JP2006521859A - 骨セメント組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】
【解決手段】本発明は、混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントであって、前記部の少なくとも１つが、溶解された非重合性有機ヨウ素化合物を含むことを特徴とする骨セメントを提供する。

Description

この発明は、骨セメント組成物およびそのためのキットに関し、ならびに、骨セメントの生産において、有機ヨウ素化合物の使用に関する。

高年齢者において、特に、骨格関節（一般に股関節）を、人工関節に置き換える必要が頻繁にある。現在、約百万件のそのような手術が毎年行われている。股関節の場合、ボール・イン・ソケット（ball-in-socket）関節の代替品「ボール」を支える金属ピンは、通常、アクリル骨セメントを用いて、大腿における縦の窩洞（longitudinal cavity）中に固定化される。

そのような人工関節は、しばしば、例えば、前記金属ピンが緩みを生じた結果、修理または置き換えられなければならない。

例えば、手術直後に人工関節を挿入するため、または、その後数年間にわたって、前記大腿内への金属ピンの設置を監視できるように、用いる骨セメントは、Ｘ線を吸収する能力を有する化合物、すなわち、放射性不透明（radioopaque）物質（例えば、ジルコニア）を含むのが一般的である。一般に、そのような放射性不透明物質は、重金属の化合物、例えば、不溶性粒子として骨セメント中に組み込まれる化合物である。しかし、これは、前記粒子が、セットセメントのポリマーマトリクスの機械的強度を低減するという欠点、および、前記セメントの表面から、または、前記セメント失敗の際の前記放射性不透明物質の放出が、前記関節中へ高度研磨粒子を分配させるという、欠点がある。

提案されている一つの解決策では、骨セメントポリマーマトリクスの一成分の製造において、モノマーとして、エステル基を介してアクリル基［例えば、２−メタクリロイルオキシエチル（２，３，５−トリヨードベンゾエート）、２−メタクリロイルオキシプロピル（２，３，５−トリヨードベンゾエート）および３−メタクリロイルオキシプロピル−１，２−ビス（２，３，５−トリヨードベンゾエート）（Davyら、Polymer International 43:143-154(1997)：非特許文献１参照)と連結されたヨードフェニル基を含む化合物、２，５−ジヨード−８−キノリル メタクリレート（Vazquezら、Biomaterials 20:2047-2053 (1999)：非特許文献２参照）および4-ヨードフェニル メタクリレート（Kruftら、J. Biomedical Materials Res. 28:1259-1266 (1994)：非特許文献３参照）］を利用している。しかし、生じたセットセメントは、残存未反応有機ヨウ素モノマーを含むのみならず、生理的体液への暴露により、エステル結合の開裂が原因となり、生理的適合性が不明な有機ヨウ素化合物の放出を引き起こすことが、明白である。

別の提案では、前記骨セメント中に水溶性Ｘ線造影剤の粒子を組み込んでいる。前記粒子としては、例えば、イオジキサノール（iodixanol）またはイオヘキソール（iohexol）(Sabokbarら、 46th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society, March 12-15, 2000, Orlando, Florida, page 0171：非特許文献４参照）。前記骨セメントから研磨放射性不透明粒子が放出される問題を防止する一方、しかし、このアプローチは、放射性不透明粒子、例えば硫酸ジルコニアまたは硫酸バリウムの普通の使用で起こる、低下した機械的強度という問題を扱っていない。
Davyら、Polymer International 43:143-154(1997) Vazquezら、Biomaterials 20:2047-2053 (1999) Kruftら、J. Biomedical Materials Res. 28:1259-1266 (1994) Sabokbarら、 46th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society, March 12-15, 2000, Orlando, Florida, page 0171

さらに、前記セメントの硬化において発する熱の量を減少させるために、約２重量部の予備成形された粒状ポリマーから、約１重量部の液体（モノマーと重合開始剤とを含む）を用いる２部のセメントを用いることが便利であるので、これらのアプローチのいずれによっても、セットセメントにおいて前記放射性不透明物質が実質的に均一に分配されたセメントを、生産していない。

放射性不透明骨セメントに伴うこれらの問題は、以下の戦略の１、２または３を採用することにより、取り組みことができると、我々は、いまや理解している：まず、前記モノマー（ポリマーマトリクスがそこから製造される）中で溶解性の非重合性有機ヨウ素化合物を、前記セメント中に組み込むこと；第２に、液体モノマー成分から形成した部分と、前記予備成形されたポリマー粒子の両方において、前記ポリマーマトリクスの一部として重合性有機ヨウ素モノマー（または架橋剤）を組み込むこと；第３に、エステル結合よりむしろアミド結合を介して、アクリルモノマーと共重合性な少なくとも１つの基と結合した有機ヨウ素基を含む重合性有機ヨウ素モノマーを使用すること。生じる骨セメントは、前記粒状ポリマー部と、前記モノマーからその場所で製造されるポリマーとの中で、化学的に均質な分布を有することが見出された。

ここで、重合性、および非重合性は、問題の化合物が、重合反応において参加し、前記セット骨セメントにおいて、前記ポリマーマトリクスの共有結合部となることができるか、または、それぞれ参加することができないことを意味する。

したがって、一つの観点から見ると、本発明は、混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントを提供し、前記骨セメントは、少なくとも１つの前記部が、溶解された非重合性有機ヨウ素化合物を含むことを特徴とする。

更なる観点から見ると、本発明は、モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットを含み、前記キットにおいて、少なくとも１つの前記部は、溶解された非重合性有機ヨウ素化合物を含み、前記キットは、任意に、かつ好ましくは、骨セメント製造のための取り扱い説明書をさらに含む。

更なる観点から見ると、本発明は、混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントを提供し、前記骨セメントにおいて、前記液状部は、重合性有機ヨウ素化合物を含み、前記粒状ポリマーの前記ポリマー構造は、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含むことを特徴とする。

更なる観点から見ると、本発明は、モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットを提供し、前記キットにおいて、前記液状部は、重合性有機ヨウ素化合物を含み、前記粒状ポリマーの前記ポリマー構造は、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含み、前記キットは、任意に、かつ好ましくは、骨セメント製造のための取り扱い説明書をさらに含む。

更なる観点から見ると、本発明は、混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントを提供し、前記骨セメントにおいて、前記液状部は重合性有機ヨウ素化合物を含み、かつ／または前記粒状ポリマーの前記ポリマー構造は、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含むことを特徴とし、前記骨セメントにおいて、前記重合性有機ヨウ素化合物は、エステル結合ではなくアミド結合を介して、重合性部分に共有結合した有機ヨウ素部分を含む。

更なる観点から見ると、本発明は、モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットを提供し、前記骨セメントキットにおいて、前記液状部は、重合性有機ヨウ素化合物を含み、かつ／または、前記粒状ポリマーの前記ポリマー構造は、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含み、前記骨セメントキットにおいて、前記重合性有機ヨウ素化合物は、エステル結合ではなく、アミド結合を介して重合性部分と共有結合した有機ヨウ素部分を含む。

本発明の前記セメントまたは前記キットのセメント成分は、抗生物質化合物を含むのが好ましい。

本発明の前記セメントまたは前記キットのセメント成分は、有機ヨウ素化合物および抗生物質化合物を含むのが、より好ましい。

本発明の前記セメントまたは前記キットのセメント成分は、最終的な骨セメント内に、全ての成分の化学的に均質な分布を含むのが、特に好ましい。

前記抗生物質化合物は、ゲンタマイシン、コリスチン、エリスロマイシン、クリンダマイシン（clindamicin）、ペニシリン、ノルフロキサシン、クロラムフェニコール等から選択することができる。そのような抗生物質は、幾つかの通常の骨セメント中に含まれ、本発明の前記骨セメントにおいて同様の濃度で用いられることができる。そのような抗生物質は、脂溶性エステル、例えば、アシル誘導体（例えば、アセチルエステル）の形態であってもよく、それにより、人工関節移植後、前記セメントと接触する生理的な液体中のエステラーゼ活性の結果、持続した期間にわたって前記セメントから放出することが可能になる。そのようなアシル誘導体の典型例は、クリンダマイシン−２−ポリマーエート（polymerate）エステルである。または、前記抗生物質部分にエステル基を介して結合した、重合性エチレン性（ethylenically）不飽和結合を含み、それにより、エステラーゼ活性の結果、持続した期間にわたって再度前記抗生物質部分を放出させるよう官能化されたそのような抗生物質も含まれる。

抗生物質エステルのこの使用は新規であり、本発明の更なる観点を形成する。

用語「均質化分布」は、前記化学物質が、両方の成分中、すなわち、前記粒状ポリマー相とポリマー（前記ポリマーは、使用するとき、前記モノマーからその場所で製造される）中に存在することを意味する。両方の成分中に、５０％未満だけ相違する、より好ましくは２０％未満だけ相違する、さらに好ましくは１０％未満だけ相違する濃度で存在するのがより好ましい。

最も好ましい標準的化学分析技術（例えばＧＣ分析、ＨＰＬＣ分析およびＣＥ分析）は、最終的な骨セメント内の化学物質（すなわち、有機ヨウ素化合物および抗生物質）の分布における定性的または定量的相違を同定することはできない。

本発明で用いられる有機ヨウ素化合物は、好ましくはヨードベンゼン化合物（すなわち、芳香族Ｃ₆環上に環置換基としてヨウ素を有する）、特にジヨードベンゼン化合物またはより好ましくはトリヨードベンゼン化合物、特に、非隣接環位置においてヨウ素を有する、ジヨードベンゼン化合物およびトリヨードベンゼン化合物である。前記ヨードベンゼン環は、非重合性脂溶性基および／または重合性基、好ましくはアクリレートもしくはメタクリレート基、および／またはさらなるヨードベンゼン環（好ましくはトリヨードベンゼン環）に結合している重合性もしくは非重合性基を含む置換基の１、２または３つにより置換されているのも好ましい。前記非重合性脂溶性基は、好ましくはアクリルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル基、またはより好ましくはアシルオキシアルキルカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニルもしくはアルコキシアルキルカルボニルアミノ基、すなわち、加水分解（例えば、身体内で遭遇するエステラーゼによる）により、前記ヨードベンゼン部分を可溶性にするのに用いられる基、例えば、
以下の式の基である。
（Ｒ¹ＣＯＯ）_nＸＣＯＮＲ²−または
（Ｒ¹ＣＯＯ）_nＸＮＲ²ＣＯ−または
（（Ｒ¹ＣＯＯ）_nＸ）₂ＮＣＯ−または
（Ｒ³Ｏ）_nＸＣＯＮＲ²−または
（Ｒ³Ｏ）_nＸＮＲ²ＣＯ−または
（（Ｒ³Ｏ）_nＸ）₂ＮＣＯ−
（前記式中、ｎは、１、２、３または４であり、好ましくは２または３であり；
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル基、特にメチル基であり；
Ｘは、Ｃ_1-6アルキレン基、特にエチレン、およびさらに特にプロピレン基であり；
Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキル基、特に水素またはメチル基であり、
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル基、特にメチル基であるかまたは、２つの基Ｒ³は、一緒になってＣ_1-6アルカンジイル基、例えば、プロパン−２，２−ジイル基を形成する）。前記有機ヨウ素化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物が特に好ましい。

前記式中、Ｙは、基−ＮＨＣＯＣＨ₃、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＯＣＨ₃）ＣＨ₂（ＯＣＯＣＨ₃）、
−ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＯＣＨ₃）ＣＨ₂（ＯＣＯＣＨ₃）、

−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｏ−Ｄ−ＣＯ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ₂−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、
−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂または−ＣＯ−Ｏ−Ｄ−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂である。すなわち、それぞれ、非重合性であるが、アクリルモノマー中で溶解性な化合物または、アクリルモノマーと重合性化合物である。

前記のように、前記有機ヨウ素化合物は、ビス-ヨードベンゼン化合物であってもよい。そのような化合物の例には、式ＩＩＩのものが含まれる。

前記式中、Ｒ⁴は、脂溶性非重合性基（例えば、前記で定義したような基（Ｒ¹ＣＯＯ）_nＸＣＯＮＲ²−等、特に基−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＯＣＨ₃）ＣＨ₂（ＯＣＯＣＨ₃）または

であり、
Ｌは、３〜５、好ましくは３の原子ブリッジ、好ましくは窒素結合ブリッジ(例えば、−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ブリッジ）を前記フェニル環の間に備えたリンカー基であり、
Ｒ⁵は、重合性基、例えば、リンカー（例えばＣ_1-6アルカンジイル基）を介して任意に結合された（メタ）アクリレートまたは（メタ）アクリルアミド（例えば、ＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＯＯまたはＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＯＮＨ）基である。

代わりの好ましい非重合性および重合性有機ヨウ素化合物には、公知の非イオン性モノマーのまたはダイマーの有機ヨウ素Ｘ線造影剤［可溶化ヒドロキシル基が、アシル化されるか（例えば、アセチル化）または２，４−ジオキサシクロペンタン−ｌ−イル基へ形成されるか、および／もしくは前記化合物が、重合可能であり、カルボニル−もしくは窒素−結合環置換基が、（メタ）アクリルアミド基もしくは（メタ）アクリルアミドアルキルアミノカルボニル基で置換されている］の類似体を含む。

このように修飾されることが可能な、通常の非イオン性Ｘ線造影剤の例には、イオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオビトリドール（iobitridol）、イオメプロール、イオパミドール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソールおよびイオキシランを含む。規制認可（例えば、米国、日本、ドイツ、イギリス、フランス、スゥエーデンまたはイタリアで）を有する造影剤の類似体の使用が好ましい。前記モノマー性造影剤の類似体の使用は、特に好ましい。そのような類似体は、前記造影剤自身またはアミノベンゼン前駆体のアシル化（例えば、アセチル化）、次いで、前記類似体が重合されることができる場合、任意に活性化されたアルケン酸（alkeneoic acid）（例えば、アルケン酸塩化物（例えばメタクリル酸クロライド））のアミノベンゼン前駆体との反応により、製造することができる。そのような造影剤とそれらのアミノベンゼン前駆体の製造は、特許および化学文献に広く説明されている。

そのような類似体の使用は、前記骨セメントから（例えば体液のエステラーゼ活性により）放出された有機ヨウ素化合物が、生理的に耐性のある化合物または、公知の承認された造影剤に非常に類似した生体内分布, 生体排出（bioelimination）および生体耐性（biotolerability）を有する化合物の形態であるので、特に有利である。エステラーゼ活性にそのように暴露する前に、前記脂溶性アシル基は、さらに、前記骨セメントから前記有機ヨウ素化合物の浸出を低下させるのに用いられるであろう。

前記有機ヨウ素化合物、すなわち、モノマーおよび／またはモノマー可溶性化合物は、しかし、もし、モノマーが、その中に存在している部の通常は２〜７５重量％、より好ましくは５〜５０重量％、特に１０〜２５重量％を構成すれば、前記液体または粒状部の１００重量％以下を構成してもよい。両方の部中に存在するのが特に好ましく、前記粒状部における重量パーセントの前記液状部における重量パーセント（５重量％以内、特に２重量％以内である）で存在するのが特に好ましい。

所望であれば、前記有機ヨウ素化合物の幾つかまたは全部は、少なくとも２または任意に１０以下もしくはそれ以上の重合性基（例えば（メタ）アクリル基）を有する架橋剤の形態をとってもよい。しかし、一般に、そのような架橋剤は、ほんのより小さな割合、例えば使用した有機ヨウ素化合物全部の２０％以下（ヨウ素のモル基準で）、より好ましくは１０％以下、特に５％以下を構成する。そのような架橋剤は、都合が良いことに、前述のタイプの通常のＸ線造影剤または、それらのアミノベンゼン前駆体（またはそれらのいずれかの部分的にアシル化された種類）を、任意に活性化されたアルケン酸（例えばメタクリル酸クロライド）と反応させることにより製造することができる。

先の実施形態ほどではないが、好ましくは、前記有機ヨウ素化合物は、非重合性脂溶性置換基（もちろんヨウ素以外）を有さないヨードベンゼン、例えば単純なヨードベンゼン（例えば１，４−ジヨードベンゼン）または（メタ）アクリル酸との単純なヨードアミノベンゼン結合体（例えば、メタクリルアミド−２，４，６−トリヨードベンゼン）であってもよい。前記有機ヨウ素化合物（存在する場合）に加えて、前記セメント組成物の前記液状部は、少なくとも１つの重合性モノマー、通常、エチレン性（ethylenically）不飽和結合を含有するモノマー、任意に重合開始剤、および任意に架橋剤を含む。前記重合開始剤および架橋剤は、所望であれば、使用する前記セメントの製造の間に、前記液体モノマーまたは前記液体/粒子混合物に加えてもよい。適切なモノマーの例には、例えばアクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチルおよびスチレンを含む。前記モノマーは、メタクリル酸メチルが特に好ましく、任意にメタクリル酸ブチルと共に，例えば、４：１から１０：１の重量比、特に４．５：１から７：１の重量比が好ましい。

本発明に従い用いられる或る有機ヨウ素化合物は、それら自体が新規であり、本発明のさらなる観点を形成する。従って、この観点から、本発明は、式ＩＶの有機ヨウ素化合物を提供する。

前記式中、各Ｒ⁶基は、同一であっても異なっていてもよく、アシルオキシアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（アシルオキシアルキルカルボニル）アシルオキシアルキルアミノ、Ｎ−アシルオキシアルキルカルボニル−Ｎ−アルキル−アミノ、アシルオキシアルキルアミノカルボニル、ビス（アシルオキシアルキル）アミノカルボニル、Ｎ−アシルオキシアルキル−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−アルコキシアルキルアミノカルボニル、ビス（アルコキシアルキル）アミノ−カルボニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルコキシアルキルカルボニルアミノもしくはＮ−アルコキシアルキルカルボニル−アルコキシアルキルアミノ基を含むか、もしくは
重合性基（例えば、（メタ）アクリレートまたは（メタ）アクリルアミド基）で、もしくはアシルオキシアルキル、アシルオキシアルキルカルボニル、アシルオキシアルキルアミノ、アシルオキシアルキルカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノカルボニル基で任意に置換された１から１０の原子ブリッジ（好ましくはＯ、ＮおよびＣから選択される橋架け原子から構成される）を介して結合したトリヨードフェニル基を含むか、もしくは
１もしくは２つのＲ⁶基が、１から１０の原子ブリッジ（例えばアルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノブリッジ）を介して任意に結合している重合性基（例えば（メタ）アクリレートまたは（メタ）アクリルアミド基）であるか；または、
１つのＲ⁶基が、重合性基であり、残りのＲ⁶基の１もしくは両方が、アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルもしくはビス−アルキル−アミノカルボニル基（例えば、アセチルアミノ基）であってもよい。そのような化合物において、任意のアルキルまたはアルキレン部分は、好ましくは１〜６の炭素原子、特に２〜４の炭素原子を含み、任意のブリッジは、任意に酸素および／または窒素原子、特に１または２の窒素原子を含む。さらに、そのような化合物における２つのアルコキシ基、特に隣接炭素原子に結合した基は、縮合されて、環状ビス−エーテル、好ましくは２つの環酸素および３つの環炭素を含有する、例えば、２，４−ジオキサ−３，３−ジメチル−シクロペンタン−１−イル基を形成してもよい。一般に、２つのＲ⁶基がカルボニル−結合されており、１つが前記ヨードベンゼン環に窒素−結合されているのが好ましい。

本発明による前記化合物は、トリヨードフェニルカルボン酸およびアミンから、例えばＸ線造影剤製造における通常の中間体から、任意にスペーサー分子、例えば、ジオールまたはジアミンとの反応の後で、ヒドロキシ基の保護および、前記カルボキシル基（任意に、活性化の後で）またはアミノ基と、重合性アミンまたはカルボン酸または活性化されたカルボン酸との反応により、製造することができる。

前記重合開始剤（存在する場合）は、エチレン性（ethyleneically）不飽和モノマーの重合の生理的に耐性のある開始剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアルコール（ＤＭＯＨ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルオレアート（ＤＭＡＯ）が好ましい。この開始剤は、前記液体モノマー組成物の０．１〜５重量％、好ましくは１〜３重量％が含まれるのが都合が良い。

もし架橋剤（例えば、２またはそれ以上の重合性エチレン結合を含む有機ヨウ素化合物、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメチルアクリレート等）が、前記液体モノマー組成物中に存在すれば、これは、前記組成物の２重量％以下、特に前記組成物の０．１〜１重量％が好ましい。

骨セメントの通常の液体モノマー部と同様、前記部は、さらなる成分、例えば、ハイドロキノン、成長ホルモン、ＢＭＰ（骨形態形成タンパク質）、ビタミン（例えばビタミンＤおよびビタミンＥ）等を含んでもよい。

前記液体モノマー部は、都合が良いことに前記セメントの２５〜４５重量％、特に好ましくは前記セメントの３０〜３５重量％を含む。

本発明の前記骨セメントの前記第２成分は、粒状ポリマーである。これは、通常の重合方法、例えば乳濁液、懸濁液、液体、スラリーまたは気体相重合により製造することができるが、乳濁液重合により、または、ノルウエーのNTNUのUgelstad教授により開拓された膨張および重合方法（Ugelstadによる特許および化学文献ならびにSintef/Sinventによる特許および化学文献を参照）により製造されるのが好ましい。

本発明の特に好ましい実施形態において、前記ポリマー粒子は、乳濁液重合により製造される。前記乳濁液は、水性乳濁液、すなわち、水中油型乳濁液であるのが好ましい。水相は、分散を向上させ、重合の間、前記モノマーの乳濁液を安定化させる剤または乳化剤を含むのが好ましい。そのような剤は、先行技術においてよく知られており、例えば、ポリビニルアルコールのようなポリマーまたは、ポリソルベート８０のような低分子量乳化剤である。

本発明の更なる観点は、乳濁液重合の間、均質な相において前記モノマーを乳化させるのに用いられる方法である。前記混合物は、攪拌しても、振っても、またはより効果的には、固定子-回転子システムのようなホモジナイザーで処理してもよい。

重合温度は、広範囲にわたって様々であってもよい。前記重合温度は、５０〜１００℃の範囲が好ましく、６０〜９０℃がより好ましく、７０〜８０℃が特に好ましい。

重合反応時間もまた、広範囲にわたって様々であってもよい。前記重合反応時間は、４時間〜５日の範囲が好ましく、６時間〜２日がより好ましい。

これら全てのパラメータは、形成されたポリマー粒子の物理的および化学的性質、すなわち、分子量、粒径、モノマー含量等に影響する。

造影剤および／または抗生物質製剤を用いるポリマー粒子の製造に関する本発明のさらなる観点において、塩を前記水相に添加して、前記ポリマー粒子内の造影剤および／または抗生物質製剤の含有量を増加させる。

造影剤および／または抗生物質製剤を用いるポリマー粒子の製造に関する本発明のさらなる観点において、ｐＨは、前記ポリマー粒子内の造影剤および／または抗生物質製剤の含有量を増加させるために調整される。ｐＨは、酸もしくは塩基の添加により、または緩衝液を用いることにより、調整される。

用いる場合には、前記モノマーと、前記骨セメントの粒状ポリマー部を製造するのに用いられる前記有機ヨウ素成分および架橋剤とは、前記液体モノマー部と関連して前記で説明した物質のいずれであってもよい。

存在する場合には、前記モノマーと、前記粒状ポリマー部の製造で用いられる前記有機ヨウ素化合物とは、前記液体モノマー組成物における使用のため、前記で説明されたものと同じであるのが、特に好ましい。

前記粒状ポリマー部の製造において用いられる前記重合開始剤は、重合開始に適する化合物のいずれであってもよい。適切な開始剤の例には、ベンジルパーオキシド（ＢＰＯ）、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）およびtertブチルペルオキシベンゾエートを含む。しかし、ベンゾイルパーオキシドを用いるのが好ましい。

前記粒状ポリマー部の製造で用いる有機ヨウ素化合物とモノマーの相対的な濃度は、前記液体モノマー部について前記で説明したものが好ましい；それらは、前記液体モノマー部におけるものと同じものが特に好ましい。

前記粒状ポリマー部は、１〜２００μｍ、特に２〜１００μｍ、特に１０〜７０μｍの最頻値粒径（すなわち、いずれの方向においても最大粒子寸法）を有するのが好ましく；前記粒状は、実質的に単分散であり、例えば、１０％未満、特に５％未満の変動係数を有していてもよい。

本発明の好ましい実施形態において、平均粒径が大きければ、前記粒子は多分散である。

前記粒状部は、（通常はそうではないが）さらなる成分、例えば、前記のような、抗生物質（特にクリンダマイシン、ゲンタマイシン、コリスチン、エリスロマイシン、ペニシリン、ノルフロキサシンおよびクロラムフェニコール）、成長ホルモン、ＢＭＰ（骨形態形成タンパク質）、ビタミン等を含んでいてもよい。

通常の骨セメントと同様、本発明の前記セメント組成物は、前記セットセメント中に気泡が組み込まれるのを最小限にするように混合されるべきである。典型的には、これには、減圧下に前記液体部および粒状部を混合することを含む。しかし、好ましい実施形態において、混合は、ヘリウム雰囲気中で効果があり、特に、脱気され、その後ヘリウム洗浄され、もし適切であれば、ヘリウム雰囲気中に詰められた部分を用いるのが好ましい。骨セメント製造におけるヘリウムのこの使用は、新規であり、本発明のさらなる観点を形成する。この観点から、本発明は、液体モノマー部と粒状ポリマー部とを混合することを含む骨セメントを製造する方法であり、前記部の混合物が、ヘリウム下で効果があることを特徴とする製造方法を提供する。

本発明のさらなる観点において、本発明は、前記人工関節と骨セメントとを骨空洞中に挿入することを含む、人工関節を添える方法であって、前記セメントが、本発明によるセメントであることを特徴とする方法を提供する。

本発明による前記骨セメントは、人工関節調査に必要な強化照射強度におけるそれらのＸ線不透明度のため、通常のジルコニア含有骨セメントと比較して、特に有利である。

本発明のさらなる観点において、前記有機ヨウ素化合物の代わりに、類似の有機臭素化合物を直接用いてもよい。生じるセメントは、より低いＸ線電圧を用いる薄い体肢用の骨セメントおよび歯科セメントとして、特に有用である。

本発明のさらなる観点によれば、本発明は、最大抗張力および最大負担に関する機械的性質が、パラコス（Palacos）（商標）骨の１０％増よりさらに高い（パラコス骨の１１０％よりさらに高い）ことを特徴とする骨セメントを提供する。

それ自体抗生物質化合物をさらに含む骨セメント組成物は、本発明のさらなる観点を形成する。

前記最終的なセメント内に含む全ての成分が化学的に均質な分布である骨セメント組成物も、本発明のさらなる観点を形成する。

これらの骨セメント組成物は、エチレンオキサイドまたはガンマ放射線により殺菌されてもよい。

本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。部およびパーセントは、記載がなければ、重量部および重量パーセントである。

実施例１
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートの合成
イオヘキソール（２４．６３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍｌ）およびピリジン（２０ｍｌ）の溶液中に懸濁させた。前記混合物を２４時間室温で攪拌し、その後、真空で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ、白色結晶固体（２８．２３ｇ、８７．６７％）を生じた。

実施例２
イオジキサノール−Ｏ−ノナアセテートの合成
イオジキサノール（４．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液中に懸濁させた。前記反応混合物を２４時間攪拌し、その後、真空で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。前記有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ、白色結晶固体（５．２７ｇ、９１．１％）を生じた。

実施例３
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド ビス−アセトノイド（acetonoid）の合成

５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（１０．００ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）（イオヘキソールの製造における中間体）およびトルイジン スルホン酸（ＴｓＯＨ）（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）に添加した。前記懸濁液混合物を室温で４８時間攪拌し、生成したエタノールを、蒸留して除いた。前記反応混合物を真空で蒸発させ、白色固体（Ｒ_F＝０．４５ 酢酸エチル）を生じた。

実施例４
５−（プロペン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド ビス−アセトノイドの合成

酢酸エチル（２５ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の実施例３（１．５７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトノイド生成物に、メタクリロイルクロライド（０．２１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を室温で１２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）に添加し、水（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。前記有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発して白色結晶固体を生じた。

実施例５
２−ヒドロキシ−メチルメタクリレートのクロロアセテートエステルの合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍｌ）中のクロロアセトイル（acetoyl）クロライド（２．２５ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシエチル メチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（２．６０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＮ（Ｃ₂Ｈ₅）₃（２．０２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。前記反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に添加し、前記混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ２５ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて、黄色油を生じた。

実施例６
５−（プロペン−２−イルカルボニルオキシエチルオキシカルボニル−メチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド ビス−アセトノイドの合成

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の実施例５の化合物（０．４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、実施例３の前記アセトノイド（１．５７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ（Ｃ₂Ｈ₅）₃（０．２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下した。前記混合物を室温で２４時間攪拌した。前記反応混合物をその後、真空で蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、前記混合物を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で繰り返し抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて、白色結晶粉末を生じた。

実施例７
トリヨードフェニル ダイマーの合成

アセトニトリル（４０ｍｌ）中の実施例３の前記アセトノイド（３．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．２１ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−２−プロパノール（０．４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に添加し、前記混合物を１００℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空で蒸発させ、白色結晶固体を生じた。

実施例８
トリヨードフェニルダイマー誘導体の合成

アセトニトリル（１５ｍｌ）中の実施例７の前記トリヨードフェニルダイマー（１．６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ（Ｃ₂Ｈ₅）₃（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍｌ）中のメタクリロイルクロライド（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を室温で１２時間攪拌した。前記混合物をその後、真空で蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して、生じた混合物をＨ₂Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過して、真空で蒸発させて、黄色結晶固体を生じた。

実施例９
スペーサーを有する重合性アミド誘導体の合成
ジアトリアゾン酸（Diatrizoic acid）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩化オキサリル（１当量）と反応させ、対応する酸クロライドを形成する。前記酸クロライドをその後、さらにエチレンジアミンと反応させ、対応するモノアミドを形成する。前記モノアミドをその後、メタクリル酸クロライドと反応させ、生じたアミドアクリル誘導体をクロマトグラフィーで単離する。

実施例１０
１０％イオヘキソール−ヘキサアセテートを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（３００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（４４．７５ｇ）、イオヘキソール−ヘキサアセテート（５．０ｇ）（実施例１より）およびベンゾイルパーオキシド（０．２５ｇ）の溶液を、前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を、２日間還流し、室温に冷却し、ろ過した。固体を一晩６０℃で乾燥した（４４．５ｇ）。

実施例１１
６．６７％イオヘキソール−ヘキサアセテートを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（３００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（４６．４１ｇ）、イオヘキソール−ヘキサアセテート（３．３３ｇ）（実施例１より）およびベンゾイルパーオキシド（０．２５ｇ）の溶液を、前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、ろ過した。固体を一晩６０℃で乾燥した（４３．９ｇ）。

実施例１２
ＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（３００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（４９．７５ｇ）およびベンゾイルパーオキシド（０．２５ｇ）の溶液を、前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、ろ過した。固体を一晩６０℃で乾燥した（４５．６ｇ）。

実施例１３
１０％イオジキサノール−ノナアセテートを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（１００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、アルゴンで通気した。イオジキサノール−ノナアセテート（１ｇ）（実施例２より）を超音波照射下でメタクリル酸メチル（９ｇ）と混合し、ベンゾイルパーオキシド（５０ｍｇ）を添加して、生じた混合物を前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。この重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、ろ過した。固体生成物を一晩６０℃で乾燥した（７．５８ｇ）。

実施例１４
イオヘキソール誘導体を含有するＰＭＭＡ粒子の合成
水（１００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、アルゴンで通気した。実施例６の前記重合性アセトノイド（０．４７７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタクリル酸メチル（９．４７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）と超音波照射下で混合し、ベンゾイルパーオキシド（５０ｍｇ）を添加し、前記混合物を前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を除去し、遠心分離物を水で洗浄した。生成物を５０℃で乾燥して白色固体を生じた。

実施例１５
イオヘキソールダイマーを含有するＰＭＭＡ粒子の合成
水（１００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）溶液を８０℃に加熱し、アルゴンで通気した。実施例８の前記重合性ダイマー（０．８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタクリル酸メチル（９．０７ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）と超音波照射下で混合し、ベンゾイルパーオキシド（５０ｍｇ）を添加し、前記混合物を前記溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を除去し、遠心分離物を水で洗浄した。生成物を５０℃で乾燥して白色固体を生じた。

実施例１６
５％エチル−４−ヨードベンゾエートを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（２４ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を７０℃に加熱し、アルゴンで通気した。メタクリル酸メチル（３．７８ｇ）、エチル−４−ヨードベンゾエート（２００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシドの溶液を、前記ＰＶＡ溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を３日間還流し、室温まで冷却し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を除去し、遠心分離物を水で洗浄した。生成物を白色固体になるまで真空で５０℃で乾燥した。

実施例１７
５％１，２−ジヨードテトラフルオロベンゼンを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（２４ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、７０℃まで加熱し、アルゴンで通気した。メタクリル酸メチル（３．７８ｇ）、１，２−ジヨードテトラフルオロベンゼン（２００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２０ｍｇ）の溶液を、前記ＰＶＡ溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記重合混合物を３日間還流し、室温まで冷却し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を除去し、遠心分離物を水で洗浄した。生成物を真空で５０℃で白色固体まで乾燥した。

実施例１８
１０％イオヘキソール−ヘキサアセテートを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（３００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、７０℃まで加熱し、アルゴンで通気した。メタクリル酸メチル（１１．８８ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１）（１．２５ｇ）およびベンゾイルパーオキシド（６３ｍｇ）の溶液を、前記ＰＶＡ溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記反応混合物を、超音波発生装置（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ ２５ ベーシック）を用いて１１０００ｒｐｍで攪拌した。前記重合混合物を３日間還流し、室温まで冷却し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄液を除去し、遠心分離物を水で洗浄した。生成物を真空で５０℃で白色固体まで乾燥した。生成物の粒径は、実施例１０のものよりずいぶんと小さかった。

実施例１９
重合性イオヘキソール誘導体を含有するＰＭＭＡ粒子の合成
水（１００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、アルゴンで通気する。実施例４の前記重合性イオヘキソール誘導体（０．４７７ｇ）をメタクリル酸メチル（９．４７ｇ）と超音波照射下で混合し、ベンゾイルパーオキシド（５０ｍｇ）を添加し、前記混合物を前記ＰＶＡ溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下する。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、ろ過する。

実施例２０
重合性イオヘキソール−ダイマーを含有するＰＭＭＡ粒子の合成
水（１００ｍｌ）中の０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、アルゴンで通気する。実施例８の前記重合性ダイマー（０．８７ｇ）を、メタクリル酸メチル（９．０７ｇ）と超音波照射下で混合し、ベンゾイルパーオキシド（５０ｍｇ）を添加して、前記混合物を前記ＰＶＡ溶液に３０〜６０分の間にわたって滴下する。前記重合混合物を２日間還流し、室温まで冷却し、ろ過する。

実施例２１
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびノルフロキサシンを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（８０ｍｌ）中の１．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．０ｇ）、ノルフロキサシン（５００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液へ３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で激しく攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中に再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間乾燥した。収量：７．１ｇ。ＨＰＬＣ分析：イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート４．３％。

実施例２２
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびアモキシシリンを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡ重合
水（８０ｍｌ）中の１．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（実施例１、９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（１．０ｇ）、アモキシシリン三水和物（５００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液へ３０〜６０分の間にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で激しく攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中に再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間乾燥した。収量：１３．８ｇ。ＨＰＬＣ分析：イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート２．４％、アモキシシリン３．２％。

実施例２３
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびクロラムフェニコールを含むＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（８０ｍｌ）中の１．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．０ｇ）、クロラムフェニコール（５０ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液へ３０〜６０分間にわたって滴下した。前記混合物を激しく２４時間８０℃で攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中に再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間の間乾燥した。収量：６．０ｇ。ＨＰＬＣ分析：イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート４．５％、クロラムフェニコール０．２８％。

実施例２４
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびゲンタマイシン硫酸塩を含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水（８０ｍｌ）中の２．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．０ｇ）、ゲンタマイシン硫酸塩（５００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を前記溶液へ３０〜６０分にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で激しく攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により、水中で再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間の間乾燥した。収量：５．４５ｇ。ＨＰＬＣ分析：イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート４．６％。ゲンタマイシン硫酸塩は、定性的にＨＰＬＣにより検出された。

実施例２５
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびゲンタマイシン硫酸塩を含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
塩化ナトリウム（２０ｇ）を含有する水（８０ｍｌ）中２．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．０ｇ）、ゲンタマイシン硫酸塩（５００ｍｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液へ３０〜６０分にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中で再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下に５０℃で１２時間乾燥した。収量：１０．３５ｇ。ＨＰＬＣ分析：イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート５．９％、ゲンタマイシン０．３３％。

実施例２６
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびクリンダマイシンを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
塩化ナトリウム（２０ｇ）を含有する水（８０ｍｌ）中の２．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．５ｇ）、塩酸クリンダマイシン（１．２ｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液へ３０〜６０分にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で激しく攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中に再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間の間乾燥した。収量：１０．３５ｇ。ＨＰＬＣ分析：クリンダマイシン０．９０％。

実施例２７
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびクリンダマイシンを含有するＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調整した、水（８０ｍｌ）中の２．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）の溶液を、８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．５ｇ）、塩酸クリンダマイシン（１．２ｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を前記溶液へ３０〜６０分にわたって滴下した。前記混合物を２４時間の間８０℃で激しく攪拌した。粒状物質を遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）により単離し、水中に再懸濁し、遠心分離により単離した。粉末を真空下５０℃で１２時間の間乾燥した。収量：１０．３５ｇ。ＨＰＬＣ分析：クリンダマイシン０．１５％。

実施例２８
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートを含有する非常に小さなＰＭＭＡ粒子を形成するＭＭＡの重合
２．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｍｗ１５０００）（８０ｍｌ）の溶液を８０℃に加熱し、前記溶液をアルゴンで「通気」した。メタクリル酸メチル（９．０ｇ）、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、１．５ｇ）およびベンゾイルパーオキシド（２００ｍｇ）の溶液を、前記溶液に３０〜６０分にわたって滴下した。前記混合物を激しく攪拌し、固定子−回転子乳化機（Ultraturax Ｔ２５、ＩＫＡ、２００００ｒｐｍ）を用いて１２時間の間８０℃で処理した。前記ＰＭＭＡ粒子はあまりに小さく、通常の遠心分離（４０００ｘｇ、１５分間）によりそれらを単離することはできなかった。

実施例２９
ポリメタクリル酸メチル粒子の粒径
実施例１０、１３、２４、２５および２８において製造した粒子を、水中で懸濁させ（超音波洗浄機、５分間）、顕微鏡（Ｌｅｉｃａ ＤＭＬＳ）で検査した。これら粒子の平均サイズは、市販のパラコス（商標）粒子（ジルコニウムジオキサイドを有さない）の平均サイズと匹敵していた。

実施例１３および２４からの粒子の平均サイズは、パラコス（商標）に関して同じ範囲にあった。

実施例１０および２５からの粒子の平均サイズは、パラコス（商標）のより小さかった。

実施例２８で製造された粒子は、非常に小さく、サイズ分布はμｍ範囲であった。

実施例３０
ポリメタクリル酸メチル粒子からゲンタマイシンの放出
ポリメタクリル酸メチル粒子（１．０ｇ、実施例２５より）を、生理的食塩水に懸濁させた。前記懸濁液を３７℃で１０時間保った。前記粒子を、遠心分離し、上澄液をゲンタマイシンについてＨＰＬＣにより分析した。ゲンタマイシンは、定性的に検出された。

実施例３１
非均質な相（最終的な骨セメント中の６．６７％）においてイオヘキソール−ヘキサアセテートを含有する骨セメントの製造
イオヘキソール含有ポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）の半重合粒子（４０ｇ）（実施例１０より）を、メタクリレート（１８．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（４００ｍｇ）、ハイドロキノン（１．２ｍｇ）およびクロロフィル（８．０ｍｇ）の溶液と、減圧下で注射器中で混合した。２〜３分間混合した後、前記混合物は適用の準備ができた。

実施例３２
均質な相（最終的な骨セメント中の６．６７％）においてイオヘキソール−ヘキサアセテートを含有する骨セメントの製造
ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の半重合粒子（４０ｇ）（実施例１２より）を、メタクリル酸メチル（１４．４ｇ）、イオヘキソール−ヘキサアセテート（４．０ｇ）（実施例１より）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（４００ｍｇ）、ハイドロキノン（１．２ｍｇ）およびクロロフィル（８．０ｍｇ）の溶液と、減圧下で注射器中で混合した。２〜３分間混合した後、前記混合物は適用の準備ができた。

実施例３３
最終的なセメント（最終的な骨セメント中６．６７％）において均質に分配されたイオヘキソール−ヘキサアセテートを含有する骨セメントの製造
イオヘキソール含有ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の半重合粒子（４０ｇ）（実施例１１より）を、メタクリル酸メチル（１７．１ｇ）、イオヘキソール−ヘキサアセテート（１．３３ｇ）（実施例１より）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（４００ｍｇ）、ハイドロキノン（１．２ｍｇ）およびクロロフィル（８．０ｍｇ）の溶液と、減圧下で注射器中で混合した。２〜３分間混合した後、前記混合物は適用の準備ができた。

実施例３４
最終的なセメントにおいて均質に分配された重合性ヨウ化化合物を含有する骨セメントの製造
骨セメントは、ＭＭＡ均質な相中、実施例１４のＰＭＭＡ粒子と、実施例８の重合性誘導体とを用いて、実施例３３と同様に製造する。ＭＭＡ中の実施例１４の化合物の濃度は、ヨウ素の濃度が最終的なポリマーのいたるところ、ほとんど同じであるように選択される。

実施例３５
ＰＭＭＡ粒子と重合性アミドとをベースにした骨セメントの製造
骨セメントは、実施例１２のＰＭＭＡ粒子と、５重量％の実施例４の重合性化合物とを用いて実施例３２と同様に製造する。

実施例３６
最終的なセメントにおいて均質に分配されたイオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびゲンタマイシンを含有する骨セメントの製造
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、５．９％、２３６ｍｇ）とゲンタマイシン硫酸塩（０．３３％、１３．２ｍｇ）とを含有するポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の半重合粒子（実施例２５より）を、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（５．９％、１１８ｍｇ）およびゲンタマイシン硫酸塩（０．３３％、６．６ｍｇ）を添加されたパラコス（商標）モノマー（メタクリル酸メチルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含有）（２ｍｌ）の溶液と混合した。２〜３分間混合した後、前記混合物は適用の準備ができた。

実施例３７
最終的なセメントにおいて均質に分配されたイオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびクロラムフェニコールを含む骨セメントの製造
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（実施例１、４．５％、１８０ｍｇ）とクロラムフェニコール（０．２８％、１１．２ｍｇ）とを含有するポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の半重合粒子（実施例２３より）を、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（４．５％、９０ｍｇ）およびクロラムフェニコール（０．２８％、５．６ｍｇ）が添加されたパラコス（商標）モノマー（メタクリル酸メチルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを含有）（２ｍｌ）の溶液と混合した。２〜３分間混合した後、前記混合物は適用の準備ができた。

実施例３８
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートを有する骨セメントの機械的性質−引張試験
実施例１により製造されたイオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（４ｇ）を、パラコス（商標）モノマー溶液（２０ｍｌ）中に溶解した。このモノマー溶液の組成は：メタクリル酸メチル（１８．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（touidine）（０．３８ｇ）およびクロロフィリン（０．４ｍｇ）であった。骨セメントは、ジルコニウムジオキサイドを有さないパラコス（商標）粉末（３６ｇ）と上記溶液とから作られた。前記粉末の組成は：ポリメタクリル酸メチル（３５．６８ｇ）、ベンゾイルパーオキシド（０．３２ｇ）およびクロロフィリン（１ｍｇ）であった。前記セメントは、オプティバック（Optivac）混合システム中で真空混合し、８つの半分のサイズのＩＳＯ５２７型中に注入し、生理的食塩水中で３７℃で最低２週間の間、熟成した。

ジルコニウムジオキサイドを有するパラコス（商標）市販の骨セメント（６．１３ｇ）を、同様の方法で製造し、参照サンプルとして用いた。

両方のセメントを、引張り特性に関してテストした。これは、インストロン（Instron）8511ロード・フレーム（load frame）機器で行った。

イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（モノマー−溶解性造影剤）を有する前記セメントは、ジルコニウムジオキサイドを造影剤として有する市販のパラコス（商標）よりも、著しく高い最大抗張力を示した。前記最大抗張力は、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートを有する骨セメントについては４８．７ＭＰａであり、ジルコニウムジオキサイドを有する市販のパラコス（商標）については４２．５ＭＰａであった。

実施例３９
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートを有する骨セメントの機械的性質−負担
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートをベースとする骨セメントと、実施例３８で製造した市販のパラコス（商標）骨セメントとを、インストロン伸び計を用いて、負担に関して試験した。イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートセメントについての前記最大負担は、市販のパラコス（商標）についてよりも著しく高かった。イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートセメントについての平均極限強さは、０．０３０ｍｍ／ｍｍであり、ジルコニウムジオキサイドを有する市販のパラコス（商標）については０．０２２ｍｍ／ｍｍであった。

実施例４０
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートを有する骨セメントの機械的性質−圧縮強さ
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートをベースとする骨セメントと、実施例３８で製造した市販のパラコス（商標）骨セメントとを、インストロン８５１１機器を用いて圧縮強さに関して試験した。両方のセメントの最大圧縮強さは、同様であった（約１００ＭＰａ）。

実施例４１
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよび抗生物質のＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣシステムは、Ｇ１３１１Ａ 第四ポンプ、Ｇ１３１１ＡオートサンプラーおよびＧ１３１５Ｂ ダイオードアレーＵＶ−Ｖｉｓ 検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００モデルクロマトグラフ(Agilent Technologies)から成っていた。分析カラムは、室温で操作されるＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ（Agilent Technologies）（方法Ａ）、室温で操作されるＳＵＬＰＥＬＣＯＳＩＬ ＬＣ−１８、３μｍ、４．６ｘ３６０ｍｍ（SULPELCO）（方法Ｂ）および室温で操作されるＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ（Agilent Technologies）（方法Ｃ）であった。

イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテート（ＩＨＡ、実施例１）標準液を、ＩＨＡ粉末をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、０．５ｍｇ／ｍｌから２．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度にして製造した。アモキシシリンおよびクロラムフェニコールの標準は、アモキシシリン前水和物およびクロラムフェニコール粉末を、それぞれＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、０．２ｍｇ／ｍｌから１．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度にして製造した。前記ゲンタマイシン標準液は、精製水中のゲンタマイシン硫酸塩の溶液５００μｌ、フェニルイソシアネート（アセトニトリル中５ｍｇ／ｍｌ）の２５０μｌおよびトリエチルアミン（アセトニトリル中５ｍｇ／ｍｌ）の２５０μｌを添加することにより、５０μｇ／ｍｌから２００μｇ／ｍｌの範囲の濃度にして製造した。このカラム前の誘導化は、室温で行った。前記クリンダマイシン標準液は、水中に塩酸クリンダマイシンを溶解して３ｍｇ／ｍｌの濃度にして製造した。

方法Ａ：
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよび異なる抗生物質ノルフロキサシン、アモキシシリンおよびクロラムフェニコール（実施例２１〜２３）を含有するＰＭＭＡ粉末（１００ｍｇ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に添加し、３０分間攪拌した。前記異なる溶液を、イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよび抗生物質の含有量についてＨＰＬＣにより分析した。移動相は、１．０ｍｌ／分の流速で、アセトニトリルおよびメタノール、水中（３０／３０／４０、ｖ／ｖ／ｖ）で定組成溶離（isocratic eluation）であった。検出波長は２５４ｎｍであり、標準サンプルおよびサンプルの注入容量は、５μＬであった。

方法Ｂ：
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびゲンタマイシン（実施例２４および２５）を含有するＰＭＭＡ粉末（１．０ｇ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に添加し、３０分間攪拌した。０．５ｍｌの前記水溶液をワットマン０．２μｍ ＰＴＦＥ ｗ／ＧＭＦ ろ紙（WHATMAN Inc., Clifton, NJ, USA）を通してろ過し、２５０μｌのフェニルイソシアネート（アセトニトリル中５ｍｇ／ｍｌ）およびトリエチルアミン（アセトニトリル中５ｍｇ／ｍｌ）を加えた。前記反応混合物を室温で反応させ、生じた溶液を数回振った。前記移動相は、アセトニトリル、水中（４０／６０、ｖ／ｖ）で、１．５ｍｌ／分の流速で定組成溶離であった。検出波長は２４０ｎｍであり、標準サンプルおよびサンプルの注入容量は１０μＬであった。

方法Ｃ：
イオヘキソール−Ｏ−ヘキサアセテートおよびクリンダマイシン（実施例２６および２７）を含有するＰＭＭＡ粉末（１．０ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に添加し、３０分間攪拌した。前記水溶液をＨＰＬＣへ注入の前にワットマン０．２μｍ ＰＴＦＥ ｗ／ＧＭＦ ろ紙（WHATMAN Inc., Clifton, NJ, USA）を通してろ過した。前記移動相は、アセトニトリルおよびアンモニウムアセテート緩衝液、水中（３５／４０／２５、ｖ／ｖ／ｖ）で、１．５ｍｌ／分の流速で、定組成溶離であった。検出波長は２１０ｎｍであり、標準サンプルおよびサンプルの注入容量は５μＬであった。

Claims (41)

1. 混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントであって、前記部の少なくとも１つが、溶解された非重合性有機ヨウ素化合物を含むことを特徴とする骨セメント。
2. 混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントであって、前記液状部が、重合性有機ヨウ素化合物を含み、かつ、前記粒状ポリマーのポリマー構造が、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含むことを特徴とする骨セメント。
3. 混合状態で、モノマー含有液状部と粒状ポリマー部とを含む骨セメントであって、前記液状部が、重合性有機ヨウ素化合物を含み、かつ／または前記粒状ポリマーのポリマー構造が、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含むことを特徴とし、前記重合性有機ヨウ素化合物が、エステル結合ではなくアミド結合を介して、重合性部分に共有結合した有機ヨウ素部分を含む骨セメント。
4. その中の全ての成分が化学的に均質化された分布を有する骨セメント。
5. Ｘ線造影剤を含む請求項４に記載の骨セメント。
6. 抗生物質化合物をさらに含む請求項１〜５のいずれか一つに記載の骨セメント。
7. 前記抗生物質化合物が、ゲンタマイシン、コリスチン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ペニシリン、ノルフロキサシンおよびクロラムフェニコールから選択される請求項６に記載の骨セメント。
8. 前記抗生物質化合物が、脂溶性エステルの形態で存在する請求項６および７のいずれかひとつに記載の骨セメント。
9. 前記ポリマー粒子部内の前記有機ヨウ素化合物の濃度が、使用する間に前記モノマーからその場所で製造されるポリマー内の前記有機ヨウ素の濃度に比べて、５０％未満だけ相違する請求項１〜８のいずれか一つに記載の骨セメント。
10. 前記ポリマー粒子部内の前記抗生物質化合物の濃度が、使用する間に前記モノマーからその場所で製造されるポリマー内の前記有機ヨウ素の濃度と比べて、５０％未満だけ相違する請求項６〜８のいずれか一つに記載の骨セメント。
11. 前記濃度差が、１０％未満である請求項９および１０のいずれかに記載の骨セメント。
12. 前記有機ヨウ素化合物が、架橋剤であり、前記組成物の２重量％以下の量で存在する請求項１〜１１のいずれかに記載の骨セメント。
13. 前記液体モノマー部が、ハイドロキノン、成長ホルモン、ＢＭＰまたはビタミンの少なくとも１つをさらに含む請求項１〜１２のいずれか一つに記載の骨セメント。
14. 前記液体モノマー相が、セメントの２５重量％から４５重量％の範囲で存在する請求項１〜１３のいずれか一つに記載の骨セメント。
15. 前記ポリマー粒子相が、ハイドロキノン、成長ホルモン、ＢＭＰまたはビタミンの少なくとも１つをさらに含む請求項１〜１４のいずれか一つに記載の骨セメント。
16. 前記ポリマー粒子が、１から２００μｍの最頻値粒径を有する請求項１〜１５のいずれか一つに記載の骨セメント。
17. 前記ポリマー粒子が、多分散である請求項１〜１６のいずれか一つに記載の骨セメント。
18. モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットであって、少なくとも１つの前記部が、溶解された非重合性有機ヨウ素化合物を含み、前記キットが、任意に、好ましくは、骨セメント製造のための取り扱い説明書をさらに含む骨セメントキット。
19. モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットであって、前記液状部が、重合性有機ヨウ素化合物を含み、前記粒状ポリマーのポリマー構造が、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含み、前記キットが、任意に、好ましくは、骨セメント製造のための取り扱い説明書をさらに含む骨セメントキット。
20. モノマー含有液状部と、それとは別に、粒状ポリマー部とを含む骨セメントキットであって、前記液状部が、重合性有機ヨウ素化合物を含み、かつ／または前記粒状ポリマーのポリマー構造が、重合性有機ヨウ素化合物の共有結合した残基を含み、前記重合性有機ヨウ素化合物が、エステル結合ではなくアミド結合を介して、重合性部分に共有結合した有機ヨウ素部分を含む骨セメントキット。
21. 前記最終的な骨セメント内に化学的に均質な分布の全ての成分を含む骨セメントを提供する骨セメントキット。
22. Ｘ線造影剤を含む請求項２１に記載の骨セメントキット。
23. 抗生物質製剤をさらに含む請求項２１または２２のいずれかに記載の骨セメントキット。
24. 式ＩＶの有機ヨウ素化合物。
    

    

    前記式中、各Ｒ⁶基は、同一であっても異なっていてもよく、
    アシルオキシアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（アシルオキシアルキルカルボニル）アシルオキシアルキルアミノ、Ｎ−アシルオキシアルキルカルボニル−Ｎ−アルキル−アミノ、アシルオキシアルキルアミノカルボニル、ビス（アシルオキシアルキル）アミノカルボニル、Ｎ−アシルオキシアルキル−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−アルコキシアルキルアミノカルボニル、ビス（アルコキシアルキル）アミノ−カルボニル、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルコキシアルキルカルボニルアミノもしくはＮ−アルコキシアルキルカルボニル−アルコキシアルキルアミノ基を含むか、もしくは、
    重合性基で、もしくはアシルオキシアルキル、アシルオキシアルキルカルボニル、アシルオキシアルキルアミノ、アシルオキシアルキルカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノもしくはアルコキシアルキルアミノカルボニル基で任意に置換された１から１０の原子ブリッジを介して結合したトリヨードフェニル基を含むか、もしくは
    １もしくは２つのＲ⁶基が、１から１０の原子ブリッジを介して任意に結合している重合性基であるか；または
    １つのＲ⁶基が重合性基であり、残りのＲ⁶基の１または両方は、アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはビス−アルキル−アミノカルボニル基であってもよい。
25. 各Ｒ⁶基が、Ｏ、ＮおよびＣから選択された橋架け原子からなる１から１０の原子ブリッジを介して結合したトリヨードフェニル基を含む請求項２４に記載の有機ヨウ素化合物。
26. 液体モノマー部と粒状ポリマー部とを混合することを含む骨セメントを製造する方法であって、前記部の混合物が、ヘリウムの下、生じることを特徴とする方法。
27. 骨セメントの粒状ポリマーを製造する方法であって、前記ポリマー粒子が、乳濁液重合により形成される方法。
28. 前記乳濁液が、水中油型である請求項２７に記載の方法。
29. 前記乳濁液の水相が、乳化剤をさらに含む請求項２７または２８のいずれかに記載の方法。
30. 乳濁液重合によりポリマー粒子を製造する方法であって、塩が、水相に添加されることを特徴とする方法。
31. 乳濁液重合によりポリマー粒子を製造する方法であって、ｐＨが、酸、塩基の添加により、または緩衝液の使用により、調整される方法。
32. 重合温度が、５０〜１００℃の範囲である請求項２７〜３１のいずれか一つに記載の方法。
33. 前記重合温度が、７０〜８０℃の範囲である請求項３２に記載の方法。
34. 重合開始剤をさらに含む請求項２７〜３３のいずれか一つに記載の方法。
35. 前記重合開始剤が、ベンジルパーオキシド（ＢＰＯ）、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）およびｔｅｒｔブチル ペルオキシベンゾエートから選択される請求項３４に記載の方法。
36. トリヨードフェニルカルボン酸およびアミンから請求項２４に記載の有機ヨウ素化合物を製造する方法。
37. 重合開始剤をさらに含む請求項３６に記載の方法。
38. 前記重合開始剤が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアルコール（ＤＭＯＨ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルオレアート（ＤＭＡＯ）から選択される請求項３７に記載の方法。
39. 前記重合開始剤が、前記組成物の２重量％以下の量で存在する請求項３７および３８のいずれかに記載の方法。
40. 骨空洞内に人工関節および骨セメントを挿入することを含む前記人工関節を添える方法であって、前記セメントが、請求項１〜３のいずれか一つに記載のセメントであることを特徴とする方法。
41. 最大抗張力および最大負担に関する機械的性質が、パラコス（商標）骨より１０％増よりさらに高いことを特徴とする骨セメント。