオマー塩を意味する。また、下記実施例および比較例において、エピマー化触媒として用いる芳香族アルデヒドの「当量」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対する芳香族アルデヒドのモル比を意味し、反応混合物に添加する水の「当量」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対する水のモル比を意味する。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples, but may be appropriately modified within a range that can meet the purpose described above and below. It is also possible to implement, and they are all included in the technical scope of the present invention. In the following Reference Examples, Examples and Comparative Examples, “(S, R) isomer” refers to a diastereomeric salt composed of (S) -2-aminobutanamide and (R) optical resolution agent. The “(R, R) isomer” means a diastereomeric salt consisting of (R) -2-aminobutanamide and an (R) optical resolution agent. In the following examples and comparative examples, the “equivalent” of the aromatic aldehyde used as the epimerization catalyst means the molar ratio of the aromatic aldehyde to (RS) -2-aminobutanamide, and is added to the reaction mixture. “Equivalent” of water means the molar ratio of water to (RS) -2-aminobutanamide.

まず、下記参考例１〜５では、有効な光学分割剤について調べるために、光学分割剤として、種々の光学活性なカルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を行った。 First, in Reference Examples 1 to 5 below, in order to investigate effective optical resolution agents, optical resolution of (RS) -2-aminobutanamide was performed using various optically active carboxylic acids as optical resolution agents. It was.

≪参考例１≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド２．０２５ｇおよび２−プロパノール１４０．２４ｇを仕込み、攪拌下５０℃に加熱して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）３．０７２ｇを同温度で加え、３０分間攪拌した後、室温に戻して２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩を２−プロパノール９．４４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は２．１５９ｇ（収率４２．８％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９８．３：１．７であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９６．６％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４２．１％であった。結果を表１に示す。 ≪Reference Example 1≫
A reactor equipped with a stirrer was charged with 2.025 g of (RS) -2-aminobutanamide and 140.24 g of 2-propanol and heated to 50 ° C. with stirring to dissolve (RS) -2-aminobutanamide. . To this was added 3.072 g of (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolution agent at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes, then returned to room temperature and stirred for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt was filtered, and the obtained diastereomeric salt was washed with 9.44 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried at 50 ° C. under reduced pressure, the dry mass was 2.159 g (yield 42.8%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 98.3: 1.7 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is 96.6% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 42.1%. The results are shown in Table 1.

≪参考例２≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５０２ｇおよびアセトニトリル１０．０６ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤としてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニン（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１．４７３ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をアセトニトリル２．３４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．０９５ｇ（収率５５．５％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、５６．６：４３．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は１３．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は３１．４％であった。結果を表１に示す。 ≪Reference example 2≫
A reactor equipped with a stirrer was charged with 0.502 g of (RS) -2-aminobutanamide and 10.06 g of acetonitrile, and stirred to dissolve (RS) -2-aminobutanamide. 1.473 g of N-carbobenzoxy-L-phenylalanine (optical purity> 99% ee) was added as an optical resolution agent, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt was filtered, and the obtained diastereomeric salt was washed with 2.34 g of acetonitrile. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 1.095 g (yield 55.5%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) to (R, R) was 56.6: 43.4 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 13.2% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 31.4%. The results are shown in Table 1.

≪参考例３≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよび２−プロパノール４０．００ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤としてジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．８７７ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩を２−プロパノール２．９２ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．２２２ｇ（収率８８．９％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、４９．６：５０．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は−０．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４４．８％であった。結果を表１に示す。 << Reference Example 3 >>
A reactor equipped with a stirrer was charged with 0.500 g of (RS) -2-aminobutanamide and 40.00 g of 2-propanol and stirred to dissolve (RS) -2-aminobutanamide. To this, 0.877 g of dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate (optical purity> 99% ee) was added as an optical resolving agent, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt was filtered, and the obtained diastereomeric salt was washed with 2.92 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 1.222 g (yield 88.9%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) to (R, R) was 49.6: 50.4 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is -0.8% e.e. e. Met. The yield of the (S, R) isomer was 44.8%. The results are shown in Table 1.

≪参考例４≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよびエタノール９．８８ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（１Ｒ，３Ｓ）−ショウノウ酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．４９３ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をエタノール２．４４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．３９０ｇ（収率３９．３％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、５０．１：４９．９であった。得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は０．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は１９．６％であった。結果を表１に示す。 << Reference Example 4 >>
A reactor equipped with a stirrer was charged with 0.500 g of (RS) -2-aminobutanamide and 9.88 g of ethanol and stirred to dissolve (RS) -2-aminobutanamide. 0.493 g of (1R, 3S) -camphoric acid (optical purity> 99% ee) was added as an optical resolving agent, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt was filtered, and the obtained diastereomeric salt was washed with 2.44 g of ethanol. When this diastereomeric salt was dried at 50 ° C. under reduced pressure, the dry mass was 0.390 g (yield 39.3%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 50.1: 49.9 in area%. . The optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 0.2% e.e. e. Met. The yield of the (S, R) isomer was 19.6%. The results are shown in Table 1.

≪参考例５≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよびアセトニトリル２０．２２ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランカルボン酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．５７９ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をアセトニトリル２．５８ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．８１５ｇ（収率７６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、４９．０：５１．０であった。得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は−２．０％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は３８．８％であった。結果を表１に示す。 Reference Example 5
A reactor equipped with a stirrer was charged with 0.500 g of (RS) -2-aminobutanamide and 20.22 g of acetonitrile, and stirred to dissolve (RS) -2-aminobutanamide. 0.579 g of (R) -tetrahydro-2-furancarboxylic acid (optical purity> 99% ee) was added as an optical resolution agent, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt was filtered, and the obtained diastereomeric salt was washed with 2.58 g of acetonitrile. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 0.815 g (yield 76.0%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 49.0: 51.0 in area%. . The optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was −2.0% e.e. e. Met. The yield of the (S, R) isomer was 38.8%. The results are shown in Table 1.

表１から明らかなように、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸に該当する（Ｒ）−マンデル酸を用いた参考例１、および、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニンを用いた参考例２は、比較的高い光学純度を示すことから、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を効率よく行うことができた。 As is apparent from Table 1, Reference Example 1 using (R) -mandelic acid corresponding to the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) as the optical resolving agent, and N-carbobenzoxy- Since Reference Example 2 using L-phenylalanine showed relatively high optical purity, it was possible to efficiently perform optical resolution of (RS) -2-aminobutanamide.

これに対し、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸に該当しないジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いた参考例３、（１Ｒ，３Ｓ）−ショウノウ酸を用いた参考例４、および、（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランカルボン酸を用いた参考例５は、光学純度が非常に低いことから、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を効率よく行うことができなかった。 On the other hand, Reference Example 3 using dibenzoyl-L-tartaric acid not corresponding to the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) as an optical resolution agent, Reference Example using (1R, 3S) -camphoric acid Since Reference Example 5 using 4 and (R) -tetrahydro-2-furancarboxylic acid has very low optical purity, optical resolution of (RS) -2-aminobutanamide can be efficiently performed. could not.

かくして、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを効率よく光学分割できることがわかる。 Thus, it can be seen that (RS) -2-aminobutanamide can be efficiently optically resolved by using the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) as the optical resolution agent.

次に、エピマー化の効果を調べるために、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当するサリチルアルデヒドまたは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを用いて、下記実施例１では、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割した後にエピマー化を行い、下記実施例２および３では、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割と同時にエピマー化を行った。 Next, in order to investigate the effect of epimerization, (R) -mandelic acid is used as an optical resolving agent, and salicylaldehyde or 3 corresponding to the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is used as an epimerization catalyst. , 5-dichlorosalicylaldehyde in Example 1 below, (RS) -2-aminobutanamide was subjected to epimerization after optical resolution, and in Examples 2 and 3 below, (RS) -2-amino Epimerization was performed simultaneously with optical resolution of butanamide.

≪実施例１≫
参考例１で析出したジアステレオマー塩を濾過した後の濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、１３．５：８６：５であった。この濾液を５０℃で減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール６．０２ｇ、サリチルアルデヒド０．２７９ｇ（０．２０当量）を加え、攪拌しながら、還流下で１６時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール３７．６８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．５０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．４６７ｇ（収率２９．１％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．７：０．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２９．０％であった。結果を表２に示す。 Example 1
As a result of analyzing the filtrate after filtering the diastereomeric salt precipitated in Reference Example 1 by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was area%. 13.5: 86: 5. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 50 ° C., 6.02 g of 2-propanol and 0.279 g (0.20 equivalent) of salicylaldehyde were added to the residue, and the mixture was reacted for 16 hours under reflux with stirring. After the reaction, 37.68 g of 2-propanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 9.50 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 1.467 g (yield 29.1%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) to (R, R) was 99.7: 0.3 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is 99.4% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 29.0%. The results are shown in Table 2.

参考例１および実施例１で得られたジアスレテオマー塩を合わせると、合計収率は７１．９％であり、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との平均比率は、面積％で、９８．９：１．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の平均光学純度は９７．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の合計収率は７１．１％であった。結果を表２に示す。 When the diastereomeric salts obtained in Reference Example 1 and Example 1 were combined, the total yield was 71.9%, and the average ratio of (S, R) and (R, R) isomers was area%. 98.9: 1.1. Therefore, the average optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 97.8% e.e. e. Met. Moreover, the total yield of the (S, R) isomer was 71.1%. The results are shown in Table 2.

≪実施例２≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド３．０１１ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）４．５８２ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド０．７２４ｇ（０．２０当量）および２−プロパノール１２．００ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール３８．０４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．７４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は４．８６９ｇ（収率６５．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．７：０．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は６４．８％であった。結果を表２に示す。 << Example 2 >>
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux tube, 3.011 g of (RS) -2-aminobutanamide and (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolution agent 4.582 g Then, as an epimerization catalyst, 0.724 g (0.20 equivalent) of salicylaldehyde and 12.00 g of 2-propanol were charged and reacted under reflux for 15 hours while stirring. After completion of the reaction, 38.04 g of 2-propanol was added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 9.74 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 4.869 g (yield 65.0%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) to (R, R) was 99.7: 0.3 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is 99.4% e.e. e. Met. The yield of the (S, R) isomer was 64.8%. The results are shown in Table 2.

≪実施例３≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５０４ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．７６１ｇ、エピマー化触媒として３，５−ジクロロサリチルアルデヒド０．０９５ｇ（０．１０当量）および２−ブタノール３．０３ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で５時間反応させた。反応終了後、２−ブタノール１７．０９ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−ブタノール４．９４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．６６５ｇ（収率５３．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９８．６：１．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９７．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は５２．３％であった。結果を表２に示す。 Example 3
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux tube, 0.504 g of (RS) -2-aminobutanamide and 0.761 g of (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolving agent As an epimerization catalyst, 0.05-95 g (0.10 equivalent) of 3,5-dichlorosalicylaldehyde and 3.03 g of 2-butanol were charged and reacted under reflux for 5 hours while stirring. After completion of the reaction, 17.09 g of 2-butanol was added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 4.94 g of 2-butanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 50 ° C., the dry mass was 0.665 g (yield 53.0%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) to (R, R) was 98.6: 1.4 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 97.2% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 52.3%. The results are shown in Table 2.

表２から明らかなように、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを用いて、光学分割と同時にエピマー化を行った実施例２、および、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを用いて、光学分割と同時にエピマー化を行った実施例３は、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いて、光学分割のみを行った参考例１に比べて、（Ｓ，Ｒ）体の収率が大幅に向上し、さらに光学純度も向上している。また、実施例１では、参考例１で得られた濾液、すなわち析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液を用いて、光学分割の後にエピマー化を行うことにより、参考例１で得られたジアステレオマー塩と合わせて、高い光学純度の目的化合物が高収率で得られた。 As is clear from Table 2, Example 2 in which (R) -mandelic acid was used as an optical resolution agent and salicylaldehyde was used as an epimerization catalyst and epimerization was performed simultaneously with optical resolution, and optical Example 3 in which (R) -mandelic acid was used as a resolving agent and epimerization was performed simultaneously with optical resolution using 3,5-dichlorosalicylaldehyde as an epimerization catalyst, Compared to Reference Example 1 in which only optical resolution was performed using R) -mandelic acid, the yield of the (S, R) isomer was greatly improved, and the optical purity was also improved. Further, in Example 1, the filtrate obtained in Reference Example 1, that is, the mother liquor after separating the precipitated diastereomeric salt, was obtained in Reference Example 1 by performing epimerization after optical resolution. Combined with the diastereomeric salt, the target compound with high optical purity was obtained in high yield.

かくして、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割すると同時に、あるいは、光学分割した後に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行えば、得られたジアステレオマー塩における光学活性２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上することがわかる。 Thus, when the (RS) -2-aminobutanamide is optically resolved, or after optical resolution, epimerization is carried out using the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) as a catalyst, the resulting diastereomer is obtained. It can be seen that the yield and optical purity of the optically active 2-aminobutanamide in the salt are improved.

次に、下記実施例４および比較例１〜３では、芳香族アルデヒドの種類および使用量ならびに水を添加することの影響について調べるために、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当するサリチルアルデヒド、または、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当しないベンズアルデヒドを用いて、さらに、水を添加して、あるいは、水を添加せずに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割と同時にエピマー化を行った。 Next, in Example 4 and Comparative Examples 1 to 3 below, (R) -mandelic acid is used as an optical resolution agent in order to investigate the type and amount of aromatic aldehyde and the effect of adding water. As an epimerization catalyst, salicylaldehyde corresponding to the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) or benzaldehyde not corresponding to the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is used, and water is further added. Alternatively, epimerization was performed simultaneously with the optical resolution of (RS) -2-aminobutanamide without adding water.

≪実施例４≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０６５ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１２．０１４ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド１．４３９ｇ（０．１５当量）および２−プロパノール２６．０２ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態はスラリーであった。反応終了後、２−プロパノール４１．７６ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．３２ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１２．４６５ｇ（収率６２．１％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．９：０．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は６２．０％であった。結果を表３に示す。 Example 4
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux tube, 8.065 g of (RS) -2-aminobutanamide and 12.14 g of (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolving agent As an epimerization catalyst, 1.439 g (0.15 equivalent) of salicylaldehyde and 26.02 g of 2-propanol were charged, and the mixture was reacted under reflux for 15 hours with stirring. The state of the reaction solution was a slurry. After completion of the reaction, 41.76 g of 2-propanol was added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered at the same temperature, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 10.32 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 60 ° C., the dry mass was 12.465 g (yield 62.1%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 99.9: 0.1 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is 99.8% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 62.0%. The results are shown in Table 3.

さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が０．９５７ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は６６．８％であった。結果を表３に示す。 Further, when the filtrate was similarly analyzed, 0.957 g of (S, R) isomer was contained. Therefore, when the (S, R) isomer obtained by filtration and the (S, R) isomer contained in the filtrate were combined, the total yield was 66.8%. The results are shown in Table 3.

≪比較例１≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０６３ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１２．０１１ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド４．８１０ｇ（０．５０当量）および２−プロパノール２６．１２ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態は均一であった。反応終了後、２−プロパノール４１．７４ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．１０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は５．１５４ｇ（収率２５．７％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．９：０．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２５．６％であった。結果を表３に示す。 ≪Comparative example 1≫
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux tube, 8.063 g of (RS) -2-aminobutanamide and (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolution agent 12.1011 g Then, 4.810 g (0.50 equivalent) of salicylaldehyde and 26.12 g of 2-propanol were charged as an epimerization catalyst, and the mixture was reacted for 15 hours under reflux with stirring. The state of the reaction solution was uniform. After completion of the reaction, 41.74 g of 2-propanol was added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered at the same temperature, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 10.10 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 60 ° C., the dry mass was 5.154 g (yield 25.7%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 99.9: 0.1 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt is 99.8% e.e. e. Met. Moreover, the yield of the (S, R) isomer was 25.6%. The results are shown in Table 3.

さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が３．４７３ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は４３．０％であった。結果を表３に示す。 Furthermore, when the filtrate was similarly analyzed, 3.473 g of (S, R) isomers were contained. Therefore, when the (S, R) isomer obtained by filtration and the (S, R) isomer contained in the filtrate were combined, the total yield was 43.0%. The results are shown in Table 3.

≪比較例２≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０５３ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１１．９９７ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド１．２５０ｇ（０．１５当量）および２−プロパノール２６．０４ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態はスラリーであった。反応終了後、２−プロパノール４２．４０ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．３６ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１３．２３２ｇ（収率６６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、７０．７：２９．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は４１．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４６．７％であった。結果を表３に示す。 «Comparative example 2»
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux tube, 8.053 g of (RS) -2-aminobutanamide and 11.997 g of (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolving agent As an epimerization catalyst, 1.250 g (0.15 equivalents) of salicylaldehyde and 26.04 g of 2-propanol were charged, and the mixture was reacted under reflux for 15 hours with stirring. The state of the reaction solution was a slurry. After completion of the reaction, 42.40 g of 2-propanol was added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered at the same temperature, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 10.36 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried at 60 ° C. under reduced pressure, the dry mass was 13.232 g (yield 66.0%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 70.7: 29.3 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 41.4% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 46.7%. The results are shown in Table 3.

さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が０．５９１ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は４９．６％であった。結果を表３に示す。 Further, when the filtrate was similarly analyzed, 0.591 g of (S, R) isomer was contained. Therefore, when the (S, R) isomer obtained by filtration and the (S, R) isomer contained in the filtrate were combined, the total yield was 49.6%. The results are shown in Table 3.

≪比較例３≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０５１ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１１．９９２ｇ、エピマー化触媒としてベンズアルデヒド４．１９０ｇ（０．５０当量）、２−プロパノール２６．００ｇおよび水０．３６９ｇ（０．２６当量）を仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態は均一であった。反応終了後、２−プロパノール４２．１８ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．９０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は５．２０５ｇ（収率２６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．２：０．８であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９８．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２５．８％であった。結果を表３に示す。 «Comparative Example 3»
In a reactor equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux tube, 8.051 g of (RS) -2-aminobutanamide and (R) -mandelic acid (optical purity> 99% ee) as an optical resolution agent, 11.992 g As an epimerization catalyst, 4.190 g (0.50 equivalent) of benzaldehyde, 26.00 g of 2-propanol and 0.369 g (0.26 equivalent) of water were charged, and the mixture was reacted for 15 hours under reflux with stirring. The state of the reaction solution was uniform. After completion of the reaction, 42.18 g of 2-propanol was added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The precipitated diastereomeric salt crystals were filtered at the same temperature, and the obtained diastereomeric salt crystals were washed with 9.90 g of 2-propanol. When this diastereomeric salt was dried under reduced pressure at 60 ° C., the dry mass was 5.205 g (yield 26.0%). As a result of analyzing this diastereomeric salt by high performance liquid chromatography (HPLC), the ratio of (S, R) isomer to (R, R) isomer was 99.2: 0.8 in area%. . Therefore, the optical purity of the (S, R) isomer in the obtained diastereomeric salt was 98.4% e.e. e. Met. Further, the yield of the (S, R) isomer was 25.8%. The results are shown in Table 3.

さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が１．３４３ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は３２．５％であった。結果を表３に示す。 Further, when the filtrate was analyzed in the same manner, 1.343 g of (S, R) isomer was contained. Therefore, when the (S, R) isomer obtained by filtration and the (S, R) isomer contained in the filtrate were combined, the total yield was 32.5%. The results are shown in Table 3.

表３から明らかなように、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを０．１５当量の割合で用いたが、水を添加しなかった実施例４は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が高いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができた。 As is apparent from Table 3, (R) -mandelic acid was used as the optical resolving agent, and salicylaldehyde was used as the epimerization catalyst at a ratio of 0.15 equivalent, but water was not added. 4 is effective in optical resolution and epimerization because the optical purity of the (S, R) isomer and the yield and total yield of the (S, R) isomer in the filtered diastereomeric salt are high. I was able to.

これに対し、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを０．５０当量の割合で用いたが、水を添加しなかった比較例１、および、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、ベンズアルデヒドを０．５０当量の割合で用い、さらに、水を０．２６当量の割合で添加した比較例３は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度が高いものの、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が実施例１に比べて低いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができなかった。また、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、ベンズアルデヒドを０．１５当量の割合で用いたが、水を添加しなかった比較例２は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度が低く、さらに、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が実施例１に比べて低いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができなかった。 On the other hand, while using (R) -mandelic acid as an optical resolution agent and using 0.50 equivalents of salicylaldehyde as an epimerization catalyst, Comparative Example 1 in which water was not added, and Comparative Example 3 in which (R) -mandelic acid was used as the optical resolving agent, benzaldehyde was used as the epimerization catalyst in a proportion of 0.50 equivalent, and water was added in a proportion of 0.26 equivalent, Although the optical purity of the (S, R) isomer is high, since the yield and total yield of the (S, R) isomer in the diastereomeric salt separated by filtration are lower than those in Example 1, optical resolution and epimerization Could not be done efficiently. Moreover, while using (R) -mandelic acid as an optical resolving agent and benzaldehyde as an epimerization catalyst at a ratio of 0.15 equivalent, Comparative Example 2 in which water was not added is (S, R The optical purity of the isomers is low, and the yield of (S, R) isomers and the total yield in the diastereomeric salt separated by filtration are lower than those of Example 1, so that optical resolution and epimerization are efficient. I couldn't do it well.

かくして、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを効率よく光学分割およびエピマー化できることがわかる。また、光学分割およびエピマー化に際して、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを所定の割合で用いても、水を添加すると、収率および光学純度が低下することがわかる。 Thus, the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) is used as the optical resolving agent, and the aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is used as an epimerization catalyst in an amount within a predetermined range. , (RS) -2-aminobutanamide can be efficiently optically resolved and epimerized. In the optical resolution and epimerization, an optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) is used as an optical resolution agent, and an aromatic aldehyde represented by the above formula (3) is used as an epimerization catalyst. Even when used in proportion, it can be seen that the yield and optical purity are reduced when water is added.

次に、下記実施例５では、光学分割およびエピマー化によって得られたジアステレオマー塩を塩化水素ガスで塩交換することにより、光学活性２−アミノブタンアミドの塩酸塩を調製した。 Next, in Example 5 below, hydrochloride of optically active 2-aminobutanamide was prepared by salt exchange of diastereomeric salts obtained by optical resolution and epimerization with hydrogen chloride gas.

≪実施例５≫
攪拌機、温度計を備えた反応器に実施例２と同様にして得られたジアステレオマー塩（（Ｓ，Ｒ）体の光学純度９９．４％ｅ．ｅ．）５．０１６ｇおよびジイソプロピルエーテル１００．０８ｇを仕込み、７℃に冷却した。攪拌しながら、この懸濁液に塩化水素ガスをジアステレオマー塩に対して等モル量以上になるように吹き込んだ。吹き込み終了後、同温度で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をジイソプロピルエーテル３０．２８ｇで洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は２．６１９ｇであった。得られた結晶を定量分析したところ、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩２．５８９ｇ（収率９４．７％；光学純度９９．８％ｅ．ｅ．）であり、（Ｒ）−マンデル酸０．０３０ｇが含有されていた。また、析出した結晶を濾過した後の濾液を濃縮することにより、（Ｒ）−マンデル酸３．０００ｇ（回収率９９．０％）を回収した。 Example 5
In a reactor equipped with a stirrer and a thermometer, 5.016 g of diastereomer salt (optical purity of (S, R) isomer 99.4% ee) obtained in the same manner as in Example 2 and diisopropyl ether 100 0.08 g was charged and cooled to 7 ° C. While stirring, hydrogen chloride gas was blown into this suspension so as to be an equimolar amount or more with respect to the diastereomeric salt. After completion of blowing, the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The precipitated crystals were filtered, and the obtained crystals were washed with 30.28 g of diisopropyl ether. The obtained crystals were dried at 50 ° C. under reduced pressure, and the dry mass was 2.619 g. When the obtained crystals were quantitatively analyzed, it was 2.589 g (yield 94.7%; optical purity 99.8% ee) of (S) -2-aminobutanamide hydrochloride, and (R)- 0.030 g of mandelic acid was contained. Further, by concentrating the filtrate after filtering the precipitated crystals, 3.000 g (recovery rate 99.0%) of (R) -mandelic acid was recovered.

かくして、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）−マンデル酸とからなるジアステレオマー塩を塩化水素ガスで塩交換することにより、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩が収率よく得られた。また、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩の結晶を濾過した後の濾液から光学分割剤として用いた（Ｒ）−マンデル酸を高い回収率で回収することができた。 Thus, a salt of (S) -2-aminobutanamide and (R) -mandelic acid is exchanged with hydrogen chloride gas to obtain (S) -2-aminobutanamide hydrochloride. Well obtained. Moreover, (R) -mandelic acid used as an optical resolution agent could be recovered at a high recovery rate from the filtrate after filtering the crystals of (S) -2-aminobutanamide hydrochloride.

本発明の製造方法は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができるので、この化合物を原料または中間体として用いる医薬品または農薬の製造分野に多大の貢献をなすものである。 Since the production method of the present invention can produce optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof with high yield and high optical purity, it is greatly used in the production field of pharmaceuticals or agricultural chemicals using this compound as a raw material or an intermediate. It makes a contribution.

Claims

Under an organic solvent, the following formula (1):

[In the formula, * represents the position of the asymmetric carbon atom]
(RS) -2-aminobutanamide represented by the following formula (2):

[Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, X is a hydroxy group, an amino group or a protected amino group, and n is 0 or 1] Yes, * indicates the position of the asymmetric carbon atom]
In the production of an optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof by optical resolution with an optically active carboxylic acid represented by the following formula (3):

[Wherein Y is independently a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group, and m is an integer of 1 to 3]
Epimerization is carried out using an aromatic aldehyde represented by formula (1) as a catalyst, and the amount of the aromatic aldehyde used is 0.005 or more and 0.3 or less in molar ratio to (RS) -2-aminobutanamide. A method for producing optically active 2-aminobutanamide or a salt thereof,

The production method according to claim 1, wherein the aromatic aldehyde contains salicylaldehyde or 3,5-dichlorosalicylaldehyde.

The production method according to claim 1 or 2, wherein the optically active carboxylic acid contains mandelic acid or N-protected phenylalanine.

The manufacturing method of any one of Claims 1-3 in which the said organic solvent contains 2-propanol, 2-butanol, or acetonitrile.

After the optical resolution and the epimerization, an acid is allowed to act on the obtained diastereomeric salt to perform salt exchange to obtain optically active 2-aminobutanamide as an acid addition salt. The manufacturing method of any one of these.