JP4035856B2 - Method for producing high optical purity optically active amino acid ester - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性アミノ酸エステルの光学分割法に関する。アミノ酸の光学活性体は、特にそのＬ体は動物にとって極めて重要な栄養源である。また、その対掌体であるＤ体は医薬品原料として最近その重要性が増してきている。アミノ酸エステル等のアミノ酸の光学活性体も、同様に医薬品の原料または不斉合成のための補助剤または触媒の配位子の原料として有用な物質である。
【０００２】
【従来の技術】
ラセミ体のアミノ酸エステル、例えばＤＬ−フェニルアラニンアルキルエステルの光学分割についてはいくつかの方法が知られている。
【０００３】
そのなかで、特公昭６２−５６８５７号にジペプチド誘導体を光学分割剤として用いるラセミ体アミノ酸エステルの光学分割法が開示されている。この方法では、溶媒中でジペプチド誘導体とＤ−アミノ酸エステルの付加体を形成させ、析出させ、これをろ過により分離・回収した後、酸水溶液で処理することによりＤ−アミノ酸エステルを回収するものである。
【０００４】
また特公昭５９−４３１５９では、Ｎ−置換−α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エステルを水溶液中で酵素により反応させ、生成したジペプチド誘導体とＤ−アミノ酸エステルの付加体のスラリ−水溶液からろ過により付加体を回収し、更に酸による分解によりＤ−アミノ酸エステルを回収する光学分割法が開示されている。
【０００５】
これらの方法では、付加体のろ過性が悪いため操作性が悪いこと及び不純物としてＬ−アミノ酸エステルやＤＬ−アミノ酸が混入した場合の精製効率が悪いこと、更にろ過操作は工業的に煩雑で装置が高価である等の問題点があった。
【０００６】
また特公平２−１２２３８及び特公平−１２２４０に、Ｎ−置換α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エステルから酵素反応により生成した、ジペプチド誘導体とＤ−アミノ酸エステルの付加体を水非混和性有機溶媒によりスラリ−として回収し、更に酸による分解によりＤ−アミノ酸エステルを回収する方法が開示されている。しかし、この方法では、未反応のＤＬ−アミノ酸エステルや分解生成物のＤＬ−アミノ酸も同時に回収されるため、９９％以上の極めて高い光学純度の光学活性アミノ酸またはその誘導体を回収することは不可能であった。
【０００７】
近年、その重要性が増している医薬品原料の用途として使用される光学活性アミノ酸またはその誘導体には、薬効の違い、副作用等の危険性から、高い光学純度及び高い化学純度が要求される。このため、工業的に生産性が高く、操作の簡素な光学活性アミノ酸またはその誘導体の回収法の開発が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、光学活性アミノ酸エステルの光学分割において、従来法より更に安価で効率的に高光学純度の光学活性アミノ酸エステルを得る光学分割法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決する為に鋭意検討した結果、Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステルと、下記一般式の化２
【００１０】
【化２】
で表される化合物とＤ体のアミノ酸エステルの付加体を析出させ、この付加体より光学分割されたＤ−アミノ酸エステルを回収する際に、付加体を水不混和溶媒の抽出により水相と分離し、付加体をスラリ−として含有する有機溶媒相を水及び酸水溶液で洗浄し精製した後に、酸水溶液で付加体を酸分解することにより、水相に高い光学純度のＤ−アミノ酸エステルが回収できることが判明し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明の晶析に供されるアミノ酸エステルとしては、下記の化３
【００１３】
【化３】
（式中Ｒ1 は直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ベンジル及びインドイルアルキル及びそれらのヒドロキシ、ハロゲン、アルキル及びニトロ置換誘導体、Ｒ2 は、Ｒ1 とは異なる鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。）
具体的には、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、チロシン、トリプトファン、ホモフェニルアラニン，３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，２，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，３，４−メチレン−ジオキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシフェニルアラニン、３（４）−メトキシ４（３）−ヒドロキシフェニルアラニン、３、４−イソプロピリデンジオキシフェニルアラニン、プロリン、ピペリジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸のアルキルエステルが挙げられる。
【００１５】
また、エステル部分のアルコール残基としては、メトキシ基、エトキシ基等が好ましいものとして挙げられる。
【００１６】
化３で表されるアミノ酸及びその誘導体としては、好ましくは、フェニルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ホモフェニルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ナフチルアラニンまたは環置換誘導体のアルキルエステル、フェニルグリシンまたは環置換誘導体のアルキルエステルである。
【００１７】
上記の化３で表されるアミノ酸エステルは、ラセミ体であっても、光学異性体を含む光学活性アミノ酸エステル、少なくともＤ−アミノ酸エステルを含むものであれば構わない。
【００１８】
よって、ラセミ体からの光学分割剤を用いる光学分割、プロキラルな前駆体からの不斉合成等により調製された光学純度が充分でないアミノ酸エステルや、また、発酵法により製造されたアミノ酸類について、発酵液を処理する段階でその一部がラセミ化したものであってもよい。
【００１９】
また、化３で表されるアミノ酸エステルには、不純物としてアミノ酸が含まれていても構わない。その許容範囲には、特に限定がないが、好ましくはアミノ酸エステルの重量に対して、アミノ酸は２０重量パーセント以下である。 本発明に供されるラセミ体のアミノ酸エステルは、遊離のアミンの形で使用してもよいが、その塩の形でもまた使用することができる。このときの塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩、アルキルスルホン酸、安息香酸等の有機酸との塩などが例示される。
【００２０】
本発明で使用する光学分割剤は、化２で表されるアミノ基に置換基を有するＬ−アミノ酸とをエステル化した核置換基を有することのあるＬ−フェニルアラニンからなるジペプチドである。遊離の酸の形として使用が可能であるが、塩としても使用できる。そのときの塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ジメチルアミン等のアミンとの塩などが例示できる。
【００２１】
本発明の光学分割における化２と化３で表される化合物からの付加体の形成は、溶液中で行われる。
【００２２】
化２で表されるジペプチドと化３で表されるアミノ酸エステルのＤ体との１対１の付加体が優先的またはより優勢に形成もしくは析出することにより、アミノ酸エステルのＬ体との分割がなされる。よって、光学分割剤の使用量は、処理を行うアミノ酸エステルに含まれるＤ−アミノ酸エステルに対して、１モル等量以下であればよい。
【００２３】
付加体を形成する際に使用される溶媒は、化２で表されるジペプチドと化３で表されるアミノ酸エステルを溶解するものを用いる。好ましくは、水溶液中で行うが、水混和性の有機溶媒が含有していてもよい。
【００２４】
反応温度は特別な限定はないが、例えば室温から６０℃程度とすることができる。
【００２５】
水溶性溶媒のｐＨは、４〜８、好ましくは約５から約７に保つのが望ましい。よって、ｐＨをこの範囲に保つために緩衝剤を用いることもできる。
【００２６】
付加体の分離は、水非混和性有機溶媒を用いて、付加体の結晶をスラリ−状に抽出する。使用する水非混和性有機溶媒の量としては、必ずしも限定的ではなく、付加体の１モルに対して、０．５〜５ｋｇ程度であればよい。
【００２７】
抽出溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル等の無極性溶媒、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類を例示することができる。この中で、特に、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチルが好ましい。
【００２８】
抽出の際の温度は、特に限定されないが、室温から６０℃程度とすることができ、付加体を形成させる際の反応温度でよい。
【００２９】
また、上記の付加体の形成法として、化２と化３で表される化合物は、いずれか一方を水非混和性の有機溶媒に溶解し、もう一方を水性溶媒に溶解し、これらを混和した状態で、水性溶媒中のｐＨを調整する等の操作により、付加体を形成させてもよい。その際の水不混和性有機溶媒が、上記の付加体の結晶のスラリーを抽出する際の溶媒と同一であってもよい。その際は、付加体の形成に伴い、付加体の結晶が有機溶媒中にスラリ−として抽出されるため、反応終了後、水相を分離すれば良い。
【００３０】
また、分離される水相中には付加体を形成しないアミノ酸エステル、特に過剰のＬ体のアミノ酸エステルが含有するため、高純度のＬ体のアミノ酸エステルの製造のための原料として使用することができる。
【００３１】
有機溶媒のスラリ−として回収した粗製付加体化合物は、水及び塩酸水溶液で洗浄を行う。この洗浄は、上記の付加体の結晶の有機溶媒スラリ−に洗浄液を加え、機械的攪拌を行い、所定の温度で、所定の時間経過後、静置した後、水相を分液することにより実施される。よって、攪拌は、激しいほど好ましいが、例えば５０ｒｐｍ〜４００ｒｐｍとすることができる。また、攪拌時間は、１０分間〜３０分間とすることができるが、特に限定されない。
【００３２】
水による洗浄では、主に不純物であるアミノ酸が除去される。よって、その含有量によって、使用される水の量及び回数が決まる。洗浄に利用される水の量は、付加体の有機溶媒スラリ−の重量に対して、１０ｗｔ％〜２００ｗｔ％が好ましい。洗浄回数は、特に限定されない。
【００３３】
しかし、一般的に水による洗浄では有機溶媒中に存在するＬ−体のアミノ酸エステルを効果的に除くことは難しく、又後述の酸洗浄によりアミノ酸は効率的に除去できるので、水洗浄は必ずしも必須条件ではない。
【００３４】
酸水溶液による洗浄では、付加体を形成していないアミノ酸エステル、特に、Ｌ体のアミノ酸エステルの除去を目的として実施する。この際、付加体の一部は、酸分解が起こり、目的のアミノ酸エステルの回収率の低下を伴う。よって、酸水溶液中の酸の全使用量は、付加体及び付加体を形成していないアミノ酸エステルのモル量に対して、０．１〜０．７等量とすることができる。洗浄回数は、多いほど好ましいが、操作の効率性から、２回〜５回とすることができるが、これに限定されるものではない。
【００３５】
酸の種類としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、またはアルキルスルホン酸、安息香酸等の有機酸が例示される。
【００３６】
酸の濃度は、好ましくは０．１ｍｏｌ／リットル〜５ｍｏｌ／リットルとすることができるが、特に限定されない。
【００３７】
洗浄の温度は、特に限定されないが、室温以上６０℃以下が好ましく、スラリ−抽出を行った温度で実施しても構わない。
【００３８】
また、水による洗浄と酸水溶液による洗浄の操作順は、水洗の後、塩酸水溶液で洗浄することが好ましいが、順序が変わってもよい。
【００３９】
洗浄後の付加体の有機溶媒スラリ−は、酸分解により酸性水溶液として高純度のＤ体のアミノ酸エステルが回収される。その操作は、上記の酸水溶液による洗浄と同様の操作で行われる。加える酸水溶液中の酸量は、酸分解を行う付加体のモル量以上であればよく、好ましくは、１．２〜２．０モル等量である。
【００４０】
本発明で例えば、塩酸水溶液相中に回収されたＤ−アミノ酸エステルは、ｐＨ調整を行った後、濃縮し、冷却晶析することによりＤ−アミノ酸エステル・塩酸塩として回収することができる。また、回収された水相に、必要に応じて触媒を加え、加水分解を行った後、中和晶析によりＤ−アミノ酸を回収することもできる。
【００４１】
回収された有機溶媒中には、化２で表される光学分割剤であるジペプチドが溶解しているため、アミノ酸エステルの光学分割に再使用できる。
【００４２】
以上には、Ｎ−置換−Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンアルキルエステルからなるジペプチドを光学分割剤として用いるＤ−アミノ酸の光学分割法に限定して記載したが、他のアミノ酸の組み合わせにより構成されるジペプチドを光学分割剤として用いるアミノ酸の光学分割法にも、適用することができる。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何等限定されるものではない。
【００４４】
実施例１
ＤＬ−フェニルアラニン（７５ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３６．４ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（２２３．０ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１９０．９ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ水溶液を４０゜Ｃで混合し、ｐＨを７に調整し付加化合物を生成させた。この付加化合物のスラリ−水溶液中にメチルイソブチルケトン（４００ｇ）を加え、付加化合物を抽出した。水相を分液した後、純水１８０ｍｌでメチルイソブチルケトン相を洗浄した後、ＨＣｌ（３７．５ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１８０ｍｌ）で３回洗浄してメチルイソブチルケトン相に含有する付加化合物を精製した。ここに、ＨＣｌ（１３１．８ｍｍｏｌ）を含有する水溶液（１８０ｇ）を加えて、５０゜Ｃで酸分解を行った。 酸性水溶液相を分液し、含有物を液体クロマトグラフィ−（カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｅｎａｎｔｉｏ Ｌ１，４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ，東ソ−（株）社製）により分析した。
【００４５】
その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：９９．２ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル： ０．８ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン：０．６ｍｍｏｌが含有していた。
【００４６】
比較例１
付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケトン相にＨＣｌ（３７５ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（４００ｍｌ）を加わえ、即ち水洗及び酸洗浄で精製することなしに、直接、酸分解を行ったこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
【００４７】
分液した酸性水溶液を分析した結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：２１１．２ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル：２９．２ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン： ２８．０ｍｍｏｌが含有しており、充分な化学純度及び光学純度のＤ−フェニルアラニンを回収することができなかった。
【００４８】
比較例２
付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケトン相を純水（１８０ｍｌ）で５回洗浄した後、酸洗浄で精製することなしに、酸分解に供したこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：１９９．９ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル： １５．６ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン： ３．６ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収したが、充分な化学純度及び光学純度のＤ−フェニルアラニンを回収することができなかった。
【００４９】
実施例２
付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケトン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ６０ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回洗浄して、付加化合物スラリ−を精製し、ＨＣｌ( ２５５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で酸分解を行ったこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
【００５０】
その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：８９．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル： １．１ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン：０．５ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
【００５１】
実施例３
付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケトン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ２０ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回と純水（１８０ｍｌ）で２回洗浄して、付加化合物スラリ−を精製し、ＨＣｌ( ３３５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液（４００ｍｌ）で酸分解を行ったこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
【００５２】
その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：１５３．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル： ４．６ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン： １．１ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
【００５３】
実施例４
ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（２５０ｍｍｏｌ）、ＤＬ−フェニルアラニン（２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１２５ｍｍｏｌ）により、水溶液中で付加化合を生成させたこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
【００５４】
その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル：４１．６ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル： ０．２ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン：０．２ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an optical resolution method for optically active amino acid esters. An optically active form of an amino acid, particularly its L form, is an extremely important nutrient source for animals. In addition, the anti-enantiomer D-form has recently been gaining importance as a pharmaceutical raw material. An optically active form of an amino acid such as an amino acid ester is also a substance useful as a raw material for a pharmaceutical product, an auxiliary agent for asymmetric synthesis, or a raw material for a ligand of a catalyst.
[0002]
[Prior art]
Several methods are known for optical resolution of racemic amino acid esters, such as DL-phenylalanine alkyl esters.
[0003]
Among them, Japanese Patent Publication No. 62-56857 discloses an optical resolution method of a racemic amino acid ester using a dipeptide derivative as an optical resolution agent. In this method, an adduct of a dipeptide derivative and a D-amino acid ester is formed in a solvent, precipitated, separated and collected by filtration, and then treated with an aqueous acid solution to recover the D-amino acid ester. is there.
[0004]
In JP-B-59-43159, an N-substituted α-amino acid and a DL-amino acid ester are reacted with an enzyme in an aqueous solution, and the resulting adduct is obtained by filtration from a slurry aqueous solution of the adduct of the resulting dipeptide derivative and D-amino acid ester. An optical resolution method is disclosed in which D-amino acid ester is further recovered by acid decomposition.
[0005]
In these methods, since the filterability of the adduct is poor, the operability is poor, the purification efficiency is poor when L-amino acid ester or DL-amino acid is mixed as an impurity, and the filtration operation is industrially complicated. However, there were problems such as being expensive.
[0006]
In addition, in JP-B-2-12238 and JP-B-12240, an adduct of a dipeptide derivative and a D-amino acid ester produced by an enzymatic reaction from an N-substituted α-amino acid and a DL-amino acid ester is slurried with a water-immiscible organic solvent. And a method for recovering the D-amino acid ester by decomposition with an acid. However, in this method, since unreacted DL-amino acid ester and degradation product DL-amino acid are also recovered at the same time, it is impossible to recover an optically active amino acid or a derivative thereof having an extremely high optical purity of 99% or more. Met.
[0007]
In recent years, optically active amino acids or derivatives thereof used as pharmaceutical raw materials, which have been increasingly important, are required to have high optical purity and high chemical purity due to risks such as differences in drug efficacy and side effects. Therefore, it has been desired to develop a method for recovering optically active amino acids or derivatives thereof that are industrially highly productive and simple in operation.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an optical resolution method for efficiently obtaining an optically active amino acid ester having a high optical purity at a lower cost and more efficiently than the conventional method in optical resolution of an optically active amino acid ester.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, an optically active amino acid ester containing D-form and a compound represented by the following general formula:
[0010]
[Chemical 2]
When an adduct of the compound represented by the formula D and an amino acid ester of D form is precipitated and the optically resolved D-amino acid ester is recovered from the adduct, the adduct is separated from the aqueous phase by extraction with a water-immiscible solvent. The organic solvent phase containing the adduct as a slurry is washed with water and an acid aqueous solution and purified, and then the adduct is acid-decomposed with an acid aqueous solution to recover a high optical purity D-amino acid ester in the aqueous phase. It has been found that this is possible, and the present invention has been completed.
[0012]
As the amino acid ester used for the crystallization of the present invention, the following chemical formula 3
[0013]
[Chemical 3]
Wherein R 1 is linear or branched alkyl, alkylthio, alkoxy, benzyl and indoylalkyl and their hydroxy, halogen, alkyl and nitro substituted derivatives, R 2 is a chain or moiety different from R 1 Represents a branched alkyl group.)
Specifically, valine, alanine, leucine, isoleucine, methionine, phenylglycine, phenylalanine, naphthylalanine, tyrosine, tryptophan, homophenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, 2,4-dihydroxyphenylalanine, 3,4-methylene- Examples include dioxyphenylalanine, 3,4-dimethoxyphenylalanine, 3 (4) -methoxy4 (3) -hydroxyphenylalanine, 3,4-isopropylidenedioxyphenylalanine, proline, piperidine carboxylic acid, and alkyl ester of pyrazine carboxylic acid. .
[0015]
Moreover, as an alcohol residue of an ester part, a methoxy group, an ethoxy group, etc. are mentioned as a preferable thing.
[0016]
As the amino acid represented by Chemical Formula 3 and derivatives thereof, preferably, phenylalanine or a ring-substituted derivative and a derivative having these as a parent amino acid, a homophenylalanine or a ring-substituted derivative and a derivative having these as a parent amino acid, naphthylalanine or a ring-substituted An alkyl ester of a derivative, phenylglycine or an alkyl ester of a ring-substituted derivative.
[0017]
The amino acid ester represented by Chemical Formula 3 above may be a racemate, as long as it contains an optically active amino acid ester including an optical isomer, and at least a D-amino acid ester.
[0018]
Therefore, optical resolution using an optical resolution agent from a racemate, an asymmetric synthesis from a prochiral precursor, an amino acid ester with insufficient optical purity, and amino acids produced by fermentation are fermented. A part thereof may be racemized at the stage of processing the liquid.
[0019]
The amino acid ester represented by Chemical Formula 3 may contain an amino acid as an impurity. The allowable range is not particularly limited, but the amino acid is preferably 20 weight percent or less based on the weight of the amino acid ester. The racemic amino acid ester used in the present invention may be used in the form of a free amine, but can also be used in the form of a salt thereof. Examples of the salt at this time include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as alkylsulfonic acid and benzoic acid.
[0020]
The optical resolution agent used in the present invention is a dipeptide composed of L-phenylalanine which may have a nuclear substituent obtained by esterifying an L-amino acid having a substituent on the amino group represented by Chemical Formula 2. It can be used as the free acid form, but can also be used as a salt. Examples of the salt at that time include salts with alkali or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium and calcium, and salts with amines such as ammonia and dimethylamine.
[0021]
Formation of the adduct from the compounds represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 3 in the optical resolution of the present invention is performed in a solution.
[0022]
The one-to-one adduct of the dipeptide represented by Chemical Formula 2 and the D-form of the amino acid ester represented by Chemical Formula 3 is preferentially or more preferentially formed or precipitated, whereby the amino acid ester is separated from the L-form. Made. Therefore, the usage-amount of an optical resolution agent should just be 1 mol equivalent or less with respect to D-amino acid ester contained in the amino acid ester to process.
[0023]
As the solvent used in forming the adduct, a solvent that dissolves the dipeptide represented by Chemical Formula 2 and the amino acid ester represented by Chemical Formula 3 is used. Preferably, it is carried out in an aqueous solution, but a water-miscible organic solvent may be contained.
[0024]
The reaction temperature is not particularly limited, but can be, for example, room temperature to about 60 ° C.
[0025]
It is desirable to maintain the pH of the water-soluble solvent at 4-8, preferably from about 5 to about 7. Therefore, a buffering agent can be used to keep the pH in this range.
[0026]
For separation of the adduct, crystals of the adduct are extracted in a slurry form using a water-immiscible organic solvent. The amount of the water-immiscible organic solvent to be used is not necessarily limited, and may be about 0.5 to 5 kg with respect to 1 mol of the adduct.
[0027]
Examples of the extraction solvent include nonpolar solvents such as n-hexane, benzene, and diethyl ether, esters such as isobutyl acetate and isopropyl acetate, and ketones such as methyl isobutyl ketone. Among these, methyl isobutyl ketone and isobutyl acetate are particularly preferable.
[0028]
The temperature at the time of extraction is not particularly limited, but can be from room temperature to about 60 ° C., and may be the reaction temperature at which the adduct is formed.
[0029]
In addition, as a method for forming the above adduct, one of the compounds represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 3 is dissolved in a water-immiscible organic solvent, and the other is dissolved in an aqueous solvent. In this state, the adduct may be formed by an operation such as adjusting the pH in the aqueous solvent. The water-immiscible organic solvent at that time may be the same as the solvent used for extracting the adduct crystal slurry. In that case, since the adduct crystals are extracted as a slurry in an organic solvent as the adduct is formed, the aqueous phase may be separated after completion of the reaction.
[0030]
In addition, since the separated aqueous phase contains amino acid esters that do not form adducts, particularly excess L-form amino acid esters, it can be used as a raw material for the production of high-purity L-form amino acid esters. it can.
[0031]
The crude adduct compound recovered as an organic solvent slurry is washed with water and aqueous hydrochloric acid. This washing is performed by adding a washing solution to the above-mentioned adduct crystal organic solvent slurry, performing mechanical stirring, allowing to stand at a predetermined temperature for a predetermined time, and then separating the aqueous phase. To be implemented. Therefore, although stirring is so preferable that it is intense, it can be set to 50 rpm-400 rpm, for example. The stirring time can be 10 minutes to 30 minutes, but is not particularly limited.
[0032]
In washing with water, amino acids that are mainly impurities are removed. Therefore, the amount and number of times of water used are determined by the content. The amount of water used for washing is preferably 10 wt% to 200 wt% with respect to the weight of the adduct organic solvent slurry. The number of washings is not particularly limited.
[0033]
However, in general, it is difficult to effectively remove the L-amino acid ester present in the organic solvent by washing with water, and the amino acid can be efficiently removed by the acid washing described below. It is not a condition.
[0034]
Washing with an aqueous acid solution is carried out for the purpose of removing amino acid esters not forming adducts, particularly L-form amino acid esters. At this time, a part of the adduct undergoes acid decomposition, which is accompanied by a decrease in the recovery rate of the target amino acid ester. Therefore, the total amount of acid used in the acid aqueous solution can be 0.1 to 0.7 equivalents relative to the molar amount of the adduct and the amino acid ester not forming the adduct. The larger the number of washings, the better. However, the number of washings can be set to 2 to 5 times from the efficiency of the operation, but is not limited thereto.
[0035]
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as alkylsulfonic acid and benzoic acid.
[0036]
The concentration of the acid can be preferably 0.1 mol / liter to 5 mol / liter, but is not particularly limited.
[0037]
The temperature of washing is not particularly limited, but is preferably from room temperature to 60 ° C., and may be carried out at the temperature at which slurry extraction is performed.
[0038]
The order of washing with water and washing with aqueous acid is preferably followed by washing with aqueous hydrochloric acid after washing with water, but the order may be changed.
[0039]
The adduct organic solvent slurry after washing recovers the highly pure D-form amino acid ester as an acidic aqueous solution by acid decomposition. The operation is performed in the same manner as the washing with the acid aqueous solution. The acid amount in the acid aqueous solution to be added may be not less than the molar amount of the adduct that undergoes acid decomposition, and is preferably 1.2 to 2.0 molar equivalents.
[0040]
In the present invention, for example, the D-amino acid ester recovered in the aqueous hydrochloric acid phase can be recovered as a D-amino acid ester / hydrochloride salt by adjusting the pH, concentrating, and cooling crystallization. Moreover, after adding a catalyst to the collect | recovered water phase as needed and performing a hydrolysis, D-amino acid can also be collect | recovered by neutralization crystallization.
[0041]
In the recovered organic solvent, since the dipeptide which is an optical resolution agent represented by Chemical Formula 2 is dissolved, it can be reused for optical resolution of amino acid esters.
[0042]
The above description is limited to the optical resolution method of D-amino acid using a dipeptide composed of N-substituted-L-aspartic acid and L-phenylalanine alkyl ester as an optical resolution agent. It can also be applied to an optical resolution method of amino acids using a dipeptide as an optical resolution agent.
[0043]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
[0044]
Example 1
Hydrochloric acid aqueous solution containing DL-phenylalanine (75 mmol), L-phenylalanine methyl ester (36.4 mmol), D-phenylalanine methyl ester (223.0 mmol) and N-benzyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (190 .9 mmol) was added to a NaOH aqueous solution at 40 ° C., and the pH was adjusted to 7 to produce an addition compound. Methyl isobutyl ketone (400 g) was added to the aqueous slurry of the addition compound to extract the addition compound. After separating the aqueous phase, the methyl isobutyl ketone phase was washed with 180 ml of pure water, and then washed three times with an aqueous solution (180 ml) containing HCl (37.5 mmol) to purify the addition compound contained in the methyl isobutyl ketone phase. did. An aqueous solution (180 g) containing HCl (131.8 mmol) was added thereto, and acid decomposition was performed at 50 ° C. The acidic aqueous solution phase was separated, and the contents were analyzed by liquid chromatography (column: TSKgel Enantio L1, 4.6 mm ID × 25 cm, manufactured by Tosoh Corporation).
[0045]
As a result, D-phenylalanine methyl ester: 99.2 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 0.8 mmol, and DL-phenylalanine: 0.6 mmol were contained.
[0046]
Comparative Example 1
An aqueous solution (400 ml) in which HCl (375 mmol) is dissolved is added to a methyl isobutyl ketone phase containing a slurry of an addition compound, that is, except that acid decomposition is directly performed without purification by water washing and acid washing. The same operation as in Example 1 was performed.
[0047]
As a result of analyzing the separated acidic aqueous solution, it contained D-phenylalanine methyl ester: 211.2 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 29.2 mmol, and DL-phenylalanine: 28.0 mmol, and had sufficient chemical and optical purity. Of D-phenylalanine could not be recovered.
[0048]
Comparative Example 2
The same operation as in Example 1 except that the methyl isobutyl ketone phase containing the slurry of the addition compound was washed five times with pure water (180 ml) and then subjected to acid decomposition without purification by acid washing. Went. As a result, D-phenylalanine methyl ester: 199.9 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 15.6 mmol, and DL-phenylalanine: 3.6 mmol were recovered in an acidic aqueous solution, but D-phenylalanine having sufficient chemical purity and optical purity. Could not be recovered.
[0049]
Example 2
The methyl isobutyl ketone phase containing the slurry of the addition compound was washed with pure water (180 ml) and then washed twice with an aqueous hydrochloric acid solution (180 ml) containing HCl (60 mmol) to purify the addition compound slurry. The same operation as in Example 1 was performed, except that acid decomposition was performed with an aqueous hydrochloric acid solution (180 ml) containing HCl (255 mmol).
[0050]
As a result, D-phenylalanine methyl ester: 89.4 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 1.1 mmol, and DL-phenylalanine: 0.5 mmol were recovered in an acidic aqueous solution.
[0051]
Example 3
The methyl isobutyl ketone phase containing the slurry of the addition compound was washed with pure water (180 ml), then washed twice with an aqueous hydrochloric acid solution (180 ml) containing HCl (20 mmol) and twice with pure water (180 ml). The same procedure as in Example 1 was performed, except that the addition compound slurry was purified and subjected to acid decomposition with an aqueous hydrochloric acid solution (400 ml) containing HCl (335 mmol).
[0052]
As a result, D-phenylalanine methyl ester: 153.4 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 4.6 mmol, and DL-phenylalanine: 1.1 mmol were recovered in an acidic aqueous solution.
[0053]
Example 4
Except that DL-phenylalanine methyl ester (250 mmol), DL-phenylalanine (25 mmol), N-benzyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (125 mmol) was used to produce an addition compound in an aqueous solution. The same operation as in Example 1 was performed.
[0054]
As a result, D-phenylalanine methyl ester: 41.6 mmol, L-phenylalanine methyl ester: 0.2 mmol, and DL-phenylalanine: 0.2 mmol were recovered in an acidic aqueous solution.
Claims (6)
（１）付加体を水不混和溶媒を用いて抽出により水相と分離し
（２）付加体をスラリ−として含有する有機溶媒相を酸水溶液で洗浄することにより、精製した後
（３）酸水溶液で酸分解して、酸性水溶液として高光学純度のＤ−アミノ酸エステルを回収するAn optically active amino acid ester containing D-form and the following general formula
(1) The adduct is separated from the aqueous phase by extraction with a water-immiscible solvent, and (2) the organic solvent phase containing the adduct as a slurry is purified by washing with an aqueous acid solution. Acid decomposition with aqueous solution to recover D-amino acid ester with high optical purity as acidic aqueous solution
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