JP2006521837A - 肥満の処置のための内臓神経刺激 - Google Patents

Abstract

【課題】内臓神経系の電気的な賦活化または阻害による、肥満またはその他の障害の処置のための方法を開示する。
【解決手段】この賦活化または阻害は、大内臓神経または交感神経系の他の部分を電極を使用して刺激することによって成し遂げることができる。この神経賦活化は、食糧摂取量の低減とエネルギー消費の増加をもたらすことができる。

Description

本発明は、病状の処置のための神経刺激に関する。

肥満は、米国において約２０％の率で蔓延している。肥満に関連する米国の年間医療費は、２０００億ドルを超えるものと見積もられている。肥満は、３０ｋｇ／ｍ^２を超える肥満度指数（ＢＭＩ）にて定義される。ＢＭＩの正常値は１８．５〜２５ｋｇ／ｍ^２であり、太りすぎの人々のＢＭＩは２５〜３０である。肥満は、中程度（クラスＩ）、重症（クラスＩＩ）、および非常に重症（クラスＩＩＩ）の３群に分類される。ＢＭＩが３０を超える患者は、糖尿病、心臓および腎臓疾患、異常脂質血症、高血圧症、睡眠時無呼吸、および整形外科的問題などの深刻な同時罹患の危険に晒されている。

肥満は、脂肪の蓄積に純増加をきたすような、食糧摂取量とエネルギー消費の不均衡に起因している。過剰な食糧摂取量、エネルギー消費の低下、またはそれらの双方によってこの不均衡が引き起こされ得る。食糧摂取量を制御する食欲および満腹感は、視床下部により脳において部分的に制御される。エネルギー消費もやはり、視床下部において部分的に制御される。視床下部は自律神経系を調節するが、これは交感神経と副交感神経に分岐している。交感神経系は通常、心拍数、血圧、および代謝を増大することにより、身体を活動に対して備えさせる。副交感系は、心拍数低下、血圧低下、および消化刺激により、身体を安静に対して備えさせる。外側視床下部の破壊によって、空腹感の抑制、食糧摂取量の低減、体重減少、および交感神経活動の増大がもたらされる。これに対して、視床下部腹内側核の破壊の結果、満腹感の抑制、過剰な食糧摂取量、体重増加、および交感神経活動の低下がもたらされる。内臓神経は消化器および副腎を補充または神経支配する交感ニューロンを担持し、そして迷走神経は消化器系を神経支配する副交感ニューロンを担持しており、視床下部の破壊に呼応した摂食および体重増加に関わっている。

実験および観察による証拠によって、食糧摂取量と交感神経系活動との間に相互関係があることが示されている。交感神経活動の増大は食糧摂取量を低下させ、そして交感神経活動の低下は食糧摂取量を増加させる。特定のペプチド（例えば、ニューロペプチドＹ、ガラニン）は交感神経活動を低下させつつ、食糧摂取量を増加させることが知られている。その他、コレシストキニン、レプチン、エンテロスタチンなどは、食糧摂取量を低下させ、且つ交感神経活動を増大させる。加えて、ニコチン、エフェドリン、カフェイン、サビトラミン（subitramine）、デクスフェンフルラミンなどの薬物は、交感神経活動を増大し、そして食糧摂取量を低下させる。

グレリンは、空腹感に関わる、胃によって分泌されるもう一つのペプチドである。食事時間の直前に、血漿レベルのピークが生じ、グレリンレベルは体重減少の後に増加する。交感神経活動は、グレリンの分泌を抑制することができる。ＰＹＹは、満腹感に関与し、腸から放出されるホルモンである。ＰＹＹレベルは食事を消化した後に増加する。交感神経活動は、ＰＹＹ血漿レベルを増加させることができる。

食欲は、様々な心理社会的因子によって刺激されるが、低血中グルコースレベルによっても刺激される。グルコースレベルに対して感受性の視床下部の細胞は、空腹感刺激に関与していると考えられている。交感神経活動は、血漿グルコースレベルを増加させる。満腹感は、胃の膨張および胃の内容排出の遅延によって促進される。交感神経活動は、胃と十二指腸の運動性を低減して、胃の膨張を引き起こし、また幽門括約を増大させることができ、その結果、膨張と胃の内容排出の遅延とをもたらすことができる。

交感神経系は、エネルギー消費および肥満に関与している。齧歯類において遺伝的に引き継がれた肥満は、脂肪組織およびその他の末梢器官に対する交感神経活動の低減によってその特徴が示される。カテコールアミン類およびコルチゾールは交感神経系によって放出されるが、安静時のエネルギー消費に用量依存的な増加を引き起こす。ヒトにおいて、体脂肪と血漿カテコールアミンレベルとの間に負の相関が報告されている。痩身のヒト被検者過食または減食は、エネルギー消費および交感神経系賦活化に対して有意な効果を有する。例えば、肥満の被検者における体重減少は、エネルギー消費の代償的な減少に関わり、それが先に減少した体重の回復を促進する。エフェドリン、カフェインおよびニコチンなどの交感神経系を賦活化する薬物は、エネルギー消費を増加させることが知られている。喫煙者は体脂肪蓄積が低く、エネルギー消費が増大していることが知られている。

交感神経系はまた、脂肪および炭水化物など、消費の増大のためのエネルギー基質を調節するうえでも重要な役割を果たしている。グリコーゲンおよび脂肪代謝は、交感神経賦活化によって増大し、増加したエネルギー消費を支持する必要がある。

通常の麻酔下に、複数の内臓神経の急激な電気的賦活化を行う動物での研究により、種々の生理的な変化が引き起こされる。イヌおよびウシにおける単一の内臓神経の電気的賦活化は、周波数に依存した、カテコールアミン、ドーパミン、およびコルチゾール分泌の増加を引き起こす。エネルギー消費の増大を引き起こす血漿レベルが達成され得る。麻酔下で副腎摘出をしたブタ、ウシ、およびイヌにおいて、単一内臓神経の急激な賦活化は、血中グルコースの増加とグリコーゲンの肝臓蓄積の低減を引き起こす。イヌでは、単一の内臓神経の電気的賦活化は幽門括約機能の増加と十二指腸の運動性低減を引き起こす。交感および内臓神経の賦活化は、インスリンおよびレプチンホルモン分泌の抑制を引き起こすことができる。

肥満に対する一次治療は、食糧摂取量の低減と運動の増加を含めた行動修正である。しかしながら、これらの手段は失敗することが多く、前記の薬剤を使用する薬理的処置で食欲を低下させ、且つエネルギー消費を増大させて、行動上の処置が補強される。これらの作用を引き起こすことのできる他の薬剤としては、ドーパミンおよびドーパミン類似体、アセチルコリンおよびコリンエステラーゼインヒビターが挙げられる。薬理療法は通常、経口的に行なわれ、頻脈、発汗、および高血圧などの副作用をもたらす。加えて、さらに高用量であっても薬物への応答が低下するという、耐性が現れる可能性がある。

さらに過激な形式の治療として、手術が挙げられる。一般的に、これらの手段にあっては、胃のサイズを縮小し、および／または胃を回避するように腸のシステムが経路変更される。代表的な手段は、胃のバイパス手術および胃のバンディングである。これらの
手段は肥満の処置には非常に有効となり得るが、侵襲性が高く、生活様式の変化を余儀なくして、また重篤な合併症を伴い得る。

肥満に対する処置の実験的形式としては、胃の電気的刺激（胃のペーシング）および迷走神経（副交感系）の電気的刺激が挙げられる。これらの治療では、パルス発生器を使用し、移植された電極を介して胃または迷走神経を電気的に刺激する。これらの治療の意図は、満腹感の促進および／または食欲の減退を通じて食糧摂取量を低減することにあり、これらの治療のいずれも、エネルギー消費に影響を及ぼすものではないと考えられている。Cigainaの米国特許第５，４２３，８７２号には、胃を電気的にペーシングすることにより摂食障害を処置するための推定上の方法が記載されている。Wernickeの米国特許第５，２６３，４８０号には、迷走神経を電気的に賦活化することにより肥満を処置するための推定上の方法が開示されている。これらの治療のいずれも、エネルギー消費を増加するものではない。

本発明には、高周波場と誘導的に繋がれた無線電極で交感神経系を電気的に賦活化することによって、肥満または他の障害を処置するための方法が含まれる。肥満は遠心性交感神経系を賦活化し、これによりエネルギー消費を増加させ、且つ食糧摂取量を低下させることによって処置することができる。刺激は、交感神経鎖神経節、内臓神経（大、小、最小）、または末梢神経節（例えば、腹腔、腸間膜の）などの交感神経系の様々な領域の付近に移植されたか、または取り付けられた電極と、高周波パルス発生器とを使用して成し遂げられる。好ましくは、肥満治療には、内臓神経または腹腔神経節などといった消化器系、副腎および腹部脂肪組織を神経支配する交感神経系の電気的賦活化が利用される。中枢神経系の満腹感を与えるべく、求心性刺激を完遂することもできる。求心性刺激は、反射弓によって、遠心性刺激に対して二次的に起こり得るものである。求心性および遠心性刺激の双方を成し遂げることができるので好ましい。

この肥満処置方法は、例えば、一般的な交感系賦活化の増大および賦活化に伴う血漿グルコースレベルの増加を含めた様々な機構によって、食糧摂取量を低下させ得る。満腹感は、蠕動の低減、胃膨張、および／または胃内容排出の遅延を引き起こす幽門および十二指腸に対する直接的な作用によって生じ得る。加えて、グレリン分泌の低減および／またはＰＹＹ分泌の増加が、食糧摂取量を低下させ得る。本方法はまた、おそらくは消化酵素および消化液の分泌の低下、ならびに胃腸管系運動性の変化により食物吸収を低減することによっても、体重減少を引き起こすことができる。本発明者らは、本明細書に開示した刺激パラメータに従う内臓神経刺激の結果として、糞便排出量の増加、ＰＹＹ濃度の（食糧摂取量に対する）増加、およびグレリン濃度の（食糧摂取量に対する）低下について述べる。

本発明の肥満処置方法は、副腎からのカテコールアミン、コルチゾール、およびドーパミン放出を引き起こすことによっても、エネルギー消費を増加させ得る。この治療は、これらのホルモンの放出で滴定することができる。脂肪および炭水化物代謝も、やはり交感神経賦活化によって増大するが、エネルギー消費の増大を伴うであろう。この治療によって誘導される他のホルモン性の作用には、インスリン分泌の低下が含まれ得る。あるいは、本方法は体重増加に伴って低下するカテコールアミンレベルを標準化するために使用してもよい。

肥満を処置するための電気的交感神経賦活化は、平均動脈圧（ＭＡＰ）の上昇を引き起こすことなく完遂されることが好ましい。これは、比較的短い信号−導通時間（すなわち、「導通期間」）とそれに続く同等またはもっと長い信号−非導通時間（すなわち、「非導通期間」）を伴う適切な刺激パターンを使用することによって成し遂げることができる。賦活化による治療の間、安全限度以内にある平均的なＭＡＰで、ＭＡＰに正弦波様の変動が起こる可能性がある。あるいは、プラゾシンなどのアルファ交感神経受容体遮断薬を、ＭＡＰの増加を鈍化するために使用することができる。

電気的交感神経賦活化は、治療の間に達成されるカテコールアミンの血漿レベルで滴定することができる。これにより、治療の監視と、安全なレベルのエネルギー消費の増加の達成が許容される。この治療はまた、血漿グレリンレベルまたはＰＹＹレベルでも滴定することができる。

交感神経の電気的変調（阻害または賦活化）は、拒食症または過食症などといったその他の摂食障害を処置するのに使用することもできる。例えば、交感神経の阻害は、拒食症を処置するのに有用であり得る。交感神経の電気的変調はまた、消化性潰瘍、食道逆流、胃不全麻痺、および過敏性腸症などの胃腸管系疾患を処置するのに使用してもよい。例えば、大腸を神経支配する内臓神経の刺激は、下痢によって特徴付けられる過敏性腸症候群の症状を低減し得る。特定の疼痛ニューロンが交感神経に担持されているので、交感神経系の電気的な神経変調によって疼痛も処置され得る。この治療は、ＩＩ型糖尿病を処置するためにも使用し得る。これらの状態は、様々な程度の阻害または刺激を必要とする可能性がある。

実施形態として、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、刺激強度、導通時間、および非導通時間を含み、且つその刺激パターンは、非導通時間に対する導通時間の比が約０．７５以下になるように設定されている方法が挙げられる。

実施形態によっては、刺激パターンは、非導通時間に対する導通時間の比が約０．５以下になるように設定され、そして実施形態によっては、約０．３以下に設定される。

実施形態によっては、刺激パターンは、導通時間が約２分以下になるように設定される。実施形態によっては、刺激パターンは、導通時間が約１分以下になるように設定される。実施形態によっては、刺激パターンは、導通時間が約１分以下で、非導通時間が約１分以上になるように設定される。

実施形態によっては、刺激パターンは、導通時間が約１５秒を上回るように設定される。実施形態によっては、刺激パターンは、導通時間が約３０秒を上回るように設定される。

実施形態によっては、時間とともに刺激強度を変動させる工程、場合によっては毎日、時間とともに刺激強度を増加させることによる工程がさらに含まれる。

実施形態によっては、内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程がさらに含まれる。これには、内臓神経に陽極性ブロックを創出することが含まれる。

実施形態として、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、第一期間の間に哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、刺激強度を含み、且つ第一期間中にその哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定されており、且つ第二期間中にその哺乳類の正味の体重が減少するように、第二期間の間に内臓神経の電気的賦活化を低減または停止する工程を含む方法が挙げられる。

実施形態によっては、第一期間は、約２週間から約１５週間の間である。実施形態によっては、第一期間は、約６週間から約１２週間の間である。実施形態によっては、第二期間は、約１週間から約６週間の間である。実施形態によっては、第二期間は、約２週間から約４週間の間である。

実施形態によっては、内臓神経を電気的に賦活化する工程は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度とほぼ同等の刺激強度を内臓神経に送ることを含む。実施形態によっては、内臓神経への刺激強度は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約２倍である。実施形態によっては、内臓神経への刺激強度は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍である。実施形態によっては、内臓神経への刺激強度は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約８倍である。

実施形態として、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、約２４時間以内の第一期間の間に哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは刺激強度を含み、且つその哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定されており、且つ約２４時間以内の第二期間の間に内臓神経の電気的賦活化を停止する工程を含む方法が挙げられる。

実施形態によっては、電気的に賦活化する工程および電気的賦活化を停止する工程を繰り返すことがさらに含まれる。実施形態によっては、第一期間と第二期間の和が約２４時間に等しい。

実施形態として、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、刺激強度および周波数を含み、且つその周波数は約１５Ｈｚ以上で、骨格筋攣縮を最小限に抑える方法が挙げられる。

実施形態によっては、周波数は約２０Ｈｚ以上である。実施形態によっては、周波数は約３０Ｈｚ以上である。

実施形態によっては、刺激強度は哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍である。実施形態によっては、刺激強度は哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約１０倍であり、周波数は約２０Ｈｚ以上である。

実施形態として、体重減少を生じさせるための方法であって、その方法は、刺激強度および周波数を含む刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、胃腸管からの食物の吸収を低下させて、その哺乳類における糞便排出量の増加をもたらすように設定される方法が挙げられる。

実施形態によっては、前記周波数は、約１５Ｈｚ以上、約２０Ｈｚ以上である、および／または約３０Ｈｚ以上である。

実施形態によっては、前記刺激強度は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍である。

実施形態によっては、前記刺激強度は、哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約１０倍であり、前記周波数は約２０Ｈｚ以上である。

実施形態として、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類で横隔膜より上の内臓神経の近傍に電極を設置する工程、および内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法が挙げられる。

実施形態によっては、前記電極を内臓神経に接触させるように設置することがさらに含まれる。実施形態によっては、前記電極は、螺旋状であるかまたはカフを有し、且つこの電極を内臓神経に取り付けることがさらに含まれる。

実施形態によっては、前記設置は経皮的（すなわち、皮膚を通すもの）である。実施形態によっては、前記設置は、哺乳類の血管内に対するものである。実施形態によっては、前記血管は奇静脈である。

実施形態によっては、電極を電気的に賦活化する工程、および患者の骨格筋攣縮を観察して、内臓神経付近での電極の設置を評価する工程がさらに含まれる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は哺乳類の内臓神経の近傍にて、その哺乳類の血管内に電極を設置する工程、およびその電極を介して内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法が挙げられる。実施形態によっては、前記血管は奇静脈である。実施形態によっては、電気的に賦活化する工程が、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従うものである。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは導通時間を含み、且つその導通時間は、その哺乳類の血圧に基づいて調整される方法が挙げられる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは導通時間を含み、且つその導通時間は、その哺乳類における血漿ＰＹＹ濃度および／または血漿グレリン濃度に基づいて調整される方法が挙げられる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは電流振幅を含み、その電流振幅は、その哺乳類における骨格筋攣縮に基づいて調整される方法が挙げられる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、電流振幅およびパルス幅を含み、その電流振幅は、その哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、骨格筋攣縮が低減または停止するまで、電流振幅を第一レベルまたは第一レベル近くに保つ工程を含む方法が挙げられる。

実施形態によっては、骨格筋攣縮への馴化が起こるにつれて、電流振幅を増加させる工程がさらに含まれる。実施形態によっては、骨格筋攣縮が再発し始める第二レベルに、電流振幅を増加させる工程がさらに含まれ、この第二レベルは前記第一レベルを上回る。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは、電流振幅およびパルス幅を含み、その電流振幅は、その哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、その電流振幅を略第一レベルまたは第一レベル以下に保ちつつ、パルス幅を増加させる工程を含む方法が挙げられる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、その刺激パターンは電流振幅を含み、その電流振幅は、その哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、且つ電極と電気的に導通しているセンサで筋肉攣縮を感知する工程を含む方法が挙げられる。

実施形態によっては、前記センサは電気的なものである。実施形態によっては、前記センサは機械的なものである。

実施形態によっては、骨格筋攣縮への馴化につれて、電流振幅を増加させる工程、前記センサを腹壁付近に移植して、腹筋攣縮を感知する工程がさらに含まれる。

実施形態としては、病状を処置するためのデバイスであって、そのデバイスは、哺乳類で内臓神経を電気的に刺激するように設定された電極、その電極に電気信号を送るように設定された発生器、およびその発生器と電気的に導通しているセンサを含み、そのセンサは筋肉攣縮を感知するように設定されており、このデバイスは刺激パターンに従って内臓神経を電気的に刺激するようにプログラムされており、その刺激パターンは電流振幅およびパルス幅を含み、このデバイスはさらに、骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに電流振幅を増加させ、且つ骨格筋攣縮が低減または停止するまで、電流振幅を第一レベルまたは第一レベル近くに一時的に保持するようにプログラムされているデバイスが挙げられる。

実施形態によっては、前記デバイスは、電流振幅を第一レベルまたは第一レベル近くに保ちつつ、パルス幅を増加させるようにさらにプログラムされている。実施形態によっては、前記デバイスは、筋肉攣縮への馴化が起こるにつれて、電流振幅を増加させるようにさらにプログラムされている。実施形態によっては、前記デバイスは、骨格筋攣縮が再発し始める第二レベルに電流振幅を増加させるようにさらにプログラムされており、その第二レベルは前記第一レベルを上回る。

実施形態によっては、前記デバイスは磁気共鳴映像法に適合する。実施形態によっては、前記デバイスは、ナノ磁石材料を含む。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類の血圧の実質的な上昇を起こすことなく、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法が挙げられる。

実施形態としては、病状を処置するための方法であって、その方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、その哺乳類における骨格筋攣縮の延長を起こすことなく、その哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法が挙げられる。本明細書中、骨格筋攣縮の延長を回避するとは、（刺激強度を増加させるにつれて）本方法で筋肉攣縮に対する刺激の閾値に達すれば直ちに、筋肉攣縮への馴化に動物が達するまで、電流振幅（または、電圧などの類似のパラメータ）がこのレベルかまたはこのレベル以下に保持されることをいう。その時点で、さらに高い刺激強度で筋肉攣縮が再発するまで、電流振幅をその後に増大させることができる。次いで、骨格筋攣縮を最小限に抑えつつ、「立ち上げ（ramp up）」プロトコルとして、そのプロセスが繰り返される。

本発明は、添付の図面および以下の記載から最良に理解されるはずであり、ここで同様の参照文字は同様の部分を言及するものである。

ヒト神経系は、脳および脊髄に中心的に、また身体の様々な神経に末梢的に認められる神経細胞またはニューロンの複合ネットワークである。ニューロンは細胞体、樹状突起および軸索を有している。神経は、身体の特定部位のために働くニューロンの一群である。神経は数百のニューロンから数十万のニューロンを含み得る。神経は、求心性および遠心性ニューロンの双方を含むことが多い。求心性ニューロンは、信号を中枢神経系に返送し、そして遠心性ニューロンは信号を末梢に運ぶ。一つの位置にあるニューロン細胞体の一群は、神経節として知られている。電気信号は、ニューロンおよび神経を介して伝導される。ニューロンは他の神経とのシナプス（接続部）で神経伝達物質を放出し、電気信号の継続および変調が許容される。末梢において、シナプス伝達は神経節で起こることが多い。

ニューロンの電気信号は、活動電位として知られている。活動電位は、細胞膜前後の電位が特定の閾値を超えると発生する。この活動電位は次いで、ニューロンに沿って下流へと伝搬される。神経の活動電位は複雑であり、その中の個々のニューロンの活動電位の合計を表す。

ニューロンは、大軸索径および小軸索径の有髄および無髄となり得る。一般的に、活動電位伝導の速度は、有髄化と、ニューロン軸索径に伴って増加する。従って、ニューロンは有髄化、軸索径、および軸索伝導速度に基づいて、Ａ、ＢおよびＣ型ニューロンに分類される。軸索径および伝導速度の面では、ＡはＢより大きく、ＢはＣよりも大きい。

自律神経系は、図１に示すように平滑筋（血管および消化器系）、心臓、および腺の不随意運動を制御する、ヒト神経系のサブシステムである。自律神経系は、交感系と副交感系とに分かれる。交感神経系は通常、心拍数の増加、血圧の上昇、および代謝の増大により、身体を活動に対して備えさせる。副交感系は、心拍数低下、血圧低下、および消化刺激により、身体を安静に対して備えさせる。

視床下部は、図２に示すように脊髄の前角内の下行性ニューロンを介して交感神経系を制御する。これらのニューロンは、脊髄を出て白交通枝を形成する節前交感ニューロンとシナプス形成する。節前ニューロンは、傍脊椎神経節鎖にてシナプス形成するかまたは、これらの神経節を通過して、腹腔もしくは腸間膜などの側枝または末梢の神経節においてシナプス形成することのいずれかとなろう。特定の神経節にてシナプス形成した後、シナプス後ニューロンは身体の臓器（心臓、腸、肝臓、膵臓等）を神経支配し続けるか、または脂肪組織および末梢の腺および皮膚を神経支配し続ける。交感系の節前ニューロンは、小径無髄繊維（Ｃ型様）および小径有髄繊維（Ｂ型様）の双方になることができる。節後ニューロンは、通常は無髄Ｃ型ニューロンである。

いくつかの大交感神経および神経節は、図３に示すように交感神経系のニューロンによって形成される。大内臓神経（ＧＳＮ）は、胸椎第４または第５分節（Ｔ４またはＴ５）から脊髄を出る遠心性交感ニューロンによって、胸椎分節第９または第１０または第１１（Ｔ９、Ｔ１０、またはＴ１１）を経て形成される。小内臓（小ＳＮ）神経は、Ｔ１０からＴ１２までの節前繊維交感遠心性繊維によって形成され、そして最小内臓神経（最小ＳＮ）はＴ１２からの繊維によって形成される。ＧＳＮは、通常はヒトを含めた動物に両側性に存在しており、他の内臓神経はさらに不定なパターンを有し、片側性または両側性に存在しているか、あるいは存在しない場合もある。内臓神経は、椎体の前方−側方面に沿って走り、胸郭から出て、横隔膜の脚を通過して腹部に入る。神経は、奇静脈の近傍を走る。腹部に入ると、ＧＳＮのニューロンは、主に腹腔神経節内の節後ニューロンとシナプス形成する。ＧＳＮのニューロンのあるものは、腹腔神経節を通過して、副腎髄質にてシナプス形成する。小ＳＮおよび最小ＳＮのニューロンは、腸間膜神経節の節後ニューロンとシナプス形成する。

ＧＳＮとシナプス形成する腹腔神経節から生じる節後ニューロンは、胃、幽門、十二指腸、膵臓、および肝臓を含む上部消化器系を主に神経支配する。加えて、腹部の血管および脂肪組織は、腹腔神経節／大内臓神経から生じるニューロンによって神経支配される。小内臓神経および最小内臓神経の節前ニューロンによって供給される腸間膜神経節の節後ニューロンは、腸管下部、結腸、直腸、腎臓、膀胱、および性器、ならびにこれらの臓器および組織への供給を行う血管を、主に神経支配する。

肥満の処置において、好ましい実施形態には、交感神経系の大内臓神経の電気的賦活化が含まれる。好ましくは、片側の賦活化が利用されるが、両側の賦活化を利用することもできる。腹腔神経節や、交感神経鎖または腹側脊髄神経根を賦活化することもできる。

電気的な神経変調（神経賦活化または阻害）は、神経のニューロンに特定の周波数でエネルギー信号（パルス）を加えること（神経刺激）によって成し遂げられる。エネルギーパルスは、活動電位をもたらす賦活化閾値を超えると神経内のニューロンの脱分極を引き起こす。加えられるエネルギーは、電流（または電圧）振幅とパルス幅または持続時間の関数である。賦活化または阻害は、周波数の関数であり得、１〜５０Ｈｚのオーダーの低周波数は賦活化をもたらし、１００Ｈｚを上回る高周波数は阻害をもたらす。阻害は、持続性の脱分極をもたらす継続的なエネルギー送達によっても成し遂げることができる。異なるニューロンの型は、賦活化または阻害で異なる周波数およびエネルギーに応答するかもしれない。

各々のニューロンの型（すなわち、Ａ、Ｂ、またはＣ型ニューロン）は、賦活化を導く、特徴的なパルス振幅−持続時間プロファイル（エネルギーパルス信号または刺激強度）を有する。刺激強度は、電流振幅とパルス幅の積として示すことができる。有髄ニューロン（ＡおよびＢ型）は、０．１〜５．０ミリアンペアのオーダーの比較的低い電流振幅、および５０〜２００ミクロ秒のオーダーの短いパルス幅で刺激することができる。無髄のＣ型繊維は通常、３００〜１，０００ミクロ秒のオーダーのより長いパルス幅とより高い電流振幅を必要とする。このように、一つの実施形態では、遠心性賦活化のための刺激強度は約０．００５〜５．０ｍＡｍｐ−ミリ秒）の範囲内となろう。

大内臓神経は、Ａ型繊維も含んでいる。これらの繊維は求心性となり得、胃または十二指腸の位置または状態（収縮に対する弛緩）を感知することができる。Ａ繊維の刺激は、視床下部に信号を伝達することによって満腹感を知覚させるかもしれない。それらはまた、胃の状態に影響を及ぼす反射弓にも関与し得る。遠心性Ｂ型繊維を賦活化する刺激パラメータは求心性Ａ型繊維も賦活化するはずなので、ＡおよびＢ繊維の双方の賦活化を成し遂げることができる。Ｃ型繊維の賦活化は、求心性および遠心性の双方の効果を引き起こすかもしれず、中枢または末梢神経系機構を介した食欲および満腹感の変化を引き起こし得る。

連続的から間欠的に及ぶ範囲の様々な刺激パターンを利用することができる。間欠的な刺激の場合、エネルギーは図４に示すように、信号−導通時間の間、特定の周波数で、ある時間だけ送達される。信号−導通時間の後に、信号−非導通時間と称される、エネルギー送達なしの時間が続く。導通時間の非導通時間に対する比は、負荷サイクルと称され、これは実施形態によっては、約１％から約１００％の範囲にあり得る。末梢神経刺激は普通は、ほぼ連続的な、すなわち１００％負荷サイクルで伝導される。しかしながら、肥満を処置するための内臓神経刺激に至適な負荷サイクルは、実施形態によっては７５％未満、実施形態によっては５０％未満、または実施形態によってはさらに３０％未満である。これによって、血圧または心拍数上昇の機会を低減するばかりでなく、筋肉攣縮に伴う問題を軽減することもある。導通時間もまた、肥満の処置における内臓神経刺激にとって重要であり得る。所望の効果としてホルモンの放出が挙げられるので、血漿レベルを上昇させるのに充分な長さの導通時間が重要である。また、胃腸管系の運動性および消化分泌に対する効果は、最大の効果に達するのに時間がかかる。よって、およそ１５秒、場合によっては３０秒を超える導通時間が至適であり得る。

負荷サイクルおよび信号パラメータ（周波数、導通時間、ｍＡｍｐ、およびパルス幅）に重ね合わせられるのが処置パラメータである。治療は、その日または週の間に異なる間隔で、または継続的に行われ得る。継続的な処置では、治療外の時間の間の過食を防止し得る。間欠的な処置により、治療に対して耐性が現れるのを防止し得る。至適な間欠的治療としては、例えば、１８時間導通および６時間非導通、１２時間導通および１２時間非導通、３日間導通および１日間非導通、３週間導通および１週間非導通または、他の日もしくは週サイクルの組み合わせが良い。あるいは、さらに間隔の率を高くして、例えば約３時間ごとに、約２〜３０分などといったより短い持続時間、処置を行うことができる。所望の結果を得るために、処置の持続時間および周波数は、テーラーメードにすることができる。処置の持続時間は、数分間ほどの短時間から数時間ほどの長時間まで続けることができる。また、肥満を処置するための内臓神経賦活化は、食事時間と一致する毎日の間隔で行うことができる。食事時間中の処置の持続時間は、実施形態によっては、１〜３時間継続させ、そして食事の直前か、１時間ほど前に開始すると良い。

ＧＳＮの遠心性変調は、胃の膨張／収縮および蠕動を制御するために使用することができる。胃の膨張または弛緩、および蠕動の低減は、肥満の処置のために、満腹感または食欲減退を生じさせることができる。これらの効果は、中程度から高強度（１．０〜５．０ミリアンペアの電流振幅および０．１５０〜１．０ミリ秒のパルス幅）および高周波数（１０〜２０Ｈｚ）で、遠心性のＢまたはＣ繊維を賦活化することによって引き起こすことができる。胃の膨張はまた、求心性のＡ繊維を含む反射弓を介しても生じさせることができる。Ａ繊維の賦活化は、中枢神経系により媒介される食欲の減退または初期の満腹感を引き起こし得る。これらの繊維は、より低い領域の刺激強度（０．０５〜０．１５０ミリ秒のパルス幅および０．１〜１．０ｍＡｍｐの電流振幅）および前記よりも高領域の周波数で賦活化することができる。胃の収縮はまた、食欲を減退させるか、または満腹感を引き起こすこともできる。収縮は、ＧＳＮのＣ繊維の賦活化によって引き起こすことができる。Ｃ繊維の賦活化は、中枢により媒介される効果においても役割を果たし得る。これらの繊維の賦活化は、より高い刺激強度（ＢおよびＡ繊維の場合の５〜１０倍）ならびにより低い周波数（１０Ｈｚ以下）にて成し遂げられる。

内臓神経の電気的賦活化はまた、腹部および肋間の筋肉の筋肉攣縮を引き起こすこともできる。より高周波数の刺激（＞１５Ｈｚ）は、筋肉活動を低下させ、さらに高周波数（２０〜３０Ｈｚ）では、筋肉攣縮は明白となり難いか、または完全に馴化される。２０または３０Ｈｚでの刺激の間に、筋肉の短期収縮が観察され、その後弛緩して、残りの刺激の間にさらなる筋肉収縮は起きない。これは、時間的加重で賦活化される抑制性のニューロンに起因する可能性がある。

筋肉−攣縮現象は、治療のために使用される刺激強度のガイドに役立てるべく使用することもできる。ひとたび筋肉攣縮の閾値に達すれば、少なくともＡ繊維の賦活化が起きている。閾値を超えて電流振幅を増加させると筋肉収縮の重度が増大して、不快感を増す可能性がある。筋肉攣縮に対するほぼ閾値にて、且つ実質的にその閾値より高くない値で治療を行うことは、特に高周波数で患者の快適さの維持を確実にする助けとなる。ひとたびこの閾値に達すれば、パルス幅は１．５〜２．５倍長く増加させることができ、これにより筋肉攣縮の重度を増大することなく、神経に送達される総電荷が増加される。その電流でのパルス幅を増加することによって、Ｂ繊維の賦活化がさらに確実になる。こうして、神経に密接させて設置した電極で、攣縮の閾値が観察されるまで（Ａ繊維の賦活化）、０．１００から０．１５０ミリ秒の間のパルス幅および１Ｈｚの周波数で、電流振幅を増加させることができる。これは、電極が神経にどの程度近接しているかによって、おそらく０．２５から２．５ｍＡｍｐの間の電流で起こるであろう。筋肉攣縮の閾値よりわずかに高い電流振幅で患者の快適さが得られること、または特に長いパルス幅では、筋肉攣縮をわずかに下回る電流振幅で有効な治療を行えることは注目すべきである。

特定の期間の後に筋肉攣縮が消失するように、筋肉攣縮に対する馴化も起こる。これにより、筋肉攣縮の閾値の１０倍という高さに刺激強度を増加させることが許容される。これは、不快さを引き起こすことなく行うことができ、そしてＣ繊維の賦活化が確実になされる。高刺激強度は痛みの認識をもたらすであろうと以前は考えられていたが、これは実験条件では認められないようである。その神経や、電極と神経との接触によっては、攣縮の閾値が患者ごとに異なり得るので、筋肉攣縮の閾値の刺激強度はこの場合、治療をガイドするのにも使用することができる。ひとたび筋肉攣縮の閾値が求められれば、刺激強度（電流×パルス幅）は閾値よりも５倍または１０倍を超えるほどに増加することができる。馴化は、２４時間を上限として、閾値で刺激することによって起こる。

１つのレベルでの馴化が起こった後に刺激強度を高めることで筋肉活動を復活させることができ、そして新たなレベルでの馴化の別の期間が必要とされ得る。こうして、刺激強度を段階的に増加させることができ、元の閾値の５〜１０倍で所望の強度が得られるまで、各工程での馴化を許容する。間欠的な処置周波数が使用されると、デバイスがオフになっている各々の区間の後に、所望の刺激強度までの馴化プロセスが起こる必要があるはずなので、これは重要である。好ましくは、数時間から数日にわたり、強度の立ち上げの遅延を許容するようにデバイスはプログラムされ、各レベルで馴化が起こることが許容される。これは刺激の間の各導通時間の始めに起こる電流振幅の急速な上昇と同じではない。これは、パルス発生器内に直接構築、もしくはプログラミングされるか、または馴化時間の患者での可変性を考慮する医師によって制御／プログラミングされてもよい。

あるいは、デバイスは筋肉攣縮を感知することができる。これを行なうための一方法として、賦活化される筋肉面に移植可能なパルス発生器（ＩＰＧ）を移植することが挙げられる。ＩＰＧは次いで、攣縮を電気的または機械的に感知し、馴化が起こるにつれて刺激強度を高めることができる。

内臓神経の遠心的な電気的賦活化は、血圧の上昇、例えば、基線値を上回る平均動脈血圧（ＭＡＰ）、を引き起こす可能性がある。基線を下回るＭＡＰの低下が、この上昇の後に続き得る。ＭＡＰの持続的な上昇は望ましくないので、刺激パターンはＭＡＰの上昇を防止するように設計することができる。一つのストラテジーとしては、比較的短い信号−導通時間と、それに続く、同じかさらに長い信号−非導通時間とすることが挙げられよう。これによって、ＭＡＰを基線以下に下げ戻すことが可能となるはずである。引き続く信号−導通時間は、次いでＭＡＰを上昇させるであろうが、これはさらに低い基線から始まることができるのである。このようにして、治療の実施の間に平均ＭＡＰを安全限度以内に保つ、ＭＡＰの正弦波様プロファイルを構成することができる。

刺激の間に、周波数によっては、ＭＡＰは０．１〜１．０ｍｍＨｇ／秒の速度で上昇することがあり、より高い周波数でより速やかに上昇が引き起こされる。ＭＡＰの容認し得る一過性の上昇は、患者の基線の約１０〜２０％とされよう。正常なＭＡＰを９０ｍｍＨｇとすると、刺激の間に基線から９〜１８ｍｍＨｇ上昇することは容認できるであろう。よって、およそ９〜５４秒の刺激導通時間が容認できる。非導通時間は、導通時間よりも長いか、または６０秒よりも長いものとされよう。馴化は、血圧の変化についても起こり得る。このため、馴化が起こった後には、導通時間は６０秒を超えて延長することが許容され得る。

一つの実施形態において、内臓神経刺激を用いて肥満を処置するためのストラテジーは、Ａ繊維を刺激することにある。パルス幅は、０．０５〜０．１５ミリ秒に設定することができ、電流は筋肉攣縮の閾値に達するまで（０．１〜０．７５ｍＡｍｐ）増加させることができる。他のパラメータとしては、２０〜３０Ｈｚの周波数および６０秒未満の導通時間で、２０〜５０％の負荷サイクルが挙げられる。ＭＡＰの上昇に対する馴化がひとたび起これば、導通時間は６０秒を超えて延長することができる。

別の実施形態において、内臓神経の電気的賦活化による肥満の処置のためのストラテジーには、ＢおよびＡ繊維を刺激することが含まれる。このストラテジーには、いかなる馴化よりも前に筋肉攣縮の閾値の２〜３倍の強度で神経を刺激することが含まれる。パルス幅は、好ましくは０．１５０ミリ秒から０．２５０ミリ秒に設定することができ、そしてパルス電流は、元の筋肉攣縮の閾値を上回る所望のレベルに到達する（適切な馴化が起こることを許容）ように増加させることができる。代表的なパラメータは以下のとおりである：
電流振幅：０．７５〜２．０ｍＡｍｐ、
パルス幅：０．１５０〜０．２５０ミリ秒、
周波数：１０〜２０Ｈｚ、
導通時間＜６０秒、
非導通時間＞６０秒。

これらのパラメータによって、胃の弛緩と蠕動の低下がもたらされ、初期の満腹感と、反射的に中枢神経系に満腹感信号を返送する胃内の膨張受容体の賦活化とを引き起こす。胃の弛緩の効果は刺激の期間を超えて持続するので、非導通時間は導通時間よりも０．５〜２．０倍長くすることができる。これによりＭＡＰの上昇が軽減されることになろう。ＭＡＰの上昇に対する馴化がひとたび起これば、導通時間は約６０秒を超えるまでに延長することができるが、実施形態によっては負荷サイクルを約５０％未満のままとすべきである。

場合によって、内臓神経のすべての型の繊維（Ａ、ＢおよびＣ）を賦活化することが望ましいこともある。これは、馴化前に筋肉攣縮の閾値の８〜１２倍のレベルに刺激強度を高めることによって行うことができる。パルス幅は、好ましくは０．２５０ミリ秒以上のレベルに設定することができる。代表的なパラメータは以下のとおりである：
電流振幅：＞２．０ｍＡｍｐ
パルス幅：＞０．２５０ミリ秒
周波数：１０〜２０Ｈｚ
導通時間：＜６０秒
非導通時間：＞６０秒。

同様に、このパラメータでひとたび馴化が起これば、負荷サイクルを１０％から５０％の間に保って、導通時間をより長期間にわたって減少させることができる。

電流振幅が、使用される電極のタイプによって変わることは、注目されるべきである。神経と密に接している螺旋状の電極は、神経から数ミリメートル離れて存在し得る円柱状の電極よりも低い振幅を有するであろう。一般的に、刺激を引き起こすために使用される電流振幅は、１／（神経からのラジアル距離）^２に比例する。パルス幅は、一定のままか、またはさらに長い距離を補うために増加させることができる。刺激強度は、使用される電極によって求心性／遠心性のＢまたはＣ繊維を賦活化すべく調整されるであろう。神経と電極との間での接触／距離の可変性を考えると、馴化前に筋肉攣縮の閾値を使用することは治療をガイドするのに役立つことができる。

本発明者らは、内臓神経の電気的賦活化によって誘発される体重減少が、間欠的な治療、または電気的刺激の区間とその刺激なしの区間を提供することによって最適化できることを見出した。我々のデータにより、刺激の区間の後に、刺激をオフに切り換えることによって体重減少を促進できることが示されている。これは、食糧摂取量増加および体重増加のリバウンド現象を治療の終了がもたらすであろうという概念に直接的に反するものである。これらのデータはまた、動的な、つまり変化していく刺激強度（例えば、毎日増加するか、または減少する）は一定の強度での刺激よりもさらに顕著な体重減少を生じさせることも示唆している。これらの知見をふまえて、２つの用量のストラテジーを以下に記載する。

これらの処置アルゴリズムは、イヌを用いた研究より導かれる。移植後の適切な治癒時間が経過した後（２〜６週間）に、螺旋状の電極を使用して筋肉攣縮の閾値を定量する。この閾値は、約０．１２５ｍＡｍｐ−ミリ秒から約０．５ｍＡｍｐ−ミリ秒までの範囲にあり得る。刺激強度は１〜２週間にわたって毎日増加され、筋肉攣縮の閾値の８〜１０倍の強度（１．０〜５．０ｍＡｍｐ−秒）が得られるまで、逐次的な増加の間にある程度または完全な筋肉攣縮への馴化を起こすことを許容する。この期間の間、速やかな体重および食糧摂取量の減少が観察される。初期の体重減少期間の後に、１〜４週間にわたって一過性の遷移期間が観察され、その間に減少した体重の幾分かは回復され得る。続いて、体重および食糧摂取量の持続的で漸次的な低下が、４〜８週間の延長された刺激フェーズの間に起こる。この持続性の体重減少の期間の後、刺激を終了してもよく、その後再度、初期の刺激強度立ち上げのフェーズと同様に、急激に体重および食糧摂取量が減少する。刺激後の体重および食糧摂取量の減退は１〜４週間続き得るものであり、その後、処置アルゴリズムを繰り返して、持続性の体重減少をもたらす治療サイクルか、または間欠的な処置間隔を創出することができる。この間欠的な治療の間の負荷サイクルは、１５〜６０秒までの刺激導通時間で２０〜５０％の範囲内にあるとよい。この間欠的な治療は、体重減少を最適化するだけでなく、移植されたデバイスの電池寿命を延ばすものである。

別の間欠的な治療処置アルゴリズムの実施形態においては、治療サイクル形成を２４時間の間に生じさせる。このアルゴリズムでは、刺激強度は１２〜１８時間の間、筋肉攣縮の閾値の１〜３倍で維持される。あるいは、刺激強度は第一刺激区間の間に徐々に（例えば１時間毎に）増加させることができる。刺激はその後、６〜１２時間終止される。あるいは、刺激強度を筋肉攣縮の閾値レベルに戻るまで、第二区間の間に徐々に減少させることができる。刺激の停止後にでも起こるこの持続性または促進的効果のために、非導通期間または刺激強度減衰期間の間の過食および体重増加の危険性が最小限に抑えられる。

あるいは、プラゾシンなどのアルファ−交感神経受容体遮断薬を、ＭＡＰの上昇を鈍化するために使用することができる。アルファ−遮断薬は、一般に入手可能な高血圧治療薬である。内臓神経刺激に伴って認められるＭＡＰの上昇は、動脈の収縮を媒介するアルファ−受容体の賦活化の結果である。食糧摂取量およびエネルギー消費の減少に対するこの治療の効力は、ベータ−交感神経受容体活性と関連しているので、アルファ−遮断薬の添加が治療による体重減少の成果を変えることはなさそうである。

一つの実施形態において、白金イリジウムリボン電極で設計された螺旋状の電極が使用される。電極は、神経のすべてまたは本質的な部分を取り囲む。均衡化された電荷二相性パルスが電極に送達されて、その結果遠心性および求心性ニューロンの双方を賦活化する双方向性活動電位がもたらされる。しかしながら、陽性と陰性の位相偏向の間の非対称性の波形を利用することで、偶発的な求心性の繊維賦活化なしに陽極性ブロックをもたらす、一方向性の活動電位を創出することができる。かくして、典型的な二相性波形は等しい陽性と陰性の位相偏向を有する（図１１Ａ）のであるが、陽極ブロック波形は短く且つ高い陽性偏向と、その後に続く長く且つ浅い陰性偏向（図１１Ｂ）を有するものとなるであろう。各偏向に対するアンペア数×時間は同じになり、これにより電荷平衡が成し遂げられるであろう。電荷平衡は、神経損傷を避けるための検討事項である。

あるいは、四極性の電極アセンブリを使用することができる。神経の遠位に設置された一対の電極は、遠心性の神経賦活化を生じさせるために使用されるであろう。近位の第二対は、求心性のＡ繊維伝導をブロックするために使用されるであろう。ブロッキング電極対は、非対称性の電極表面領域を有し得るものであり、陰極の表面積は陽極のものよりも大きい（Petruskaの特許第５，７５５，７５０号に記載）（図１２）。陰極での大きな表面積のため、電荷密度は賦活化を引き起こすのに不充分になるであろう。陽極の小さな表面積は、特にＡ繊維において過分極を起こし、それによって求心性の伝導がブロックされるであろう。遠心性の賦活化対が双方向性の活動電位を創出した場合に、求心性電位が神経に伝わると、ブロッキング対が賦活化状態になるように調節された４つの電極に、信号を送ることができる。あるいは、ブロッキング対は、処置期間の間には継続的に賦活化することができる。

三極性の電極を、選択した繊維サイズの両側性の賦活化を行なうか、または片側性の賦活化を行なうために使用することもできる。Ｂ繊維の双方向性賦活化およびＡ繊維の陽極ブロッキングを行うためには、陽極によって近位及び遠位に挟まれる陰極を備えた三極性の電極が使用されることになるであろう。片側性の賦活化は、陰極を近位の電極へさらに近づくように動かし、陽極に対して差動性の電流比を送達することによって成し遂げられるであろう。

電気的神経変調のためのパルス発生は、パルス発生器を使用して完遂される。パルス発生器では、マイクロプロセッサおよび他の標準的な電気的コンポーネントが使用され得る。本実施形態のためのパルス発生器は、およそ０．５Ｈｚからおよそ３００Ｈｚの範囲の周波数、およそ１０からおよそ１，０００ミクロ秒のパルス幅、およびおよそ０．１ミリアンペアからおよそ２０ミリアンペアの間の定電流で、パルス、すなわちエネルギー信号を発生することができる。パルス発生器は、電流振幅における立ち上げられた、または傾斜した上昇を生み出すことができる。好ましいパルス発生器は、外部プログラマおよび／またはモニタと交信することができる。パスワード、ハンドシェイクおよびパリティ検査が、データ保全のために採用される。パルス発生器は、電池で作動するか、または外部高周波数デバイスによって作動することができる。パルス発生器、関連コンポーネント、および電池は移植され得るので、それらは実施形態によっては、エポキシ−チタンシェル内に入れられるのが好ましい。

移植可能なパルス発生器（ＩＰＧ）の概略を図５に示す。コンポーネントは、エポキシ−チタンシェルの中に収納される。電池は、論理および制御ユニットに電力を供給する。電圧調整器は、電池の出力を制御する。論理および制御ユニットは、刺激出力を制御し、パルス幅、振幅、および周波数などの様々なパラメータのプログラミングを許容する。加えて、刺激パターンおよび処置パラメータを、論理および制御ユニットでプログラムすることができる。水晶発振器が、パルスならびに論理および制御ユニットに対するタイミング信号を提供する。外部プログラマからの伝達を受け取るため、そしてデバイスの状態の確認のために、アンテナが使用される。プログラマによって、所定の患者に対して筋肉およびＭＡＰの馴化を許容するため、且つ処置周波数に応じて、必要とされる刺激強度の増加を医師がプログラムすることが可能となるであろう。あるいは、０．２５〜０．５ミリ秒のパルス幅で各時間に０．１ｍＡｍｐなど、設定された割合で刺激強度を増加するように、ＩＰＧをプログラムすることができる。出力セクションは、無線電極と誘導的に繋げられて神経にエネルギーパルスを加える無線送信機を含み得る。リードスイッチによって、外部磁石を使用した手動の賦活化が許容される。外部高周波数デバイスによって動くデバイスは、パルス発生器のコンポーネントを、主に受信コイルまたはアンテナに限定するであろう。あるいは、外部パルス発生器は、直接、神経の近くに移植された無線電極と電磁波を介して誘導的に繋げることができる。

ＩＰＧは、リード（使用の場合）および電極に繋げられている。リード（使用の場合）は、電気非伝導性の被膜によって周囲から絶縁された、電気伝導性の線の束である。リード線は、ＩＰＧを刺激電極に接続し、これによりエネルギーパルスが神経に送られる。単一の線でＩＰＧを電極に接続することができ、または線束でＩＰＧを電極に接続することもできる。線束は編まれていてもいなくてもよい。線束は、信頼性と耐久性を高めることから好ましい。あるいは、螺旋状の線アセンブリは、リードの屈曲および引張に対する耐久性を改善するために利用することができる。

電極は、好ましくは白金または白金−イリジウムリボンまたは図６に示すようなリングである。電極は、周囲の組織および神経と電気的に繋げられることが可能である。電極は、カテーテル様のリードアセンブリを取り囲むことができる。遠位の電極は、丸みを帯びたキャップを端部に形成して弾丸鼻部形状を創出することができる。好ましくは、この電極は陰極としての役割を果たす。このタイプのリードは、２〜４のリング電極を含むことができ、各リング電極の幅はおよそ１．０からおよそ１０．０ｍｍで、２．０から５．０ｍｍの距離なら何処で離間していてもよい。カテーテルリード電極アセンブリは、イントロデューサを使用した経皮的な設置を円滑にするように、およそ０．５ｍｍからおよそ１．５ｍｍの外径を有するとよい。

あるいは、当業者に知られているように、螺旋状またはカフ電極が使用される。螺旋状またはカフ電極は、リードが神経から離れるように動くのを防ぐことができる。螺旋状の電極は、神経損傷および虚血の機会が減じられ得るので、設置条件によっては最適であるかもしれない。

発生器は、皮下、腹部内、または胸腔内、および／または当業者に知られているような適切な位置であれば何処にでも移植してよい。

あるいは、外部高周波場に誘導的に繋げられた電極を備えることによって、無線システムを採用することができる。無線システムにより、線を利用したシステムで認められるリード破砕および移動などの問題が回避されるであろう。内臓神経に近接して無線電極を簡単に注入することを許容し、そしてリードの係留、トンネリングおよび皮下へのパルス発生器移植を回避することによって、移植の手法が簡略化されることにもなるであろう。

無線電極は、高周波信号を受信するコイル／コンデンサを含むものとされるであろう。高周波数信号は、電極に電気を供給するのに充分な電磁場を創出するデバイスによって発生されるであろう。それによって所望の刺激パラメータ（周波数、パルス幅、電流振幅、信号、導通／非導通時間等）も提供されるであろう。高周波数信号発生器は外部に装着するか、または皮下に移植することができる。電極は、組織または内臓神経に電気的に繋げるための金属成分も備えることになるであろう。金属成分は、白金または白金−イリジウム製とすることができる。あるいは、無線電極は高周波場によって荷電される電池を有することができ、これによってその後、高周波場のない区間で刺激が提供されることになる。

神経の二極性の刺激は、陽性ノードとして働く一つの電極と、陰性ノードとして働く別の電極とを備えた複数の電極アセンブリで成し遂げることができる。このようにして、神経の賦活化は、遠心性、すなわち中枢神経系から遠位などといったように、主に一方向に（片側性）方向づけることができる。あるいは、神経カフ電極を使用することができる。Weinbergの米国特許第５，２５１，６３４号に記載の螺旋状のカフ電極が好ましい。カフアセンブリは同様に、複数の電極を備え、片側性の神経賦活化を方向付けて引き起こすことができる。

単極性の刺激を実施することもできる。本明細書で用いる場合、単極性の刺激とはリード上の単一電極を使用することを意味し、ＩＰＧの金属シェル、またはＩＰＧの別の外側部分が第一電極から離れて第二電極として機能する。このタイプの単極性の刺激は、特に電極が蛍光透視による可視化の下に経皮的に設置される場合に、二極性の刺激方法よりも内臓神経には好適であり得る。蛍光透視による観察下の経皮的な設置では、電極を神経に近接して設置することができない場合があり、それは二極性の刺激にとって好ましい可能性がある。単極性の刺激では、リード上の電極を遠隔のＩＰＧの外側部分と電気的に繋げるために、より大きなエネルギー場が作り出され、この大きなエネルギー場の発生は、単一のリード電極と神経との緊密な接近がなくても、神経の賦活化をもたらすことができる。これによって、神経に「普通に接近」して設置された単一電極での刺激が成功裡に行われ、二極性の刺激に対して使用される「緊密な接近」よりも電極と神経との間に有意に大きな隔たりが存在することを意味している。電極と神経との間の許容し得る間隔の大きさは、遠隔電極と繋げるためにリード電極でオペレータが作り出すエネルギー場の実際の大きさに依存するに違いない。

複数の電極リードアセンブリにおいて、神経活動を感知するために電極のいくつかを使用することができる。この感知された神経活動は、刺激治療を開始する信号として役立つことができる。例えば、内臓神経における求心性活動電位は、摂食の開始に起因して創出されるものであり、これを感知してＩＰＧを賦活化し、内臓神経の遠心性ニューロンの刺激を開始するのに使用することができる。感知された信号を受信およびフィルタリングするための適切な回路網および論理が、ＩＰＧにおいて使用されるであろう。

内臓神経の分岐は副腎髄質を直接的に神経支配するので、内臓神経の電気的賦活化は血流へのカテコールアミン（エピネフリンおよびノルエピネフリン）の放出をもたらす。加えて、やはりエネルギー消費を高めるドーパミンおよびコルチゾールを放出させることができる。カテコールアミンは、約１５％〜２０％だけ、エネルギー消費を高めることができる。比較すると、肥満を処置するのに使用される薬剤であるサビトラミンは、わずかにおよそ３％〜５％だけ、エネルギー消費を高める。

ノルエピネフリンおよびエピネフリンのヒト安静時静脈血レベルは、図７に示すように、それぞれおよそ２５ピコグラム（ｐｇ）／ミリリットル（ｍｌ）および３００ｐｇ／ｍｌである。心拍数増加などの検出可能な生理的変化は、およそ１，５００ｐｇ／ｍｌのノルエピネフリンレベルおよびおよそ５０ｐｇ／ｍｌのエピネフリンレベルで起こる。ノルエピネフリンの静脈血レベルは、激しい運動の際に２，０００ｐｇ／ｍｌの高さに達し得すもので、またエピネフリンのレベルは激しい運動の際に４００〜６００ｐｇ／ｍｌの高さに達し得る。穏やかな運動によれば、それぞれおよそ５００ｐｇ／ｍｌおよび１００ｐｇ／ｍｌのノルエピネフリンおよびエピネフリンレベルが得られる。肥満の処置のための電気的交感神経賦活化の際に、穏やかから激しい間の運動によるいずれかのカテコールアミンレベルを維持することが望ましい可能性がある。

麻酔をかけられた動物で、内臓神経の電気的刺激は、０．３〜４．０μｇ／分のカテコールアミン放出／産生速度を成し遂げることができるように、約１Ｈｚから約２０Ｈｚの範囲内で周波数依存的に血中カテコールアミンレベルを上昇させることが示されている。これらの速度は、４００から６００ｐｇ／ｍｌの高さにまでエピネフリンの血漿濃度上昇させるのに充分であり、これは次いで、図８に示すように１０％から２０％のエネルギー消費の上昇をもたらすことができる。刺激の間、ノルエピネフリンに対するエピネフリンの比は６５％対３５％である。この比は、さらに高い周波数で刺激することによって変化させることができる。実施形態によっては、これはエネルギー消費の変更および／またはＭＡＰの上昇の防止のために望ましいものである。

ヒトでのエネルギー消費は、およそ１．５ｋｃａｌ／分から２．５ｋｃａｌ／分の範囲にある。２．０ｋｃａｌ／分のエネルギー消費のヒトにおいてこのエネルギー消費が１５％増加すると、０．３ｋｃａｌ／分だけ消費が増加することになる。処置パラメータによっては、これはさらに１日で１００から２５０ｋｃａｌの消費、そして１年で３６，０００から９１，０００ｋｃａｌの消費をもたらすことができる。１ポンドの脂肪は３５００ｋｃａｌなので、毎年１０から２６ポンドの体重減少が成し遂げられる。

増加したエネルギー消費は、脂肪および炭水化物代謝を燃料とするはずである。内臓神経の節後分枝は、肝臓および腹部の脂肪沈着を神経支配する。内臓神経の賦活化は、脂肪代謝および脂肪酸の遊離、さらにはグリコーゲン分解および肝臓からのグルコース放出をもたらすことができる。エネルギー消費の増加に繋がる脂肪代謝は、脂肪蓄積の正味の減少をもたらすことができる。

実施形態によっては、血漿グレリンレベルで肥満治療を滴定することが望ましい。ヒトにおいて、静脈血グレリンレベルは、図９に示すようにおよそ２５０ｐｇ／ｍｌから７００ｐｇ／ｍｌを上回る範囲にある。グレリンレベルは、１日を通して増減し、通常は食事の直前にピークレベルとなる。グレリンの急増は、食欲を刺激して摂食を導くと考えられる。グレリンの急増は基線レベルの１．５〜２．０倍ほどの高さであり得る。２４時間の間の総グレリン産生は、患者のエネルギー状態に相関していると考えられる。エネルギー欠乏の状態をもたらす食事療法は、２４時間でさらに高い総グレリンレベルを伴う。内臓神経刺激は、グレリン急増または急上昇を排除または実質的に抑えることが示されている。イヌのモデルにおいて、内臓神経刺激の前のグレリンレベルは、真昼に基線レベルのほぼ２．０倍の急増を示した。２０Ｈｚでおよそ６０秒の導通時間、およそ１２０秒の非導通時間および筋肉攣縮の閾値の８倍のピーク電流強度での刺激を１週間行なった後では、この真昼の急増はほとんど排除された（図１４）。さらに、この刺激により２４時間での総グレリン生産が増加し、エネルギー欠乏状態（曲線下の基線面積＝６４．１×１０４、曲線下の刺激面積＝１０４．１×１０４）を反映していた。肥満の処置において、内臓神経賦活化は、グレリン急増を抑えることと、至適な体重減少のために所望のエネルギー欠乏状態に達することで滴定することができる。エネルギー消費の上昇に匹敵する食糧摂取量の低下（すなわち、１００から２５０ｋｃａｌ／日）は、１日あたり２００から５００の総ｋｃａｌ低下、１年あたり２０から５０ポンドの体重減少をもたらすことができる。

麻酔をかけられた動物において、内臓神経の電気的賦活化はインスリン分泌を低減させることも示されている。肥満において、インスリンレベルは上昇していることが多く、インスリン抵抗性糖尿病（ＩＩ型）は一般的なものである。内臓神経賦活化によるインスリン分泌のダウンレギュレーションは、インスリン抵抗性糖尿病を是正する一助となり得る。

大内臓神経の賦活化のためのリード／電極アセンブリの移植は、図１０に示すようにイントロデューサを使用して、経皮的に成し遂げられることが好ましい。イントロデューサは、胸脊柱のＴ９−Ｔ１２レベルで肋骨パラ−正中線の間に皮膚を通して後方へ設置される、中空の針様デバイスであり得る。必要に応じて、内臓神経の両側での電極設置を可能にするには、腹臥患者での後方設置が好ましい。針の設置は、蛍光透視、超音波、またはＣＴスキャンを使用してガイドすることができる。ＭＡＰまたは筋肉攣縮の上昇についてモニターしながら、エネルギーパルスをイントロデューサに電気的に提供して神経を賦活化することによって、内臓神経の近くでイントロデューサにより感知することができる。イントロデューサの先端に送達されたエネルギーを集中させるために、イントロデューサの先端以外はすべて、電気的に隔離することができる。ＭＡＰまたは筋肉攣縮の上昇を引き起こすのに使用される電流振幅が低いほど、イントロデューサの先端に神経が近づけられることになる。好ましくは、イントロデューサの先端は刺激のための陰極としての役割を果たす。あるいは、胃の電気的刺激のために、患者の胃の中に刺激内視鏡を設置することができる。胃の中で創出された誘発電位は、イントロデューサにより内臓神経にて感知することができる。脊髄神経への損傷を回避するために、イントロデューサは、電気的に賦活化している末梢知覚神経によって創出された誘発電位を感知することができる。あるいは、誘発電位を肋間神経下部または腹部神経上部において創出して、内臓で感知することができる。イントロデューサが神経に近接すると、カテーテル型のリード電極アセンブリが、イントロデューサを通じ、且つ神経に隣接して挿入されることになるであろう。あるいは、無線の、高周波数電池で荷電された電極を、イントロデューサを通じて進めて神経に並んで留置させる。いずれの場合にあっても、神経の刺激と、ＭＡＰまたは筋肉攣縮の上昇のモニタリングを使用して、電極の設置を確かめることができる。

電極が設置されると、筋肉攣縮に対する閾値に達するまで、５０から５００μ秒のパルス幅、および周波数１Ｈｚで電流振幅が増加されることになるであろう。電流振幅は、この筋肉攣縮の閾値をわずかに上回るかわずかに下回るように設定することができる。所望の電流振幅を確認した後、治療の刺激のためにパルス幅は２．５倍の高さにまで増加させることができ、周波数は４０Ｈｚまで上昇させることができる。リード（使用される場合）およびＩＰＧは、患者の背部または横腹に皮下に移植されるであろう。リードは、脱離を回避するために適切に固定される。小内臓神経および最小内臓神経もまた、前記の手順に従い、リード／電極の設置によって、それらが内臓神経に近接しているので、ある程度賦活化され得る。

リード電極アセンブリの経皮的な設置は、直接的またはビデオを助けとした可視化を使用して向上させることができる。光学ポートをイントロデューサに導入することができる。神経が可視化されれば、チャンネルによって、電極リードアセンブリの挿入および定位を許容することができる。あるいは、イントロデューサが神経へ進んでいくのを見るために、経皮の内視鏡を胸腔内に挿入することができる。壁側肺肋膜は比較的透明であり、神経およびイントロデューサが椎体に沿って走行しているのを認めることができる。腹臥の患者では、肺が重力により前方に引っ張られて、内視鏡用および観察用の空間が作り出されている。これによって、片肺換気の必要性を回避することができる。必要に応じ、観察用の空間を与えるために一方の肺をつぶすことができる。これは、二分岐気管内チューブを使用して実施される、一般的で安全な手段である。内視鏡を側方に設置することもでき、ＣＯ^２の陽圧を横隔膜を押し下げるために使用し、これによって肺の崩壊を観察および回避するための空間を作り出すことができる。

あるいは、椎骨のおおよそＴ４からＴ１１までの交感神経鎖神経節に沿って、刺激電極を設置することができる。この移植は、前記と同様の経皮的な方法にて成し遂げることができる。これによって、より普遍的な交感神経系の賦活化が起こるであろうが、内臓神経を含むニューロンの賦活化もそれに含まれるはずである。

あるいは、腹腔神経節におけるシナプス形成の直前に、腹大動脈上で腹膜後に存在する内臓神経の一部の上に、リード／電極アセンブリを腹腔内設置することができる。この領域における神経への接近は、典型的な腹腔鏡手術手技を使用して腹腔鏡下に、または開腹術を採用して成し遂げることができる。カフ電極を、片側性または両側性に神経を取り囲むために使用することができる。リードは、横隔膜の脚に係留することができる。カフまたはパッチ電極も、片側性または両側性に腹腔神経節に取り付けることができる。リード電極アセンブリを胸部領域内に移植することで、交感神経系の内臓神経分枝に同様の賦活化が起こされるであろう。

代替的なリード／電極の設置は、経静脈的なアプローチである。図１０に示す奇静脈への内臓神経の近接（特に、右内臓神経と右奇静脈）のために、この血管の中にリード／電極アセンブリを配置することによって変調を成し遂げることができる。静脈系および奇静脈への接近は、標準的な技術を使用して、鎖骨下静脈を介して行うことができる。電極／リードアセンブリは、カテーテル上に実装することができる。ガイドワイヤを使用して、カテーテルを奇静脈内に配置することができる。リード／電極アセンブリは、ステントなどの拡張可能な部材を含むものとされよう。電極をステントに取り付け、その拡張可能な部材のバルーンの拡大を用いて、エネルギー送達が神経まで移送され得るように、血管壁に対して押し付けることができる。拡張可能な部材は、血管内での電極リードアセンブリの固定を許容するものである。ＩＰＧおよび脈管構造の外側にあるリードの残部は、心臓ペースメーカーと同様の方法で皮下に移植される。

実施形態によっては、神経刺激用の装置は、磁場に曝されている間の以下の効果、すなわち、（ａ）電流誘導およびその結果引き起こされる熱効果および装置内の電子機器の潜在的な異常、ならびに（ｂ）ローレンツ力に起因する装置の動き、の効果に対する装置の感受性がより低くなるように、遮蔽するか、または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）デバイスと適合可能にすることができる。このタイプの磁気遮蔽は、例えばナノ磁石であるか、または炭素複合被覆剤を利用する発生器および／または電極用の材料を使用することによって成し遂げることができる。このような技術は、米国特許第６、５０６，９７２号および６，６７３，９９９号、ならびに２００２年１２月５日に公開の米国特許出願第２００２／０１８３７９６号、２００３年１０月１６日に公開の米国特許出願第２００３／０１９５５７０号、および２００２年１０月１０日に公開の米国特許出願第２００２／０１４７４７０号に記載されている。これらすべての引用文献の全体は、引用することによって本明細書に援用することとする。

本発明を概説することを目的として、発明の特定の側面、利点、および新規の特徴を本明細書で説明してきた。本発明の特定の実施形態のいずれかに従って、必ずしもすべての利点が成し遂げられるわけではないことは理解されるべきである。よって、本発明は、本明細書において教示または示唆される他の利点を必ずしも達成することがなくても、本明細書において教示される一つの利点または一群の利点を達成または最適化するように、実施または実行されるとよい。

本発明の特定の側面および実施形態を記載してきたが、これらは例として示されているに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際に、本明細書に記載の新規な方法およびシステムは、その精神を逸脱することなく種々の形態にて実施されてもよい。添付の特許請求の範囲およびその等価のものは、本発明の範囲および精神の中に入る形態または変更を網羅することが意図される。

遠心性自律神経系を示す図。 交感神経系を示す解剖図。 内臓神経および腹腔神経節を示す正面図。 典型的な刺激パターンを示す模式図。 典型的なパルス発生器を示す模式図。 典型的なカテーテル型のリードおよび電極アセンブリを示す図。 様々な生理的および病理学的状態における既知の血漿カテコールアミンレベルを示すグラフ。 カテコールアミン放出速度、エピネフリンレベル、およびエネルギー消費に対する内臓神経刺激の効果を示す、典型的なグラフ。 カテコールアミン放出速度、エピネフリンレベル、およびエネルギー消費に対する内臓神経刺激の効果を示す、典型的なグラフ。 カテコールアミン放出速度、エピネフリンレベル、およびエネルギー消費に対する内臓神経刺激の効果を示す、典型的なグラフ。 様々な被験者についての、一日のサイクルにわたる既知血漿グレリンレベルを示すグラフ。 電極アセンブリの移植のための、典型的な機器設置を示す断面図。 電気信号波形を示すグラフ。 電気信号波形を示すグラフ。 電極アセンブリを示す模式的側面図。 動物の体重の周期的な七日間の平均値を示す図。 内臓神経刺激前後の血漿グレリンレベルを示す図。

Claims (84)

1. 病状を処置するための方法であって、
   該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
   該刺激パターンは、刺激強度、導通時間、および非導通時間を含み、且つ
   該刺激パターンは、前記非導通時間に対する前記導通時間の比が約０．７５以下になるように設定されている方法。
2. 前記刺激パターンは、前記非導通時間に対する前記導通時間の比が約０．５以下になるように設定されている請求項１記載の方法。
3. 前記刺激パターンは、前記非導通時間に対する前記導通時間の比が約０．３以下になるように設定されている請求項２記載の方法。
4. 前記刺激パターンは、前記導通時間が約２分以下になるように設定されている請求項１記載の方法。
5. 前記刺激パターンは、前記導通時間が約１分以下になるように設定されている請求項４記載の方法。
6. 前記刺激パターンは、前記導通時間が約１分以下で、前記非導通時間が約１分以上になるように設定されている請求項５記載の方法。
7. 前記刺激パターンは、前記導通時間が約１５秒を上回るように設定されている請求項１記載の方法。
8. 前記刺激パターンは、前記導通時間が約３０秒を上回るように設定されている請求項７記載の方法。
9. 時間とともに前記刺激強度を変動させる工程をさらに含む請求項１記載の方法。
10. 時間とともに前記刺激強度を増加させる工程をさらに含む請求項９記載の方法。
11. 前記刺激強度を毎日増加させる工程をさらに含む請求項１０記載の方法。
12. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項１０記載の方法。
13. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項１０記載の方法。
14. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、第一期間の間に哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、刺激強度を含み、且つ第一期間中に該哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定されており、且つ
    第二期間中に該哺乳類の正味の体重が減少するように、該第二期間の間に前記内臓神経の前記電気的賦活化を低減または停止する工程を含む方法。
15. 前記第一期間は、約２週間から約１５週間の間である請求項１４記載の方法。
16. 前記第一期間が、約６週間から約１２週間の間である請求項１５記載の方法。
17. 前記第二期間が、約１週間から約６週間の間である請求項１４記載の方法。
18. 前記第二期間が、約２週間から約４週間の間である請求項１７記載の方法。
19. 前記第一期間中に、前記刺激強度を変動させる工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
20. 前記第一期間中に、前記刺激強度を増加させる工程をさらに含む請求項１９記載の方法。
21. 前記第一期間中に、前記刺激強度を毎日増加させる工程をさらに含む請求項２０記載の方法。
22. 前記内臓神経を電気的に賦活化する工程が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度とほぼ同等の刺激強度を該内臓神経に送ることを含む請求項１４記載の方法。
23. 前記内臓神経を電気的に賦活化する工程が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約２倍の刺激強度を該内臓神経に送ることを含む請求項１４記載の方法。
24. 前記内臓神経を電気的に賦活化する工程が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍の刺激強度を該内臓神経に送ることを含む請求項２３記載の方法。
25. 前記内臓神経を電気的に賦活化する工程が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約８倍の刺激強度を該内臓神経に送ることを含む請求項２４記載の方法。
26. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
27. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
28. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、約２４時間以内の第一期間の間に哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、該刺激パターンは、刺激強度を含み、且つ該哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定されており、且つ
    前記約２４時間以内の第二期間の間に前記内臓神経の前記電気的賦活化を停止する工程を含む方法。
29. 電気的に賦活化する工程および前記電気的賦活化を停止する工程を繰り返すことをさらに含む請求項２８記載の方法。
30. 前記第一期間と前記第二期間の和が約２４時間に等しい請求項２８記載の方法。
31. 時間とともに前記刺激強度を変動させる工程をさらに含む請求項２８記載の方法。
32. 時間とともに前記刺激強度を増加させる工程をさらに含む請求項３１記載の方法。
33. 前記刺激強度を毎日増加させる工程をさらに含む請求項３２記載の方法。
34. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項２８記載の方法。
35. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項２８記載の方法。
36. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、刺激強度および周波数を含み、且つ
    該周波数は約１５Ｈｚ以上で、骨格筋攣縮を最小限に抑える方法。
37. 前記周波数が、約２０Ｈｚ以上である請求項３６記載の方法。
38. 前記周波数が、約３０Ｈｚ以上である請求項３７記載の方法。
39. 前記刺激強度が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍である請求項３６記載の方法。
40. 前記刺激強度が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約１０倍であり、前記周波数は約２０Ｈｚ以上である請求項３９記載の方法。
41. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項３６記載の方法。
42. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項３６記載の方法。
43. 体重減少を生じさせるための方法であって、
    該方法は、刺激強度および周波数を含む刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、該刺激パターンは、胃腸管からの食物の吸収を低下させて、該哺乳類における糞便排出量の増加をもたらすように設定される方法。
44. 前記周波数が、約１５Ｈｚ以上である請求項４３記載の方法。
45. 前記周波数が、約２０Ｈｚ以上である請求項４４記載の方法。
46. 前記周波数が、約３０Ｈｚ以上である請求項４５記載の方法。
47. 前記刺激強度が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約５倍である請求項４３記載の方法。
48. 前記刺激強度が、前記哺乳類にて骨格筋攣縮を生じさせるのに必要な刺激強度の少なくとも約１０倍であり、前記周波数が約２０Ｈｚ以上である請求項４７記載の方法。
49. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類において横隔膜より上の内臓神経の近傍に電極を設置する工程、および
    内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法。
50. 前記電極を前記内臓神経に接触させるように設置することをさらに含む請求項４９記載の方法。
51. 前記電極が、螺旋状であるかまたはカフを有し、且つ該電極を前記内臓神経に取り付けることをさらに含む請求項４９記載の方法。
52. 前記設置が経皮的である請求項４９記載の方法。
53. 前記設置が前記哺乳類の血管内である請求項４９記載の方法。
54. 前記血管が奇静脈である請求項５３記載の方法。
55. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項４９記載の方法。
56. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項４９記載の方法。
57. 前記電極を電気的に賦活化する工程、および患者の骨格筋攣縮を観察して、前記内臓神経付近での該電極の設置を評価する工程をさらに含む請求項４９記載の方法。
58. 病状を処置するための方法であって、該方法は
    哺乳類の内臓神経の近傍にて、該哺乳類の血管内に電極を設置する工程、および
    該電極を介して前記内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法。
59. 前記血管が奇静脈である請求項５４記載の方法。
60. 前記電気的に賦活化する工程が、前記哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従う、請求項５４記載の方法。
61. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、導通時間を含み、且つ
    該導通時間は、該哺乳類の血圧に基づいて調整される方法。
62. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、導通時間を含み、且つ
    該導通時間は、該哺乳類における血漿ＰＹＹ濃度に基づいて調整される方法。
63. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、導通時間を含み、且つ
    該導通時間は、該哺乳類における血漿グレリン濃度に基づいて調整される方法。
64. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、電流振幅を含み、
    該電流振幅は、該哺乳類における骨格筋攣縮に基づいて調整される方法。
65. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、電流振幅およびパルス幅を含み、
    該電流振幅は、該哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、
    前記骨格筋攣縮が低減または停止するまで、前記電流振幅を前記第一レベルまたは前記第一レベル近くに保つ工程を含む方法。
66. 前記骨格筋攣縮への馴化が起こるにつれて、前記電流振幅をさらに増加させる工程をさらに含む請求項６５記載の方法。
67. 骨格筋攣縮が再発し始める第二レベルに、前記電流振幅をさらに増加させる工程をさらに含み、該第二レベルは前記第一レベルを上回る請求項６５記載の方法。
68. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項６５記載の方法。
69. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項６５記載の方法。
70. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、電流振幅およびパルス幅を含み、
    該電流振幅は、該哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、
    該電流振幅を略前記第一レベルまたは前記第一レベル以下に保ちつつ、前記パルス幅を増加させる工程を含む方法。
71. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、刺激パターンに従って、哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含み、
    該刺激パターンは、電流振幅を含み、
    該電流振幅は、該哺乳類において骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに増加され、
    電極と電気的に導通しているセンサで前記筋肉攣縮を感知する工程を含む方法。
72. 前記センサは電気的なものである請求項７１記載の方法。
73. 前記センサは機械的なものである請求項７１記載の方法。
74. 前記センサを腹壁付近に移植して、腹筋攣縮を感知する工程をさらに含む請求項７１記載の方法。
75. 前記内臓神経に一方向性の活動電位を創出する工程をさらに含む請求項７１記載の方法。
76. 前記内臓神経に陽極性ブロックを創出する工程をさらに含む請求項７１記載の方法。
77. 病状を処置するためのデバイスであって、該デバイスは、
    哺乳類で内臓神経を電気的に刺激するように設定された電極、
    該電極に電気信号を送るように設定された発生器、および
    該発生器と電気的に導通しているセンサを含み、該センサは筋肉攣縮を感知するように設定されており、
    該デバイスは刺激パターンに従って前記内臓神経を電気的に刺激するようにプログラムされており、該刺激パターンは電流振幅およびパルス幅を含み、
    該デバイスはさらに、骨格筋攣縮が起こり始める第一レベルに前記電流振幅を増加させ、且つ該骨格筋攣縮が低減または停止するまで、前記電流振幅を前記第一レベルまたは前記第一レベル近くに一時的に保持するようにプログラムされているデバイス。
78. 前記デバイスは、電流振幅を第一レベルまたは第一レベル近くに保ちつつ、パルス幅を増加させるようにさらにプログラムされている請求項７７記載のデバイス。
79. 前記デバイスは、前記筋肉攣縮への馴化が起こるにつれて、前記電流振幅を増加させるようにさらにプログラムされている請求項７７記載のデバイス。
80. 前記デバイスが、骨格筋攣縮が再発し始める第二レベルに、前記電流振幅を増加させるようにさらにプログラムされており、該第二レベルは前記第一レベルを上回る請求項７７記載のデバイス。
81. 前記デバイスが、磁気共鳴映像法に適合する請求項７７記載のデバイス。
82. 前記デバイスが、ナノ磁石材料を含む請求項８１記載のデバイス。
83. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類の血圧の実質的な上昇を回避しつつ、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法。
84. 病状を処置するための方法であって、
    該方法は、哺乳類における正味の体重減少をもたらすように設定された刺激パターンに従って、該哺乳類における骨格筋攣縮の延長を回避しつつ、該哺乳類で内臓神経を電気的に賦活化する工程を含む方法。

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