JP2007153803A - Method for producing substituted adamantyl ethanol - Google Patents
Method for producing substituted adamantyl ethanol Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007153803A JP2007153803A JP2005350960A JP2005350960A JP2007153803A JP 2007153803 A JP2007153803 A JP 2007153803A JP 2005350960 A JP2005350960 A JP 2005350960A JP 2005350960 A JP2005350960 A JP 2005350960A JP 2007153803 A JP2007153803 A JP 2007153803A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- represented
- substituted
- substituted adamantyl
- sulfuric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YALBLVPSPRKDJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanol Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(C(O)C)C3 YALBLVPSPRKDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 24
- -1 adamantyl acetate Chemical compound 0.000 claims abstract description 97
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 11
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000007599 discharging Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 abstract description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- MZIVXJGBKLZCKF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-adamantyl)acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)OC)C3 MZIVXJGBKLZCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(O)C3 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Br)C3 VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPSWXOHTKYJSJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsulfanylethylsulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SCCSC(C)(C)C HPSWXOHTKYJSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQURGBJSSSGAU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC=O)C3 BLQURGBJSSSGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKGKNFYMUXHDCV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(carboxymethyl)-2-adamantyl]acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(CC(=O)O)C2(CC(O)=O)C3 HKGKNFYMUXHDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- NYDGUAAQLKCFQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-adamantyl)acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)OCC)C3 NYDGUAAQLKCFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VRNVXCKIMHTRPA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethyl-1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC2(C)CC1(C(O)C)C3 VRNVXCKIMHTRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTVREZUMXBLOG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-1-adamantyl)ethanol Chemical compound CC12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)C(C)O XJTVREZUMXBLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLRDAOEBRPIGT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)C)C3 ZYLRDAOEBRPIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXAYGTASSPYUJB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(C)CC2(Br)C3 MXAYGTASSPYUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDRFQZLDWZHPX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(Cl)C3 PXDRFQZLDWZHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELGGAYSSWHCNG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyladamantane Chemical compound CC12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)Cl OELGGAYSSWHCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Cl)C3 OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZSFWHOSHAKMN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4',5-Pentachlorobiphenyl Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl SXZSFWHOSHAKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)Cl)C3 HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOXJVUIQUYDDI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(CC(O)=O)C3 FUOXJVUIQUYDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLXPVDCGYHEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-1-adamantyl)acetyl bromide Chemical compound CC12CC3CC(C1)(CC(C3)(C2)CC(=O)Br)C OJLXPVDCGYHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIASGIUDXARLDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(C)CC2(CC(O)=O)C3 OIASGIUDXARLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- GWJUQQKLUYCIIH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(1-adamantyl)propanedioate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C3 GWJUQQKLUYCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 238000001312 dry etching Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、置換アダマンチルエタノールを高収率、高純度で得る製造方法に関する。 The present invention relates to a production method for obtaining substituted adamantylethanol with high yield and high purity.
アダマンタンは、シクロヘキサン環が４個、カゴ形に縮合した構造を有し、対称性が高く、安定な化合物であり、その誘導体は、特異な機能を示すことから、医薬品原料や高機能性工業材料の原料等として有用であることが知られている。例えば光学特性や耐熱性等を有することから、光ディスク基板、光ファイバーあるいはレンズ等に用いることが試みられている（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。
また、アダマンチルエステル類を、その酸感応性、ドライエッチング耐性、紫外線透過性等を利用して、フォトレジスト用樹脂原料として使用することが試みられている（例えば、特許文献３参照）。
近年、それらの誘導体のうち置換アダマンチルエタノール由来の構造を有する医薬品が、自己免疫性疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害物質となりうることが見出され、原料としての置換アダマンチルエタノールの重要性が高まってきている（例えば、特許文献４参照）。
従来より、一部医薬品向け原料として置換アダマンチルエタノールの需要があり（例えば、特許文献５参照）、その製造方法が種々検討されてきた。
Adamantane has a structure in which four cyclohexane rings are condensed into a cage shape, is a highly symmetric and stable compound, and its derivative exhibits a unique function. It is known that it is useful as a raw material for these. For example, since it has optical characteristics, heat resistance, and the like, attempts have been made to use it for optical disk substrates, optical fibers, lenses, and the like (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
In addition, attempts have been made to use adamantyl esters as a resin material for photoresists by utilizing their acid sensitivity, dry etching resistance, ultraviolet transmittance, and the like (see, for example, Patent Document 3).
In recent years, it has been found that a pharmaceutical having a structure derived from substituted adamantylethanol among these derivatives can be a TNF-α production inhibitor useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases, and the importance of substituted adamantylethanol as a raw material is important. (See, for example, Patent Document 4).
Conventionally, there has been a demand for substituted adamantylethanol as a raw material for some pharmaceuticals (see, for example, Patent Document 5), and various methods for producing the same have been studied.
置換アダマンチルエタノールのうち、１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、一般的に、１−アダマンチル酢酸又は１−アダマンチルアセトアルデヒドを一旦合成し、それらを還元する方法が知られている。
１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、１−ブロモアダマンタンと塩化ビニリデンを三フッ化ホウ素の存在下、濃硫酸中で反応させる方法が報告されている（特許文献６参照）。
１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、１−アダマンタノールとマロン酸ジエチルエステルを三フッ化ホウ素の存在下、ｎ−ヘキサン中で反応させ、１−アダマンチルマロン酸ジエチルエステルを合成した後、これをアルカリで分解して得た１−アダマンチル酢酸を水素化アルミニウムリチウムで還元する方法が報告されている（例えば、特許文献７参照）。
これらの方法は、いずれも三フッ化ホウ素を使用しており、フッ素含有廃液を処理するために特別な設備が必要となり、コストアップとなる欠点がある。
また、１−アダマンチルアセトアルデヒドの製造方法としては、上記の塩化ビニリデンの代わりにアセチレンを使用する方法がある（例えば、非特許文献１参照）。しかし、アセチレンは危険性が高い高圧ガスであり、使用に際しては特別な設備が必要となり、一般的な工業的製法とは言いがたい。
また、１−アダマンチル酢酸の還元は、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用するか、又は２０ＭＰａ程度の高圧で接触水添する必要がある。しかし、水素化アルミニウムリチウムは反応時の発熱量が大きいためスケールアップが困難であり、アルミ廃液が発生するという問題がある。接触水添においては、特別な高圧反応器を使用する必要があり、いずれの方法もコスト面で不利である。
さらに、１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、アダマンタンと塩化ビニリデンを、シクロヘキサン及びｔ−ブタノールの存在下、硫酸中で反応させて、１−アダマンチル酢酸を得る方法が報告されている（例えば、特許文献８参照）。
Among substituted adamantylethanols, generally known methods for producing 1-adamantylethanol include once synthesizing 1-adamantylacetic acid or 1-adamantylacetaldehyde and reducing them.
As a method for producing 1-adamantyl acetic acid, a method in which 1-bromoadamantane and vinylidene chloride are reacted in concentrated sulfuric acid in the presence of boron trifluoride has been reported (see Patent Document 6).
As a method for producing 1-adamantylethanol, 1-adamantanol and malonic acid diethyl ester are reacted in n-hexane in the presence of boron trifluoride to synthesize 1-adamantylmalonic acid diethyl ester, A method of reducing 1-adamantyl acetic acid obtained by decomposition with an alkali with lithium aluminum hydride has been reported (for example, see Patent Document 7).
All of these methods use boron trifluoride, which requires a special facility for treating the fluorine-containing waste liquid, and has the disadvantage of increasing costs.
Moreover, as a manufacturing method of 1-adamantyl acetaldehyde, there exists a method of using acetylene instead of said vinylidene chloride (for example, refer nonpatent literature 1). However, acetylene is a high-risk high-pressure gas, and special equipment is required for use, and it is difficult to say that it is a general industrial production method.
The reduction of 1-adamantyl acetic acid requires the use of lithium aluminum hydride as a reducing agent or contact hydrogenation at a high pressure of about 20 MPa. However, since lithium aluminum hydride generates a large amount of heat during the reaction, it is difficult to scale up and aluminum waste liquid is generated. In the catalytic hydrogenation, it is necessary to use a special high-pressure reactor, and any method is disadvantageous in terms of cost.
Furthermore, as a method for producing 1-adamantyl acetic acid, a method has been reported in which adamantane and vinylidene chloride are reacted in sulfuric acid in the presence of cyclohexane and t-butanol to obtain 1-adamantyl acetic acid (for example, patents). Reference 8).
本発明は、このような状況下、フッ素含有廃液を排出する三フッ化ホウ素等の触媒を使用せず、更には、反応操作及び反応制御が容易な還元剤を使用する置換アダマンチルエタノールの製造方法を提供することを目的とするものである。 Under such circumstances, the present invention does not use a catalyst such as boron trifluoride that discharges fluorine-containing waste liquid, and further uses a reducing agent that is easy to perform reaction control and reaction control. Is intended to provide.
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を原料として、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、（I）一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルを得る工程、又は（II）一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸を経由して、一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを得る工程を経て、得られた化合物を還元剤と反応させる方法により、本発明の目的が達成できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明は下記の通りである。
１．以下の工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むことを特徴とする一般式（１）
As a result of intensive studies, the inventors of the present invention used an adamantane compound represented by the general formula (2) as a raw material, reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and then represented by (I) the general formula (4). Through the step of obtaining a substituted adamantyl acetic acid ester represented by the general formula (7) via the step of obtaining the substituted adamantyl acetic acid ester or (II) the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5), It has been found that the object of the present invention can be achieved by a method of reacting the obtained compound with a reducing agent. The present invention has been completed based on such findings.
That is, the present invention is as follows.
1. General formula (1) characterized by including the following steps (A) and (B)
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基、ｎは０〜１５の整数を示す。）
で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法。
（Ａ）一般式（２）
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 15)
The manufacturing method of substituted adamantylethanol represented by these.
(A) General formula (2)
（式中、Ｒ1及びｎは前記に同じであり、Ｘ1は水酸基又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を一般式（３）
(In the formula, R 1 and n are the same as defined above, and X 1 represents a hydroxyl group or a halogen atom.)
Is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and the resulting reaction solution is represented by the general formula (3).
（式中、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で表されるアルコールと反応させて、一般式（４）
(In the formula, R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.)
Is reacted with an alcohol represented by the general formula (4)
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは前記に同じである。）
で表される置換アダマンチル酢酸エステルを得る工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた置換アダマンチル酢酸エステルを、還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程、
２．前記工程（Ａ）の硫酸の濃度が８３〜９６質量％であり、反応温度が−１０〜５０℃である上記１に記載の一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法、
３．以下の工程（Ｃ）及び（Ｄ）を含むことを特徴とする一般式（１）
(Wherein R 1 , R 2 and n are the same as above).
A step of obtaining a substituted adamantyl acetate represented by:
(B) a step of reacting the substituted adamantyl acetate obtained in step (A) with a reducing agent to obtain a substituted adamantylethanol represented by the general formula (1);
2. The method for producing a substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) according to the above 1, wherein the concentration of sulfuric acid in the step (A) is 83 to 96 mass% and the reaction temperature is -10 to 50 ° C,
3. General formula (1) characterized by including the following steps (C) and (D)
（式中、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基、ｎは０〜１５の整数を示す。）
で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法、
（Ｃ）一般式（２）
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 15)
A method for producing a substituted adamantylethanol represented by:
(C) General formula (2)
（式中、Ｒ1及びｎは前記に同じであり、Ｘ1は水酸基又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を水と反応させて、一般式（５）
(In the formula, R 1 and n are the same as defined above, and X 1 represents a hydroxyl group or a halogen atom.)
Is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and the resulting reaction solution is reacted with water to give a general formula (5)
（式中、Ｒ1及びｎは前記に同じである。）
で表される置換アダマンチル酢酸を得る工程、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた置換アダマンチル酢酸に、一般式（６）
(In the formula, R 1 and n are the same as above.)
Obtaining a substituted adamantylacetic acid represented by:
(D) The substituted adamantyl acetic acid obtained in step (C) is added to the general formula (6)
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を示す。）
で表されるハロゲン化チオニルを反応させて、一般式（７）
(In the formula, X 2 represents a halogen atom.)
Is reacted with thionyl halide represented by the general formula (7)
（式中、Ｒ1、Ｘ2及びｎは前記に同じである。）
で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを得た後、得られた置換アダマンチル酢酸ハライドを還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程、
４．前記工程（Ｃ）の硫酸の濃度が８３〜９６質量％であり、反応温度が−１０〜４０℃である上記３に記載の一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法、
５．前記工程（Ｃ）で得られた一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸を、晶析により精製する上記３又は４に記載の一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法。
(Wherein R 1 , X 2 and n are the same as above).
After obtaining the substituted adamantyl acetic acid halide represented by the following, the obtained substituted adamantyl acetic acid halide is reacted with a reducing agent to obtain the substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1),
4). The method for producing a substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) as described in 3 above, wherein the sulfuric acid concentration in the step (C) is 83 to 96% by mass and the reaction temperature is −10 to 40 ° C.,
5. The manufacturing method of substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1) according to the above 3 or 4, wherein the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) obtained in the step (C) is purified by crystallization. .
本発明によれば、フッ素含有廃液を排出する三フッ化ホウ素等の触媒を使用せずに、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステル、又は一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを得ることができ、さらに、これらの化合物を還元することにより、容易に高純度の置換アダマンチルエタノールを高収率で得ることができる。
また、還元剤として、アルミニウム原子を含まない還元剤を使用した場合には、アルミ廃液を排出せず、さらに、反応操作及び反応制御が一層容易となり、高純度の置換アダマンチルエタノールを高収率で得ることができる。
According to the present invention, the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) or the substitution represented by the general formula (7) is used without using a catalyst such as boron trifluoride that discharges the fluorine-containing waste liquid. An adamantyl acetic acid halide can be obtained, and further, by reducing these compounds, highly pure substituted adamantyl ethanol can be easily obtained in a high yield.
In addition, when a reducing agent containing no aluminum atom is used as the reducing agent, the aluminum waste liquid is not discharged, and the reaction operation and reaction control are further facilitated, and high-purity substituted adamantylethanol is obtained in a high yield. Obtainable.
以下に、本発明の製造方法について詳細に説明する。
本発明の置換アダマンチルエタノール化合物の製造方法は２つあり、本発明１は、工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む製造方法であり、本発明２は、工程（Ｃ）及び（Ｄ）を含む製造方法である。
Below, the manufacturing method of this invention is demonstrated in detail.
There are two production methods of the substituted adamantylethanol compound of the present invention, the present invention 1 is a production method including the steps (A) and (B), and the present invention 2 includes the steps (C) and (D). It is a manufacturing method.
まず、本発明１について説明する。
本発明１により生成する一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールにおいて、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基、ｎは０〜１５の整数である。
炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状、分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基又は各種オクチル基等が挙げられる。ｎは０〜２の場合が好ましく、０の場合が特に好ましい。ｎが複数の場合、Ｒ1は同一でもよいし、異なっていてもよい。
上記一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールとしては、１−アダマンチルエタノール、３−メチル−１−アダマンチルエタノール、３，５−ジメチル−１−アダマンチルエタノール等が挙げられ、１−アダマンチルエタノールが好ましい。
本発明１で使用する一般式（２）で表されるアダマンタン化合物において、Ｘ1は水酸基又はハロゲン原子であり、Ｒ1、ｎは、上述した一般式（１）における説明と同じである。
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
上記一般式（２）で表されるアダマンタン化合物としては、１−アダマンタノール、１−クロロアダマンタン、１−ブロモアダマンタン、３，５−ジメチル−１−クロロアダマンタン、３，５−ジメチル−１−ブロモアダマンタン、３−メチル−１−クロロアダマンタン、３−メチル−１−ブロモアダマンタン等が挙げられ、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタンが好ましい。
本発明１で使用する一般式（３）で表されるアルコールにおいて、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基である。
炭素数１〜３のアルキル基としては、直鎖状、分岐状いずれでもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基である。
上記一般式（３）で表されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等が挙げられ、メタノール、エタノールが好ましい。
本発明１により中間生成物として生成する一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、上述した一般式（１）又は（３）における説明と同じである。
上記一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルとしては、１−アダマンチル酢酸メチル、１−アダマンチル酢酸エチル、１−アダマンチル酢酸ｎ−プロピル、１−アダマンチル酢酸ｉ−プロピル等が挙げられ、１−アダマンチル酢酸メチル、１−アダマンチル酢酸エチルが好ましい。
本発明１で使用するハロゲン化ビニリデンとしては、塩化ビニリデン、臭化ビニリデン等が挙げられ、塩化ビニリデンが好ましい。
First, the present invention 1 will be described.
In the substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) produced according to the present invention 1, R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and n is an integer of 0 to 15.
The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms may be linear or branched, and specifically includes a methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group. Group, sec-butyl group, tert-butyl group, various pentyl groups, various hexyl groups, various heptyl groups or various octyl groups. n is preferably 0 to 2, particularly preferably 0. When n is plural, R 1 may be the same or different.
Examples of the substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) include 1-adamantylethanol, 3-methyl-1-adamantylethanol, 3,5-dimethyl-1-adamantylethanol, and the like. preferable.
In the adamantane compound represented by the general formula (2) used in the present invention 1, X 1 is a hydroxyl group or a halogen atom, and R 1 and n are the same as described in the general formula (1).
Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom is preferable.
Examples of the adamantane compound represented by the general formula (2) include 1-adamantanol, 1-chloroadamantane, 1-bromoadamantane, 3,5-dimethyl-1-chloroadamantane, and 3,5-dimethyl-1-bromo. Examples thereof include adamantane, 3-methyl-1-chloroadamantane, 3-methyl-1-bromoadamantane and the like, and 1-adamantanol and 1-bromoadamantane are preferable.
In the alcohol represented by the general formula (3) used in the present invention 1, R 2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group, preferably a methyl group and an ethyl group. is there.
Examples of the alcohol represented by the general formula (3) include methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and the like, and methanol and ethanol are preferable.
In the substituted adamantyl acetate ester represented by the general formula (4) produced as an intermediate product according to the present invention 1, R 1 , R 2 and n are the same as those in the general formula (1) or (3) described above. is there.
Examples of the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) include methyl 1-adamantyl acetate, ethyl 1-adamantyl acetate, n-propyl 1-adamantyl acetate, and 1-adamantyl acetate i-propyl. -Methyl adamantyl acetate and ethyl 1-adamantyl acetate are preferred.
Examples of the vinylidene halide used in the present invention 1 include vinylidene chloride and vinylidene bromide, and vinylidene chloride is preferable.
［工程（Ａ）］
工程（Ａ）は、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中で、ハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を一般式（３）で表されるアルコールと反応させて、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルを得る工程である。
[Step (A)]
In the step (A), the adamantane compound represented by the general formula (2) is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and then the resulting reaction solution is reacted with the alcohol represented by the general formula (3). And obtaining a substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4).
上記硫酸の濃度は、通常８３〜９６質量％の範囲であり、この範囲内であれば、アダマンタンジ酢酸等の不純物の生成量が少なく、反応転化率が向上する。硫酸の濃度としては、好ましくは８５〜９３質量％である。
硫酸は、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常３〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、好ましい反応速度が得られ、副生成物の濃度上昇を抑えることができる。硫酸の使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
The concentration of the sulfuric acid is usually in the range of 83 to 96% by mass. Within this range, the amount of impurities such as adamantanediacetic acid produced is small, and the reaction conversion rate is improved. The concentration of sulfuric acid is preferably 85 to 93% by mass.
Sulfuric acid is usually used in an amount of 3 to 20 times the molar amount of the adamantane compound represented by the general formula (2). Within this range, a preferable reaction rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products can be suppressed. The amount of sulfuric acid used is preferably in the range of 5 to 15 times mol.
本工程において、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸溶液の調製方法としては、特に制限はないが、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を、通常−１０〜５０℃の範囲に保った硫酸中に添加し、攪拌しながら溶解又は懸濁させるのが好ましい。上記の温度としては、好ましくは０〜３０℃の範囲、より好ましくは０〜１０℃の範囲である。本工程において、溶媒は特に使用する必要はないが、使用することもできる。溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。 In this step, the method for preparing the sulfuric acid solution containing the adamantane compound represented by the general formula (2) is not particularly limited. It is preferable to add it in sulfuric acid kept in the range of and to dissolve or suspend it with stirring. As said temperature, Preferably it is the range of 0-30 degreeC, More preferably, it is the range of 0-10 degreeC. In this step, it is not necessary to use a solvent, but it can also be used. Examples of the solvent include hydrocarbons such as n-hexane, heptane, and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane.
ハロゲン化ビニリデンの反応方法としては、特に制限はないが、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸混合溶液中に添加し、反応させる方法が好ましい。
上記ハロゲン化ビニリデンは、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常２〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、高い反応転化率が得られ、副生成物濃度の上昇を抑えることができる。ハロゲン化ビニリデンの使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
反応温度は、通常−１０〜５０℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは０〜３０℃の範囲であり、より好ましくは０〜２５℃の範囲である。
反応時間としては、ハロゲン化ビニリデンを添加後、通常１〜５時間である。
Although there is no restriction | limiting in particular as a reaction method of vinylidene halide, The method of adding and reacting in the sulfuric acid mixed solution containing the adamantane compound represented by General formula (2) is preferable.
The said vinylidene halide is normally used in 2-20 times mole with respect to the adamantane compound represented by General formula (2). Within this range, a high reaction conversion rate can be obtained, and an increase in by-product concentration can be suppressed. The amount of vinylidene halide used is preferably in the range of 5 to 15 moles.
The reaction temperature is usually in the range of -10 to 50 ° C. Within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease. As reaction temperature, Preferably it is the range of 0-30 degreeC, More preferably, it is the range of 0-25 degreeC.
The reaction time is usually 1 to 5 hours after adding vinylidene halide.
一般式（３）で表されるアルコールの反応方法としては、特に制限はないが、上記で得られた反応液をアルコール溶液中に添加し、反応させる方法が好ましい。
上記一般式（３）で表されるアルコールは、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して通常２〜２０質量部の範囲で使用する。この範囲内であれば、ほぼ定量的に一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルが生成する。一般式（３）で表されるアルコールの使用量としては、好ましくは一般式（２）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して５〜１５質量部の範囲である。
反応温度は、通常−１０〜５０℃の範囲である。この範囲内であれば、収率及び選択率の面で最適である。反応温度としては、好ましくは０〜３０℃の範囲であり、より好ましくは、０〜２０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．５〜３時間である。
The method for reacting the alcohol represented by the general formula (3) is not particularly limited, but a method in which the reaction solution obtained above is added to the alcohol solution and reacted is preferable.
The alcohol represented by the general formula (3) is usually used in the range of 2 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of the adamantane compound represented by the general formula (2). Within this range, the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) is produced almost quantitatively. The amount of the alcohol represented by the general formula (3) is preferably in the range of 5 to 15 parts by mass with respect to 1 part by mass of the adamantane compound represented by the general formula (2).
The reaction temperature is usually in the range of -10 to 50 ° C. Within this range, it is optimal in terms of yield and selectivity. As reaction temperature, Preferably it is the range of 0-30 degreeC, More preferably, it is the range of 0-20 degreeC.
The reaction time is usually 0.5 to 3 hours.
上記で得られた反応液から、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルを単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、一般式（３）で表されるアルコールとの反応終了後、得られた反応液を不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させた後、溶媒を留去し一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルの粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等を単独又は混合して使用することができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a method of isolating substituted adamantyl acetate represented by General formula (4) from the reaction liquid obtained above, The following methods are mentioned. For example, after completion of the reaction with the alcohol represented by the general formula (3), the obtained reaction solution is extracted with an inert solvent, and then this extract is washed with a basic aqueous solution such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, After drying with a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off to obtain a crude product of a substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4). As the inert solvent, ethyl acetate, toluene, n-hexane, heptane and the like can be used alone or in combination.
この粗生成物の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルが固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等を単独又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルの溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すれば良い。
一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルの粗生成物は、精製せずに、次の還元反応に使用しても良いし、精製した後に還元反応に使用しても良い。
Examples of the purification method of the crude product include sublimation, crystallization, column separation, and the like, which can be selected depending on the properties of the product and the type of impurities. The substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) When is a solid, crystallization is preferred as an industrial purification method.
As the crystallization solvent, various solvents can be used. Preferably, water, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane and the like can be used alone or in combination.
As the crystallization temperature, an optimum condition may be selected depending on the solubility of the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) in the solvent.
The crude product of the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) may be used for the next reduction reaction without purification, or may be used for the reduction reaction after purification.
［工程（Ｂ）］
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で得られた一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルを、還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程である。
[Step (B)]
In the step (B), the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4) obtained in the step (A) is reacted with a reducing agent to obtain the substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1). It is a process.
上記還元剤としては、一般的なものを使用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−Ｒ）3（Ｒはアルキル基）、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられる。
アルミ廃液を排出しないという観点から、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられ、より好ましくは、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体である。
還元剤は、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルに対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。
上記還元剤は、ルイス酸とともに使用することができる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）等が挙げられる。フッ素含有廃液やアルミ廃液を排出しない製造方法の観点から、塩化チタン（IV）が好ましく、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステルに対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。
本工程において、溶媒として、一般的な有機溶媒を使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。有機溶媒の使用量としては、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステル１質量部に対して、通常３〜２０質量部の範囲、好ましくは５〜１０質量部の範囲である。
反応温度は、通常０〜５０℃の範囲である。この範囲内であれば、好適な収率で目的物が得られる。反応温度としては、好ましくは０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲である。
反応圧力は、通常絶対圧力で０．０１〜１０Ｍｐａの範囲が採用される。この範囲内であれば、特別な耐圧の装置が必要ではなく、経済的である。反応圧力としては、好ましくは常圧〜１ＭＰａである。
反応時間は、通常１〜５時間の範囲である。
A general thing can be used as said reducing agent. For example, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, LiAlH (O—R) 3 (R is an alkyl group), diborane, borane / tetrahydrofuran (THF) complex, Borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex, borane / t-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, Examples thereof include borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane / triphenylphosphine complex and the like.
From the viewpoint of not discharging the aluminum waste liquid, preferably sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, diborane, borane / tetrahydrofuran complex, borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex, borane / T-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane More preferred are borane / tetrahydrofuran complex, borane / t-butylamine complex, borane / dimethylamine complex, borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trif. Is nil phosphine complex.
A reducing agent is used in the range of 1-10 times mole normally with respect to the substituted adamantyl acetate represented by General formula (4), Preferably it is the range of 1-5 times mole.
The reducing agent can be used with a Lewis acid. Examples of the Lewis acid include boron trifluoride, aluminum chloride, titanium chloride (IV), and the like. Titanium (IV) chloride is preferable from the viewpoint of a production method that does not discharge fluorine-containing waste liquid or aluminum waste liquid, and is usually in the range of 1 to 10 moles compared to the substituted adamantyl acetate represented by the general formula (4), preferably Is used in the range of 1 to 5 moles.
In this step, a general organic solvent can be used as the solvent. For example, hydrocarbons such as n-hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid Examples include aprotic solvents such as triamide, dimethylformamide, and sulfolane. Preferred are tetrahydrofuran, n-hexane, heptane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether. As the usage-amount of an organic solvent, it is the range of 3-20 mass parts normally with respect to 1 mass part of substituted adamantyl acetate represented by General formula (4), Preferably it is the range of 5-10 mass parts.
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C. Within this range, the desired product can be obtained with a suitable yield. As reaction temperature, Preferably it is the range of 0-40 degreeC, More preferably, it is the range of 0-30 degreeC.
As the reaction pressure, a range of 0.01 to 10 MPa is usually adopted as an absolute pressure. If it is in this range, a device having a special withstand voltage is not necessary and economical. The reaction pressure is preferably normal pressure to 1 MPa.
The reaction time is usually in the range of 1 to 5 hours.
得られた反応液から一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液と水と混合、攪拌した後、不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を飽和食塩水等の水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させた後、溶媒を留去し、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールの粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等を単独又は混合して使用することができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a method of isolating substituted adamantylethanol represented by General formula (1) from the obtained reaction liquid, The following method is mentioned. For example, after completion of the reaction, the resulting reaction solution and water are mixed and stirred, and then extracted with an inert solvent. The extract is then washed with an aqueous solution such as saturated saline, and a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent is distilled off to obtain a crude product of substituted adamantylethanol represented by the general formula (1). As the inert solvent, ethyl acetate, toluene, n-hexane, heptane and the like can be used alone or in combination.
この粗生成物の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールが固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。
晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近で冷却して晶析させる方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を晶析させる方法等が挙げられる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等を単独又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールの溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すれば良い。
Examples of the purification method of the crude product include sublimation, crystallization, column separation, and the like, which can be selected depending on the properties of the product and the type of impurities. The substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) is In the case of a solid, crystallization is preferable as an industrial purification method.
The crystallization method is not particularly limited, but for example, a method in which a crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled near 0 ° C. for crystallization, or easy Examples include a method in which a minimum amount of a soluble solvent is added to dissolve a crude product, and then a low-solubility solvent is gradually added to crystallize crystals.
Various crystallization solvents can be used, but water, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane and the like can be preferably used alone or in combination.
The optimum crystallization temperature may be selected depending on the solubility of the substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) in the solvent.
次に、本発明２について説明する。
本発明２により生成する一般式（１）で表される１−アダマンチルエタノール、並びに本発明２で使用する一般式（２）で表されるアダマンタン化合物、及びハロゲン化ビニリデンは、本発明１で述べた通りである。
本発明２で中間生成物として生成する一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸において、Ｒ1、ｎは、上述した一般式（１）における説明と同じである。
上記一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸としては、１−アダマンチル酢酸、３−メチル−１−アダマンチル酢酸、３,５−ジメチル−１−アダマンチル酢酸等が挙げられ、１−アダマンチル酢酸が好ましい。
本発明２で使用する一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルにおいて、Ｒ2はハロゲン原子である。
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、塩素原子が好ましい。
上記一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルとしては、塩化チオニル、臭化チオニル等が挙げられ、塩化チオニルが好ましい。
本発明２で中間生成物として生成する一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、上述した一般式（１）又は（６）における説明と同じである。
上記一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドとしては、１−アダマンチル酢酸クロライド、１−アダマンチル酢酸ブロマイド、３−メチル−１−アダマンチル酢酸クロライド、３−メチル−１−アダマンチル酢酸ブロマイド、３，５−ジメチル−１−アダマンチル酢酸クロライド、３，５−ジメチル−１−アダマンチル酢酸ブロマイド等が挙げられ、１−アダマンチル酢酸クロライドが好ましい。
Next, the present invention 2 will be described.
The 1-adamantylethanol represented by the general formula (1) produced by the present invention 2, the adamantane compound represented by the general formula (2) and the vinylidene halide used in the present invention 2, are described in the present invention 1. That's right.
In the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) generated as an intermediate product in the present invention 2, R 1 and n are the same as described in the general formula (1).
Examples of the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) include 1-adamantyl acetic acid, 3-methyl-1-adamantyl acetic acid, 3,5-dimethyl-1-adamantyl acetic acid, and the like. preferable.
In the thionyl halide represented by the general formula (6) used in the present invention 2, R 2 is a halogen atom.
As a halogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc. are mentioned, A chlorine atom is preferable.
Examples of the thionyl halide represented by the general formula (6) include thionyl chloride and thionyl bromide, and thionyl chloride is preferable.
In the substituted adamantyl acetic acid halide represented by the general formula (7) generated as an intermediate product in the present invention 2, R 1 , R 2 and n are the same as those described in the general formula (1) or (6). is there.
Examples of the substituted adamantyl acetate halide represented by the general formula (7) include 1-adamantyl acetate chloride, 1-adamantyl acetate bromide, 3-methyl-1-adamantyl acetate chloride, 3-methyl-1-adamantyl acetate bromide, 3 1,5-dimethyl-1-adamantyl acetic acid chloride, 3,5-dimethyl-1-adamantyl acetic acid bromide, etc., and 1-adamantyl acetic acid chloride is preferable.
［工程（Ｃ）］
工程（Ｃ）は、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を水と反応させて、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸を得る工程である。
[Step (C)]
In the step (C), the adamantane compound represented by the general formula (2) is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and the resulting reaction solution is reacted with water to represent the general formula (5). To obtain substituted adamantyl acetic acid.
上記硫酸の濃度は、通常８３〜９６質量％の範囲であり、この範囲内であれば、アダマンタンジ酢酸等の不純物の生成量が少なく、反応転化率が向上する。硫酸の濃度としては、好ましくは８５〜９３質量％である。
硫酸は、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常３〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、好ましい反応速度が得られ、副生成物の濃度上昇を抑えることができる。硫酸の使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
The concentration of the sulfuric acid is usually in the range of 83 to 96% by mass. Within this range, the amount of impurities such as adamantanediacetic acid produced is small, and the reaction conversion rate is improved. The concentration of sulfuric acid is preferably 85 to 93% by mass.
Sulfuric acid is usually used in an amount of 3 to 20 times the molar amount of the adamantane compound represented by the general formula (2). Within this range, a preferable reaction rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products can be suppressed. The amount of sulfuric acid used is preferably in the range of 5 to 15 times mol.
本工程において、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸溶液の調製方法としては、特に制限はないが、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を、通常−１０〜４０℃の範囲に保った硫酸中に添加し、攪拌しながら溶解又は懸濁させるのが好ましい。上記の温度としては、好ましくは０〜２０℃の範囲、より好ましくは０〜１０℃の範囲である。本工程において、溶媒は特に使用する必要はないが、使用することもできる。溶媒としては、ｎ−ヘキサン、へプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。 In this step, the preparation method of the sulfuric acid solution containing the adamantane compound represented by the general formula (2) is not particularly limited, but the adamantane compound represented by the general formula (2) is usually −10 to 40 ° C. It is preferable to add it in sulfuric acid kept in the range of and to dissolve or suspend it with stirring. As said temperature, Preferably it is the range of 0-20 degreeC, More preferably, it is the range of 0-10 degreeC. In this step, it is not necessary to use a solvent, but it can also be used. Examples of the solvent include hydrocarbons such as n-hexane, heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dioxane.
ハロゲン化ビニリデンの反応方法としては、特に制限はないが、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸混合溶液中に添加し、反応させる方法が好ましい。
上記ハロゲン化ビニリデンは、一般式（２）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常２〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、高い反応転化率が得られ、副生成物濃度の上昇を抑えることができる。ハロゲン化ビニリデンの使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
反応温度は、通常−１０〜４０℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは、０〜３０℃の範囲であり、より好ましくは０〜２５℃の範囲である。
反応時間としては、ハロゲン化ビニリデンを添加後、通常１〜５時間である。
Although there is no restriction | limiting in particular as a reaction method of vinylidene halide, The method of adding and reacting in the sulfuric acid mixed solution containing the adamantane compound represented by General formula (2) is preferable.
The said vinylidene halide is normally used in 2-20 times mole with respect to the adamantane compound represented by General formula (2). Within this range, a high reaction conversion rate can be obtained, and an increase in by-product concentration can be suppressed. The amount of vinylidene halide used is preferably in the range of 5 to 15 moles.
The reaction temperature is usually in the range of -10 to 40 ° C. Within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease. As reaction temperature, Preferably it is the range of 0-30 degreeC, More preferably, it is the range of 0-25 degreeC.
The reaction time is usually 1 to 5 hours after adding vinylidene halide.
反応を終了させるには、十分な冷水へ反応液を加え、硫酸濃度を低下させることにより行う。または、反応液に水を加えることもできる。
その際の温度は、通常−１０〜４０℃の範囲である。この範囲内であれば、収率及び選択率の面で最適である。好ましくは０〜２０℃の範囲である。より好ましくは、０〜１０℃の範囲である。また、処理時間は、通常０．５〜３時間の範囲である。
In order to complete the reaction, the reaction solution is added to sufficient cold water and the sulfuric acid concentration is lowered. Alternatively, water can be added to the reaction solution.
The temperature at that time is usually in the range of −10 to 40 ° C. Within this range, it is optimal in terms of yield and selectivity. Preferably it is the range of 0-20 degreeC. More preferably, it is the range of 0-10 degreeC. The processing time is usually in the range of 0.5 to 3 hours.
上記で得られた反応液から一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸を単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液を不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液で処理し、水相側に抽出した後、水相を塩酸等の酸性水溶液で強酸性にし、結晶を析出させる。析出した結晶をろ別、洗浄し、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸の粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等を単独又は混合して使用することができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a method of isolating substituted adamantyl acetic acid represented by General formula (5) from the reaction liquid obtained above, The following methods are mentioned. For example, after completion of the reaction, the obtained reaction solution is extracted with an inert solvent, and then this extract solution is treated with a basic aqueous solution such as sodium hydroxide and extracted to the aqueous phase side. The solution is made strongly acidic with an acidic aqueous solution to precipitate crystals. The precipitated crystals are separated by filtration and washed to obtain a crude product of substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5). As the inert solvent, ethyl acetate, toluene, n-hexane, heptane and the like can be used alone or in combination.
一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸が固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。
晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近に冷却する方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を析出させる方法等が挙げられる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等を単独又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸の溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すれば良い。
一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸の粗生成物は、精製せずに一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルと反応させても良いし、精製した後に反応させることもできる。
Examples of the purification method of the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) include sublimation, crystallization, column separation, etc., and can be selected depending on the properties of the product and the type of impurities. In the case where the substituted adamantyl acetic acid represented by the formula (1) is a solid, crystallization is preferred as an industrial purification method.
The crystallization method is not particularly limited. For example, a method in which a crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled to around 0 ° C., or an easily soluble solvent is used. Examples include a method in which a minimum amount is added to dissolve the crude product, and then a low-solubility solvent is gradually added to precipitate crystals.
As the crystallization solvent, various solvents can be used, but water, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like can be preferably used alone or in combination. .
The optimum crystallization temperature may be selected depending on the solubility of the substituted adamantylacetic acid represented by the general formula (5) in the solvent.
The crude product of the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) may be reacted with the thionyl halide represented by the general formula (6) without purification, or may be reacted after purification. .
［工程（Ｄ）］
工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）で得られた一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸に、一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルを反応させて、一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを得た後、得られた置換アダマンチル酢酸ハライドを還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程である。
[Step (D)]
In the step (D), the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) obtained in the step (C) is reacted with the thionyl halide represented by the general formula (6) to obtain the general formula (7). Is obtained by reacting the obtained substituted adamantyl acetic acid halide with a reducing agent to obtain the substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1).
上記一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルは、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸に対して、通常１〜２０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲、より好ましくは１〜２倍モルの範囲で使用する。
本工程において、一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルとの反応方法における反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは１００〜１２０℃の範囲である。
反応時間は通常１〜５時間の範囲である。
一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルは、溶媒としても使用することができる。その使用量としては、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸に対して、通常１〜２０倍モルの範囲、好ましくは１〜３倍モルの範囲、より好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
また、溶媒として他の溶媒を使用しても良い。他の溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ｎ−ヘキサン、へプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられる。
The halogenated thionyl represented by the general formula (6) is usually in the range of 1 to 20 times mol, preferably in the range of 1 to 5 times mol, with respect to the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5). More preferably, it is used in a range of 1 to 2 moles.
In this step, the reaction temperature in the reaction method with the thionyl halide represented by the general formula (6) is usually in the range of 0 to 120 ° C, preferably 100 to 120 ° C.
The reaction time is usually in the range of 1 to 5 hours.
The thionyl halide represented by the general formula (6) can also be used as a solvent. The amount used is usually in the range of 1 to 20 times mol, preferably in the range of 1 to 3 times mol, more preferably in the range of 1 to 2 times mol, with respect to the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5). It is a range.
Moreover, you may use another solvent as a solvent. Examples of other solvents include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and hydrocarbons such as n-hexane, heptane and cyclohexane.
本工程における還元剤の反応方法としては、特に制限はないが、上記で得られた反応液中の一般式（６）で表されるハロゲン化チオニルを減圧留去した後、得られた一般式（７）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを還元剤と反応させる方法が好ましい。
上記還元剤としては、一般的なものを使用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−Ｒ）3（Ｒはアルキル基）、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられる。
アルミ廃液を排出しないという観点から、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられ、より好ましくは、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤は、一般式（５）で表される置換アダマンチル酢酸ハライドに対して、通常１〜２０倍モルの範囲、好ましくは１〜１０倍モルの範囲で使用する。
上記還元剤との反応において、溶媒として、一般的な有機溶媒を使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、トルエンである。有機溶媒の使用量としては、一般式（４）で表される置換アダマンチル酢酸エステル１質量部に対して、通常５〜２０質量部の範囲、好ましくは５〜１０質量部の範囲である。
反応温度は、通常０〜１００℃の範囲である。この範囲内であれば、好適な収率で目的物が得られる。好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは、７０〜９０℃である。
反応圧力は、通常絶対圧力で０．０１〜１０Ｍｐａの範囲が採用される。この範囲内であれば、特別な耐圧の装置を必要ではなく、経済的である。反応圧力としては、好ましくは常圧〜１ＭＰａである。
反応時間は、通常０．５〜５時間の範囲である。
The reaction method of the reducing agent in this step is not particularly limited, but after thionyl halide represented by the general formula (6) in the reaction solution obtained above is distilled off under reduced pressure, the obtained general formula A method of reacting the substituted adamantyl acetic acid halide represented by (7) with a reducing agent is preferred.
A general thing can be used as said reducing agent. For example, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, LiAlH (O—R) 3 (R is an alkyl group), diborane, borane / tetrahydrofuran complex, borane / 1,2-bis (T-butylthio) ethane complex, borane / t-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, borane / pyridine complex, borane / Triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane / triphenylphosphine complex and the like can be mentioned.
From the viewpoint of not discharging the aluminum waste liquid, preferably sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, diborane, borane / tetrahydrofuran complex, borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex, borane / T-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane / Boron / triphenylphosphine complex, and more preferable are borane / tetrahydrofuran complex, borane / triethylamine complex, borane / pyridine complex, and sodium borohydride.
A reducing agent is used in the range of 1-20 times mole normally with respect to the substituted adamantyl acetic acid halide represented by General formula (5), Preferably it is the range of 1-10 times mole.
In the reaction with the reducing agent, a general organic solvent can be used as a solvent. For example, hydrocarbons such as n-hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid Examples include aprotic solvents such as triamide, dimethylformamide, and sulfolane. Preferred are diethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, n-hexane, heptane and toluene. As the usage-amount of an organic solvent, it is the range of 5-20 mass parts normally with respect to 1 mass part of substituted adamantyl acetate represented by General formula (4), Preferably it is the range of 5-10 mass parts.
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C. Within this range, the desired product can be obtained with a suitable yield. Preferably it is the range of 50-100 degreeC, More preferably, it is 70-90 degreeC.
As the reaction pressure, a range of 0.01 to 10 MPa is usually adopted as an absolute pressure. If it is in this range, a special pressure-resistant device is not required and it is economical. The reaction pressure is preferably normal pressure to 1 MPa.
The reaction time is usually in the range of 0.5 to 5 hours.
得られた反応液から一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを単離及び精製する方法としては、特に制限はないが、本発明１で述べた方法等が挙げられる。 A method for isolating and purifying the substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) from the obtained reaction solution is not particularly limited, and examples thereof include the method described in the present invention 1.
次に、本発明を実施例により、更に詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
以下の実施例１〜１１及び比較例１により得られた生成物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、その純度を測定した。ＧＣ分析には、島津製作所製ＧＣ−１４Ａを使用し、分析条件は以下の通りである。
キャピラリーカラム［Ｊ＆Ｗ社製ＤＢ−１：コーティング剤（ジメチルポリシロキサン）；膜厚：０．２５μｍ］内径：０．２５ｍｍ、長さ：３０ｍ、昇温条件：１００℃から１０℃／ｍｉｎで２５０℃まで昇温し、この温度で２５分間保持した、インジェクション温度：２５０℃、検出器：ＦＩＤ、検出器温度：２５０℃、キャリアガス：Ｈｅ（１．０ｋｇ／ｃｍ2）、キャリアガス流量：１．１ｍＬ／ｍｉｎ、メイクアップガス：Ｎ2、メイクアップガス流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ、スプリット比：１００：１
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these examples.
The purity of the products obtained in the following Examples 1 to 11 and Comparative Example 1 was measured by gas chromatography (GC). For GC analysis, GC-14A manufactured by Shimadzu Corporation is used, and the analysis conditions are as follows.
Capillary column [DB-1 manufactured by J & W: coating agent (dimethylpolysiloxane); film thickness: 0.25 μm] inner diameter: 0.25 mm, length: 30 m, temperature rising condition: 100 ° C. to 250 ° C. at 10 ° C./min The temperature was raised and held at this temperature for 25 minutes. Injection temperature: 250 ° C., detector: FID, detector temperature: 250 ° C., carrier gas: He (1.0 kg / cm 2 ), carrier gas flow rate: 1.1 mL / Min, makeup gas: N 2 , makeup gas flow rate: 50 mL / min, split ratio: 100: 1
［１−アダマンチル酢酸メチルの合成］
実施例１
攪拌機、温度計を備えた３００ｍＬ三口フラスコに、水７．５ｇ、９６質量％硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を加え、攪拌しながら冷却して１０℃に保ち、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ添加した。ここに、１０℃に保った塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗より９５分かけて滴下し、１０℃で３時間攪拌した。その後、反応温度を２０℃に上げ、１時間攪拌した。反応後、反応液を冷メタノール１５０ｍＬ（５℃）にゆっくりと注ぎ、５℃で３０分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出し、酢酸エチル層を５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た。この粗生成物にｎ−ヘキサン３０ｇを加えて溶解後、０℃で静置し、結晶化させた。析出した結晶をｎ−ヘキサンで洗浄しながら取り出し、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸メチルを得た（収率９０．６％、ＧＣ純度：９８．８％）。
[Synthesis of methyl 1-adamantyl acetate]
Example 1
To a 300 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 7.5 g of water and 83.0 g of 96% by mass sulfuric acid (total 50.1 mL, 88% by mass sulfuric acid) were added and cooled to 10 ° C. while stirring and kept at 1 ° C. -Adamantanol 9.75 g (64 mmol) was added in portions with stirring. Here, 52.5 g (540 mmol) of vinylidene chloride kept at 10 ° C. was dropped from the dropping funnel over 95 minutes and stirred at 10 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction temperature was raised to 20 ° C. and stirred for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was slowly poured into 150 mL of cold methanol (5 ° C.) and stirred at 5 ° C. for 30 minutes. Next, the reaction solution was extracted three times with 100 mL of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with a 5 mass% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off with an evaporator to obtain a crude product. The crude product was dissolved by adding 30 g of n-hexane, and allowed to stand at 0 ° C. for crystallization. The precipitated crystals were taken out while washing with n-hexane and dried under reduced pressure until a constant weight was obtained, to obtain methyl 1-adamantyl acetate (yield 90.6%, GC purity: 98.8%).
実施例２
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１０．２ｇ、９６質量％濃硫酸７８．８ｇ（合計５０ｍＬ、８５質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸メチルを収率８４．１％、ＧＣ純度９４．４％で得た。
Example 2
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 10.2 g of water and 78.8 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 85 mass% sulfuric acid) was used. As a result, methyl 1-adamantyl acetate was obtained with a yield of 84.1% and a GC purity of 94.4%.
実施例３
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水３．２２ｇ、９６質量％濃硫酸９２ｇ（合計５０ｍＬ、９３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸メチルを収率８９．３％、ＧＣ純度９９．１％で得た。
Example 3
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 3.22 g of water and 92 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50 mL, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 93 mass% sulfuric acid) was used. As a result, methyl 1-adamantyl acetate was obtained with a yield of 89.3% and a GC purity of 99.1%.
実施例４
実施例１において、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用する代わりに、１−ブロモアダマンタン１３．７７ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸メチルを収率８８．６％、ＧＣ純度９８．４％で得た。
Example 4
In Example 1, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 13.77 g (64 mmol) of 1-bromoadamantane was used instead of 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol. As a result, methyl 1-adamantyl acetate was obtained with a yield of 88.6% and a GC purity of 98.4%.
実施例５
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸メチルを収率４６．５％、ＧＣ純度８８．６％で得た。
Example 5
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 12.3 g of water and 78.2 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 83 mass% sulfuric acid) was used. As a result, methyl 1-adamantyl acetate was obtained with a yield of 46.5% and a GC purity of 88.6%.
実施例６
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸メチルを収率６８．７％、ＧＣ純度８５．４％で得た。
Example 6
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), except that 90 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (50 mL) was used as it was. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1. As a result, methyl 1-adamantyl acetate was obtained with a yield of 68.7% and a GC purity of 85.4%.
［１−アダマンチルエタノールの合成］
実施例７
攪拌機、温度計を備えた５０ｍＬ三口フラスコに、１−アダマンチル酢酸メチル１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｇを入れ、攪拌しながら冷却して５℃に保ち、ボラン／テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌ）のテトラヒドロフラン溶液４．２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗より１０分かけて滴下後、１０℃で３時間攪拌した。次に、反応液を２０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、５℃で３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た。この粗生成物に水／メタノール＝１０／９０（容量％比）混合溶液５ｇを加えて溶解後、０℃で静置し、結晶化させた。析出した結晶を冷水で洗浄後、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチルエタノールを得た（収率８５．６％、ＧＣ純度：９９．１％）。
[Synthesis of 1-adamantylethanol]
Example 7
In a 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 1 g (4.8 mmol) of methyl 1-adamantyl acetate and 10 g of tetrahydrofuran were placed, cooled with stirring and kept at 5 ° C., and a borane / tetrahydrofuran complex (1 mol / L) A tetrahydrofuran solution (4.2 g, 4.8 mmol) was added dropwise from a dropping funnel over 10 minutes, followed by stirring at 10 ° C. for 3 hours. Next, the reaction solution was slowly poured into 20 mL of ice water and stirred at 5 ° C. for 30 minutes. This reaction solution was extracted three times with 50 mL of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off with an evaporator to obtain a crude product. The crude product was dissolved by adding 5 g of a mixed solution of water / methanol = 10/90 (volume% ratio) and allowed to stand at 0 ° C. for crystallization. The precipitated crystals were washed with cold water and dried under reduced pressure until a constant weight was obtained to obtain 1-adamantylethanol (yield 85.6%, GC purity: 99.1%).
［１−アダマンチル酢酸の合成］
実施例８
攪拌機、温度計を備えた３００ｍＬ三口フラスコに、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を加え、攪拌しながら冷却して１０℃に保ち、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ添加した。ここに、１０℃に保った塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗より９５分かけて滴下し、１０℃で３時間攪拌した。その後、反応温度を２０℃に上げ、１時間攪拌した。反応後、反応液を１５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、５℃で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を５質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。この水酸化ナトリウム水溶液を３５質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸を得た（収率９１．０％、ＧＣ純度：９９．２％）。
[Synthesis of 1-adamantyl acetic acid]
Example 8
To a 300 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 7.5 g of water and 83.0 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (total of 50.1 mL, 88% by mass sulfuric acid) were added, cooled while stirring and kept at 10 ° C., 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol was added little by little with stirring. Here, 52.5 g (540 mmol) of vinylidene chloride kept at 10 ° C. was dropped from the dropping funnel over 95 minutes and stirred at 10 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction temperature was raised to 20 ° C. and stirred for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was slowly poured into 150 mL of ice water and stirred at 5 ° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted three times with 100 mL of toluene, and the toluene layer was treated with a 5% by mass aqueous sodium hydroxide solution and extracted to the aqueous layer side. The aqueous sodium hydroxide solution was made strongly acidic with 35% by mass hydrochloric acid, and the precipitated crystals were separated by filtration and washed with water. This was dried under reduced pressure to a constant weight to obtain 1-adamantyl acetic acid (yield 91.0%, GC purity: 99.2%).
実施例９
実施例８において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例８と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率４６．４％、ＧＣ純度８５．５％で得た。
Example 9
In Example 8, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 12.3 g of water, 78.2 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 except that 50 mL, 83 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained with a yield of 46.4% and a GC purity of 85.5%.
実施例１０
実施例８において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例８と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率６６．１％、ＧＣ純度８２．２％で得た。
Example 10
In Example 8, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88% by mass sulfuric acid), 90 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (50 mL) was used as it was. The reaction was carried out in the same manner as in Example 8. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained with a yield of 66.1% and a GC purity of 82.2%.
［１−アダマンチル酢酸クロライドを経由する１−アダマンチルエタノールの合成］
実施例１１
攪拌機、温度計を備えた５０ｍＬ三口フラスコに、塩化チオニル１０ｇ（８４ｍｍｏｌ）、１−アダマンチル酢酸１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を入れ、還流下、１１０℃で３時間攪拌した。次に、塩化チオニルを減圧留去後、反応容器内にヘプタン１０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、５℃で３０分間攪拌した。この反応液をトルエン３０ｍＬで３回抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た。この粗生成物に水／メタノール＝１０／９０（容量％比）混合溶液５ｇを加えて溶解後、０℃で静置し、結晶化させた。析出した結晶を冷水で洗浄後、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチルエタノールを得た（収率８１．４％、ＧＣ純度：９９．３％）。
[Synthesis of 1-adamantylethanol via 1-adamantyl acetate chloride]
Example 11
A 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 10 g (84 mmol) of thionyl chloride and 1 g (5.1 mmol) of 1-adamantyl acetic acid and stirred at 110 ° C. for 3 hours under reflux. Next, after thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, 10 g of heptane and 0.4 g (11 mmol) of sodium borohydride were added to the reaction vessel, followed by stirring at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was slowly poured into 50 mL of ice water and stirred at 5 ° C. for 30 minutes. This reaction solution was extracted three times with 30 mL of toluene, and the toluene layer was washed with saturated brine. The toluene layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off with an evaporator to obtain a crude product. The crude product was dissolved by adding 5 g of a mixed solution of water / methanol = 10/90 (volume% ratio) and allowed to stand at 0 ° C. for crystallization. The precipitated crystals were washed with cold water and dried under reduced pressure until a constant weight was obtained to obtain 1-adamantylethanol (yield 81.4%, GC purity: 99.3%).
比較例１
１−アダマンチル酢酸の合成は、実施例８と同様に反応を行い、得られた１−アダマンチル酢酸について、種々還元剤を検討したが、水素化アルミニウムリチウムを使用した場合以外は還元反応が進行しなかった。水素化アルミニウムリチウムを使用した例を次に記す。
攪拌機、温度計を備えた５０ｍＬ三口フラスコに１−アダマンチル酢酸１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム０．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｇを加え、５℃で３時間攪拌した。反応液を５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、５℃で３０分間攪拌した。次に、トルエン３０ｍＬで３回抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た。この粗生成物に水／メタノール＝１０／９０（容量％比）混合溶液５ｇを加えて溶解後、０℃で静置し、結晶化させた。析出した結晶を冷水で洗浄後、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチルエタノールを得た（収率８５．２％、ＧＣ純度：９９．２％）。
なお、水素化アルミニウムリチウムは反応時の発熱が多く、５℃に保つのが困難であった。
Comparative Example 1
The synthesis of 1-adamantyl acetic acid was carried out in the same manner as in Example 8. Various reducing agents were examined for the obtained 1-adamantyl acetic acid, but the reduction reaction proceeded except when lithium aluminum hydride was used. There wasn't. An example using lithium aluminum hydride is described below.
1 g (5.1 mmol) of 1-adamantyl acetic acid, 0.4 g (11 mmol) of lithium aluminum hydride, and 10 g of tetrahydrofuran were added to a 50 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, and the mixture was stirred at 5 ° C. for 3 hours. The reaction solution was slowly poured into 50 mL of ice water and stirred at 5 ° C. for 30 minutes. Next, extraction was performed 3 times with 30 mL of toluene, and the toluene layer was washed with saturated brine. The toluene layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off with an evaporator to obtain a crude product. The crude product was dissolved by adding 5 g of a mixed solution of water / methanol = 10/90 (volume% ratio) and allowed to stand at 0 ° C. for crystallization. The precipitated crystals were washed with cold water and dried under reduced pressure until a constant weight was obtained to obtain 1-adamantylethanol (yield 85.2%, GC purity: 99.2%).
Note that lithium aluminum hydride generated a lot of heat during the reaction and was difficult to maintain at 5 ° C.
上記の実施例１〜１１及び比較例１における原料、目的生成物並びにその収率及びＧＣ純度を表１に示す。 Table 1 shows the raw materials, target products, yields and GC purity in Examples 1 to 11 and Comparative Example 1.
フッ素含有廃液を排出する三フッ化ホウ素等の触媒を使用せず、更には反応操作及び反応制御が容易な還元剤を使用することにより、農薬、医薬の原料、特に自己免疫疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害作用を有する医薬品の原料である置換アダマンチルエタノールの製造方法を提供する。
By not using a catalyst such as boron trifluoride that discharges fluorine-containing waste liquid, and by using a reducing agent that is easy to control and control the reaction, it can be used as a raw material for agricultural chemicals and pharmaceuticals, especially for autoimmune diseases. Provided is a method for producing substituted adamantylethanol, which is a raw material for a pharmaceutical having a useful TNF-α production inhibitory action.
Claims (5)
で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法。
（Ａ）一般式（２）
で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を一般式（３）
で表されるアルコールと反応させて、一般式（４）
で表される置換アダマンチル酢酸エステルを得る工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた置換アダマンチル酢酸エステルを、還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程。 General formula (1) characterized by including the following steps (A) and (B)
The manufacturing method of substituted adamantylethanol represented by these.
(A) General formula (2)
Is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and the resulting reaction solution is represented by the general formula (3).
Is reacted with an alcohol represented by the general formula (4)
A step of obtaining a substituted adamantyl acetate represented by:
(B) A step of obtaining the substituted adamantylethanol represented by the general formula (1) by reacting the substituted adamantyl acetate obtained in the step (A) with a reducing agent.
で表される置換アダマンチルエタノールの製造方法。
（Ｃ）一般式（２）
で表されるアダマンタン化合物を、硫酸中でハロゲン化ビニリデンと反応させた後、得られた反応液を水と反応させて、一般式（５）
で表される置換アダマンチル酢酸を得る工程、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた置換アダマンチル酢酸に、一般式（６）
で表されるハロゲン化チオニルを反応させて、一般式（７）
で表される置換アダマンチル酢酸ハライドを得た後、得られた置換アダマンチル酢酸ハライドを還元剤と反応させて、一般式（１）で表される置換アダマンチルエタノールを得る工程。 General formula (1) characterized by including the following steps (C) and (D)
The manufacturing method of substituted adamantylethanol represented by these.
(C) General formula (2)
Is reacted with vinylidene halide in sulfuric acid, and the resulting reaction solution is reacted with water to give a general formula (5)
Obtaining a substituted adamantylacetic acid represented by:
(D) The substituted adamantyl acetic acid obtained in step (C) is added to the general formula (6)
Is reacted with thionyl halide represented by the general formula (7)
After obtaining the substituted adamantyl acetic acid halide represented by this, the obtained substituted adamantyl acetic acid halide is reacted with a reducing agent to obtain the substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1).
The production of the substituted adamantyl ethanol represented by the general formula (1) according to claim 3 or 4, wherein the substituted adamantyl acetic acid represented by the general formula (5) obtained in the step (C) is purified by crystallization. Method.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005350960A JP4995456B2 (en) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | Process for producing substituted adamantylethanol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005350960A JP4995456B2 (en) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | Process for producing substituted adamantylethanol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007153803A true JP2007153803A (en) | 2007-06-21 |
| JP4995456B2 JP4995456B2 (en) | 2012-08-08 |
Family
ID=38238606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005350960A Active JP4995456B2 (en) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | Process for producing substituted adamantylethanol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4995456B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008297234A (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Central Glass Co Ltd | Method for producing bromotetrafluoroalkanol |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61171443A (en) * | 1976-09-15 | 1986-08-02 | アメリカン サイアナミツド カンパニー | 1-phenyl-cyclopropane derivative |
| JPS6287529A (en) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Production of alcohol or such |
| JP2002316972A (en) * | 2001-04-16 | 2002-10-31 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Method for producing optically active 3-cyano-2- methylpropanol derivative |
-
2005
- 2005-12-05 JP JP2005350960A patent/JP4995456B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61171443A (en) * | 1976-09-15 | 1986-08-02 | アメリカン サイアナミツド カンパニー | 1-phenyl-cyclopropane derivative |
| JPS6287529A (en) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Production of alcohol or such |
| JP2002316972A (en) * | 2001-04-16 | 2002-10-31 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Method for producing optically active 3-cyano-2- methylpropanol derivative |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008297234A (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Central Glass Co Ltd | Method for producing bromotetrafluoroalkanol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4995456B2 (en) | 2012-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9056813B2 (en) | Process for preparation of fingolimod | |
| JPWO2007105711A1 (en) | Method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid, and method for producing adamantyl (mono or poly) ethanol using the same | |
| JP4995456B2 (en) | Process for producing substituted adamantylethanol | |
| JP5137982B2 (en) | Adamantane derivative and method for producing the same | |
| JP2005104964A (en) | Method for purifying adamantyl ester | |
| KR20230117260A (en) | Process for the preparation of 1-(3,5-dichlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone and derivatives thereof | |
| JP5816037B2 (en) | Method for producing 3,3,3-trifluoropropanols | |
| KR101856566B1 (en) | New preparation method of 4'-Hydroxy-4-biphenylcarboxylic acid | |
| JP2007231002A (en) | Manufacturing method of polymerizable diamantyl ester compound | |
| CA2709715C (en) | Process for the preparation of diacerein | |
| JP2005336121A (en) | METHOD FOR PRODUCING 3,5-DI-tert-BUTYL-4-HYDROXYBENZOIC ACID | |
| CA3085475A1 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| JP2585422B2 (en) | 1- (2-Haloethoxy) -4- (2-alkoxyethyl) dialkylbenzenes, intermediates for synthesis thereof, and methods for producing them | |
| JP2004182660A (en) | Method for producing 4-alkoxyphenyl-4-oxobutyric acid and method for producing 7-alkoxy-1-tetralones | |
| JP5229479B2 (en) | Method for producing adamantane dialcohol | |
| JP4580165B2 (en) | Adamantane derivative and method for producing the same | |
| JP4022413B2 (en) | Perfluoroalkylacrylic acid multimers and multimer compositions and methods for their production | |
| JP2005097158A (en) | Method for producing fluorine-containing organic compound | |
| JPH10316609A (en) | Production of 2-hydroxy-5-norbornene-2-carboxylic acid | |
| JP3234838B2 (en) | Method for producing 2,4,5-trifluoro-3-hydroxybenzoic acid | |
| JP4374987B2 (en) | Method for producing 2-bromocyclopentanone | |
| JP2848709B2 (en) | Acetic acid 3-ethoxybutyl ester compound and method for producing the same | |
| TW201305104A (en) | Isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate and method for producing same | |
| KR20120031137A (en) | Phenylacetic acid compound | |
| JPH0789891A (en) | Production of hydroxybenzaldehyde derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080807 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110726 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110727 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110921 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120424 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120510 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4995456 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |