JP2007016043A - エプレレノン結晶形 - Google Patents
エプレレノン結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007016043A JP2007016043A JP2006238694A JP2006238694A JP2007016043A JP 2007016043 A JP2007016043 A JP 2007016043A JP 2006238694 A JP2006238694 A JP 2006238694A JP 2006238694 A JP2006238694 A JP 2006238694A JP 2007016043 A JP2007016043 A JP 2007016043A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eplerenone
- solvent
- solvate
- type
- ethyl ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GWEKWJOSBYDYDP-CQPWOFQESA-N C[C@]1(C(CC2)C([C@@H](CC([C@]3(C)CC4)=CC4=O)C(OC)=O)C3=CC1)[C@@]2(CC1)OC1=O Chemical compound C[C@]1(C(CC2)C([C@@H](CC([C@]3(C)CC4)=CC4=O)C(OC)=O)C3=CC1)[C@@]2(CC1)OC1=O GWEKWJOSBYDYDP-CQPWOFQESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Abstract
【解決手段】L型結晶エプレレノンを調製する方法、および、選択的には、別に一種類以上の固体型エプレレノン、例えばH型エプレレノンを一緒に含む90%から100%のL型エプレレノンを含む薬剤物質。全投薬単位当たり約10 mgから約1000 mgのエプレレノン、さらには、一種類以上の賦形剤を含む薬学的組成物。アルドステロンが関与する症状または疾患を予防および/または治療する方法において、含まれるエプレレノンの少なくとも一部がL型エプレレノンである、治療上有効な量のエプレレノンを対象者に投与することを含む方法。
【選択図】図1A
Description
ここで、貯蔵および使用における通常の温度での高程度の物理的安定性を有し、他の固体型のエプレレノンに較べて独特の性質をもつ新規のエプレレノン結晶形を提供する。結晶形の特徴については、本明細書で完全に後述するが、便宜上「L型」と略称する。
すべての薬学的化合物および組成物でも言えるように、エプレレノンの化学的および物理的特性が、それを商業的に開発する上では重要である。これらの特性には、(1)モル体積、密度、および吸湿性などの充填特性、(2)融点、蒸気圧および可溶性などの熱力学特性、(3)溶解速度および安定性など(大気条件、特に湿度に対する安定性、および貯蔵条件下での安定性など)の動力学的特性、(4)表面積、湿潤性、界面張力、および形などの表面特性、(5)硬度、張力、強度、成形性、操作性、流量、および混和などの機械的性質、および(6)濾過性などがあるが、これらに限定されない。これらの特性は、例えば、エプレレノンを含む薬学的組成物の加工および貯蔵に影響を与えることがある。他の固体型のエプレレノンに対してこれらの特性の一つ以上が改良された固体型エプレレノンが望ましい。
本明細書において、エプレレノンについて用いられるとき、「無定形」という用語は、エプレレノン分子が無秩序な配置でその中に存在し、区別できる結晶格子または単位格子を形成していない固体を意味する。X線粉末回折を行なうと、無定形エプレレノンは、特徴的な結晶ピークを生じない。
1.分子の立体構造
単結晶X線解析によって、エプレレノン分子の立体構造がH型とL型とでは異なり、特に、ステロイド環の第7位でエステル基の方向が異なっていることが示されている。エステル基の方向は、C8-C7-C23-O1ねじれ角によって定義することができる。
シーメンス(Siemens)D5000粉末回折計またはアイネル(Inel)多目的回折計によって、エプレレノンのさまざまな結晶形を分析した。シーメンス(Siemens)D5000粉末回折計については、生データを2から50まで、0.020および2秒間隔というステップ毎に2θ(シータ)値を測定した。アイネル(Inel)多目的回折計については、試料をアルミニウム製のサンプルホルダーに入れ、生データをすべての2θ値を30分間同時に収集した。
非溶媒和化エプレレノン結晶形の融解および/または分解温度を、TAインスツルメンツ(TA Instruments)2920示差走査熱量測定計を用いて決定した。1〜2 mg量の各試料を、シール付きまたはシールなしのアルミニウム鍋の上に置いて加熱し、約10℃/分の温度上昇速度を得た。融解/分解温度の範囲は、融解/分解吸熱の推定開始温度から最大値までである。
非溶媒和型のH型およびL型エプレレノンの赤外線吸収スペクトルを、ニコレットDRIFT社(Nicolet DRIFT)の(拡散反射赤外線のフーリエ変換)Magna System 550を用いて得た。Spectra-Tech Collector装置と微量試料容器を用いた。試料(5%)を臭化カリウム中で解析し、400から4000 cm-1で走査して解析した。稀釈したクロロホルム溶液(3%)中、または溶媒和した結晶形のエプレレノンの赤外線吸収スペクトルを、Bio-rad FTS-45分光光度計を用いて得た。クロロホルム溶液試料を、塩化ナトリウム塩プレートをもつ、0.2 mm間隔の溶液用セルを用いて分析した。溶媒和FTIRスペクトルをIBM社のマイクロ-MIR(micro-MIR)(複数内部反射)補助装置を用いて回収した。試料を400から4000 cm-1で走査した。(a)H型、(b)L型、(c)メチルエチルケトン溶媒和物、および(d)クロロホルム溶液中のエプレレノンにおける赤外線吸収スペクトルの例を、それぞれ、図3-A、3-B、3-Cおよび3-Dに示す。
31.94 MHzのフィールドにおける13C NMRスペクトルを得た。H型およびL型エプレレノンの13C NMRスペクトルの実例を、それぞれ、図4および5に示す。図4に示したデータを得るために解析されたH型エプレレノンは、位相が純粋ではなく、少量のL型エプレレノンを含んでいた。H型は、約64.8 ppm、24.7 ppm、および19.2 ppmにおける炭素共鳴によってもっとも明確に区別された。
TAインスツルメンツ(TA Instruments)TGA 2950熱重量分析計を用いて熱重量分析を行なった。決定した。各試料は、シールなしのアルミニウム鍋上に、窒素をパージした状態で置いた。開始温度は25℃で、約10℃/分の割合で温度を上昇させた。
ツァイス社(Zeiss)製全面偏光顕微鏡(Universal Polarized Light Microscope)付きのリンカム社(Linkam)のTHMS 600ホットステージ(Hot Stage)を用いて、メチルエチルケトン溶媒和化合物の単結晶に対して高熱期顕微鏡法を行なった。室温での偏光下では、溶媒和化合物の結晶は複屈折性かつ半透明で、結晶格子が非常に規則的であることを示している。温度を約60℃まで上昇させるにつれて、結晶の長軸方向に沿って顕著な欠陥が生じ始めた。メチルエチルケトン溶媒和化合物の脱溶媒によって得られたL型エプレレノンの走査電子顕微鏡写真を図7に示すが、結晶格子内で表面の欠損、孔、亀裂、および破砕が起きているのが分かる。エチル酢酸からの直接の結晶化によって得られたL型エプレレノンの走査電子顕微鏡写真が図8に示されているが、結晶格子内での同じような表面の欠損、孔、亀裂、および破砕は見られない。
以下の表3A、3Bおよび3Cは、H型、L型、およびいくつかのエプレレノン溶媒和結晶形について決定された単位格子パラメータをまとめたものである。
1酢酸ブチル溶媒和化合物分子は、チャネル内にある溶媒分子が不規則であるため、完全には精製されていなかった。
1溶媒和化合物分子は、チャネル内にある溶媒分子が不規則であるため、完全には精製されていなかった。
1窒素パージ条件下で10℃/分の加熱速度で行なった熱重量解析によって測定される、溶媒和の最終重量減少工程から推定された脱溶媒温度と定義される。しかし、脱溶媒温度は、溶媒和化合物の製造方法による影響を受ける。低温では、さまざまな方法によって、溶媒和化合物において脱溶媒化を開始することのできる核生成部位をさまざまな数作り出すことができる。
エプレレノンの不純物の中には、溶媒和化合物を脱溶媒する過程でH型の形成を誘導できるものがある。特に、以下の2種類の不純物分子を評価した。すなわち、7-メチル水素4α,5α;9α,11α-ジエポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナン-7α,21-ジカルボン酸、γラクトン(III)(「ジエポキシド」)、および7-メチル水素11α,12α-エポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトン(IV)(「11,12-エポキシド」)。
本発明に係る新規の結晶形を調製するためのエプレレノン出発物質は、上記国際公開公報第97/21720号および第98/25948号で開示されている方法、特に、これら刊行物で開示されているスキーム1など、それ自体は既知の方法によって調製することができる。
1.溶媒和型結晶形の調製
エプレレノンの溶媒和型結晶形は、適当な溶媒、または適当な溶媒の混合液からエプレレノンを結晶化して調製することができる。適当な溶媒、または適当な溶媒の混合液は、一般的に、高温下でエプレレノンを不純物と一緒に可溶化するが、冷却すると、溶媒和化合物を選択的に結晶化する有機溶媒、または有機溶媒の混合液を含む。このような溶媒、または溶媒の混合液におけるエプレレノンの可溶性は、一般的に、室温で約5から約200 mg/mlである。溶媒、または溶媒の混合液は、好ましくは、その前にエプレレノン出発物質を調製する処理工程で使用した溶媒で、特に、それが、エプレレノン結晶形を含む最終薬学的組成物に含まれるときには、薬学的に許容されるものである溶媒から選択する。例えば、塩化メチレンを含む溶媒和化合物が回収される、塩化メチレンを含む溶媒系は望ましくない。
L型エプレレノンは、脱溶媒化によって、溶媒和型結晶形から直接調製することができる。脱溶媒は、溶媒和化合物の加熱、溶媒和化合物の周りの大気圧の減圧、または、これらの併用などがあるが、これらに限定されない適当な脱溶媒化手段によって行なうことができる。溶媒和化合物をオーブンなどの中で加熱して溶媒を除去すれば、この処理中の溶媒の温度は、一般的には、H型およびL型の互変性遷移温度を超えることはない。この温度は、好ましくは、150℃を超えない。
H型を含む産物は、(i)高純度エプレレノン出発物質ではなく低純度エプレレノン出発物質を使用し、(ii)位相が純粋なH型結晶を溶媒系に播種し、あるいは、(iii)、(i)と(ii)を組み合わせて調製することができる。
エプレレノン出発物質中のすべての不純物の全体量ではなく、エプレレノン出発物質に含まれる一定の不純物の存在と含量が、溶媒和化合物の脱溶媒化の過程でH型結晶を形成する能力に影響を与える。一定の不純物は、通常、H型成長促進物質、またはL型成長阻害物質である。これらは、エプレレノン出発物質に含まれていたり、エプレレノン出発物質を加える前から溶媒、または溶媒の混合液に含まれていることがあり、また/または、エプレレノン出発物質を加えた後で、溶媒、または溶媒の混合液に加えることもある。ボナフェーデ(Bonafede)ら、(1995)は、参照として本明細書に組み入れられる、「分子結晶基質に対するリッジダイレクティドエピタクシーによる有機多形の選択的核生成および成長(Selective nucleation and growth of an organic polymorph by ledge-directed epitaxy on a molecular crystal substrate)」、J. Amer. Chem. Soc., 117(3)において、成長促進物質および成長阻害物質を多形系で使用することを考察している。本発明では、通常、適当な不純物は、H型エプレレノンの単結晶構造と実質的に同一の単結晶構造をもつ化合物を含む。不純物は、好ましくは、H型エプレレノンのX線粉末回折パターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンを示す化合物であり、より好ましくは、ジエポキシド、11,12-エポキシド、および9,11-オレフィン、およびこれらの組合せからなる群より選択される。
H型結晶は、エプレレノンを結晶化する前に、溶媒系に位相が純粋なH型結晶(または、上記で考察したH型成長物質および/またはL型成長阻害物質)を播種することによって調製することもできる。エプレレノン出発物質は、低純度エプレレノンでも、高純度エプレレノンでもよい。いずれかの出発物質から調製してできた溶媒水和化合物を脱溶媒化すると、産物中のH型の重量画分は、一般的に、約70%以上であるが、約100%になることもある。
さらに、別の代替的態様において、エプレレノンを適当に磨砕することによって、少量のH型を調製できることが発見されている。磨砕されたエプレレノンのH型の濃度が3%にもなることが観察されている。
上記したように、溶媒和化合物を生成するための低純度エプレレノンの結晶化と、その後の溶媒和化合物の脱溶媒化によって、通常、H型およびL型の両方を含む産物が回収される。位相が純粋なL型結晶を溶媒系に播種することによって、または、L型成長促進物質および/またはH型成長阻害物質を用いてH型を調製するために上記した方法と実質的に同一の方法で、低純度エプレレノンから、L型含量のより多い産物を調製することができる。播種プロトコール、および、溶媒系に加えられるエプレレノン出発物質の量に対する溶媒系に加えるH型種結晶の量の重量比は、通常、位相が純粋なH型結晶の播種によるH型エプレレノンの調製に関して既に前記したそれらの比率と同じである。
中間的な溶媒和化合物を形成したり、それに伴う脱溶媒化を行なう必要なしに、適当な溶媒、または溶媒の混合液から直接結晶化することによって、L型エプレレノンを調製することもできる。一般的には、(i)溶媒は、溶媒和化合物の結晶格子の中で利用可能なチャネル間隙に適合しない分子サイズをもつ、(ii)エプレレノンとそれに含まれる不純物は、高温で、溶媒に溶ける、(iii)冷却すると、非溶媒和性のL型エプレレノンの結晶化が起こる。溶媒、または溶媒の混合液におけるエプレレノンの可溶性は、室温で、通常、約5〜200 mg/mlである。溶媒、または溶媒の混合液は、好ましくは、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、水、およびエチルベンゼンからなる群より選択される一種類以上の溶媒を含む。
H型およびL型の互変遷移温度(Tt)を超える温度で結晶化を行なうと、特に、H型成長促進物質またはL型成長阻害物質が存在するか、位相が純粋なH型結晶を溶媒に播種すると、H型の方がこのように高い温度では安定しているため、溶液から直接H型が結晶化されるという仮説がたてられている。好適に使用される溶媒系は、ニトロベンゼン等、高沸点溶媒を含む。適当なH型成長促進物質には、上記で定義されたジエポキシドおよび9,11-オレフィン化合物などがあるが、これらに限定されない。
エプレレノンの溶媒和結晶形、H型およびL型は、適当な溶媒または溶媒の混合液の中で、エプレレノン出発物質を温浸することによって調製することもできる。温浸処理では、エプレレノンの懸濁液を、溶媒または溶媒の混合液の沸点で加熱する。例えば、エプレレノン出発物質の一定量を、溶媒、または溶媒の混合液の一定容量と組み合わせて、加熱して還流し、留出物を除去すると同時に追加量の溶媒を加えながら、留出物を除去する。または、温浸処理過程で、より以上の溶媒を加えることなく、留出物を濃縮したり、再利用したりすることもできる。一般的には、溶媒の最初の容量を除去、または濃縮および再利用したところで、懸濁液を冷却して、結晶形を溶媒和する。溶媒和した結晶は、濾過、または遠心分離などの通常の適当な方法によって溶媒から分離することができる。前述したような溶媒和化合物の脱溶媒化によって、溶媒和結晶中に一定の不純物が存在したりしなかったりに応じて、H型またはL型のエプレレノンのいずれかが回収される。
無定形エプレレノンは、圧搾、磨砕、および/または微粉化などにより、固体を適当に粉砕して、少量で調製することができる。位相が純粋な無定形エプレレノン、すなわち、実質的に結晶化エプレレノンを含まない無定形エプレレノンを、例えば、エプレレノン溶液、特に、エプレレノンの水溶液を凍結乾燥させて調製することができる。本明細書の実施例13および14において、これらの処理過程の具体例を示す。
1.熱力学的安定性条件
大気温度では、H型よりもL型の方が熱力学的に安定している。本明細書の実施例5で説明されているように、等量のH型およびL型を含む有機懸濁液を一晩室温放置して、残った固体を回収してX線粉末回折によって分析すると、分析結果は、エプレレノンが完全にL型に転換したことを示した。上記で検討された示差走査熱量測定(DSC)データは、H型の方が融解/分解温度が高いため、高温では、L型よりも熱力学的に安定していることを示している。総合すると、懸濁液転換、およびDSCデータは、低温ではL型がより安定していつつも、H型とL型が互変的に関係している、すなわち、この2種類の多形間での安定性の関係の変化が、互変遷移温度(Tt)付近で起きることを示している。図12は、H型およびL型のエプレレノンのような互変的な関係にある多形で一般的に見られる、ギブス自由エネルギーの温度に対する関係を示している。ここで、IおよびIIは、それぞれH型とL型を意味し、Ttは、遷移温度を意味し、Tmは、H型およびL型の融点を意味し、Lは、液状または融解状態を意味する。
結晶化エプレレノンを調製するために用いられる方法が、その結果できた結晶形の特性に影響を与えることがある。例えば、溶媒和化合物の脱溶媒によって調製されたL型は、溶液から直接結晶化して調製されたL型よりも、結晶格子内で表面に欠損、孔、亀裂、および破砕を生じやすい。この脱溶媒化結晶の「微粉化」によって、結晶の利用可能な表面積、および結晶の溶解速度の上昇がもたらされる。したがって、脱溶媒によって調製されたL型を選択することによって溶解時間を短縮させることができ、直接の結晶化によって調製されたL型結晶を選択することによって溶解時間を長くすることができ、または、これら以外に、脱溶媒によって調製されたL型と直接の結晶化によって調製されたL型の適当な組合せを選択することによって、溶解時間を調節することができる。
本発明の実施態様には、本願において開示された方法にしたがって調製された特異的な固体型エプレレノン、およびそれらを組み合わせたものも含まれる。特に、単独、または一種類以上の別の固体型(本願の記載に従って調製された溶媒和結晶形、L型、および無定形エプレレノン)と組み合わせたものでも、H型エプレレノンが本発明の実施態様である。さらに、脱溶媒によってH型エプレレノンを調製するときの中間体として有用で、本願で示したようにして調製された溶媒和型結晶形が本発明の実施態様である。
第一の固形型エプレレノンと第二の固形型エプレレノンを含む組合せで、第一の固形型および第二の固形型エプレレノンが、H型、L型、溶媒和エプレレノン、および無定形エプレレノンから選択される組合せにおいて、第一の固形型と第二の固形型は適当な重量比を用いることができる。通常、このような組合せにおいて、第一の固形型と第二の固形型の重量比は、好ましくは、約1:99から約99:1であり、より好ましくは、約1:9以上であり、より好ましくは、約1:1以上であり、より好ましくは、約2:1以上であり、より好ましくは、約5:1以上であり、もっとも好ましくは、約9:1である。
上記した固体型エプレレノンと、それらを組み合わせたものは、広範なエプレレノン粒子サイズを含むことがあり、固体型のエプレレノンの粒子サイズを、約400μmよりも小さなD90粒子サイズになるように削減すると、未処方のエプレレノン、およびこの固形型エプレレノンを含む薬学的組成物の生物利用可能性を向上させ得ることが発見されている。したがって、未処方のエプレレノン、または薬学的組成物調製における出発物質として使用されるエプレレノンのD90粒子サイズは、通常、約400μmよりも小さく、好ましくは、約200μmよりも小さく、より好ましくは、約150μmよりも小さく、さらに好ましくは、約100μmよりも小さく、なおいっそう好ましくは、約90μmよりも小さい。
本発明の範囲には、(i)L型エプレレノン、選択的には、H型、溶媒和した結晶形、および無定形のエプレレノンからなる群より選択される、一種類以上のさらに別の固体型エプレレノンをともに含むL型エプレレノン、(ii)一種類以上の薬学的に許容される担体および/または稀釈剤および/またはアジュバント(まとめて「賦形剤」と称する)、および、選択的には、(iii)エプレレノン以外の一種類以上の活性成分を含む薬学的組成物も含まれる。好適な態様においては、組成物に含まれるエプレレノンの全量が本質的に、位相が純粋なL型として存在し、たとえ、固体型を組み合わせたものが存在する場合でも、固体型の重量比が本明細書で上記したものとなっている。
このような組成物の経口投薬用剤形は、好ましくは、希釈剤、崩壊剤、結合剤および接着剤、界面活性剤、潤滑剤および固結防止剤からなる群より選択される一種類以上の賦形剤を含む。より好ましくは、このような経口投薬用剤形は、投与するのに便利なように錠剤にしたりカプセルに詰めたりする。その結果できた錠剤またはカプセルは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)にエプレレノンを分散させて提供することのできるような、即放性処方剤および/または徐放性処方剤を含むことができる。
本発明の構成物は、選択的に、賦形剤として薬学的に許容される希釈剤を一種類以上含む。適切な希釈剤は、具体的には、以下のものを単独または組み合わせたものがある。すなわち、無水ラクトースおよび一水和ラクトースなどのラクトース;直接圧縮性(directly compressible)デンプンおよびデンプン加水分解物などのデンプン(例えば、登録商標セリュタブ(Celutab)および登録商標エムデックス(Emudex));マンニトール;ソルビトール;キシリトール;デキストロース(例えば、登録商標セレロース2000(Cererose 2000))およびデキストロース一水和物;二塩基性リン酸カルシウム二水和物;スクロース希釈剤;精製糖;一塩基性硫酸カルシウム一水和物;硫酸カルシウム二水和物;顆粒状の乳酸カルシウム三水和物;デキストラン酸;イノシトール;加水分解した固形穀類;アミロース;微結晶化セルロースなどのセルロース;食用α-セルロースおよび無定形セルロース(例えば、商標登録レクセル(Rexcel))ならびに粉末セルロース;炭酸カルシウム;グリシン;ベントナイト;ポリビニルピロリドンなどである。このような希釈剤が存在する場合には、全部で、組成物の全重量の約5%から99%、好ましくは約10%から85%、およびより好ましくは約20%から80%を構成する。選択された希釈剤は、好ましくは、適切な流動特性、また、錠剤が望ましい場合には圧縮性を示す。
本発明に係る組成物は、特に錠剤として投与するために、選択的に、一種類以上の薬学的に許容される崩壊剤を賦形剤として含む。適切な崩壊剤には、以下のものを単独または組み合わせたものがある。すなわち、グリコール酸ナトリウムデンプン(例えば、パン・ウェスト社(Pan West)の登録商標エクスプロタブ(Exprotab))およびアルファ化コーンスターチ(例えば、登録商標ナショナル(National)1551、登録商標ナショナル(National)1550、および登録商標コロコーン(Colocorn)1550)、粘土(例えば、登録商標ビーガム(Veegum)HV)、精製セルロース、微結晶化セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、クロスカルメロースナトリウム(例えば、FMC社の商標登録Ac‐Di‐Sol(Ac-Di-Sol))、アルギン酸、クロスポビドン、ならびに寒天、グアールガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカントガムなどの増粘剤などである。
本発明に係る組成物は、特に錠剤として投与するために、選択的に、薬学的に許容される一種類以上の結合剤または粘着剤を賦形剤として含む。このような結合剤および粘着剤は、好ましくは、分粒、潤滑、圧縮および包装などの通常の加工作業を可能にするが、摂取されると錠剤が分解して組成物の吸収を可能にするような粘着力を、錠剤処理中の粉末に与える。適切な結合剤および粘着剤には、以下のものを単独または組み合わせたものがあるが、これらに限定されない。すなわち、アラビアゴム;トラガカントガム;ショ糖;ゼラチン;ブドウ糖;アルファ化デンプン(例えば、登録商標ナショナル(National)1551、登録商標ナショナル(National)1550、および登録商標コロコーン(Colocorn)1550)などのデンプン;メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、登録商標タイロース(Tylose))などのセルロース;アルギン酸およびアルギン酸塩;ケイ酸マグネシウムアルミニウム;ポリエチレングリコール(PEG);グアールガム;ポリサッカライド酸;ベントナイト;例えば、ポビドンK-15、K-30およびK-29/32のようなポリビニルピロリドン(ポビドンまたはPVP);ポリメタクリル酸;HPMC;ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、登録商標クルセル(Klucel));エチルセルロース(例えば、登録商標エトセル(Ethocel))などがあるが、これらに限定されない。このような結合剤および/または粘着剤が存在する場合には、好ましくは、全体で、組成物の全重量の約5.5%から25%、好ましくは、約0.75%から15%、およびより好ましくは、約1%から10%を構成する。
エピレレノンは、水溶液中でおおむね不溶である。したがって、本発明に係る組成物は、選択的にではあるが、好ましくは、一種類以上の薬学的に許容される湿潤剤を賦形剤として含む。このような湿潤剤は、好ましくは、エピレレノンを水になじませておくために、すなわち組成物の相対的生物利用可能性が向上すると考えられている状態を維持するために選択される。
本発明に係る組成物は、選択的に、一種類以上の薬学的に許容される潤滑剤および/または流動促進剤を賦形剤として含む。適当な潤滑剤および/または流動促進剤には、以下のものを単独または組み合わせたものがある。すなわち、グリセリルビハペート(glyceryl behapate)(例えば、登録商標コンプリトール(Compritol)888);ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸およびその塩;硬化植物油(例えば、登録商標ステロテックス(Sterotex));コロイド状シリカ;タルク;蝋;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;ポリエチレングリコール(登録商標カーボワックス(Carbowax)4000および登録商標カーボワックス(Carbowax)6000);オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ならびにラウリル硫酸マグネシウム。このような潤滑剤および/または流動促進剤が存在する場合には、好ましくは、全体で、組成物の全重量の約0.1%から10%、より好ましくは約0.2%から8%、およびよりいっそう好ましくは約0.25%から5%を構成する。
着色料、香料、甘味料などの他の賦形剤が製薬技術分野において既知であり、本発明の組成物中に使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティングなどでコーティングしたり、コーティングしなかったりすることができる。本発明に係る組成物は、さらに、例えば、緩衝剤などを含むことがある。
一つの実施態様において、本発明に係る組成物は、所望量のエプレレノン、および一種類以上のセルロース賦形剤を含む。「セルロース賦形剤」とは、セルロースまたはそれの誘導体を含む賦形剤を包含し、精製セルロース、微結晶化セルロース、アルキルセルロースおよびそれらの誘導体と塩(例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースナトリウム)など。好ましくは、このように存在するセルロース賦形剤の少なくとも一種類は、(C1-6アルキル)セルロース、およびそれらの誘導体と塩からなる群より選択される。さらにより好ましくは、このセルロース賦形剤は、ヒドロキシ(C2-4アルキル)-(C1-4アルキル)-セルロース、およびそれらの誘導体と塩からなる群より選択される。
約1%から約95%のエプレレノン、
約5%から約99%の薬学的に許容される希釈剤、
約0.5%から約30%の薬学的に許容される崩壊剤、および
約0.5%から約25%の薬学的に許容される結合剤を含むが、これらの割合はすべて重量単位である。このような組成物は、選択的に、さらに、約0.25%から約15%の薬学的に許容される湿潤剤;約0.1%から約10%の薬学的に許容される潤滑剤;および/または約0.1%から約15%の薬学的に許容される固結防止剤を含むことができる。
本発明に係る固体型エプレレノンは、例えば、食塩水、デキストロース溶液または水などの担体液中の固体エプレレノンの懸濁液を、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下などの注射によって非経口的に投与することができる。懸濁組成物は、本明細書で経口用組成物について開示したものから選択される適当な賦形剤成分を含むことができる。
例えば、約0.75%から約30%、好ましくは、重量で約0.2%から約20%、より好ましくは、重量で約0.4%から約15%の量の固体エプレレノンが分散している、局所用または経皮用軟膏またはクリームの形にすることができる。このような局所用または経皮用組成物は、望ましくは、エプレレノンが皮膚に吸収または貫通することを促進する組成物を含む。このような皮膚透過促進化合物は、ジメチルスルホキシドおよびその関連化合物を含む。
本発明は、アルドステロンを媒介とする状態または疾患の治療および/または予防のための方法であって、治療効果を有する量の固体エプレレノンまたは固体エプレレノンを含む医薬組成物を用いて、少なくとも、L型エプレレノンおよび他に一つまたは複数のH型エプレレノン、溶媒和した結晶エプレレノンおよびアモルファスエプレレノンを含む検出可能な割合の固体エプレレノンを用いて、このような状態または疾患を持つまたは生じやすい被検者を治療する工程を含む方法を含む。このような方法は、アルドステロンアンタゴニストの投与を必要とする被検者において、状態または疾患の治療および/または予防のために有用であり、このような治療には、高血圧、心不全を含む心臓疾患、肝硬変、過剰なコラーゲン、線維症、良性前立腺肥大およびうつ病といった高アルドステロン症の状態の治療が含まれるが、それに限らない。
以下の実施例は、本明細書に記載したエプレレノンの様々な固相状態の調製方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれ、その範囲を如何なるようにも制限することなく本発明を説明する。百分率は、特に明記していない限り、全て重量である。以下の実施例のそれぞれにおいて用いられるエプレレノン開始材料は、先に引用した国際公開公報第98/25948号に記載のスキーム1に従って調製した。
A. メチルエチルケトン溶媒和化合物の調製
高純度エプレレノン(純度>99%で、ジエポキシドおよび11,12-エポキドの全量が<0.2%)437 mgを、900 rpmで磁石攪拌子によって攪拌しながらホットプレート上で沸騰するまで加熱することによって、メチルエチルケトン10 mlに溶解した。得られた溶液を、磁石攪拌子によって絶えず攪拌しながら室温まで冷却した。室温に達した後、溶液を1℃の水浴に移して1時間攪拌する。冷溶液から固体のメチルエチルケトン溶媒和化合物を真空濾過によって回収した。
上記のように調製した固体メチルエチルケトン溶媒和化合物を、100℃の炉の中で大気圧で4時間乾燥させた。乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によって純粋なL型であると決定された。
メチルエチルケトンを以下の溶媒のそれぞれに置換することによって、さらなる溶媒和結晶型を実質的に実施例1に記載のように調製した:n-プロパノール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、およびトルエン。
エプレレノン(純度>99.9%)400 mgを、ホットプレート上で加温することによってメチルエチルケトン20 mlに溶解して、保存液を調製した。保存液8mlをメチルエチルケトン10 mlで希釈して、得られた溶液を80%希釈試料と呼ぶ。保存液4 mlを、メチルエチルケトンで10 mlで希釈した(40%希釈試料)。保存液2 mlをメチルエチルケトン10 mlで希釈した(20%希釈試料)。20 mlシンチレーションバイアルに入った様々な希釈試料を、抗溶媒として少量のヘキサンを含むデシケータ瓶に移した。デシケータ瓶を密封して、ヘキサン蒸気をメチルエチルケトン溶液に拡散させた。エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の結晶は、80%希釈試料において24時間以内に成長した。
エプレレノン(純度>99.9%)約400 mgを250 ml丸底フラスコに計り取った。メチルエチルケトンおよび実施例2に記載した溶媒から選択される溶媒150 mlをフラスコに加え、必要であれば、エプレレノンが溶解するまで溶液を緩く加熱する。得られた透明な溶液を、85℃の水浴を備えたブッキロータリーエバポレーターに入れて、溶媒を真空で除去した。溶媒約10 mlがフラスコに残った時点で、溶媒除去を停止する。得られた固体を、結晶型の決定のために適当な方法(例えば、XRPD、DSC、TGA、顕微鏡等)によって分析する。
L型エプレレノン約150 mgおよびH型エプレレノン150 mgを酢酸エチル5 mlに加えた。得られたスラリーを300 rpmで磁石攪拌子によって一晩攪拌した。翌日、得られた固体の試料を濾過によって回収した。XRPDによる試料の分析から、試料が完全にL型エプレレノンで構成されていることが示された。
本明細書に記載した様々な量のジエポキシド、または11,12-エポキシド不純物を含む試料は、不純物の所望の量を、総試料塊が100 mgとなるために十分なエプレレノンの量と共に7 mlシンチレーションバイアルに加えることによって調製した。それぞれの試料中の不純物の含有量を表6Aおよび6Bに示し、不純物はそれぞれジエポキシドまたは11,12-エポキシドである。それぞれのシンチレーションバイアルに、メチルエチルケトン1 mlと共に微小磁石攪拌子を加えた。バイアルに緩くキャップをして、固体をホットプレート上で磁石攪拌子によって攪拌しながら加熱還流して溶解した。溶解が完了すれば、得られた溶液を絶えず攪拌しながら室温まで冷却した。次に、得られた固体を真空濾過によって回収して、XRPDによって直ちに分析した。次に固体を100℃の炉に入れて、大気圧で1時間乾燥した。乾燥した固体のH型含有量を、約12.1゜2θでのH型回折ピークの面積をモニターすることによって、XRPDによって分析した。XRPD回折パターンは全て、アイネル多目的回折計を用いて記録した。
図13は、(a)0%、(b)1%、(c)3%および(d)5%ジエポキシドを処理したメチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物の湿ケークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。H型またはジエポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。
図16は、(a)0%、(b)1%、(c)5%および(d)10%11,12-エポキシド処理メチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物湿ケークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。H型または11,12-エポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。
最終結晶型に及ぼす結晶化と乾燥の影響を分析する以下の4つの実験を実施した:(i)エプレレノンのメチルエチルケトン結晶(実験の23+3統計デザイン)、(ii)低品質母液残査の結晶化、(iii)H型シード添加による高純度エプレレノンの結晶化、および(iv)L型シード添加による低純度エプレレノンの結晶化。これらの実験における変数には、冷却速度、開始材料純度レベル、および結晶化のエンドポイント温度が含まれた。この実施例の目的に関して、高純度エプレレノンは、超純粋(HPLCによる)粉砕エプレレノンとして定義し、低純度エプレレノンは純度89%のエプレレノンとして定義した。低純度エプレレノンを調製するために、エプレレノンの調製のためのプロセスから得られる結晶除去後の母液を分析して、61.1%エプレレノン、12.8%ジエポキシドおよび7.6%11,12-エポキシドである材料を生成するように混和した。次に、この材料を高純度エプレレノンの十分量と混和すると、89%エプレレノンが得られた。
メチルエチルケトン結晶化実験において、全ての実験は高純度エプレレノン60 gを用いて実施した。高エンドポイントは45℃として定義し、低エンドポイントは5℃として定義した。高冷却速度は3℃/分として定義し、低冷却速度は0.1℃/分として定義した。中心点は、冷却速度1.5℃/分、エプレレノンの純度94.5%、およびエンドポイント25℃であった。
低品質母液残査の結晶化を含む実験において、純度61.1%のエプレレノン60 gおよびメチルエチルケトン720 mlを、1LメトラーRC-1、MP10リアクターに直接加えた。不純物含有エプレレノンは、リアクターに加える前に、高純度エプレレノンと混和しなかった。得られた混合物を80℃に加熱すると、その温度では不透明なスラリーが得られた。結晶化を継続して、混合物を速い冷却条件で45℃で濾過した。
H型シード添加実験において、高純度エプレレノン60 gおよびメチルエチルケトン720 mlを1LメトラーRC-1、MP10リアクターに加えた。混合物を80℃に加熱した後、冷却速度1.5℃/分で25℃に冷却した。溶液が62℃まで冷却されると、相純粋なH型結晶3 gをシード添加して、結晶化を開始させた。H型シード結晶は、下記の実施例9に説明する温浸プロセスによって調製した。
L型シード添加実験において、89.3%エプレレノン66.6 g(高純度エプレレノン48.3 gと61.1%エプレレノン18.3 gの混合によって調製)およびメチルエチルケトン720 mlを1LメトラーRC-1、MP10リアクターに加えた。混合物を80℃に加熱した後、冷却速度1.5℃/分で25℃に冷却した。溶液が63℃に冷却されると、相純粋なL型結晶3 gをシード添加して、結晶化を開始させた。L型シード結晶は、上記の実施例1に説明する結晶化および溶媒除去プロセスによって調製した。
実験結果を表7Aに報告する。
1 75℃の真空炉で溶媒和化合物を乾燥後の重量%。
2 XRPDによって分析するとH型とジエポキシドとの混合物であるように思われる。
3 XRPDではH型77%、DSCではH型100%であるように思われる。
ND=検出されない
表7Aで報告したデータに基づく材料の純度、開始材料の純度、冷却速度およびエンドポイント温度の立方プロットを図18に示す。立方プロットは、結晶化開始時に高純度材料を用いれば、より純度の高い産物を生成することを示唆している。結晶化のエンドポイント温度は、産物の純度に大きい影響を及ぼさないように思われる。しかし、冷却速度は何らかの作用を有するように思われ、冷却速度がより速ければ得られた産物の純度はわずかに低い。実際に、ジエポキシドのレベルは一般的に、冷却速度が速ければ高かった。
表7Aにおいて報告したデータに基づくH型重量分画、開始材料産物純度、冷却速度およびエンドポイントデータの立方プロットを図21に示す。立方プロットは、結晶化開始時に高純度のエプレレノンを用いれば、H型の量は少なくなることを示唆している。結晶化のエンドポイント温度は、最終生成物の型に影響を及ぼすように思われる。冷却速度はH型の形成に大きく影響を及ぼさないように思われるが、いくつかのH型は、不純物が存在する場合の低エンドポイント温度でのより速い冷却の結果であるかも知れない。
H型エプレレノン10 gをメチルエチルケトン80 mlと混合した。混合物を加熱還流して(79℃)室温で約30分攪拌した。スラリーを65℃、50℃、35℃、および25℃で、それぞれの温度で約90分維持することによる段階的なホールドポイントプロトコールによって、得られたスラリーを冷却した。スラリーを濾過して、メチルエチルケトン約20 mlによってすすいだ。得られた単離固体を濾紙上で乾燥させた後、40〜50℃の真空炉で乾燥させた。乾燥は90〜100℃の真空炉で完了させた。溶媒除去した固体は回収率82%で得られた。XRPD、MIRおよびDSCによって、固体がL型結晶構造を有することを確認した。
A.エタノール溶媒による温浸
低純度エプレレノン(HPLCアッセイによって64%)24.6 gをエタノール3A 126 mlと混合した。スラリーを加熱還流して、留出物を除去した。溶媒126 mlを大気圧蒸留によって除去すると同時にエタノール3A 126 mlをさらに加えた。溶媒の交換が終了した後、混合物を25℃に冷却して、1時間攪拌した。得られた固体を濾過してエタノール3Aによってすすぎ、風乾させて、エタノール溶媒和化合物を生成した。溶媒和化合物を90〜100℃の真空炉でさらに6時間乾燥させると、H型エプレレノン14.9 gが得られた。
もう一つの温浸プロセスにおいて、低純度エプレレノン1 g(約65%アッセイ)をメチルエチルケトン4 ml中で2時間温浸し、その後、混合物を室温に冷却した。冷却後、得られた固体を真空濾過によって回収して、XRPD分析によってメチルエチルケトン溶媒和化合物であると決定した。固体を100℃で30〜60分乾燥させた。乾燥した固体はXRPDによって純粋なH型であると決定された。
A.エタノール溶媒による温浸
高純度エプレレノン1 gをエタノール8 mlに約2時間温浸した。次に溶液を室温まで冷却して、固体を真空濾過によって回収した。濾過後直ちに固体をXRPDによって分析すると、固体は溶媒和化合物(おそらくエタノール溶媒和化合物)であることが示された。その後固体を、100℃の大気圧で30分乾燥させた。乾燥した固体をXRPDによって分析したところ、L型が多数を占めることが決定された(H型は検出されなかった)。
高純度エプレレノン1 gをメチルエチルケトン4 mlに2時間温浸し、その後、混合物を室温に冷却して、得られた固体を真空濾過によって回収した。固体を直ちにXRPD分析によって分析して、エプレレノンの溶媒和化合物(おそらくメチルエチルケトン溶媒和化合物)であると決定した。その後溶媒和化合物を100℃の大気圧で30〜60分乾燥させた。乾燥した固体をXRPDによって分析したところ、主にL型であると決定され、H型の回折ピークは存在しなかった。
技法A
エプレレノン2.5 gを、75℃に加熱することによって酢酸エチルに溶解した。溶液を75℃で30分維持して、完全に溶解させた後、冷却速度1℃/分で13℃まで冷却した。得られたスラリーを750 rpmのオーバーヘッド攪拌子によって2時間攪拌した。固体を真空濾過によって回収して、40℃の真空炉で1時間乾燥させた。固体のXRPDパターンおよびDSCサーモグラムは、L型エプレレノンの特徴であった。固体のTGAは200℃まで固体からの重量喪失がないことを示した。
もう一つの技法において、エプレレノン2 gを、ホットプレート上で磁石攪拌子によって攪拌しながら加熱することによって、15%アセトニトリルと85%水の混合液350 mlに溶解した。エプレレノンが溶解した後、溶液を磁石攪拌子で攪拌しながら室温まで一晩冷却した。得られた固体を真空濾過によって回収した。結晶は、複屈折であり、三角形の平板状晶癖を有した。固体にXRPDおよびDSC分析を行うと、L型エプレレノンの特徴を示した。TGAは200℃まで重量の喪失がないことを示した。
さらにもう一つの技法において、エプレレノン640 mgを、エチルベンゼン20 mlを加えた50 mlフラスコに入れた。得られたスラリーを116℃に加熱すると、透明な溶液が得られ、これを30分かけて25℃に冷却した。核生成は、冷却期間のあいだに84℃で始まった。得られた固体を溶液から濾過して、風乾させると、固体530 mgが得られた(収率83%)。温ステージ顕微鏡およびXRPDにより、固体がL型エプレレノン結晶であることを確認した。
さらにもう一つの技法において、エプレレノン1.55 gをニトロベンゼン2.0 mlに加えて、200℃に加熱した。得られたスラリーを200℃で一晩攪拌して、透明な溶液になった後、自然の空気対流によって室温まで冷却して、固体を単離した。固体は、XRPDおよび偏光顕微鏡によってL型エプレレノンであると決定された。
さらにもう一つの技法において、エプレレノン5.0 g(純度>99%)をメタノール82 g(104 ml)に加えた。210 rpmで攪拌しながら、溶液を60℃に加熱して、その温度で20分維持して完全に溶解させた。溶液を攪拌しながら0.16℃/分の速度で−5℃まで冷却した。得られた結晶を濾過して回収して、40℃の真空炉で20時間乾燥させた。乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によってL型エプレレノンであると決定された。
もう一つの技法において、エプレレノン6.0 g(9%エタノールを含み、補正純度95.2%であるエタノール溶媒和化合物)をメタノール82 g(104 ml)に加えた。210 rpmで攪拌しながら、溶液を60℃に加熱して、その温度で20分維持して完全に溶解させた。次に、溶液を0.14℃/分の速度で50℃に冷却して、その温度を2.5時間維持した。次に、溶液を攪拌しながら0.13℃/分の速度で−5℃まで冷却した。得られた結晶を濾過して回収して、40℃の真空炉で16時間乾燥させた。乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によってL型エプレレノンであると決定された。
ジエポキシド150.5 mgおよびエプレレノン2.85 gをニトロベンゼン1.5 mlに加えた。混合物を200℃で数時間磁石攪拌子によって攪拌した。次に、得られたスラリーを自然の空気対流によって室温まで冷却した。試料を乾燥させて、偏光顕微鏡およびXRPDによって分析した。XRPD分析によって、試料がH型とL型の混合物であることが示された。結晶は顕微鏡で見ると半透明であり、溶媒除去(およびH型またはL型への変換)が起こっていないことを示している。
鋼鉄製のウィグLバグ容器の約半分に、エプレレノン(純度>99.9%)約60 gを加えた。鋼鉄製のボールとキャップを試料容器に入れて、ウィグLバグ装置によって30秒間攪拌した。エプレレノンは、ウィグLバグ容器の表面から剥がれ落ちて、容器をさらに30秒間攪拌した。得られた固体をXRPDおよびDSCによって分析すると、アモルファスエプレレノンとL型結晶エプレレノンの混合物であると決定された。
粗エプレレノン約100 mgを、水400 mlを含むビーカーに計り取った。得られた混合物を5分間軽く加熱した後、超音波処理して、さらに5分間攪拌しながら加熱すると、分散液が得られた。エプレレノン分散液約350 mlを、HPLC用水50 mlを含む1000 mlの丸底フラスコに濾過した。分散液をドライアイス/アセトン浴中で1〜2分のあいだに急速に凍結した。フラスコをラブコンコフリーゾーン4.5凍結乾燥装置に接続して、内容物を一晩乾燥させた。フラスコ中の固体を小さい褐色瓶に移した。少量を偏光顕微鏡で、カージル(cargille)油(1.404)中で10倍、1.25倍で観察し、少なくとも95%アモルファスエプレレノンであることを観察した。図24および25は、アモルファスエプレレノンについて得られたXRPDパターンおよびDSCサーモグラムを示している。図24において39゜2θで認められたピークは、アルミニウム製の試料容器によるものである。
L型エプレレノンの水に対する溶解度をpH 7(100 mM燐酸緩衝液)で、5、25、および40℃で測定した。L型エプレレノン約30 mgを緩衝液約10 mlと混合すると、5℃および25℃ではいずれもエプレレノンのスラリーを形成した。H型エプレレノン約40 mgを緩衝液10 mlと混合すると、40℃でエプレレノンのスラリーを形成した。試料はそれぞれの条件について2つずつ調製した。スラリーは、振とう水浴中で適当な温度で平衡にして、溶液を1、5、12、19、27および36日間隔で紫外線可視分析(245 nm)によってエプレレノン含有量を分析した。各温度からのデータを適切に平均して、各温度でのエプレレノンの溶解度を決定して、表8に報告する。36日間の平衡終了後、各時点での残留固体をDSCおよびTGAによって分析して、L型エプレレノンであると決定した。
固有溶解速を、以下の4つのエプレレノン多形試料について測定した:(i)実施例11の技法Bと同じように、抗溶媒として水を用いてアセトニトリルから直接結晶化によって調製したL型エプレレノン、(ii)実施例10の技法Aと同じようにエタノールにおける温浸によって調製したH型エプレレノン、(iii)5%H型と95%L型との混合物、および(iv)粉砕して以下の粒子サイズ分布を提供するL型エプレレノン:9μm未満の粒子の重量が10%、22 μm未満の粒子重量が50%、および41 μm未満の粒子の重量が90%。
エプレレノンの乾燥メチルエチルケトン溶媒和化合物をまず、溶媒和化合物をフィッツミル上の20メッシュスクリーンに通過させることによって塊をほぐす。次に、ほぐした塊を、供給速度約250 kg/時間でアルパインホサカワ・スタッドディスクピンミルを用いて、液体窒素冷却下で操作して、細かく粉砕する。ピンミリング技法は約65〜100 μmのD90粒子径を有する粉砕したエプレレノンを生じる。
エプレレノン血漿濃度および相対的生物学的利用能に及ぼすL型エプレレノンの粒子径の影響をイヌモデルにおいて調べた。体重8〜12 kgの健康な雌性ビーグル犬4匹に、下記の表12に記載した処方を含む即時放出カプセル(#0、白色半透明)1個を胃内投与して、水約10 mlを与えた。
エプレレノン血漿濃度および生物学的利用率に及ぼすL型エプレレノンの粒子径の影響を、下記の表15に説明する製剤組成物3つを用いてヒトモデルにおいて調べた。無作為化スケジュールに従って、被験者に1、8、15、22および29日に薬剤としてL型エプレレノン組成物100 mgを1回投与した。薬剤は全て午前8時に水180 mlと共に投与した。エプレレノンの薬物動態分析の血液試料は、−0.5(投与前)、投与後0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、および48時間に採取した。
Claims (18)
- 単斜晶系をもち、および8.0±0.2という2θ度(degree)にピークをもつX線粉末回折パターンを示すL型結晶エプレレノン。
- 約223℃から約242℃の範囲内に融点をもつ、請求項1記載の結晶エプレレノン。
- 約400μm未満のD90粒子サイズをもつ粒子状態にある、請求項1記載の結晶エプレレノン。
- 約25から約400μmのD90粒子サイズをもつ粒子状態にある、請求項1記載の結晶エプレレノン。
- 約0.01から約15μmのD90粒子サイズをもつ粒子状態にある、請求項1記載の結晶エプレレノン。
- L型結晶エプレレノンを検出可能量含むエプレレノン薬剤物質。
- 約90%から約100%のL型結晶エプレレノンを含む、請求項6記載のエプレレノン薬剤物質。
- 実質的に位相が純粋なL型結晶エプレレノンである、請求項6記載のエプレレノン薬剤物質。
- 残り(balance)のエプレレノンが、(i)斜方晶系をもつH型結晶エプレレノン、(ii)溶媒和させた結晶形エプレレノン、および(iii)無定形エプレレノンの一種類以上からなるものである、請求項6記載のエプレレノン薬剤物質。
- 請求項1から9いずれか一項記載のL型エプレレノンまたはエプレレノン薬剤物質を、治療上の有効量である約10から約1000 mg、および一種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
- アルドステロンが関与する症状または疾患を予防または治療する方法において、このような症状または疾患に対して感受性の対象者に、治療上または予防上有効な量の請求項10記載の組成物を投与することを含む方法。
- アルドステロンが関与する症状または疾患を予防または治療するのに有用な薬物の製造における、請求項1から9いずれか一項記載のL型エプレレノンまたはエプレレノン薬剤物質の使用。
- 請求項1から9いずれか一項記載のL型エプレレノンまたはエプレレノン薬剤物質を調製する方法において、溶媒または溶媒の混合液からエプレレノンを結晶化することを含む方法。
- 溶媒または溶媒の混合液が、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、水、およびエチルベンゼンからなる群より選択される溶媒を含む、請求項13記載の方法。
- エプレレノンを結晶化する前に、L型エプレレノンの結晶を溶媒または溶媒の混合液に播種する、請求項13記載の方法。
- 請求項1から9いずれか一項記載のL型エプレレノンまたはエプレレノン薬剤物質を調製する方法において、
(a)溶媒水和化合物を作製するために、溶媒または溶媒の混合液からエプレレノンを結晶化する段階、および
(b)該溶媒和化合物を脱溶媒する段階
を含む方法。 - 溶媒または溶媒の混合液が、メチルエチルケトン、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸t-ブチルからなる群より選択される溶媒を含む、請求項16記載の方法。
- 溶媒または溶媒の混合液が、メチルエチルケトン、またはエタノールを含む、請求項16記載の方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16968399P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
US16963999P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
US16955699P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
US16970799P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
US16980799P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
US16960899P | 1999-12-08 | 1999-12-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001542722A Division JP4219105B2 (ja) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | エプレレノン結晶形 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007016043A true JP2007016043A (ja) | 2007-01-25 |
JP2007016043A5 JP2007016043A5 (ja) | 2008-01-10 |
Family
ID=27558586
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001542722A Expired - Fee Related JP4219105B2 (ja) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | エプレレノン結晶形 |
JP2006238694A Pending JP2007016043A (ja) | 1999-12-08 | 2006-09-04 | エプレレノン結晶形 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001542722A Expired - Fee Related JP4219105B2 (ja) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | エプレレノン結晶形 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090149431A1 (ja) |
EP (1) | EP1175434A2 (ja) |
JP (2) | JP4219105B2 (ja) |
KR (1) | KR100584104B1 (ja) |
CN (1) | CN100413881C (ja) |
AR (1) | AR074665A2 (ja) |
AU (1) | AU2041101A (ja) |
BR (1) | BR0008054A (ja) |
CA (1) | CA2362845A1 (ja) |
CO (1) | CO5280205A1 (ja) |
EA (1) | EA008449B1 (ja) |
HK (1) | HK1057220A1 (ja) |
HU (1) | HUP0201457A3 (ja) |
IL (2) | IL144757A0 (ja) |
MY (1) | MY143571A (ja) |
NO (1) | NO20013857L (ja) |
NZ (1) | NZ513962A (ja) |
PE (1) | PE20010918A1 (ja) |
WO (1) | WO2001041535A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20010821A1 (it) * | 2001-04-17 | 2002-10-17 | Gienne Pharma S P A | Impiego di composti derivati dallo spirolattone per inibire l'azione pro-fibrigenetica delle cellule stellate epatiche e delle cellule musco |
US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
CA2796307A1 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina |
WO2011157798A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing |
CN104844681B (zh) * | 2014-02-13 | 2016-06-01 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种l晶型依普利酮的精制方法 |
JP6835836B2 (ja) | 2015-10-13 | 2021-02-24 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 脈絡膜血管新生の処置のための方法及び医薬組成物 |
EP3490606B8 (en) | 2016-07-26 | 2024-04-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis |
CN108059648A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-22 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种依普利酮溶剂合物及其制备方法 |
WO2023031277A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of ocular rosacea |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI77669C (fi) * | 1983-04-13 | 1989-04-10 | Ciba Geigy Ag | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
NZ248813A (en) * | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5587143A (en) * | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5585108A (en) * | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5503723A (en) * | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) * | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5981744A (en) * | 1995-12-11 | 1999-11-09 | G. D. Searle And Co. | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
DK0944644T3 (da) * | 1996-12-11 | 2003-02-03 | Searle & Co | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-keto-7-alfa-alkoxycarbonyl-delta-4,5-steroider og mellemprodukter, som er nyttite derfor |
DK1165136T3 (da) * | 1999-03-05 | 2004-01-12 | Searle Llc | Kombinationsterapi af angiotensinomdannende enzyminhibitor og epoxy-steriodal aldosteronantagonist til behandling af cardiovaskulær sygdom |
-
2000
- 2000-12-04 BR BR0008054-3A patent/BR0008054A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 NZ NZ513962A patent/NZ513962A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CA CA002362845A patent/CA2362845A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-04 EP EP00983683A patent/EP1175434A2/en not_active Withdrawn
- 2000-12-04 WO PCT/US2000/030178 patent/WO2001041535A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 AU AU20411/01A patent/AU2041101A/en not_active Abandoned
- 2000-12-04 EA EA200100869A patent/EA008449B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CN CNB008057710A patent/CN100413881C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 JP JP2001542722A patent/JP4219105B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 HU HU0201457A patent/HUP0201457A3/hu unknown
- 2000-12-04 IL IL14475700A patent/IL144757A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 KR KR1020017010042A patent/KR100584104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 CO CO00093237A patent/CO5280205A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 MY MYPI20005735A patent/MY143571A/en unknown
- 2000-12-06 PE PE2000001302A patent/PE20010918A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-06 IL IL144757A patent/IL144757A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 NO NO20013857A patent/NO20013857L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-09 HK HK04100148.7A patent/HK1057220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-04 JP JP2006238694A patent/JP2007016043A/ja active Pending
-
2009
- 2009-02-18 US US12/388,228 patent/US20090149431A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-07 AR ARP090104744A patent/AR074665A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PE20010918A1 (es) | 2001-09-10 |
WO2001041535A3 (en) | 2001-11-22 |
WO2001041535A9 (en) | 2002-07-04 |
IL144757A (en) | 2007-07-24 |
EA008449B1 (ru) | 2007-06-29 |
NO20013857L (no) | 2001-10-08 |
NZ513962A (en) | 2004-08-27 |
AR074665A2 (es) | 2011-02-02 |
US20090149431A1 (en) | 2009-06-11 |
EA200100869A1 (ru) | 2002-04-25 |
JP2003515611A (ja) | 2003-05-07 |
EP1175434A2 (en) | 2002-01-30 |
HK1057220A1 (en) | 2004-03-19 |
KR20020003192A (ko) | 2002-01-10 |
NO20013857D0 (no) | 2001-08-08 |
CA2362845A1 (en) | 2001-06-14 |
JP4219105B2 (ja) | 2009-02-04 |
KR100584104B1 (ko) | 2006-05-30 |
AU2041101A (en) | 2001-06-18 |
CN100413881C (zh) | 2008-08-27 |
CO5280205A1 (es) | 2003-05-30 |
BR0008054A (pt) | 2002-03-12 |
IL144757A0 (en) | 2002-06-30 |
MY143571A (en) | 2011-05-31 |
CN1433427A (zh) | 2003-07-30 |
HUP0201457A2 (en) | 2002-08-28 |
HUP0201457A3 (en) | 2003-07-28 |
WO2001041535A2 (en) | 2001-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007016043A (ja) | エプレレノン結晶形 | |
IL176511A (en) | A crystalline form of applernon that reveals an increased rate of decay | |
US20060189619A1 (en) | 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds | |
JP2007016043A5 (ja) | ||
JPH09510222A (ja) | 2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩 | |
US20020045746A1 (en) | Eplerenone crystalline form | |
US20050267302A1 (en) | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate | |
WO2019019130A1 (zh) | 含恩替诺特的化合物,其化合物晶型及其制备方法和药物组合物 | |
US20020038021A1 (en) | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate | |
AU2004242560B2 (en) | Eplerenone crystalline form | |
EP1505072A2 (en) | Eplerenone crystalline form exhiniting enhanced dissolution rate | |
US20030083493A1 (en) | Eplerenone drug substance having high phase purity | |
TWI286141B (en) | Eplerenone crystal form | |
EP1580193A2 (en) | Eplerenone crystalline form | |
US20050159594A1 (en) | Eplerenone crystal form exhibiting enhanced dissolution rate | |
TWI290558B (en) | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate | |
MXPA01008057A (en) | Eplerenone crystalline form | |
NZ540941A (en) | Process for producing amorphous form of eplerenone exhibiting enhanced dissolution rate | |
WO2023175632A1 (en) | Solid state forms of (5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxylate hemisulfate and processes for preparation thereof | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
CN101317848A (zh) | 依匹乐酮晶形 | |
FR2942225A1 (fr) | Variete i du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydroclyclohepta5°c!chromen-3 yl sulfamate de granulometrie reduite |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071120 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080318 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110425 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111011 |