JP2006523667A - ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006523667A JP2006523667A JP2006506247A JP2006506247A JP2006523667A JP 2006523667 A JP2006523667 A JP 2006523667A JP 2006506247 A JP2006506247 A JP 2006506247A JP 2006506247 A JP2006506247 A JP 2006506247A JP 2006523667 A JP2006523667 A JP 2006523667A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- digitalis
- action
- active ingredient
- pharmaceutical composition
- phosphodiesterase inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 title claims abstract 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 title claims abstract 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical group O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 claims description 19
- 229960001932 cicletanine Drugs 0.000 claims description 19
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 claims description 19
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 claims description 18
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 9
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 9
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 claims description 6
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 25
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 5
- QLMBAIRFQQLJJX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QLMBAIRFQQLJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- LZMHWZHOZLVYDL-UHFFFAOYSA-N 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(=O)ON=C3C=NC2=C1 LZMHWZHOZLVYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- GODZWYONGRENHA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-methyl-6-pyridin-4-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(C=3C=CN=CC=3)NC(=O)C=2C(C)=NN1C1CCCC1 GODZWYONGRENHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOOBGFAUGXVKGI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NCN=C2N=NC=C12 OOOBGFAUGXVKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001193 Accelerated Idioventricular Rhythm Diseases 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 244000068485 Convallaria majalis Species 0.000 description 2
- 235000009046 Convallaria majalis Nutrition 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- CRFFZGAVKNNBKJ-UHFFFAOYSA-N chembl45367 Chemical compound CCCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(C)=NN2C CRFFZGAVKNNBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 2
- -1 ranatoside A Chemical compound 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVNZNRVUDVODB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-imidazol-1-yl-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]ethoxy]ethanol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N1=C(NCCOCCO)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 RWVNZNRVUDVODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000304921 Charybdis maritima Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XVAPNQFQPDAROQ-UHFFFAOYSA-N Lanatoside B Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CC(O)C(C5(C)CC4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(OC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XVAPNQFQPDAROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYAGJDXJIDEKI-UHFFFAOYSA-N Lanatoside C Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CCC(C5(C)C(O)C4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(OC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JAYAGJDXJIDEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N Lanatoside C Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N 0.000 description 1
- CMJNCFRBMBTRSY-UHFFFAOYSA-N Lanatoside D Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CC(O)C(C5(C)C(O)C4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(OC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O CMJNCFRBMBTRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- CMJNCFRBMBTRSY-WRBNHJDJSA-N [(2r,3r,4s,6s)-6-[(2r,3s,4s,6s)-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4s,6r)-4-hydroxy-2-methyl-6-[[(3s,5r,8r,9s,10s,12r,13s,14s,16s,17r)-12,14,16-trihydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-y Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(C[C@H](O)[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CMJNCFRBMBTRSY-WRBNHJDJSA-N 0.000 description 1
- XVAPNQFQPDAROQ-CAPSWCROSA-N [(2r,3r,4s,6s)-6-[(2r,3s,4s,6s)-6-[(2r,3s,4s,6r)-6-[[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,16s,17r)-14,16-dihydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]ox Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(C[C@H](O)[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XVAPNQFQPDAROQ-CAPSWCROSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 229940085078 digoxin 0.1 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- GILGYKHFZXQALF-UHFFFAOYSA-N k-Strophantylside Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(COC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 GILGYKHFZXQALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002614 lanatoside c Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940011964 pentobarbital sodium 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Automotive Seat Belt Assembly (AREA)
Abstract
本発明は、増大された治療上の幅を有する強心性医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、(a)ジギタリス作用を有する活性成分及び(b)cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤及び1以上の一般的なキャリヤーを含有する。
Description
本発明は、効果における治療上の幅が増大された強心性医薬組成物に関する。
ジギタリス作用を有する活性成分は、心臓の機能が弱い際に、心筋層の活性が不充分であり、その結果、心臓の収縮が無力である場合において、強心剤として、非常に長い期間使用されてきた。ジギタリス作用を有する活性成分は、心臓筋原線維の筋細胞膜Na+/K+-ATPアセーゼを阻害し、これにより、収縮のために要求される遊離の細胞内カルシウムの濃度を増大させる。このようにして、陽性変力作用が得られる。
ジギタリス作用を有する活性成分の投与の欠点は、容易に不整脈が生ずる点にある。この症状は、一部は、心室筋原線維の耐熱性の低下によるものであり、一部は、遅延後電位の発生によるものである。不整脈は、その分類の1つとして心室性期外収縮があり、当初は二段脈が、後には、危険な心室性頻拍が生ずる。ジギタリス作用を有する活性成分は、かなり狭い治療上の幅、すなわち、陽性変力作用のための用量(すなわち、治療用量)と不整脈惹起用量との間の差が小さいことによって特徴付けられる。換言すれば、治療用量が、深刻な不整脈を引き起こす用量の近辺にある。
本発明の目標は、増大された治療上の幅を有する医薬組成物を提供し、このようにして、該組成物の投与によって不整脈の発生を排除することにある。
発明者は、上記目標が、(a)ジギタリス作用を有する活性成分及び(b)環状グアノシンモノリン酸(cGMP)ホスホジエステラーゼ阻害剤及び1以上の一般的なキャリヤーを含有する本発明の医薬組成物によって達成されるとの知見を得て、本発明に至った。
本発明は、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の存在下では、酵素cGMPホスホジエステラーゼは、存在する環状グアノシンモノリン酸を分解することができず、このようにして、人体内で連続的に生成する一酸化窒素(NO)の影響が、実際には、cGMPがNOシンターゼ(一酸化窒素を生成する酵素)を活性化するため、増幅されるとの知見に基づくものである。生成される一酸化窒素の量が多ければ多いほど、血管拡張作用及びジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大の両方を生ずる。
明細書及び特許請求の範囲において、「ジギタリス作用を有する活性成分」は、ジギタリス属(Digitalis)の植物(例えば、ジギタリス(Digitalis purprea)、ケジギタリス(Digitalis lanata)、キバナジギタリス(Digitalis lutea)、等)から得られる配糖体又はジギタロイド、すなわち、ストロファンタス属(Strophantus)の植物(ストロファンタス・グラタス(Strophantus gratus)、ストロファンタス・コンベ(Strophantus kombe)、等)又は他の植物(例えば、スキラ・マリチマ(Scilla maritima)、ドイツスズラン(Convallaria majalis)、等)から得られる同様の作用の配糖体を意味する。用語「配糖体」は、純粋な配糖体、配糖体の混合物だけでなく、前記配糖体の化学変換によって調製される生成物を含む。ジギタリス作用を有する活性成分の例として、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドA、ラナトシドB、ラナトシドC、ラナトシドD、K-ストロファンチン、G-ストロファンチン(ウアバイン)、スキラレン、コンバラトキシン、等がある。
好適なジギタリス作用を有する活性成分は、ジゴキシン、ジギトキシン及びウアバインである。
「環状グアノシンモノリン酸(cGMP)ホスホジエステラーゼ阻害剤」は、環状グアノシンモノリン酸の代謝を阻害する物質を意味する。実際、前記物質は、cGMPホスホジエステラーゼの各種アイソザイムを阻害する。これらアイソザイムの働きは、cGMPを分解することである。
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、下記のものがある:
シクレタニン(化学名:(±)-3-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-6-メチルフルオロ-[3,4-c]ピリジン-7-オール)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗高血圧剤,米国特許第4,383,998号;
ビンポセチン(化学名:(3α,16α)-エブルナメニン-14-カルボン酸エチルエステル),公知の脳血管拡張薬,米国特許第4,035,370号;
シルデナフィル(化学名:1-[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルスルホニル]-4-メチルピペラジン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の性的不全治療用活性剤;
ザプリナスト(化学名:1,4-ジヒドロ-5-(2-プロポキシフェニル)-7H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗アレルギー薬;
イブジラスト(化学名:2-メチル-1-[2-(1-メチルエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-1-プロパノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗アレルギー薬、抗喘息薬及び血管拡張薬,米国特許第3,850,941号;
ロリプラム(化学名:4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリジノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗うつ剤,米国特許第4,193,926号;
ピモベンダン(化学名:4,5-ジヒドロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-5-メチル-3(2H)-ピリダジノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の強心剤,米国特許第4,361,563号;
ベスナリノン(化学名:1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル)-ピペラジン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の強心剤,米国特許第4,415,572号;
ODQ(化学名:1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩;
WIN-58237(化学名:1-シクロペンチル-3-メチル-6-(4-ピリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-(5H)-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩;
ONO-1505(化学名:4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-メトキシキナゾリンメタンスルホネート);及び
DMPPO(化学名:1,3-ジメチル-6-(2-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミドフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-(5H)-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩。
シクレタニン(化学名:(±)-3-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-6-メチルフルオロ-[3,4-c]ピリジン-7-オール)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗高血圧剤,米国特許第4,383,998号;
ビンポセチン(化学名:(3α,16α)-エブルナメニン-14-カルボン酸エチルエステル),公知の脳血管拡張薬,米国特許第4,035,370号;
シルデナフィル(化学名:1-[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニルスルホニル]-4-メチルピペラジン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の性的不全治療用活性剤;
ザプリナスト(化学名:1,4-ジヒドロ-5-(2-プロポキシフェニル)-7H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗アレルギー薬;
イブジラスト(化学名:2-メチル-1-[2-(1-メチルエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-1-プロパノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗アレルギー薬、抗喘息薬及び血管拡張薬,米国特許第3,850,941号;
ロリプラム(化学名:4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリジノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の抗うつ剤,米国特許第4,193,926号;
ピモベンダン(化学名:4,5-ジヒドロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-5-メチル-3(2H)-ピリダジノン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の強心剤,米国特許第4,361,563号;
ベスナリノン(化学名:1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル)-ピペラジン)又は薬学上好適なその酸付加塩,公知の強心剤,米国特許第4,415,572号;
ODQ(化学名:1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩;
WIN-58237(化学名:1-シクロペンチル-3-メチル-6-(4-ピリジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-(5H)-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩;
ONO-1505(化学名:4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-メトキシキナゾリンメタンスルホネート);及び
DMPPO(化学名:1,3-ジメチル-6-(2-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミドフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-(5H)-オン)又は薬学上好適なその酸付加塩。
本発明の好適なcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、次のものである:シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩;ビンポセチン;シルデナフィル又は薬学上好適なその酸付加塩;及びザプリナスト又は薬学上好適なその酸付加塩。本発明の特に好適なcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩、好ましくは塩酸塩である。
本発明の医薬組成物は、ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を、一般に、(1〜500):(500〜1)、好ましくは(1〜200):(200〜1)の質量比で含有する。必要であり、かつ化学的に可能であれば、ジギタリス作用を有する活性成分又はcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、本発明の医薬組成物において、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩の形で存在できる。一般に、本発明の医薬組成物は、経口又は非経口投与に適する固体又は液体調製物である。
経口投与に好適な固体医薬組成物は、粉末、カプセル、フィルムコート錠、マイクロカプセル、等であり、ゼラチン、ソルビトール、ポリ(ビニルピロリドン)、等の如き結合剤;乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウムの如き賦形剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ(エチレングリコール)、シリカ、等の如き打錠用助剤;ラウリル硫酸ナトリウムの如き湿潤剤をキャリヤーとして含有できる。
経口投与に好適な液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、等の如き懸濁剤;ソルビタンモノオレエート、等の如き乳化剤;水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、等の如き溶媒;メチルp-ヒドロキシ安息香酸、等の如き保存料をキャリヤーとして含有できる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、一般に、活性成分の無菌溶液でなる。
本発明の医薬組成物は、活性成分を1以上のキャリヤーと混合し、得られた混合物を、それ自体公知の様式で医薬組成物に転化することによって調製される。上述の剤形及び他の剤形及びその調製、さらに、有用なキャリヤーは、文献(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, U.S.A. (1990)参照)。医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。
本発明の好適な医薬組成物は、1以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジギタリス作用を有する活性成分、例えばジゴキシン、及びシクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル、ザプリナスト、イブジラスト、ロリプラム、ピモベンダン、ベスナリノン、ODQ、WIN-58237、ONO-1505又はDMPPO又は必要であり、かつ化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩を含有する。
本発明の特に好適な医薬組成物は、1以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジギタリス作用を有する活性成分、例えばジゴキシン、及びシクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル、ザプリナスト又は必要であり、かつ化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩を含有する。
本発明の最も好適な医薬組成物は、1以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジゴキシン及びシクレタニン又はシクレタニン塩酸塩を含有する。
本発明の医薬組成物の有利な治療効果を、下記のテストにおいて調査した。
1)ウサギにおける50%最大陽性変力作用及び「トルサード・ド・ポアント」の測定
動物を、アトロピン5mg/kg(静脈注射)にて前処置した。ついで、ウアバインを間欠注射として適用した。すなわち、ウアバインの初期用量20μg/kgを4分間で静脈注射した。その後26分間の間隔をおき、ついで、ウアバイン10μg/kgを、「トルサード・ド・ポアント」心室性頻拍(TdP)の始まりまで10分毎に注射した。これらの実験を、シクレタニン 10mg/kg又は30mg/kgの静脈内ボーラス又はコントロールとして使用したプラセボ注射の後に実施した。動物の各グループはウサギ6匹でなる。半分の最大陽性変力作用(dP/dt50)を生ずる総ウアバイン用量及びTdPを導く総ウアバイン用量を表1に示す。
動物を、アトロピン5mg/kg(静脈注射)にて前処置した。ついで、ウアバインを間欠注射として適用した。すなわち、ウアバインの初期用量20μg/kgを4分間で静脈注射した。その後26分間の間隔をおき、ついで、ウアバイン10μg/kgを、「トルサード・ド・ポアント」心室性頻拍(TdP)の始まりまで10分毎に注射した。これらの実験を、シクレタニン 10mg/kg又は30mg/kgの静脈内ボーラス又はコントロールとして使用したプラセボ注射の後に実施した。動物の各グループはウサギ6匹でなる。半分の最大陽性変力作用(dP/dt50)を生ずる総ウアバイン用量及びTdPを導く総ウアバイン用量を表1に示す。
表1から、強心処置では、最大陽性変力作用の50%を達成するには、ウアバイン49μg/kgを投与しなければならないことが明らかである。シクレタニンを投与する場合には、上記の効果を生ずるには、コントロール値の約60%程度(すなわち、ウアバイン26〜30μg/kg)で充分であった。
表1から、ウアバインを使用して行われる強心処置の望ましくない副作用、すなわち、心室性頻拍は、シクレタニンの不在下よりもシクレタニンの存在下において、より高いウアバイン用量で現れることも認められる。
2)モルモットにおけるウアバインの安全限界に対するシクレタニンの影響
シクレタニン10又は30mg/kgの静脈内ボーラスをテストグループ(各グループは、モルモット10匹で構成される)に投与した。ペントバルビタールナトリウム30mg/kgの腹腔内注射によって動物を麻酔した。動物を、さらに、アトロピン(1.0mg/kg,腹腔内)にて前処置した。続いて、ウアバインを間欠的に注射した。ウアバインの初期用量60μg/kgを5分間で注射し、その後30分間の間隔をおいた。ついで、ウアバイン30μg/kgを、心停止まで10分毎に注射した。これらの条件下において、各種の調律の乱れが次の順番で生じた:孤立性の心室異所性収縮、二段脈(BG)、促進型心室性固有調律(AIVR)、心室性頻拍(VT)、心室細動(VF)、及び最終的に心停止。シクレタニンの不在下又は存在下でBG、AIVR、VT及びVFを生ずるために必要とされる累積ウアバイン用量を表2に示す。
シクレタニン10又は30mg/kgの静脈内ボーラスをテストグループ(各グループは、モルモット10匹で構成される)に投与した。ペントバルビタールナトリウム30mg/kgの腹腔内注射によって動物を麻酔した。動物を、さらに、アトロピン(1.0mg/kg,腹腔内)にて前処置した。続いて、ウアバインを間欠的に注射した。ウアバインの初期用量60μg/kgを5分間で注射し、その後30分間の間隔をおいた。ついで、ウアバイン30μg/kgを、心停止まで10分毎に注射した。これらの条件下において、各種の調律の乱れが次の順番で生じた:孤立性の心室異所性収縮、二段脈(BG)、促進型心室性固有調律(AIVR)、心室性頻拍(VT)、心室細動(VF)、及び最終的に心停止。シクレタニンの不在下又は存在下でBG、AIVR、VT及びVFを生ずるために必要とされる累積ウアバイン用量を表2に示す。
表2から、ウアバインを使用して行われる強心処置の望ましくない副作用は、モルモットにおいても、シクレタニンの不在下よりシクレタニンの存在下において、より高い用量で現れることが認められる。
上記テストの結果は、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、強心処置に必要な容量の低減及び不整脈を惹起する副作用を導く用量の増大によって示されるように、ジギタリス配糖体の治療上の幅を増大させることを示している。
本発明は、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させた医薬組成物の調製における、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の使用を含む。このような医薬組成物が、ジギタリス作用を有する活性成分にて処置されるべき患者に投与される際に、本発明の目標、すなわち、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大が達成される。
さらに、本発明は、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させる方法であって、ジギタリス作用を有する活性成分による強心処置を必要としている患者を、ジギタリス作用を有する活性成分に加えて、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤にて処置することを特徴とするジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大法を含む。
ジギタリス作用を有する活性成分、例えば、ジゴキシンの日用量は、大人については、通常0.05〜0.75 mgであり、一方、シクレタニン塩酸塩の如きcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の日用量は、一般に1〜100 mg/kg(体重)、好ましくは1〜20mg/kgである。
下記の実施例により、本発明をさらに説明する。
硬質ゼラチンカプセルの調製
1カプセルは、ジゴキシン0.07 mg、シクレタニン塩酸塩200 mg及び微結晶性セルロース250 mgを収容する。成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
1カプセルは、ジゴキシン0.07 mg、シクレタニン塩酸塩200 mg及び微結晶性セルロース250 mgを収容する。成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤の調製
一錠は、ジゴキシン0.1mg、シクレタニン塩酸塩400 mg/kg、シリカ9.9mg、カルボキシメチルセルロース50mg、微結晶性セルロース30mg及びステアリン酸マグネシウム10mgを含有する。成分を混合し、0.5gの錠剤に打錠する。
一錠は、ジゴキシン0.1mg、シクレタニン塩酸塩400 mg/kg、シリカ9.9mg、カルボキシメチルセルロース50mg、微結晶性セルロース30mg及びステアリン酸マグネシウム10mgを含有する。成分を混合し、0.5gの錠剤に打錠する。
Claims (8)
- 増大された治療上の幅を有する強心性医薬組成物であって、(a)ジギタリス作用を有する活性成分及び(b)cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤及び1以上の一般的なキャリヤーを含有することを特徴とする、強心性医薬組成物
- ジギタリス作用を有する活性成分が、ジゴキシン又はウアバインである、請求項1記載の医薬組成物。
- cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル又はザプリナスト又は化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩である、請求項1記載の医薬組成物。
- (a)ジゴキシン及び(b)シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩を含有する、請求項1記載の医薬組成物。
- ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させた医薬組成物の調製における、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の使用。
- cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル又はザプリナスト又は化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩である、請求項5記載の使用。
- cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩である、請求項6記載の使用。
- ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させる方法であって、ジギタリス作用を有する活性成分による強心処置を必要としている患者を、ジギタリス作用を有する活性成分に加えて、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤にて処置することを特徴とする、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0300985A HUP0300985A2 (hu) | 2003-04-15 | 2003-04-15 | Megnövelt hatásszélességű gyógyászati készítmény |
PCT/HU2004/000036 WO2004091632A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | A pharmaceutical composition containing an active agent having the effect of digitalis and a cgmp phosphodiesterase inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006523667A true JP2006523667A (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=90001684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006506247A Pending JP2006523667A (ja) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1648470A1 (ja) |
JP (1) | JP2006523667A (ja) |
CA (1) | CA2522143A1 (ja) |
ES (1) | ES2363087T3 (ja) |
HU (1) | HUP0300985A2 (ja) |
RS (1) | RS20050775A (ja) |
WO (1) | WO2004091632A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006128035A2 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
NZ724002A (en) * | 2012-05-18 | 2017-07-28 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation comprising propylene glycol and an ace inhibitor |
-
2003
- 2003-04-15 HU HU0300985A patent/HUP0300985A2/hu unknown
-
2004
- 2004-04-14 WO PCT/HU2004/000036 patent/WO2004091632A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 CA CA002522143A patent/CA2522143A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 RS YUP-2005/0775A patent/RS20050775A/sr unknown
- 2004-04-14 JP JP2006506247A patent/JP2006523667A/ja active Pending
- 2004-04-14 EP EP04727332A patent/EP1648470A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-31 ES ES05727332T patent/ES2363087T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1648470A1 (en) | 2006-04-26 |
CA2522143A1 (en) | 2004-10-28 |
ES2363087T3 (es) | 2011-07-20 |
RS20050775A (en) | 2007-12-31 |
HUP0300985D0 (en) | 2003-06-28 |
WO2004091632A1 (en) | 2004-10-28 |
HUP0300985A2 (hu) | 2005-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6345645B2 (ja) | 横隔膜機能を向上させるための方法 | |
EP1732559B1 (en) | Methods of treatment using eszopiclone | |
CA2749730C (en) | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction | |
US20120232089A1 (en) | Method of treating an anxiety disorder | |
JP2018048209A (ja) | 骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法 | |
JP2022506685A (ja) | ピリダジノン化合物およびその使用 | |
CA2561383A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agents for chronic musculoskeletal pain | |
JP2019534250A (ja) | 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法 | |
TW202034921A (zh) | 癌症療法 | |
HU203042B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for im proving cognitive functions containing p-chloro-n-(2-morpholino-ethyl)-benzamide | |
AU7670598A (en) | Pharmaceutical composition with antiviral activity containing an hydroxymic acid derivative and an antiviral agent | |
WO2000043392A2 (de) | Verwendung von imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als arzneimittel | |
JP2006523667A (ja) | ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物 | |
WO2000035428A2 (de) | Tricyclische stickstoffheterocyclen als pde iv inhibitoren | |
CZ282422B6 (cs) | Farmaceutická kompozice pro zlepšení dysurie | |
JP2005535646A (ja) | イミダゾトリアジノン類の新規用途 | |
CA3199509A1 (en) | Dosing of fedratinib | |
CN117042772A (zh) | 用于治疗低级别胶质瘤的raf抑制剂 | |
Rotondo et al. | Antiplatelet activity of 2-(6-carboxyhexyl)-3-n-hexylcyclohexylamine (IBI P-05006) | |
MXPA01005936A (en) | Tricyclic nitrogen heterocycles as pde iv inhibitors | |
MXPA99010735A (en) | THE USE OF 1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE HETEROCYCLIC ANALOGUES FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISTURBANCES |