JP2007002041A - マレイミジル基含有材料 - Google Patents

Abstract

【課題】診断薬及び医薬品担体、抗原／担体固定化用担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤、並びに化粧品添加剤に有用な、水性媒体に対する分散性が良好なマレイミジル基含有材料の提供。
【解決手段】少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有するマレイミジル基含有材料で、更にはマレイミジル基とアミノ基の含有モル比Ａが、０．０００１＜Ａ＜１０であるマレイミジル基含有材料。
【選択図】なし

Description

本発明はマレイミジル基含有材料に関し、特に、診断薬及び医薬品担体、抗原／抗体固定化用担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤、並びに化粧品添加剤として使用可能なマレイミジル基含有材料に関する。

イオン交換樹脂やキレート樹脂のような機能性材料は、種々の化学物質の担体として従来から広く用いられている。このような機能性材料は、材料の表面に種々の反応性基を有する。従来からカルボキシル基、１級または２級アミノ基及び水酸基のような種々の活性水素含有基が導入された機能性材料が種々の用途に用いられてきた。特に近年では、核酸やペプチド、抗体のような生体分子あるいは生体分子類似の合成分子を、活性を保持したまま材料に固定し、アフィニティクロマトグラフィや診断薬、検査薬などに用いられるようになった。

このような用途では、担体としては、生体分子あるいは生体分子類似の合成分子中のＳＨ基との間に温和な反応条件で選択的にかつ安定な結合の形成が可能なマレイミジル基（マレイミド基、以下「マレイミド基」という場合がある）を有するものが望まれていた。また、選択性の高い担体として用いる場合は、所望量のマレイミド基を均一かつ確実に担持する必要があり、さらに親生体分子材料で、生体分子の可溶な水性媒体に対する良好な分散性を有する必要がある。

マレイミド基含有化合物として、Ｆｕｌｋａ社２００１／２００２製品カタログ（第９０９頁）には、マレイミド基を含有するポリスチレン粒子が掲載されている。しかしながらこの材料は、疎水性が高いため、水性媒体中での分散性が非常に悪いものであった。

このような中、生体分子の生理活性を低下させないためにマレイミド基を含有するリン脂質膜を表面に存在させた微粒子が開示されている（例えば、特許文献１参照）。この材料は、Ｎ−（６−マレイミドカプロイロキシ）サクシンイミドのような一分子中にサクシンイミド基とマレイミド基とを含有する二価性試薬をリン脂質と反応させ、カラムクロマトグラフィなどの方法で精製してマレイミド基含有リン脂質をあらかじめ作製し、さらに多段の処理を経てマレイミド基を含有するリン脂質膜を作製し、これを磁性粒子のごとき核粒子表面に形成するというものである。この材料は、核粒子とマレイミド基を含有するリン脂質膜とが化学結合していないため、耐溶剤性が低いなど物理的に弱いという欠点がある。また製造工程がきわめて複雑であり、原料である二価性試薬は高価な試薬であるためコストが高くなるという欠点もある。

また、他の製造方法としては、４，４’−ビスマレイミドジフェニルメタン、１，２−ビスマレイミドエタン、１，６−ビスマレイミドヘキサンなどのように、一分子中にマレイミド基を二分子含有する化合物とＳＨ基を含有する材料との反応によりマレイミジル基含有材料を製造する方法がある。

この方法によると、一分子のマレイミド基導入時にさらにもう一分子マレイミド基が導入されるため、水性媒体への分散性が悪い材料となる。また、一分子中にマレイミド基を二分子含有する化合物は高価な試薬であるため、コストが高くなり、加えて、化学的に不安定なＳＨ基を含有する材料を予め作製しなければならないという欠点がある。

さらに、ポリスチレンとＮ−クロロメチルマレイミドとの反応によりマレイミジル基含有材料を作製する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。この方法によると、一段階の反応によりマレイミド基の導入を行うことができるが、母材がポリスチレンであるため疎水性が高くなる。また、Ｎ−クロロメチルマレイミドは有毒な三塩化リンを使用して合成するため、製造上良い方法ではない。

このように、今までのマレイミジル基含有材料は、水性媒体に対する分散性が不十分であった。また、簡易な工程で、低コストのマレイミジル基含有材料を得ることができなかった。
特開平１１−１０６３９１号公報 Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１７，３６７５−３６８５（１９７９）

本発明は上記従来の問題を解決するものであり、その目的とするところは、水性媒体に対する分散性が良好なマレイミジル基含有材料を提供することにある。

上記目的は、下記本発明により達成することができる。すなわち本発明は、
＜１＞ 少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有するマレイミジル基含有材料である。

＜２＞ 前記マレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａ（マレイミジル基／アミノ基、モル比）が、０．０００１＜Ａ＜１０である＜１＞に記載のマレイミジル基含有材料である。

＜３＞ マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料を、少なくとも表面に有する粒子である＜１＞に記載のマレイミジル基含有材料である。

＜４＞ 前記ポリマー材料が、架橋体である＜３＞に記載のマレイミジル基含有材料である。

＜５＞ 前記粒子の体積平均粒径が、０．０１〜５００μｍの範囲である＜３＞に記載のマレイミジル基含有材料である。

本発明によれば、水性媒体に対する分散性が良好なマレイミジル基含有材料を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のマレイミジル基含有材料は、少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有することを特徴とする。

マレイミジル基含有材料の構成を上記のようにすることにより、水性媒体（例えば、純水、緩衝液）に対する分散性を良好なものとすることができる。特に、親生体分子の母材を元に前記構成のマレイミジル基含有材料を作製すれば、生体分子と生体分子の可溶な水系媒体とに良好な分散性を有する材料を提供することができる。そして、診断薬及び医薬品担体、抗原／抗体固定化用担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤、並びに化粧品添加剤等のような用途に好適に使用することができる。

本発明のマレイミジル基含有材料は、少なくとも表面にマレイミジル基及びアミノ基を有していればよく、その態様としては、分子鎖中にマレイミジル基とアミノ基とを有するポリマーであってもよいし、分子鎖中にマレイミジル基を有するポリマーと分子鎖中にアミノ基を有するポリマーとのブレンドポリマーであってもよい。

また、あるポリマー中にマレイミジル基及び／またはアミノ基を有する低分子化合物を混合させたものであってもよい。さらに、本発明のマレイミジル基含有材料としては、母材となる材料表面にこれらのポリマー材料をコーティングしたものであってもよい。

本発明のマレイミジル基含有材料においては、前記マレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａ（マレイミジル基／アミノ基、モル比）が、０．０００１＜Ａ＜１０であることが好ましく、０．０００１＜Ａ＜１．０であることがより好ましく、０．００１＜Ａ＜１．０であることがさらに好ましい。

前記含有比率Ａが０．０００１以下であると、後述するようなポリマー材料へのマレイミジル基の導入に際して、反応が十分に行われない場合がある。また、反応したとしても材料表面におけるマレイミジル基の量が十分でなく、前述の担体としての機能を発揮することができない場合がある。一方、含有比率Ａが１０以上となると、マレイミジル基量に対するアミノ基量が不足するため、マレイミジル基含有材料の水性媒体に対する分散性が低下する場合がある。

また、本発明のマレイミジル基含有材料は、マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料を、少なくとも表面に有する粒子であることが、製造の容易性（官能基の導入のしやすさなど）や担体としての取り扱いやすさ等の点から好ましい。

ここで、上記マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料とは、ポリマーを構成する単位（モノマー由来単位）がマレイミジル基及び／またはアミノ基を有している場合、あるいは、ポリマー中にマレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物がブレンドされている場合の双方を意味する。なお、ポリマー材料全体としては、必ずマレイミジル基とアミノ基とが含まれる。
また、前記「少なくとも表面に有する」とは、マレイミジル基含有材料が前記ポリマー材料単独で形成されていてもよく、母材粒子の表面に前記ポリマー材料がコートされたものであってもよいことを意味する。

なお、前記マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料は、架橋構造を有していなくてもかまわないが、架橋体であることが材料の耐溶剤性を上げることができる点で好ましい。なお、架橋体とは、分子鎖間を１箇所以上で化学結合させて結びつけ、網目構造を構成している重合体をいう。

前記粒子である本発明のマレイミジル基含有材料の形状は、球状、板状、針状、紡錘状、無定形のいずれでもよいが、表面積が大きい方が良い場合は、球状、板状、無定形であることが好ましい。また、粒子の大きさも特に制限されないが、実用性を考慮すると、体積平均粒径で０．０１μｍ〜５００μｍの範囲が好ましく、１０μｍ〜２００μｍの範囲がより好ましい。

体積平均粒径が０．０１μｍに満たないと、溶液からの材料の回収が困難となる場合がある。５００μｍを超えると、粒径の小さいものより表面積が小さいため所望の反応性を満たさない場合がある。
なお、前記粒子が針状、あるいは紡錘状のものの場合は、長軸長が０．０１μｍ〜５００μｍの範囲で、軸比（アスペクト比）が３〜２０の範囲であるものが好ましい。また、形状が球形であると製造しやすいため好ましい。

なお、上記体積平均粒径は、マレイミジル基含有材料についてコールターカウンターによる測定、あるいは、光学顕微鏡や電子顕微鏡を使用して観察し、その写真から測定することができる。具体的には、顕微鏡写真により４００個の粒子の直径を測定後、得られた半径より体積換算することにより求めることができる。

本発明のマレイミジル基含有材料は、少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有している必要がある。ここで、上記「少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有している」とは、マレイミジル基及びアミノ基が材料の「表面」または「表面及び内部」に存在することを意味する。

前記のように、本発明のマレイミジル基含有材料としては、マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料を用いることが好ましい。上記ポリマー材料の製法は、特に制限されないが、アミノ基を有する重合体を中間原料として、これのアミノ基の一部分をマレイミジル基とすることで作製することができる。

上記中間原料（アミノ基を有する重合体）としては、アミノ基を有する（メタ）アクリレート重合体、スチレン重合体、ポリスチレン重合体、アクリルアミド重合体、（メタ）アクリレート−スチレン−アクリルアミド共重合体及びこれらの架橋体；コア・シェル型有機ポリマー；シリカゲル；シリコーン樹脂；アガロース；セルロースまたはデキストラン；ＫＬＨあるいはＢＳＡ、ＯＶＡなどのタンパク及びそれらの変性タンパク；等を挙げることができる。なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」等の記載は、「メタアクリレート」または「アクリレート」等を意味するものとする。

これらの中でも、アミノ基を有する架橋（メタ）アクリレート重合体、架橋スチレン重合体、架橋アクリルアミド重合体、架橋（メタ）アクリレート−スチレン共重合体は、材料組成の制御が容易なのでより好ましい。
また、前記ポリマー材料そのもので前記粒子が形成されたもの（以下、「ポリマー粒子」、「架橋ポリマー粒子」という場合がある）の場合は、（メタ）アクリレート重合体、スチレン重合体、（メタ）アクリレートとスチレンとの共重合体、および、（メタ）アクリレートとアクリルアミドとの共重合体からなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。

なお、本発明におけるアミノ基としては、第一級及び／または第二級アミノ基であることが好ましい。第三級アミノ基では、マレイミジル基と共に存在させた場合でも親水性の寄与が小さく、材料の分散性を向上させることができない場合がある。また第三級アミノ基では、後述するマレイミジル基の導入（マレイミド化反応）において、反応は進行しない。

重合体中にアミノ基を含有させる方法としては、例えば、（１）下記一般式（Ａ）または一般式（Ｂ）で示される（メタ）アクリレート重合体を加水分解させて得られたカルボキシル基と多価アミノ化合物とを反応させることにより得る方法と、（２）下記一般式（Ａ）または一般式（Ｂ）で示される（メタ）アクリレート重合体を、含金属エステル交換反応用触媒の存在下で、多価アミノ化合物と直接エステル交換反応させて得る方法などが挙げられる。

上記一般式（Ａ）及び一般式（Ｂ）において、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²〜Ｒ⁴は炭素数が１から１２のアルキル基もしくはアリール基、Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子またはメチル基、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子またはハロゲン原子もしくは炭素数１から１２のアルキル基またはアルコキシ基を各々表す。また、ｐは１以上の整数を表す。

上記一般式（Ａ）及び一般式（Ｂ）で示される（メタ）アクリレート重合体を形成するためのラジカル重合性単量体としては、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−メチル−２−ブチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、メトキシベンジル（メタ）アクリレート、エトキシベンジル（メタ）アクリレート、ジメトキシベンジル（メタ）アクリレート、メチルベンジル（メタ）アクリレート、ジメチルベンジル（メタ）アクリレート、エチルベンジル（メタ）アクリレート、４−フルオロベンジル（メタ）アクリレートなどを用いることができる。これらの中でも、特にｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレートが、単量体の入手性、価格、反応性の点で好ましい。

またこれらの単量体の重合体は、他のラジカル重合性単量体との共重合体であってもよく、該他のラジカル重合性単量体としては、分子中にヒドロキシル基、カルボキシル基、アミド基を有するラジカル重合性単量体及びその他の重合性ビニル単量体、並びに架橋性を有する単量体等を使用することができる。

前記分子中にヒドロキシル基を有するラジカル重合性単量体としては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセリンジ（メタ）アクリレート、１，６−ビス（３−アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−ヘキシルエーテル、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、トリス−（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌル酸エステル（メタ）アクリレートなどを挙げることができる。

また、前記分子中にカルボキシル基を有するラジカル重合性単量体としては、例えば、無水マレイン酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸及びこれらのアルキルもしくはアルケニルモノエステル；フタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、イソフタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、テレフタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステルなどの芳香族ジカルボン酸モノエステル、コハク酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル；アクリル酸；メタクリル酸；クロトン酸；けい皮酸；などを挙げることができる。

前記分子中にアミド基を有するラジカル重合性単量体としては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロポキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ペントキシメチル（メタ）アクリルアミドなどのモノアルキロール（メタ）アクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジ（メチロール）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール−Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（メトキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（エトキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−プロポキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（プロポキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（プロポキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ブトキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（メトキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ペントキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（ペントキシメチル）（メタ）アクリルアミドなどのジアルキロール（メタ）アクリルアミド；等を挙げることができる。

前記その他の重合性ビニル単量体としては、例えば、スチレン、ビニルトルエン等の芳香族モノマー；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−メチル−２−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等のアルキル基を有する（メタ）アクリレート；メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート、フェノキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート、フェノキシエチレングリコール（メタ）アクリレート等のアルコキシ基、フェノキシ基を含む（メタ）アクリレート；などを挙げることができる。

前記架橋性を有する単量体としては、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、メチレンビス（メタ）アクリルアミド、グリシジル（メタ）アクリレート、メタクリル酸 ２−（［１'−メチルプロピリデンアミノ］カルボキシアミノ）エチルなどを挙げることができる。

一方、前記多価アミノ化合物としては、一分子中に２つ以上の第一級または第二級アミンを有する化合物であれば特に制限されないが、例えば、脂肪族アミノ化合物としては、ポリアルキレンポリアミン（例えば、エチレンジアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミンなど）、アジピックジヒドラジド、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、Ｎ−メチルプロピレンジアミン；脂環族アミノ化合物としては、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチルシクロヘキサン（イソホロンジアミン）、１，４−ジアミノシクロヘキサン、ビス−（４−アミノシクロヘキシル）−メタン、ピペラジン類（ピペラジン、Ｎ−アミノエチルピペラジン、Ｎ−アミノプロピルピペラジンなど）；分子量が２００〜２，０００のポリエーテルポリアミン（両末端にアミノ基を有するポリオキシプロピレンジアミンなど）；脂肪族ポリカルボン酸とポリアルキレンポリアミンと必要により脂肪族モノカルボン酸との縮合により得られる一分子中に活性アミノ基を多数有するポリアミドポリアミン化合物；芳香族アミノ化合物としては、メタフェニレンジアミン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン等が挙げられる。
これらの中でも、エチレンジアミンまたはジエチレントリアミンが好ましい。

前記各種単量体の重合法としては、公知の方法を用いることができるが、前述のように、本発明のマレイミジル基含有材料をポリマー粒子あるいは架橋ポリマー粒子として得る場合には、造粒重合法が好ましく用いられる。
上記造粒重合法としては、公知の方法が利用できる。すなわち、順相あるいは逆相懸濁重合法、乳化重合法、分散重合法及びシード重合法などが好適に用いられる。さらに、膜乳化法と知られる乳化方法を使って懸濁重合することもできる。

重合には、必要に応じて、当業者には周知の重合開始触媒を用い得る。具体的には、ジアシルパーオキサイド、ケトンパーオキサイド及びアルキルハイドロパーオキサイドのような有機過酸化物；過酸化水素及びオゾンのような無機過酸化物；アゾビスバレロニトリル（ＡＩＢＮ、和光純薬社より商品名Ｖ−６０として入手可能）、２，２'−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（和光純薬社より商品名Ｖ−５９として入手可能）及び２，２'−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（和光純薬社より商品名Ｖ−６５として入手可能）のような油溶性アゾ系有機化合物；２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）二酸塩（和光純薬社より商品名Ｖ−５０として入手可能）、２，２'−アゾビス[２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド]（和光純薬社より商品名ＶＡ−０８６として入手可能）及び２，２'−アゾビス[２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン]二酸塩（和光純薬社より商品名ＶＡ−０４４として入手可能）のような水溶性アゾ系有機化合物；等が挙げられる。

上記重合開始剤を用いる場合は、それらは重合が良好に開始されるのに充分な量で用いられる。このような量は当業者に周知である。一般には、反応系全体の０．１〜５．０質量％の範囲の量で用いることが好ましい。

さらに前記重合体には、粒子の着色を目的に公知の染料、顔料、カーボンブラック、磁性粉などを添加することも可能である。また、単量体とともにトルエン、オクタン、シクロヘキサノン、ジブチルフタレート、ラウリルアルコール等の非重合性の添加剤を入れ、重合後に抽出除去して粒子を多孔質とすることも可能である。

このようにして得られた粒子の体積平均粒径の好ましい範囲は、前記粒子である本発明のマレイミジル基含有材料について説明した好適範囲と同様である。また、未架橋の重合体として得られる場合には、重合体の重量平均分子量は５０００〜１００００００の範囲であることが好ましい。

上記重合体中にアミノ基を含有させる方法（アミノ基を有する重合体を得る方法）としては、前述のような方法が挙げられるが、より具体的には前記（１）の方法では、（メタ）アクリレート重合体を酸もしくはアルカリで加水分解し、エステル部を一旦カルボキシル基に変換し、これと多価アミノ化合物とを脱水反応させることによりアミン含有重合体を作製する。また、前記（２）の方法では、多価アミノ化合物と適当なエステル交換触媒で直接エステル交換反応させることによりアミン含有重合体を作製する。

上記エステル交換触媒としては、例えば、酸鉛、酢酸亜鉛、アセチルアセトネート亜鉛、酢酸カドニウム、酢酸マンガン、マンガンアセチルアセトネート、酢酸コバルト、コバルトアセチルアセトネート、酢酸ニッケル、ニッケルアセチルアセトネート、酢酸ジルコニウム、ジルコニウムアセチルアセトネート、ジルコニウムテトラ−ｎ−ブトキシド、酢酸チタン、テトラブトキシチタネート、テトライソプロポキシチタネート、チタニウムオキシアセチルアセトネート、酢酸鉄、アセチルアセトネート鉄、酢酸ニオブなどの遷移金属化合物、ジブチルスズオキシド、モノブチルヒドロキシスズオキサイド、ジブチルスズジラウレート、三酸化アンチモン、酸化ゲルマニウム、炭酸ビスマスオキシド、酢酸ビスマスオキシドなどの典型金属化合物があげられる。また、酢酸マグネシウム、酢酸リチウム、酢酸カルシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウムなどのアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、さらに、酢酸ランタン、酢酸サマリウム、酢酸ユウロピウム、酢酸エルビウム、酢酸イッテルビウムなどの希土類化合物も用いることができる。

これらの触媒は、単独で用いても、２種以上組合せて用いてもよい。この中でも、チタニウムテトラアルコキシドが溶媒への溶解性、反応性の点でより好ましい。チタニウムテトラアルコキシドとしては、例えばテトラ−ｎ−プロポキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラ−ｎ−ブトキシチタン、テトライソブトキシチタン、テトラ−ｔ−ブトキシチタン、テトラ−第二−ブトキシチタン、テトラ−ｎ−アミルオキシチタン、トリイソアミルオキシイソプロポキシチタンなどが挙げられる。

触媒の添加量（含有量）は、重合体（粒子）１００質量部に対して、０．０１〜５０質量部の範囲が好ましく、０．１〜２０質量部の範囲がより好ましく、さらに好ましくは０．５〜１０質量部の範囲である。

多価アミノ化合物との反応割合（反応系への添加量）は、重合体のエステル部の構造との組み合わせ及び前記各種の官能基の導入量等により異なるが、基本的には重合体の質量に対し約２〜１０倍量の前記多価アミノ化合物を用いることが好ましい。反応は、必要に応じて用いられる不活性溶媒中、１２０℃から２００℃の反応条件で、５〜２４時間程度加熱して反応させることにより、アミノ基を有する重合体を得ることができる。

ここで、アミノ基導入量の再現性の面で、あらかじめ反応前に粒子を分級処理し、粒径をそろえてから反応させることが望ましい。こうして得られたアミノ基を有する重合体は、メタノール等の溶媒に希釈分散させ、濾別し、更に水洗及び／または溶剤洗浄の後、噴霧乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段によって粉体として単離することができる。

本発明においては、例えば前記一般式（Ａ）及び一般式（Ｂ）で示される重合体におけるエステル基をすべてアミノ基に変換してもよいし、部分的に変換してもよい。

次に、アミノ基を有する重合体中にマレイミジル基を導入する方法について説明する。
導入方法としては、例えば前記アミノ基を有する重合体に対し、下記に示す二段階の反応を行う方法が挙げられる。

上記反応において、Ｒ−ＮＨ₂はアミノ基を有する化合物を表し、Ｒの構造は特に限定されず、本発明に関してはアミノ基を有する重合体におけるアミノ基を有する部分の構造単位を表す。前記反応過程に示すように、マレイミジル基の導入は、反応１としてアミノ基を含有する化合物（重合体）と無水マレイン酸とを反応させた後に、反応２として、脱水反応を行うことにより行うことができる。本発明においては、例えば上記無水マレイン酸の反応系への添加量を変化させることにより、前記本発明におけるマレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａをコントロールすることができる。

前記反応１についてより具体的に説明する。
前記反応１においては、アミノ基を有する重合体に対する無水マレイン酸の仕込み比率（アミノ基を有する重合体中のアミノ基量：無水マレイン酸、モル比）は、官能基の導入量により異なるが１：０．０１〜１：１０であることが好ましい。
反応１は、前記アミノ基を有する重合体及び無水マレイン酸を、酢酸等の溶媒に添加し、２５〜８０℃（好ましくは４０〜６０℃）で、６〜２４ｈｒ（好ましくは８〜１４ｈｒ）攪拌して行うことが好ましい。

次いで、前記反応２においては、前記反応１により得られた中間体と、トリエチルアミン等の脱水剤とを反応させる。ここで前記中間体と前記脱水剤との仕込み比率（質量比）は、前記中間体１に対して、前記脱水剤が１００以下であることが好ましい。
前記中間体と脱水剤との反応としては、１００〜１８０℃（好ましくは１２０〜１５０℃）で、１〜２４ｈｒ（好ましくは３〜５ｈｒ）反応させることが好ましい。

なお、本発明のマレイミジル基含有材料がポリマー粒子あるいは架橋ポリマー粒子である場合には、マレイミジル基は下記一般式（１）に示されるように、スペーサーとしてのエチレンオキシド鎖を介してポリマー粒子を構成する重合体に結合していることが好ましい。このように親水性のスペーサーを介することで、ポリマー粒子の水系媒体中での分散性をより高められるだけでなく、実際に担体として用いる場合に、生体分子との吸脱着の際に立体障害の影響を少なくすることができる。

一般式（１）中、マレイミジル基はエチレンオキシド鎖を介してポリマー粒子、架橋ポリマー粒子に「＊」で化学結合しており、該エチレンオキシド鎖のｎは、１以上の整数を表す。また、前記エチレンオキシド鎖は、例えば（ポリ）エチレングリコールと前記一般式（Ａ）及び一般式（Ｂ）で示される重合体等とを反応させて化学的に結合することにより得ることができる。

以上説明したような製法により、マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料を得ることができ、これを用いてポリマー粒子等の本発明のマレイミジル基含有材料を得ることができる。なお、前述のように、本発明のマレイミジル基含有材料は上記ポリマー粒子に限られるわけではなく、母材表面にマレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料をコーティングしたもの等であってもよい。

このような本発明のマレイミジル基含有材料は、診断薬および医薬品担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤並びに化粧品添加剤のような用途に好適に使用可能である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、「部」は「質量部」を示す。

＜実施例１＞
（アミノ基を有する重合体の作製）
ｔ−ブチルメタクリレート（和光純薬（株）製）１００部にジビニルベンゼン（純度：５５％）５部を加え、混合した後、これに重合開始剤としてＡＩＢＮを２部混合した。一方、３Ｌフラスコ中で純水３５０質量部に燐酸カルシウム（和光純薬（株）製）２０部を添加し、ホモジナイザー（ウルトラタラックス：ＩＫＡ社製）で２５℃下、３分間分散したものに、前記混合物全量を添加し、５分間造粒した。その後、速やかに窒素置換を行いながら、反応系内を７０℃に保ち、１７時間懸濁重合反応を行なった。

得られた懸濁重合粒子について分級操作を施し、体積平均粒子径を前記の方法により求めたところ１５μｍであった。さらに、得られた粒子をイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して架橋重合粒子を得た。

上記架橋重合粒子１０部を、ジオキサン（和光純薬（株）製）１２０部と塩酸（和光純薬（株）製）４０部との混合液に分散させ、８０℃で５時間反応させた。得られた粒子をイオン交換水に分散させ洗浄した後、単離乾燥してカルボキシル基を有する重合体の粒子を得た。次いで、得られたカルボキシル基を有する重合体粒子１０部を、硫酸（和光純薬（株）製）５０部及びエチレンジアミン２００（和光純薬（株）製）３００部の混合液に分散し、１２０℃で６時間反応させた。得られた粒子をイオン交換水に分散／洗浄した後、単離乾燥してアミノ基を有する重合体粒子を得た。

この重合体粒子のアミノ基量を、ＪＩＳ Ｋ７２３７に従ってアミン価を測定し、それから換算して求めたところ２．９９５ｍｍｏｌ／ｇであり、前記架橋重合粒子における有効なエステル基の約２３モル％がアミノ変性されたことが確認された。

（マレイミジル基含有材料の作製（マレイミド化反応））
−反応１−
上記で得られたアミノ基を有する重合体１０部を酢酸１００部中に投入し、これに無水マレイン酸１０部を混合して室温中で１７時間反応させた。得られた粒子をメタノールに分散して洗浄し、さらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して粒子を得た。

−反応２−
反応１で得られた粒子１０部をトルエン５０部中に分散させ、これにトリエチルアミン１０部を混合し、１３０℃で３時間還流を行った。反応後、得られた粒子をメタノールに分散して洗浄し、さらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して、架橋ポリマー粒子であるマレイミジル基含有材料（１）を得た。

得られたマレイミジル基含有材料（１）のアミノ基量は、前記のようにＪＩＳ Ｋ７２３２に記載の方法により測定、算出した。また、マレイミド基量は以下の方法で測定、算出した。

−材料中のマレイミド基定量方法−
[操作]
（１）反応試薬の調製：１００ｍｌメスフラスコに、０．５ｍｍｏｌ／ｌの２−メルカプトエチルアミン溶液２０ｍｌと、０．１ｍｏｌ／ｌのりん酸二水素ナトリウム水溶液５ｍｌとを入れ、５０ｍｍｏｌ／ｌのＥＤＴＡ／２Ｎａ水溶液で目盛りまで満たした。
（２）測定サンプルを０．０５ｇ量り取り、３０ｍｌサンプル管に入れた。
（３）上記サンプル管に反応試薬２０ｍｌを入れ、２５℃でスターラーにて１時間攪拌した。
（４）反応後、サンプル管を遠心分離にかけて、粒子を遠枕沈殿させた。
（５）５０ｍｌメスフラスコに、遠心分離後の溶液の上澄み０．０８ｍｌを入れ、これに０．１ｍｏｌ／ｌのりん酸二水素ナトリウム水溶液２ｍｌ、５ｍｍｏｌ／ｌの４−ＰＤＳ（4,4'-Dithiodipyridine）エタノール溶液１ｍｌを加え、メスフラスコの線まで水を入れた。
（６）５０ｍｌメスフラスコから、５０ｍｌサンプル管に上記溶液を移し、２５℃で２０分間攪拌した。
（７）この溶液について、吸光光度計にて３２４ｎｍのピーク強度を計測し、この値を値１とした。また、測定サンプルを入れないで同様の操作、測定を行い、この値を値０とした。

[計算]
（１） 値０から、値１を差し引いた値Ａを算出した。
（２）（１）で算出した値Ａを、Ｂ＝（Ａ−０．０１９８）／２５８００に代入し、値Ｂを求めた。
（３）（２）で求めた値Ｂを、Ｃ＝Ｂ×（５０×１５／（０．０８×１０００））×１０００に代入し、Ｃを算出した。
（４）Ｃを使用したサンプル量（ｇ）で割った値を、材料中のマレイミド基量（ｍｍｏｌ／ｇ）とした。

上記方法によりマレイミジル基含有材料（１）におけるアミノ基量は２．９９５ｍｍｏｌ／ｇ、マレイミド基量は０．３３００ｍｍｏｌ／ｇであり、マレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａは０．１１０２となった。

（分散性の評価）
作製したマレイミジル基含有材料である架橋ポリマー粒子１部を１０部の純水に入れ、３０秒間超音波処理した。この分散液について顕微鏡観察を行い、以下の基準により純水中での分散性を判断した。
○：水中で粒子の凝集がみられず、分散が良好である。
×：水中で粒子が凝集し、分散が良好ではない。
結果を表１に示す。

＜実施例２＞
（アミノ基を有する重合体の作製）
実施例１と同様にして、ｔ−ブチルメタクリレート及びジビニルベンゼンを用いて懸濁重合を行い、体積平均粒径が１５μｍの架橋重合粒子を得た。

上記架橋重合粒子１０部を、エチレンジアミン２００（和光純薬（株）製）５０部に分散させ、メシチレン（和光純薬（株）製）１５部を加え、窒素雰囲気下でテトラ−ｎ−プロポキシチタンを０．２部滴下し、１４時間還流下反応させた。得られた粒子をメタノールに分散して洗浄し、さらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥してアミノ基を有する重合体粒子を得た。

この重合体粒子のアミノ基量を、ＪＩＳ Ｋ７２３７に従ってアミン価を測定し、それから換算して求めたところ１．３６０ｍｍｏｌ／ｇであり、前記架橋重合粒子における有効なエステル基の約１０モル％がアミノ変性されたことが確認された。

（マレイミジル基含有材料の作製（マレイミド化反応））
上記で得られたアミノ基を有する重合体を用い、実施例１と同様にしてマレイミド化反応を行い、マレイミジル基含有材料（２）を得た。また、このマレイミジル基含有材料（２）について、実施例１と同様にしてアミノ基量及びマレイミド基量の測定を行ったところ、アミノ基量は１．３６０ｍｍｏｌ／ｇ、マレイミド基量は０．２１００ｍｍｏｌ／ｇであり、マレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａは０．１５４４となった。

（分散性評価）
作製したマレイミジル基含有材料である架橋ポリマー粒子について、実施例１と同様にして分散性の評価を行った。
結果を表１に示す。

＜参考例＞
実施例１のマレイミジル基含有材料の作製において、反応１の無水マレイン酸の量を０．０１部、反応２のトリエチルアミンの量を０．０１部とした以外は同様にしてマレイミジル基含有材料の作製を試みた。しかし、反応が十分に進行せず、目的とする材料が得られなかったため、以後の評価を行なわなかった。

＜比較例１＞
（マレイミジル基を有する重合体の作製）
スチレン（和光純薬（株）製）９５部にジビニルベンゼン（純度：５５％）５部を加え、混合した後、これに重合開始剤としてＡＩＢＮを２部混合した。一方、３Ｌフラスコ中で純水３５０質量部に燐酸カルシウム（和光純薬（株）製）２０部を添加し、ホモジナイザー（ウルトラタラックス：ＩＫＡ社製）で２５℃下、３分間分散したものに、前記混合物全量を添加し、５分間造粒した。その後、速やかに窒素置換を行いながら、反応系内を７０℃に保ち、１７時間懸濁重合反応を行なった。

得られた懸濁重合粒子について分級操作を施し、体積平均粒子径を前記の方法により求めたところ１５μｍであった。さらに、得られた粒子をイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して架橋重合粒子を得た。

上記架橋重合粒子１０部、Ｎ−クロロメチルマレイミド３部及び三塩化鉄１部を塩化メチレン１００部中に混合し、室温で３日間反応させてマレイミド化を行なった。
この粒子のアミノ基量及びマレイミド基量を実施例１と同じ方法で測定を行ったところ、アミノ基量は０．００００ｍｍｏｌ／ｇ、マレイミド基量は０．２１００ｍｍｏｌ／ｇであった。

（分散性評価）
上記マレイミジル基を有する重合体粒子について、実施例１と同様にして分散性の評価を行なった。
結果を表１に示す。

表１に示す結果からも明らかなように、本発明のマレイミジル基含有材料は、水分散性が良好である。一方、カルボキシル基を有していない比較例１の粒子では、所望の水分散性を得ることができなかった。

Claims (5)

1. 少なくとも表面にマレイミジル基とアミノ基とを有することを特徴とするマレイミジル基含有材料。
2. 前記マレイミジル基とアミノ基との含有比率Ａ（マレイミジル基／アミノ基、モル比）が、０．０００１＜Ａ＜１０であることを特徴とする請求項１に記載のマレイミジル基含有材料。
3. マレイミジル基及び／またはアミノ基を有する化合物を含有するポリマー材料を、少なくとも表面に有する粒子であることを特徴とする請求項１に記載のマレイミジル基含有材料。
4. 前記ポリマー材料が、架橋体であることを特徴とする請求項３に記載のマレイミジル基含有材料。
5. 前記粒子の体積平均粒径が、０．０１〜５００μｍの範囲であることを特徴とする請求項３に記載のマレイミジル基含有材料。