JP2007063224A - チロシナーゼ活性阻害剤 - Google Patents

チロシナーゼ活性阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2007063224A
JP2007063224A JP2005254161A JP2005254161A JP2007063224A JP 2007063224 A JP2007063224 A JP 2007063224A JP 2005254161 A JP2005254161 A JP 2005254161A JP 2005254161 A JP2005254161 A JP 2005254161A JP 2007063224 A JP2007063224 A JP 2007063224A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tyrosinase activity
activity inhibitor
ascorbic acid
weight
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2005254161A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigeki Sawamura
茂樹 澤村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2005254161A priority Critical patent/JP2007063224A/ja
Priority to PCT/JP2005/017373 priority patent/WO2007029345A1/ja
Publication of JP2007063224A publication Critical patent/JP2007063224A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】優れたチロシナーゼ活性阻害剤の提供
【解決手段】
ビオチン類を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、さらに、アスコルビン酸類を含有する前記チロシナーゼ活性阻害剤、さらに、ビタミンＥ類を含有する前記チロシナーゼ活性阻害剤、さらに、甘味剤及び水膨潤性物質からなる群から選択される１種又は２種以上を含有する固形内服剤であることを特徴とする前記チロシナーゼ活性阻害剤。
【効果】チロシナーゼ活性阻害剤は美白用組成物として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビオチン類を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤に関する。
近年、主に女性の肌に対する美容的関心が高まっており、そのなかでも、しみやそばかすに関する注目は高い。また、地表に到達する紫外線量の増加によりしみやそばかすの生成しやすい環境条件となってきている。このため、しみやそばかすの症状を改善するために、内服剤、外用剤、化粧品など様々な製品が開発されている。
また、チロシナーゼは、微生物、植物、動物等、自然界に幅広く分布し、その酵素作用によって、しみ、そばかすの原因となるメラニンが合成されることが知られている。このため、チロシナーゼ活性や生成を阻害することにより、しみやそばかすの予防や治療が行われていた。
前述の製品の有効成分としては、アスコルビン酸、ハイドロキノン、アルブチン、コウジ酸、システイン、グルタチオン、胎盤抽出物等が利用されていた（例えば、特許文献１参照）。これらの開発は未だ継続されており、しみ、そばかすを予防又は治療する製品の開発が要望されている。
特開２００４−２１７６５５号公報
本発明は、優れたチロシナーゼ活性阻害剤の提供を目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ビオチン類がチロシナーゼ活性を阻害すること、さらにビオチン類にアスコルビン酸類及び／又はビタミンＥ類を併用するとチロシナーゼ活性が増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記のチロシナーゼ活性阻害剤に関するものである。
項１．ビオチン類を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤。
項２．さらに、アスコルビン酸類を含有する項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項３．ビオチン類１重量部に対して、アスコルビン酸類を４０〜３０００００重量部含有することを特徴とする項２に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項４．さらに、ビタミンＥ類を含有する項１〜３のいずれかに記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項５．ビオチン類１重量部に対して、ビタミンＥ類を２〜３００００重量部含有することを特徴とする項４に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項６．さらに、甘味剤及び水膨潤性物質からなる群から選択される１種又は２種以上を含有する固形内服剤であることを特徴とする項１〜５のいずれかに記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項７．甘味剤が白糖、果糖、オリゴ糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース及びステビアからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする項６に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
項８．水膨潤性物質がヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウム、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、クロスポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする項６又は７に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤においてビオチン類は有効成分であり必須である。ビオチン類には、ビオチン、ビオチンの塩、ビオチンの誘導体などが包含され、好ましくはビオチン、ビオチンの塩である。ビオチンは公知の化合物であり、合成品、天然品のいずれも本発明において使用できる。また、ビオチンの塩としては、経口投与に適する塩であればいずれも本発明において使用できる。ビオチンの塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などである。ビオチンの誘導体としては、経口摂取に適した誘導体が使用できる。ビオチンの誘導体の例は、６−ビオチンアミドヘキサノエート、６−［６−ビオチンアミドヘキサミド］ヘキサノエート、２−ビオチンアミドエタンチオール等のビオチンのアミド結合物などである。本発明において好ましく使用されるのはビオチンである。また、本発明においては、ビオチン類から選択される１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
また、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤において、有効成分であるビオチン類にアスコルビン酸類及び／又はビタミンＥ類を併用するとチロシナーゼ活性が増強される。
アスコルビン酸類には、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、アスコルビン酸の誘導体などが包含され、好ましくはアスコルビン酸、アスコルビン酸の塩である。アスコルビン酸は公知の化合物であり、合成品、天然品のいずれも本発明において使用できる。また、アスコルビン酸の塩及び誘導体としては、経口投与に適するものであればいずれも本発明において使用できる。アスコルビン酸、アスコルビン酸塩及びアスコルビン酸誘導体としては、いずれもＬ体が好ましい。アスコルビン酸の塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩であり、好ましくはアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムである。アスコルビン酸の誘導体の例は、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキル；アスコルビン酸モノアルケニルエステル；アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレエート等のアスコルビン酸ジアルキル；アルコルビン酸ジアルケニルエステル；アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレエート等のアスコルビン酸トリアルキル；アスコルビン酸トリアルケニルエステル；アスコルビル硫酸；アスコルビル硫酸ナトリウム、アスコルビル硫酸カリウム、アスコルビル硫酸マグネシウム、アスコルビル硫酸カルシウム等のアスコルビル硫酸エステル；アスコルビルリン酸；アスコルビルリン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸カリウム、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビルリン酸カルシウム等のアスコルビルリン酸エステル；アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体；エリソルビン酸；エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸塩などである。本発明において好ましく使用されるのはアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムである。また、本発明においては、アスコルビン酸類から選択される１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
ビタミンＥ類には、ビタミンＥ、ビタミンＥの塩、ビタミンＥの誘導体などが包含され、好ましくはビタミンＥ、ビタミンＥの塩である。ビタミンＥは、合成品、天然品のいずれも本発明において使用できる。また、ビタミンＥの塩及び誘導体としては、経口投与に適するものであればいずれも本発明において使用できる。なお、ビタミンＥには同族体として、クロマン核に結合するメチル基の数と位置、側鎖の種類などによりトコフェロール、トコトリエノールがあり、それぞれα、β、γ、δの構造異性体とが存在し、光学異性体としてｄ体、ｄｌ体が存在するが、いずれもビタミンＥ類として使用できる。同様にビタミンＥの塩及び誘導体においても前述の異性体が包含される。好ましい構造異性体はαである。ビタミンＥの塩の例は、ビタミンＥ金属塩などである。ビタミンＥの誘導体の例は、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ニコチン酸トコフェロールなどである。本発明において好ましく使用されるのは、ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールである。また、本発明においては、ビタミンＥ類から選択される１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤においては、有効成分であるビオチン類に、必要に応じて薬学的に許容される担体を加えることができる。チロシナーゼ活性阻害剤におけるビオチン類の配合量はチロシナーゼ活性阻害作用が発揮される限り特に制限されないが、通常０．０００００５〜１００重量％、好ましくは０．０００５〜９０重量％、より好ましくは０．００５〜８０重量％である。ビオチン類の配合量がこれらの範囲にあると顕著なチロシナーゼ活性阻害作用が得られる。
チロシナーゼ活性の阻害によりしみ・そばかすを抑制することが知られている。このため、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤を含んだ経口用組成物（例えば食品（機能性食品、保健用食品、病院食用食品などを含む））はしみ又はそばかすの予防又は治療に有効と考えられる。
また、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤において、好ましいアスコルビン酸類の配合量は０．１〜９９．９９９５重量％、より好ましくは１〜８０重量％であり、好ましいビタミンＥ類の配合量は０．００５〜９９．９９９５重量％、より好ましくは１〜８０重量％である。
また、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤においては、ビオチン類１重量部に対して、アスコルビン酸類を４０〜３０００００重量部配合することが好ましく、１００〜５００００重量部配合することがより好ましく、１４０〜４０００重量部配合することがよりいっそう好ましい。ビオチン類配合量とアスコルビン酸類配合量がこれらの範囲にあるとより強いチロシナーゼ活性阻害効果及びしみ、そばかすの抑制効果が得られる。
さらにまた、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤においては、ビオチン類１重量部に対して、ビタミンＥ類を２〜３００００重量部配合することが好ましく、２〜６０００重量部配合することがより好ましく、２〜６００重量部配合することがよりいっそう好ましい。ビオチン類配合量とビタミンＥ類配合量がこれらの範囲にあるとより強いチロシナーゼ活性阻害効果及びしみ、そばかすの抑制効果が得られる。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤には、上記のビオチン類に加えて、他の成分を配合することもできる。特に、ビタミンＢ類の少なくとも１種を併用すると、皮膚代謝を健全に保つことにより、しみ、そばかすの抑制が促進されるため、好ましい。ビタミンＢ類としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等が１種単独で又は２種以上併用して使用できる。ビタミンＢ類の配合量は、成人の場合であれば１日当たりの投与量が０．００１〜３００ｍｇ、好ましくは０．０６〜２００ｍｇ、より好ましくは１．５〜１５０ｍｇとなる量を目安として適宜設定できる。
また、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤に甘味剤を配合すると、被配合物に甘みが与えられ、服用しやすいものとなるため、これを配合することが好ましい。甘味剤としては、白糖、果糖、オリゴ糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、ステビア、アマチャ、アマチャ末、液糖、還元麦芽糖水飴、果糖ブドウ糖液糖、グリシン、黒砂糖、高果糖液糖、高ブドウ糖水飴、はちみつ、単シロップ、ブドウ糖果糖液糖、粉末還元麦芽糖水飴、水飴、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファームKなどが例示でき、１種単独で又は２種以上併用して使用できる。好ましくは、白糖、果糖、オリゴ糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、ステビアである。甘味剤の配合量は、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤において、０．１〜９９．９９９５重量％、好ましくは１〜９０重量％である。
さらにまた、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤に水膨潤性物質を配合することによって、好適な結合力や崩壊性（例えば流通上では保形性を有し、服用時には容易に崩壊する性質など）が得られる。また、服用に不向きな味、臭いを有する成分を配合した場合であっても、マスキング効果が発揮されるため、良好な服用感を与えることができる。クロスポリビニルピロリドンを含めた２種以上の水膨潤性物質を配合する場合には、湿式造粒におけるハンドリングも良好となるため、特に好適である。水膨潤性物質としてはヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウム、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、クロスポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどが例示でき、１種単独で又は２種以上併用して使用できる。水膨潤性物質の配合量は、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤において、０．００５〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％である。
その他の成分としては、例えば、パントテン酸、パントテン酸塩（パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、パントテン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテイン、ハイドロキノン類（ハイドロキノン、アルブチンなど）、グルコサミン類（グルコサミン、アセチルグルコサミン、グルコサミンアルキルエーテルなど）、ユビキノン類（コエンザイムＱ６、コエンザイムＱ７、コエンザイムＱ８、コエンザイムＱ９、コエンザイムＱ１０など）、カロチン類（カロテン、ルテイン、ビオラキサンチン、スピリロキサンチン、スフェロイデンなど）、フラボン類（フラボン、アピゲニン、ルテオリン、これらの配糖体など）、フラバノン類（ナリンゲニン、エリオジクチオール、ナリンギンなど）、カテキン類（カテキン、カテキンガラート、ガロカテキンなど）、フラボノール類（ケンフェロール、クエルセチン、ミリセチン、これらの配糖体など）、グリチルリチン酸類（グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど）、グリチルレチン酸類（グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリルなど）、コウジ酸類（コウジ酸、コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート、コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテートなど）、グルタチオン類、植物抽出物、葉酸、オロチン酸、ガンマ−オリザノール、ウルソデオキシコール酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、シメチジン、ファモチジン、イソプロピルアンチピリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェニルプロパノールアミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、グアイフェネシン、塩化リゾチーム、イブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、サリチル酸、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、テルビナフィン類（テルビナフィン、その塩など）、フルコナゾール類（フルコナゾール、その塩など）、イトラコナゾール類（イトラコナゾール、その塩など）、ミコナゾール類（ミコナゾール、その塩など）、コンドロイチン硫酸塩（コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、アミノ酸類、生薬類等が挙げられ、これらは１種単独であるいは２種以上を併用でき、チロシナーゼ活性阻害効果、しみ、そばかすの抑制効果が発揮される範囲の量にて配合することができる。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、常法に従って種々の剤形の製剤とすることができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゼリー剤、チュアブル剤、ソフト錠剤等の経口剤である。好ましくは、顆粒剤、散剤、細粒剤、錠剤、被覆錠剤、ゼリー剤、チュアブル剤、ソフト錠剤である。
製剤は、必要に応じて適当な製剤用担体を使用して、この分野で通常知られた製剤方法により製造することができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、甘味剤等を例示できる。また、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、保湿剤、保存剤、ｐＨ調整剤、粘稠化剤などの添加物を製剤に配合することができる。
錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の経口用固形製剤の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、タルク、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、カカオ脂等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、クロスポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、結晶セルロース、粉末セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム、アラビアゴム末、プルラン、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、ミントフレーバー、ペパーミントパウダー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。酸味剤（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸）などやその混合物などが挙げられる。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は経口投与される。本発明における各有効成分の投与量は、用法、服用者の年齢、性別、しみ・そばかすの程度、その他の条件等により適宜選択できる。
例えば、ビオチン類を１日当たり０．０００５（成人の場合０．０１）〜５ｍｇ程度、好ましくは０．００２５（成人の場合０．０５）〜５ｍｇ程度、さらに好ましくは０．０２５（成人の場合０．５）〜５ｍｇ程度投与できる量である。
また、アスコルビン酸類を配合する場合には、アスコルビン酸類を１日当たり１０（成人の場合２００）〜３０００ｍｇ程度、好ましくは２５（成人の場合５００）〜２５００ｍｇ程度、さらに好ましくは３５（成人の場合７００）〜２０００ｍｇ程度投与できる量である。
また、ビタミンＥ類を配合する場合には、ビタミンＥ類を１日当たり０．５（成人の場合１０）〜３００ｍｇ程度、好ましくは１（成人の場合２０）〜２５０ｍｇ程度、さらに好ましくは１．５（成人の場合３０）〜２００ｍｇ程度投与できる量である。
なお、これらの投与量において、成人は１５歳以上であり、１５歳未満に関しては成人投与量に次の係数を掛けて算出される量となる。１１歳以上１５歳未満は２／３、７歳以上１１歳未満は１／２、３歳以上７歳未満は１／３、１歳以上３歳未満は１／４、６ヶ月以上１歳未満１／５、３ヶ月以上６ヶ月未満１／６、新生児１／８、未熟児１／２０。上記の投与量の下限値及び上限値は、それぞれ、未熟児に対する投与量（成人の投与量の１／２０）の下限値及び成人に対する投与量の上限値で示した。
また、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、１日に１〜３回に分けて投与することができる。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、全成分を含む単一の製剤としてもよいし、各成分を適当に分けて２剤型製剤、３剤型製剤等の複数の製剤とすることもできる。また、各成分を適当に分けて複数の製剤とし、これらを使用に適した容器に収容し、同時又は順次投与可能としたキットとすることもできる。
本発明によれば、ビオチン類を有効成分とするため、生体に対する安全性が高く、しみ・そばかすの抑制に利用可能なチロシナーゼ活性阻害剤を提供できる。なお、しみ、そばかすの抑制とは、しみ、そばかすの生成の抑制、しみ、そばかすの色が薄くなることを包含する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１：チロシナーゼ活性阻害試験
試験材料
Ｂ１６メラノーマ細胞
検体液の調製
図１に記載された量の成分にエタノール（日本薬局方）／水混液（重量比１：９）を加えて全量を６ｇとした。
このうち３ｇをとり、これにエタノール（日本薬局方）／水混液（重量比１：９）を加えて５０ｇとした。
この液を０．５ｍＬとり、エタノール（日本薬局方）／水混液（重量比１：９）１．５ｍＬを加えて検体液とした。
試薬
・ＰＢＳ緩衝液（以下、ＰＢＳと称することがある）
・１％ TritonX-100 ＰＢＳ溶液（以下、試薬Ａと称することがある）
・0.1％ Dopa ＰＢＳ溶液（以下、試薬Ｂと称することがある）
検体プレートの作成
Ｂ１６メラノーマ細胞を９６ウェルマイクロプレートに５×１０４セル／ウェル量で播種（２００μｌ／ウェル）して一晩培養し、細胞を定着させた。
ウェル中の培地を取り除き、試薬Ａを５０μｌ／ウェル添加し、細胞を溶かした。
次に検体液を５０μｌ／ウェル添加した。
なお、この際、検体液に代えてＰＢＳを５０μｌ／ウェル添加したものを作成し、陰性コントロールとした。
ブランクプレート１の作成
空の９６ウェルマイクロプレートに、試薬Ａ５０μｌ／ウェルと検体液５０μｌ
／ウェルを添加した。
なお、この際、検体液に代えてＰＢＳを５０μｌ／ウェル添加したものを作成し、陰性コントロールとした。
ブランクプレート２の作成
Ｂ１６メラノーマ細胞を９６ウェルマイクロプレートに５×１０４セル／ウェル量で播種（２００μｌ／ウェル）して一晩培養し、細胞を定着させた。
ウェル中の培地を取り除き、試薬Ａを５０μｌ／ウェル添加し、細胞を溶かした。
次に検体液を５０μｌ／ウェル添加した。
チロシナーゼ活性（活性阻害率）の測定
検体プレートの各ウェル及びブランクプレート１の各ウェルに試薬Ｂ５０μｌ／ウェル添加した。検体プレート、ブランクプレート１及びブランクプレート２を３７℃で１２時間培養した。
ブランクプレート２を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を取り除いた。
このブランクプレート２にＰＢＳを１５０μｌ／ウェル添加し、ミキシングした。
検体プレート、ブランクプレート１及びブランクプレート２の各ウェルについて４０５ｎｍの吸光度を測定した。
測定した吸光度を下記式に適用してチロシナーゼ活性阻害率を算出した。
式： ［１−((Ａ−Ｂ)／(Ｃ−Ｄ))］×１００（％）

Ａ：(試験検体入りプレートのウェル吸光度)−(同試験検体入りブランクプレート１のウェル吸光度)
Ｂ：(同試験検体入りブランクプレート２のウェル吸光度)−(空ウェル吸光度)
Ｃ：(陰性コントロール入り検体プレートのウェル吸光度)−(陰性コントロール入りブランクプレート１のウェル吸光度)
Ｄ：(陰性コントロール入りブランクプレート２のウェル吸光度)−(空ウェル吸光度)
チロシナーゼ活性阻害率を図１に示す。
比較例１より、コハク酸ｄ−α−トコフェロールはチロシナーゼ活性阻害作用を有するもののその作用が弱いことが示された。
比較例２より、チロシナーゼ活性阻害作用を有する物質（アスコルビン酸、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、Ｌ−システイン）に皮膚代謝に好適な作用を有する物質（酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン）を併用しても良好なチロシナーゼ活性阻害作用が得られないことが示された。
実施例１及び比較例２より、ビオチンは、チロシナーゼ活性阻害作用を有する物質（アスコルビン酸、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、L-システイン）に皮膚代謝に好適な作用を有する物質（酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン）を併用した従来製品モデルよりも、チロシナーゼ活性阻害作用が強いことが示された。
実施例５及び比較例２より、アスコルビン酸とコハク酸ｄ−α−トコフェロールとＬ−システインを含有した組成物（従来製品モデル）よりもアスコルビン酸とコハク酸ｄ−α−トコフェロールとビオチンを含有した組成物の方がチロシナーゼ活性阻害作用が顕著に強いことが示された。
実施例２及び比較例３より、アスコルビン酸とコハク酸ｄ−α−トコフェロールを含む組成物にビオチンを併用するとチロシナーゼ活性が増加することが示された。
試験例２：人によるしみ・そばかすに対する評価
サンプルの調製
表１に示す組成でサンプルを製造した。すなわち、表１に示した各成分を量りとり、撹拌混合し、さらに水を加えて練合し、造粒機で顆粒状に製し、乾燥機で乾燥し、サンプル（顆粒剤）を得た。
Figure 2007063224
下記の条件で被験者にサンプルを服用してもらい、服用２週間後に、「しみ・そばかすに対する効果はいかがでしたか？」と質問し、表２に示す５段階の中から回答を選択してもらった。なお、「あった」と「ややあった」の回答が５０％以上を「○」、５０％未満を「×」と評価した。
試験条件：
被験者数：各サンプルにつき７名
服用方法：サンプル１５００ｍｇ（１回量）を１日３回（朝、昼、晩）服用
試験期間：２週間
評価：表２に示す。
Figure 2007063224
実施例１０のサンプルを服用した被験者は、比較例５のサンプルを服用した被験者と比較して、明らかに、しみ・そばかすに対する効果があった、ややあったと回答する被験者の割合が高かった。
また、同じサンプルを使用し、各サンプルにつき２０名の被験者に対し、１回１包（１５００ｍｇ）、１日３回服用してもらった後に、使用実感（「服用したサンプルに効果がありそうだ」と感じる割合）について試験したところ、実施例１０のサンプルを服用した被験者は、比較例５のサンプルを服用した被験者と比較して、使用実感が明らかに高かった。この高い使用実感により、使用者は連日服用しようとする意志を発生され、それを維持できる。
処方例
表３〜６に示す成分で試験例２と同じ方法で顆粒剤を製造した。
Figure 2007063224
Figure 2007063224
Figure 2007063224
Figure 2007063224
本発明は、チロシナーゼ活性阻害剤の分野、或いは、しみ・そばかすを抑制する美白の分野において有用である。
試験例１のチロシナーゼ活性阻害試験の阻害率を示すグラフと検体液組成を示す表である。なお、グラフの縦軸は阻害率であり、表の数値の単位はｍｇである。

Claims (8)

  1. ビオチン類を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤。
  2. さらに、アスコルビン酸類を含有する請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  3. ビオチン類１重量部に対して、アスコルビン酸類を４０〜３０００００重量部含有することを特徴とする請求項２に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  4. さらに、ビタミンＥ類を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  5. ビオチン類１重量部に対して、ビタミンＥ類を２〜３００００重量部含有することを特徴とする請求項４に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  6. さらに、甘味剤及び水膨潤性物質からなる群から選択される１種又は２種以上を含有する固形内服剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  7. 甘味剤が白糖、果糖、オリゴ糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、スクラロース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース及びステビアからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項６に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
  8. 水膨潤性物質がヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウム、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、クロスポリビニルピロリドン及びメチルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項６又は７に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
JP2005254161A 2005-09-01 2005-09-01 チロシナーゼ活性阻害剤 Pending JP2007063224A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005254161A JP2007063224A (ja) 2005-09-01 2005-09-01 チロシナーゼ活性阻害剤
PCT/JP2005/017373 WO2007029345A1 (ja) 2005-09-01 2005-09-21 チロシナーゼ活性阻害剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005254161A JP2007063224A (ja) 2005-09-01 2005-09-01 チロシナーゼ活性阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007063224A true JP2007063224A (ja) 2007-03-15

Family

ID=37835482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005254161A Pending JP2007063224A (ja) 2005-09-01 2005-09-01 チロシナーゼ活性阻害剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2007063224A (ja)
WO (1) WO2007029345A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4786127B2 (ja) * 2002-07-12 2011-10-05 任康 高田 色素沈着改善治療薬
US20050048012A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Roland Jermann Use of biotin or a biotin derivative for skin lightening purposes and for the treatment of senile lentigines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007029345A1 (ja) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6265624B2 (ja) ルリコナゾール含有外用医薬組成物
US7410659B2 (en) Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
EP1072254B1 (en) Food compositions, compositions for oral cavity and medicinal compositions for preventing or treating periodontosis
US8778882B2 (en) Agent for strengthening calcium containing tissue and use thereof
JP2005518381A (ja) 抹消神経・血管疾患の治療方法
JP6716755B2 (ja) 外用組成物
ES2412274T3 (es) Composición que contiene un derivado de vitamina B6 estable
JP4390428B2 (ja) 含カルシウム組織強化剤
JPWO2007066642A1 (ja) 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤
JP2008088113A (ja) 美白組成物
JP5961034B2 (ja) 安定化方法
JP2010132575A (ja) 美白剤およびその利用
JP2007063223A (ja) しみ又はそばかす予防又は治療用経口組成物及び食品
JP2007063224A (ja) チロシナーゼ活性阻害剤
JP2007056219A (ja) 抗酸化組成物
JP2008031094A (ja) Ｓｃｆ結合阻害剤
KR20160020223A (ko) 샨즈히시드 메틸에스터 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 또는 보습용 화장료 또는 약학 조성물
JP2006076930A (ja) 内服用組成物
JP5403877B2 (ja) 皮膚外用剤
JP2008110967A (ja) セトラキサートを含有する美白剤
AU2002352501B2 (en) Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
KR20160020250A (ko) 우고노시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 또는 보습용 화장료 또는 약학 조성물
KR20160020241A (ko) Prim-O-글루코실시미푸긴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 또는 보습용 화장료 또는 약학 조성물
JP2007204434A (ja) カフェオイルキナ酸誘導体及びそれを有効成分とするプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター抑制用の組成物
KR20160020216A (ko) 4''-O-β-D-글루코실-5-O-메틸비사미놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 또는 보습용 화장료 또는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061218

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070411

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070608

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070725

A912 Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20070817