JP2007185199A - 特発性全身てんかんについてのローカス、当該ローカスのミューテーション、及びてんかんの評価、診断、予後、または治療のための当該ローカスの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、特発性全身てんかんについてのローカス、当該ローカスのミューテーション、及びてんかんの評価、診断、予後、または治療のための当該ローカスの使用方法を提供し、特に、患者のSCN1A、SCN2A及びSCN3Aから選択される少なくとも一つの遺伝子、またはそれらと連鎖不均衡を示すDNA変異体、同等物またはミューテーションの遺伝子型を測定し、それによって患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する工程を含む、患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する方法、並びに医薬に対する患者の応答を予測する方法を提供する。
【選択図】図1
Description
Sambrook等(1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories)
ゲノムDNAを、各患者から得た血液サンプル(Smabrook等, 1989)またはリンパ芽細胞系(Anderson及びGusella, 1984)から抽出した。高い異種接合性(75%)を有する210ジヌクレオチド(CA)nリピート多型マーカーのパネルを、1993-94Genethonマップ(Gyapay等, 1994)から選択した。ジヌクレオチドマーカーは、22の常染色体を通じて高いに20cMの平均スペースを有した。
2点連結分析を、LINKAGEコンピューターパッケージ(Lathrop等, 1984)から得たMLINKプログラムバージョン5.1を使用して実施した。Zmaxの正確な値を、同じコンピューターパッケージから得たILINKプログラムで計算した。Lodスコアを、コンピュータープログラムILINKを使用して、80%浸透度の遺伝の常染色体優性モード、1:500の疾患遺伝子頻度、及び家系図から計算された全ての対立遺伝子マーカーに対する対立遺伝子頻度に基づいて標準化した(Lathrop等, 1984)。
IGEおよび正常患者から得たゲノムDNAを従来法により得た。ゲノムDNAを増幅するために使用されるプライマーは図2に示される。PCRに引き続き、SSCP分析を実施し、SCN1Aのミューテーションを以下のように同定した(図3):
(1)Glu1238Asp;正常:GCA TTT GAA GAT ATA;特発性全身てんかん(IGE)を有する患者R10191:GCA TTT GAC GAT ATA(70のIGE患者の1で見出された)。かくしてミューテーションは、III-S1とIII-S2の間の細胞外ドメインにおける保存的アミノ酸変化である。さらにこの残基は、TMドメインと細胞外ドメインの間の接合部で位置する。かくしてそれは、開閉活性に影響するであろう。成人と新生児のアイソフォームの間のアミノ酸変化は、同様なTMドメイン近傍の位置(I-S3とI-S4の間)で存在する。
(2)Ser1773Tyr;正常:ATC ATA TcC TTC CTG;患者R9049(IGEに罹患した):ATC ATA TmC TTC CTG:(TCC>TAC)。このミューテーションは、IV-S6 TMドメインの中央に位置し、1/70のIGE患者で見出され、0/150の試験されたコントロール患者で見出される。このミューテーションは、多くの理由のため生物学的観点から興味深い。第一に、SCN遺伝子のこの領域(IV-S6)は、ラットSCNでのミュータジェネシス実験により、SCNの迅速な不活性化において必須の役割を果たすことが示されている(McPhee等, 1998)。これはニューロン性の超興奮を増大するであろうため、てんかんの病態生理学に非常に関連する。さらに、GEFを有する患者において、SCNの迅速な不活性化の欠陥を引き起こすSCNB1サブユニットにおけるミューテーションが見出されている(Wallace等, 1999)。最後に抗痙攣薬の多く(例えばフェニトイン、カルバマゼピン)が、ニューロンのリピート刺激化を減少することによって主に機能し、それはSCNの迅速な不活性化に関与する。
IGEおよび正常患者から得たゲノムDNAを従来法により得た。ゲノムDNAを増幅するために使用されるプライマーは図4に示される。PCRに引き続き、SSCP分析を実施し、SCN2Aのミューテーションを以下のように同定した(図5):
(1)Lys908Arg:正常:Rが常に先行する患者の数についてTAC AAA GAA;R9782(IGEを有する患者):TAC AGA GAA。かくしてミューテーションは、TMドメインIIS5とIIS6の間の細胞外ドメインに位置する保存的アミノ酸変化であり、1/70のIGE患者と、0/96の正常コントロールに存在する。S5とS6部分は、ナトリウムを細胞内に侵入させる膜貫通孔の壁を形成すると解されるため、このミューテーションは、SCN遺伝子の重要な構成成分を含む。これは、孔の開閉制御に影響を有するであろう。
(2)R8197、R9062及びR9822(全てIGE患者)患者におけるLeu768Val(3/70のIGE患者と0/65のコントロール患者で見出される)。このミューテーションは、チャンネルの不活性化において重要であるナトリウムチャンネルのIV-S6構成成分に存在する(詳細について前記参照)。
IGEおよび正常患者から得たゲノムDNAを従来法により得た。ゲノムDNAを増幅するために使用されるプライマーは図6に示される。PCRに引き続き、SSCP分析を実施し、SCN3Aのミューテーションを以下のように同定した(図7):
(1)Asn43DEL:対立遺伝子1:CAA GAT AAT GAT GAT GAG;対立遺伝子2:CAA GAT --- GAT GAT GAG;オープンリーディングフレームにおいて1アミノ酸の欠失:DNDDEN->QDDDEN、細胞質N末端部分に存在;IGE患者において、対立遺伝子1の頻度=131/146(0.90);対立遺伝子2の頻度=15/146(0.10);IGE患者について:同型接合体(22):R3658、R9632;異種接合体(12):R9049、R9152、R9649、R9710、R9896、R10069、R10191、R10213、R9993、R10009、R10256。2の患者は、レアな対立遺伝子について同型接合体であり、全ての患者がIGEを有することに注意。コントロールにおいて:対立遺伝子1=145/154(0.94);対立遺伝子2=9/154(0.06)及び22の同型接合体が見出されなかった。
(2)正常:tggtgtaaggtag、R10670(IGE患者):tggtataaggtag、5N&5Aエキソンの間の保存的イントロンにおいて、有意な不特定性。
(3)正常:ccccttatatctccaac、R10250(IGE患者):ccccttatayctccaac;5N&5Aエキソンの間の保存的イントロンにおいて、有意な不特定性。
(4)Val1035Ile:正常:AAA TAC GTA ATC GAT、R9269(IGE患者):AAA TAC RTA ATC GAT;(GTA>ATA=Val>Ile)。かくしてミューテーションは、SnaBl部位を破壊する保存的アミノ酸変化である(かくしてこれは、制限酵素切断によって同定可能な多型として使用できる)。SCN1Aにおいて、このValはIleであり、それ故原因となるミューテーションではない。細胞質ドメインbw II-S6&III-S1における;1/70のIGE対立遺伝子、及び0/70のコントロールで見出される。
SCN1A遺伝子が、ヒトにおける特発性全身てんかんに関与するという仮説は、多くの一連の証拠に基づく。第一に、常染色体優性てんかんを有する多くのオーストラリア人ファミリーにおいて、ミューテーションが見出されている。この表現型は、熱性痙攣と関連する特発性全身てんかん(GEFS症候群)である。このファミリーの遺伝子は、第2染色体の長腕に以前にマッピングされている。最大のlodスコアは、マーカーD2S111について6.83である。候補の領域は、マーカーD2S156とD2S311の間の21cMに存在して非常に大きい。しかしながら、この間隔内で、疾患に対する候補遺伝子と仮説付けられるSCN1Aを含むナトリウムチャンネル遺伝子のクラスターが存在する。
IGEにおけるSCN1A、SCN2A、SCN3A及びそれらの特異的なミューテーションの役割をさらに確認するために、数多くの方法が使用できる。例えば、さらなる患者を、SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aのミューテーションについてスクリーニングすることができる。さらに、IGEにリンクしない多型を反映することとは対照的に、同定されたミューテーションが疾患と有意に相関関係を有することを確認するために、さらなる正常な患者をスクリーニングできる。IGEに直接リンクしない多型は、IGEにリンクした機能的ミューテーションと連鎖不均衡を示すのであれば、診断及び/または予後のアッセイにおいて有用であろう。さらに、機能的な研究を実施できる。多くの方法は、当業者に従う。一つの特に好ましい機能的アッセイは、ゼノパス卵母細胞と、SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの正常またはミュータント配列を有する組換え構築物の使用を含む。ゼノパス卵母細胞は、組換えKCNQ2とKCNQ3を使用するサイクリックAMP調節カリウムチャンネルの構造−機能相関関係を分析する機能的アッセイにおいて使用されている(Schroeder等, 1998)。同様にそれは、ナトリウムチャンネルのベータサブユニットの構造−機能相関関係を分析するために使用されている(SCN1B遺伝子;Wallace等, 1998)。
Claims (36)
- 患者のSCN1A、SCN2A及びSCN3Aから選択される少なくとも一つの遺伝子、またはそれらと連鎖不均衡を示すDNA変異体、同等物またはミューテーションの遺伝子型を測定し、それによって患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する工程を含む、患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する方法であって、
前記遺伝子型の測定がSCN1A、SCN2A若しくはSCN3Aナトリウムチャンネル遺伝子、またはそれらのRNAについて行われ、前記ナトリウムチャンネル遺伝子またはそれらのRNAは、:
a)配列番号3−4;
b)配列番号35−36;及び
c)配列番号67−68
からなる群から選択されるSCN1A、SCN2AまたはSCN3Aタンパク質をコードする方法。 - SCN1Aナトリウムチャンネル遺伝子におけるミューテーションの同定がてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を示す、請求項1に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型を測定する工程が、制限エンドヌクレアーゼ切断を含む、請求項1または2に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型を測定する工程が、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドとハイブリダイズすることを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型の測定の前に、ポリメラーゼ連鎖反応を使用してSCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの部分を増幅する工程をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型を測定する工程が、SCN1A、SCN2AまたはSCN3A、あるいはその一部のシークエンシングを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型が、本発明に従って同定された少なくとも一つの対立遺伝子変異体またはミュータントと連鎖不均衡を示す多型変異部位を使用して測定される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型の測定の前に、:
a)ポリメラーゼ連鎖反応;
b)転写ベース増幅;
c)NASBA;
d)RCA(Rolling Circle Amplification);
e)リガーゼ連鎖反応(LCR);及び
f)Q−ベータレプリカーゼシステム
からなる群から選択される増幅方法を使用して、SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aヌクレオチドの部分を増幅する工程をさらに含む請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの遺伝子型を測定する工程が、SCN1A、SCN2AまたはSCN3A、あるいはこれらの一部のシークエンシングを含む請求項8に記載の方法。
- 前記SCN1A、SCN2A若しくはSCN3Aナトリウムチャンネル遺伝子、またはそれらのRNAは、
a)配列番号1−2、5−32;
b)配列番号33−34、37−64;
c)配列番号65−66、69−98;
からなる群から選択される核酸配列又はその一部である請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。 - 患者のSCN1A、SCN2A及びSCN3Aから選択される少なくとも一つのナトリウムチャンネル遺伝子、またはそれらと連鎖不均衡を示すDNA変異体、同等物またはミューテーションの遺伝子型を測定し、それによって患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する工程を含む、患者のてんかんに対する素因及び/またはてんかんの罹患を測定する方法であって、
前記ミューテーションはSCN3Aタンパク質をコードするSCN3AヌクレオチドにおけるVal1035Ileのミューテーションである方法。 - ナトリウムチャンネルSCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子におけるミューテーション、またはそれらと連鎖不均衡を示すミューテーションの少なくとも1つのミューテーションの存在または不存在を測定するためのプローブ及び/又はプライマーを含む、患者のてんかんに対する素因を測定するためのin vitro診断キットであって、
前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子におけるミューテーション、またはそれらと連鎖不均衡を示すミューテーションの少なくとも1つのミューテーションの検出がてんかんに対する素因を示し、
前記プローブ及び/又はプライマーは、
a)配列番号1−2、5−32;
b)配列番号33−34、37−64;
c)配列番号65−66、69−98;
からなる群から選択されるSCN1A、SCN2AまたはSCN3Aの核酸配列にハイブリダイズするin vitro診断キット。 - a)ナトリウムチャンネルのアルファサブユニットをコードする組換えSCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子またはその機能的な断片;並びに
b)前記ナトリウムチャンネルの活性のアッセイ;
を含む、試験薬剤をスクリーニングし、てんかんに関与するナトリウムチャンネルの不活性化を調節する薬剤を選択するアッセイであって、
前記試験薬剤の不存在下と存在下の間で、前記ナトリウムチャンネルの不活性化の差異が観察される場合に薬剤が選択でき、前記ナトリウムチャンネルの機能不全がてんかんと関連しており、
前記遺伝子が:
a)配列番号3−4;
b)配列番号35−36;及び
c)配列番号67−68
からなる群から選択されるSCN1A、SCN2AまたはSCN3Aタンパク質をコードするアッセイ。 - a)ナトリウムチャンネルのアルファサブユニットをコードする組換えSCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子またはその機能的な断片;並びに
b)前記ナトリウムチャンネルの活性のアッセイ;
を含む、試験薬剤をスクリーニングし、てんかんに関与するナトリウムチャンネルの活性を調節する薬剤を選択するアッセイであって、
前記試験薬剤の不存在下と存在下の間で、前記ナトリウムチャンネルの活性の差異が観察される場合に薬剤が選択でき、前記ナトリウムチャンネルの機能不全がてんかんと関連しており、
前記遺伝子が:
a)配列番号3−4;
b)配列番号35−36;及び
c)配列番号67−68
からなる群から選択されるSCN1A、SCN2AまたはSCN3Aタンパク質をコードするアッセイ。 - 前記薬剤が前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aナトリウムチャンネルの活性を刺激する請求項14に記載のアッセイ。
- 前記薬剤が前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aナトリウムチャンネルの活性を減少させる請求項14に記載のアッセイ。
- ナトリウムチャンネルのアルファサブユニットまたはその機能的な断片をコードする前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子が:
a)配列番号1−2、5−32のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
b)配列番号33−34、37−64のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
c)配列番号65−66、69−98のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
d)配列番号3−4のSCN1Aナトリウムチャンネルをコードするヌクレオチド配列;
e)配列番号35−36のSCN2Aナトリウムチャンネルをコードするヌクレオチド配列;及び
f)配列番号67−68のSCN3Aナトリウムチャンネルをコードするヌクレオチド配列
からなる群から選択される請求項14から16のいずれか一項に記載のアッセイ。 - 前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aヌクレオチド配列が哺乳動物SCN1A、SCN2AまたはSCN3A配列である請求項17に記載のアッセイ。
- 前記哺乳動物SCN1A、SCN2AまたはSCN3Aヌクレオチド配列がヒトヌクレオチド配列である請求項18に記載のアッセイ。
- 前記SCN1Aヌクレオチド配列が配列番号1−2及び5−32に示される配列、またはその対立遺伝子変異体から選択される請求項19に記載のアッセイ。
- 前記SCN2Aヌクレオチド配列が配列番号33−34及び37−64に示される配列、またはその対立遺伝子変異体から選択される請求項19に記載のアッセイ。
- 前記SCN3Aヌクレオチド配列が配列番号65−66及び69−98に示される配列、またはその対立遺伝子変異体から選択される請求項19に記載のアッセイ。
- 前記SCN1Aヌクレオチド配列が配列番号189−192、またはその対立遺伝子変異体から選択される配列を含むヒトヌクレオチド配列である請求項20に記載のアッセイ。
- 前記SCN2Aヌクレオチド配列が配列番号307−309、またはその対立遺伝子変異体から選択される配列を含むヒトヌクレオチド配列である請求項21に記載のアッセイ。
- 前記SCN3Aヌクレオチド配列が配列番号400−408、またはその対立遺伝子変異体から選択される配列を含むヒトヌクレオチド配列である請求項22に記載のアッセイ。
- てんかんの治療における応用を有する薬剤を同定する目的で、ナトリウムチャンネルの機能を調節するように定められた薬剤についてのスクリーニングアッセイをセットアップするために、SCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子の特異的対立遺伝子、あるいはそれと連鎖不均衡を示すそれらの変異体、同等物、またはミューテーションを使用する方法であって、
前記SCN1A、SCN2AまたはSCN3A遺伝子が:
a)配列番号1−2、5−32のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
b)配列番号33−34、37−64のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
c)配列番号65−66、69−98のヌクレオチド配列またはその機能的断片;
d)配列番号3または4のSCN1Aナトリウムチャンネルタンパク質をコードするヌクレオチド配列またはその機能的断片;
e)配列番号35または36のSCN2Aナトリウムチャンネルタンパク質をコードするヌクレオチド配列またはその機能的断片;
f)配列番号67または68のSCN3Aナトリウムチャンネルタンパク質をコードするヌクレオチド配列またはその機能的断片;
から選択される方法。 - 前記ヌクレオチド配列またはその機能的断片の少なくとも1つが:
(a)SCN1Aタンパク質をコードするSCN1AヌクレオチドにおけるGlu1238Aspのミューテーション;
(b)SCN1Aタンパク質をコードするSCN1AヌクレオチドにおけるSer1773Tyrのミューテーション;
(c)SCN1Aタンパク質をコードするSCN1AヌクレオチドにおけるAsp188Valのミューテーション;
(d)SCN2Aタンパク質をコードするSCN2AヌクレオチドにおけるLys908Argのミューテーション;
(e)SCN2Aタンパク質をコードするSCN2AヌクレオチドにおけるLeu768Valのミューテーション;
(f)SCN3Aタンパク質をコードするSCN3AヌクレオチドにおけるAsn43DELのミューテーション;
(g)SCN3Aタンパク質をコードするSCN3AヌクレオチドにおけるVal1035Ileのミューテーション;
からなる群から選択されるてんかんと関連するミューテーションを含む請求項26に記載の方法。 - (a)配列番号189−192から選択されるポリヌクレオチド配列;
(b)配列番号1−2から選択されるポリヌクレオチド配列;
(c)配列番号5−32から選択されるポリヌクレオチド配列;
(d)配列番号3または4のアミノ酸配列を含むSCN1Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;
(e) (a),(b),(c),または(d)におけるSCN1Aポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のいずれかに完全に相補的なヌクレオチド配列;
(f) (a),(b),(c),(d)または(e)のいずれかのヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列;
(g)5×SSC、5×デンハルト溶液、1% SDS、及び100μg/ml変性キャリアーDNAを含む溶液における、65℃で6−16時間に亘るハイブリダイゼーションを含む高度に厳密性を有する条件において、(a),(b),(c),(d),(e)または(f)のヌクレオチド配列のいずれかにハイブリダイズするヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含むSCN1Aナトリウムチャンネルのアルファサブユニットまたはその断片をコードする精製ヒトヌクレオチド分子。 - (a)配列番号307−309から選択されるポリヌクレオチド配列;
(b)配列番号33−34から選択されるポリヌクレオチド配列;
(c)配列番号37−64から選択されるポリヌクレオチド配列;
(d)配列番号35または36のアミノ酸配列を含むSCN2Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;
(e) (a),(b),(c),または(d)におけるSCN2Aポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のいずれかに完全に相補的なヌクレオチド配列;
(f) (a),(b),(c),(d)または(e)のいずれかのヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列;
(g)5×SSC、5×デンハルト溶液、1% SDS、及び100μg/ml変性キャリアーDNAを含む溶液における、65℃で6−16時間に亘るハイブリダイゼーションを含む高度に厳密性を有する条件において、(a),(b),(c),(d),(e)または(f)のヌクレオチド配列のいずれかにハイブリダイズするヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含むSCN2Aナトリウムチャンネルのアルファサブユニットまたはその断片をコードする精製ヒトヌクレオチド分子。 - (a)配列番号400−408から選択されるポリヌクレオチド配列;
(b)配列番号65−66から選択されるポリヌクレオチド配列;
(c)配列番号69−98から選択されるポリヌクレオチド配列;
(d)配列番号67または68のアミノ酸配列を含むSCN3Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;
(e) (a),(b),(c),または(d)におけるSCN3Aポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のいずれかに完全に相補的なヌクレオチド配列;
(f) (a),(b),(c),(d)または(e)のいずれかのヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列;
(g)5×SSC、5×デンハルト溶液、1% SDS、及び100μg/ml変性キャリアーDNAを含む溶液における、65℃で6−16時間に亘るハイブリダイゼーションを含む高度に厳密性を有する条件において、(a),(b),(c),(d),(e)または(f)のヌクレオチド配列のいずれかにハイブリダイズするヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含むSCN3Aナトリウムチャンネルのアルファサブユニットまたはその断片をコードする精製ヒトヌクレオチド分子。 - 単離された請求項28から30のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子を含む組換えベクター。
- 請求項31に記載のベクターを含有する細胞。
- 前記SCN1A遺伝子が:
a)配列番号1の828位におけるミューテーション;
b)配列番号1の3978位におけるミューテーション;
c)配列番号1の5581位におけるミューテーション;
d)a)−c)のいずれかの組合せ;
を含む、請求項1から11、26、若しくは27のいずれか一項に記載の方法、請求項12に記載のキット、または請求項28に記載の精製ヒトヌクレオチド分子。 - 前記828位におけるミューテーションがAからTへの置換である請求項33に記載の方法、キット、または精製ヒトヌクレオチド分子。
- 前記3978位におけるミューテーションがAからCへの置換である請求項33に記載の方法、キット、または精製ヒトヌクレオチド分子。
- 前記5581位におけるミューテーションがCからAへの置換である請求項33に記載の方法、キット、または精製ヒトヌクレオチド分子。
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