JP2006521280A5 - - Google Patents
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(発明の分野)
本発明は、一般的には、α4β1インテグリンがそのレセプター(例えば、VCAM−1(脈管細胞接着分子1)およびフィブロネクチン)に結合するのを阻害する化合物と、他の治療化合物とを、同時投与する、組み合わせ生成物およびその方法に関する。本発明はまた、α4β1が関与する疾患状態の制御または予防のための、そのような組成物および方法の使用に関する。
本発明は、一般的には、α4β1インテグリンがそのレセプター(例えば、VCAM−1(脈管細胞接着分子1)およびフィブロネクチン)に結合するのを阻害する化合物と、他の治療化合物とを、同時投与する、組み合わせ生成物およびその方法に関する。本発明はまた、α4β1が関与する疾患状態の制御または予防のための、そのような組成物および方法の使用に関する。
(発明の背景)
組織が微生物により侵襲されているかまたは損傷されている場合、白血球(white blood cellまたはleukocyte)が、炎症応答において主要な役割を果たす。炎症応答の最も重要な局面のうちの1つは、細胞接着事象を含む。一般的には、白血球は、血流を通って循環することが見出されている。しかし、組織が感染または損傷した場合、その白血球は、侵襲組織または損傷組織を認識し、毛細血管壁に結合し、その毛細血管を通って罹患組織へと移動する。これらの事象は、細胞接着分子と呼ばれるタンパク質ファミリーによって媒介される。
組織が微生物により侵襲されているかまたは損傷されている場合、白血球(white blood cellまたはleukocyte)が、炎症応答において主要な役割を果たす。炎症応答の最も重要な局面のうちの1つは、細胞接着事象を含む。一般的には、白血球は、血流を通って循環することが見出されている。しかし、組織が感染または損傷した場合、その白血球は、侵襲組織または損傷組織を認識し、毛細血管壁に結合し、その毛細血管を通って罹患組織へと移動する。これらの事象は、細胞接着分子と呼ばれるタンパク質ファミリーによって媒介される。
3つの主要な白血球細胞型が存在する(顆粒球、単球、およびリンパ球)。インテグリンα4β1インテグリン(最晩期抗原4についてはVLA−4と呼ばれる)は、単球、リンパ球、および2つの顆粒球サブクラス(好酸球および好塩基球)の表面上に発現される、へテロダイマータンパク質である。このタンパク質は、VCAM−1およびフィブロネクチン(毛細血管内壁にある内皮細胞に関連するタンパク質である)を認識して結合する能力を介して、細胞接着において重要な役割を果たす。
毛細血管の周囲組織の感染または損傷の後、内皮細胞は、感染と闘うために必要な白血球を結合するために重要な一連の接着分子(VCAM−1を含む)を発現する。VCAM−1またはフィブロネクチンとの結合の前に、白血球は、まず、特定の接着分子に結合してその流れを遅くし、白血球が活性化した内皮に沿って「回転する(rollI)」のを可能にする。その後、単球、リンパ球、好塩基球および好酸球は、α4β1インテグリンを介して血管壁上のVCAM−1またはフィブロネクチンに固く結合することが可能である。そのような相互作用は、損傷組織へのこれらの白血球の移動および初期回転(rolling)事象自体にも関与している証拠が、存在する。
損傷部位への白血球の移動は、感染と闘って外来物質を破壊するのを補助するが、多くの場合、この移動は、制御されなくなり得、白血球は、その状況へ溢れ、広範な組織損傷を引き起こす。従って、このプロセスをブロックすることが可能な化合物は、治療剤として有益であり得る。従って、白血球がVCAM−1およびフィブロネクチンに結合するのを防ぐインヒビターを開発することが、有用である。
α4β1結合の阻害のための化合物と、他の治療化合物との組み合わせによって処置され得る疾患のうちのいくつかとしては、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、再灌流障害、およびI型糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、α4β1結合のインヒビターである化合物と他の治療剤とを含む新規組成物を提供することが、本発明の目的である。
従って、α4β1結合のインヒビターである化合物と他の治療剤とを含む新規組成物を提供することが、本発明の目的である。
本発明は、インテグリンがそのレセプターと結合するのを阻害する化合物と、1種以上の他の治療剤とを含む、薬学的組成物に関する。
より具体的には、本発明は、式(I)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療化合物と含む、薬学的組成物に関し、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、3〜10の整数であり;
Aは、O、S、C(R16)(R17)およびNR6からなる群より選択され;
Eは、CH2、O、SおよびNR7からなる群より選択され;
Jは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Mは、C(R9)(R10)および(CH2)uからなる群より選択され、uは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
Xは、CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、ヒドロキシル、テトラゾリル、および水素からなる群より選択され;
Wは、C、CR15およびNからなる群より選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
MがC(R9)(R10)である場合、R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
AがNR6であり少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る。
式Iについて、現在好ましい化合物は、AをNR6として;EをNR7として;JをOとして;MをC(R9)(R10)として;qを4または5として;Tを(CH2)bとして(bは0である);Lを(CH2)nとして(nは0である);XをCO2Bとして;WをCまたはCR15として;R4を、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルとして;そしてR6、R7、R9、R10およびR15を、独立して水素または低級アルキルとして、有し得る。
より具体的には、本発明の組成物は、式II
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療化合物とを含み、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、3〜7の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
Wは、C、CR15およびNからなる群より選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR15は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR15は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る。
式IIについて、現在好ましい化合物は、qを4または5として;WをCまたはCR15として;TをCH2)bとして(bは0である);Lを(CH2)nとして(nは0である);R4を、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルとして;そしてR6、R7、R9、R10およびR15を、独立して水素または低級アルキルとして、有し得る。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療化合物とを含み、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、2〜5の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
R5、R6、R7、R11、およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR18は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る。
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、2〜5の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
R5、R6、R7、R11、およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR18は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る。
式IIIの現在好ましい化合物は、R18を、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルとして;Tを(CH2)bとして(bは0である);Lを(CH2)nとして(nは0である);YをCR1またはC(R2)(R3)として;そしてqを2または3として、有し得る。
式IIIにおいて、上記分子の一部
ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩であり得、
R19、R20、R21、およびR28は、各出現において、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−OH基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
R22は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
cは、0〜2の整数であり;
dは、0〜3の整数であり;
eは、0〜4の整数であり;そして
iは、0〜2の整数である。
一実施形態において、R18は、アラルキルであり;R4は、アリールであり;Tは、(CH2)bであり、bは0であり;Lは、(CH2)nであり、nは0であり;B、R6、R7、R9およびR10は、各々独立して水素である。
なおより具体的には、本発明の組成物は、式IV
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的化合物と含み、
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
gは、0〜7の整数であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R4、R9、R10、およびR23は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R6、R7、R11、およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18、およびR23は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る。
本発明の現在好ましい組成物は、
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療化合物とを含み、
hは、0〜5の整数であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R9、R10、R24、およびR25は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
R27は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、−N(C 1 〜C 3 アルキル)SO 2 (C 1 〜C 3 アルキル)基、−N(C 1 〜C 3 アルキル)SO 2 (アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R6、R7およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
R26は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−PO3H2基、ハロアルキル基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、ビアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
B、R6、R7、R9、R10、R18、R24、R25、R26、およびR27は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
R18とR24とは一緒になって、環を形成し得;
R24とR25とは一緒になって、環を形成し得;
R25とR26とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る。
式Vの現在好ましい化合物は、B、R6、R7、R9、R10、R24、R25、およびR26を、各々独立して水素として、そしてR18を、置換アラルキルまたは非置換アラルキルとして、有する。
本発明の他の現在好ましい組成物は、
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療化合物とを含み、
Zは、各出現において、C(O)、N、CR30、C(R31)(R32)、NR33、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
zは、3〜6の整数であり;
kは、0〜5の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
R6、R7、R11、R18、およびR33は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R4、R9、R10、R30、R31、およびR32は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−OH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R29は、各出現において、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R18、R29、R30、R31、R32およびR33は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る。
α4β1結合を阻害して本発明の組成物において有用である現在好ましい化合物としては、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩;ならびに(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−[3−(ジエチルアミノ)フェニル]プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、他の治療化合物および薬理学的に受容可能な希釈剤を含む。
本発明はまた、α4β1結合により媒介される疾患状態を処置するための方法に関し、この方法は、有効量の本発明の組成物を罹患した患者に投与する工程を包含する。
本発明はまた、α4β1結合により媒介される疾患状態を処置するための方法に関し、この方法は、治療上有効な量の式I、式II、式III、式IV、式V、または式VIの化合物と、治療上有効な量の他の1種以上の治療化合物との組み合わせを、罹患した患者に同時投与する工程を包含する。
本発明はさらに、キットに関し、このキットは、単一の包装中に、1つの容器と、1つ以上の別個の容器とを備え、この1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、α4β1インテグリンがそのレセプターに対して結合するのを阻害する化合物を含み、この1つ以上の別個の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に他の治療化合物を含み、このα4β1インテグリンがそのレセプターに対して結合するのを阻害する化合物と、この他の治療化合物とは、α4β1インテグリン結合により媒介される疾患状態を処置するためにこの組み合わせが有効であるような量で存在する。
(発明の詳細な説明)
(用語の定義)
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、用語アルキルの前にCx〜Xyという表示がない限りにおいては、1つの水素原子を除去することにより飽和炭化水素から誘導される、C1〜C12の直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換の飽和鎖ラジカルを指す。アルキル基の代表的例としては、とりわけ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルが挙げられる。
(用語の定義)
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、用語アルキルの前にCx〜Xyという表示がない限りにおいては、1つの水素原子を除去することにより飽和炭化水素から誘導される、C1〜C12の直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換の飽和鎖ラジカルを指す。アルキル基の代表的例としては、とりわけ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルが挙げられる。
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、2〜10個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖アルケニルラジカルまたは置換もしくは非置換の分枝鎖アルケニルラジカルを指す。そのようなラジカルの例としては、エテニル、E−ペンテニルおよびZ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、2〜10個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖アルキニルラジカルまたは置換もしくは非置換の分枝鎖アルキニルラジカルを指す。そのようなラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、または「アルコキシ」を修飾する「低級」とは、特定の官能基についてのC1〜C6単位を指す。例えば、低級アルキルとは、C1〜C6アルキルを意味する。
用語「脂肪族アシル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、アルカンカルボン酸、アルケンカルボン酸、またはアルキンカルボン酸から誘導される式アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−およびアルキニル−C(O)−のラジカルを指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、上記に定義される通りである。そのような脂肪族アシルラジカルの例としては、とりわけ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオニル、およびメチルプロピオニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、3〜10個の炭素原子と1〜3個の環とを有する脂肪族環系を指し、これには、とりわけ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であっても、あるいは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキサミドから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されてもよい。
「シクロアルキル」は、cis形態またはtrans形態を包含する。さらに、その置換基は、架橋した二環式系においてendo位置またはexo位置のいずれかにあり得る。
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、4〜8個の炭素原子と1つ以上の二重結合とを含む、環状炭素環を指す。そのようなシクロアルケニルラジカルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、低級アルキルラジカルに結合しているシクロアルキル基を指し、これには、シクロヘキシルメチルが挙げられるが、これに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、I、Br、ClまたはFを指す。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つのハロゲン置換基が結合している低級アルキルラジカル(例えば、とりわけ、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチル)を指す。
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、この用語「アルキル」は、上記に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、Ry−O−Rzを指し、Ryは、上記に定義したような低級アルキルであり、Rzは、アルキレン(−CH2)w−)であり、wは、1〜6の整数である。代表的な例としては、とりわけ、メトキシメチル、メトキシエチル、およびエトキシエチルが挙げられる。
用語「アルケノキシ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アルケニル−Oのラジカルを指し、但し、このラジカルはエノールエーテルではなく、用語「アルケニル」とは、上記に定義される通りである。適切なアルケノキシラジカルの例としては、アリルオキシ、E−3−メチル−2−プロペノキシおよびZ−3−メチル−2−プロペノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキノキシ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アルキニル−Oのラジカルを指し、但し、このラジカルは、−イノールエーテルではない。適切なアルキノキシラジカルの例としては、プロパギルオキシ、2−ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、−C(O)O−を指す。
用語「チオアルコキシ」とは、式アルキル−S−のチオエーテルラジカルを指し、「アルキル」とは、上記に定義される通りである。
用語「スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、−SO2NH2を指す。
用語「カルボキサルデヒド」とは、本明細書中で使用される場合、−C(O)Rを指し、Rは水素である。
用語「カルボキサミド」または「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、−C(O)NRaRbを指し、RaおよびRbは、各々独立して、水素、アルキル、または他の任意の適切な置換基である。
用語「アルコキシアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、RcO−RdOを指し、Rcは、上記に定義される通りの低級アルキルであり、Rdは、アルキレンであり、アルキレンとは、−(CH2)n’ −であり、n’は、1〜6の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表的例としては、とりわけ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、t−ブトキシメトキシが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、ReNH−を指し、Reは、低級アルキル基であり、この用語は、とりわけ、例えば、エチルアミノ、ブチルアミノなどである。
用語「アルケニルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アルケニル−NH−または(アルケニル)2N−のラジカルを指し、用語「アルケニル」は、上記に定義される通りであり、但し、このラジカルは、エナミンではない。このようなアルケニルアミノラジカルの例は、アルキルアミノラジカルである。
用語「アルキニルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アルキニル−NH−または(アルキニル)2N−のラジカルを指し、用語「アルキニル」は、上記に定義される通りであり、但し、このラジカルは、アミンではない。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパギルアミノラジカルである。
用語「ジアルキルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、RfRgN−を指し、RfおよびRgは、独立して低級アルキルから選択され、この用語は、とりわけ、例えば、ジエチルアミノおよびメチルプロピルアミノである。
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合している以前に定義されたようなアルコキシル基を指す。アルコキシカルボニルの例としては、とりわけ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびイソプロポキシカルボニルが挙げられる。
用語「アリール」または「芳香族」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、約6〜12個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式芳香族基(例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル);または少なくとも1つの環内N原子、環内O原子、もしくは環内S原子を含む複素環式芳香族基(例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ[1,5−c]トリアジニルなど)を指す。「アラルキル」」および「アルキルアリール」は、上記に定義される通りの用語「アルキル」を使用する。環は、複数置換され得る。
用語「アラルキル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、アリール置換アルキルラジカルを指し、用語「アルキル」および「アリール」は、上記に定義される通りである。適切なアラルキルラジカルの例としては、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アラルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、アリール置換アルケニルラジカルを指し、用語「アリール」および「アルケニル」は、上記で定義される通りである。
用語「アリールアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アリール−NHのラジカルを指し、「アリール」は、上記で定義される通りである。アリールアミノラジカルの例としては、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、および4−ピリジルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ベンジル」とは、本明細書中で使用される場合、C6H5−CH2−を指す。
用語「ビアリール」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アリール−アリールのラジカルを指し、用語「アリール」は上記で定義される通りである。
用語「チオアリール」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アリール−S−のラジカルを指し、用語「アリール」は、上記で定義される通りである。チオアリールラジカルの例は、チオフェニルラジカルである。
用語「アロイル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、式アリール−CO−のラジカルを指し、用語「アリール」は、上記で定義される通りである。適切な芳香族アシルラジカルの例としては、ベンゾイル、4−ハロベンゾイル、4−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「へテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、単独でかまたは組み合わせて、少なくとも1つの環内N原子、環内O原子、もしくは環内S原子を含む、非芳香族3員〜10員環を指す。このヘテロシクリルは、必要に応じてアリール縮合され得る。このヘテロシクリルはまた、とりわけ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニル、およびアラルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される少なくとも1つの置換基で必要に応じて置換され得る。
用語「アルキルヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリル基を介して親分子部分に結合している以前に定義されたようなアルキル基を指し、これには、2−メチル−5−チアゾリル、2−メチル−1−ピロリルおよび5−エチル−2−チエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「へテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキル基を介して親分子分子に結合している以前に定義されたようなヘテロシクリル基を指し、これには、2−チエニルメチル、2−ピリジニルメチル、および2−(1−ピペリジニル)エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「へテロシクロイル」とは、本明細書中で使用される場合、式ヘテロシクリル−C(O)−のラジカルを指し、用語「ヘテロシクリル」は、上記に定義される通りである。
用語「アミナール」とは、本明細書中で使用される場合、構造RhC(NRiRj)(NRkRl)−のヘミアセタールを指し、Rh、Ri、Rj、RkおよびR l は、各々独立して、水素、アルキル、または他の任意の適切な置換基である。
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、−C(O)Rmを指し、Rmは、水素、アルキル、または他の任意の適切な置換基である。
用語「カルバメート」とは、本明細書中で使用される場合、カルバミン酸NH2C(O)OHに基づく化合物を指す。
用語「光学異性体」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの原子の立体化学だけが異なる化合物(エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ化合物を含む)を指す。
上記の用語の使用は、置換部分および非置換部分を包含するようになっている。置換は、1種以上の基(例えば、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニル、およびアラルキルアミノカルボニル、あるいは上記段落の置換基のうちのいずれか、または直接にかもしくは適切なリンカーによって結合したそれらの置換基のいずれか)によってであり得る。そのリンカーは、代表的には、−C−、−C(O)−、−NH−、−S−、−S(O)−、−O−、−C(O)O−、または−S(O)O−の任意の組み合わせを含む1〜3原子の短い鎖である。環は、複数回置換され得る。
用語「電子吸引」または「電子供与」とは、その分子中の同じ位置を水素が占めた場合の水素と比較した、置換基が電子を吸引または供与する能力を指す。これらの用語は、当業者によって充分に理解されており、Advanced Organic Chemistry,J.March,1985,pp.16〜18(本明細書中に参考として援用される)に考察される。電子吸引基としては、とりわけ、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、スルホニル、およびアリール低級アルカノイルが挙げられる。電子供与基としては、とりわけ、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、およびジスルフィドなどの基が挙げられる。当業者は、上記の置換基が、種々の化学的条件下で電子供与特性または電子吸引特性を有し得ることを、認識する。さらに、本発明は、上記の基から選択される置換基の任意の組み合わせを企図する。
最も好ましい電子供与置換基または電子吸引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキサルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アミノ低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、カルボキシ低級アルキル、アリールアルコキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイル(低級アルキル)アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル(低級アルキル)アミノ、アリールスルホニル(低級アルキル)アミノ、低級アルキルカルボキサミド、ジ(低級アルキル)カルボキサミド、スルホンアミド、低級アルキルスルホンアミド、ジ(低級アルキル)スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルチオである。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本明細書中で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を包含する。
式I、IIおよびIII中のYにより定義される環は、単環式複素環もしくは芳香環であっても、二環式環であってもよい。
式I、II、III、IVおよびVIで使用されている破線は、その位置の結合が単結合か、または二重結合のいずれかであり得ることを表している。原子Yおよび原子Wの間の結合は、Yおよび/またはWが、置換基(例えば、N、CまたはCH)である場合、例えば、単結合かまたは二重結合であり得る。従って、式中Yによって定義される環は、Wおよび/またはYのどれが選択されるかに依存して飽和かまたは不飽和のいずれかであり得る。式IVおよびVIにおいて、破線は、窒素含有環が必要に応じて示した位置に二重結合を含むことを示す。
式において、特定のR基は、場合によってはそれらの結合する環を多数置換する。Rl9、R20、R21、R23、R27、R28、R29およびR25は、それぞれ結合する環を1回より多く置換し得る。例えば、R19については、cが0である場合、結合する環は、非置換であり、C−2位およびC−4位に水素を有し、R23については、gが0である場合、C−2〜C−5位に水素が存在する。
上記式におけるアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基またはYおよびWによって定義される環に対する適切な置換基としては、存在する場合、アルコール、アミン、ヘテロ原子、または直接もしくは適切なリンカーのいずれかによって結合したアリール基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基の任意の組み合わせが挙げられる。リンカーは、代表的に、C、C=O、CO2、O、N、S、S=O、SO2の任意の組み合わせを含む1〜3個の原子の短鎖(例えば、エーテル、アミド、アミン、尿素、スルファミド、スルホンアミドなど)である。
例えば、上記式におけるRl、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、アルキル、フェニル、チエニルメチル、イソブチル、n−ブチル、2−チエニルメチル、1,3−チアゾール−2−イル−メチル、ベンジル、チエニル、3−ピリジニルメチル、3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル、アリル、3−メトキシベンジル、プロピル、2−エトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベンジルスルファニルメチル、ベンジルスルホニルメチル、フェニルスルファニルメチル、フェネチルスルファニルメチル、3−フェニルプロピルスルファニルメチル、4−((2−トルイジノカルボニル)アミノ)ベンジル、2−ピリジニルエチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、4−ピペリジニルメチル、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル、4−ヒドロキシフェネチル、4−アミノベンジル、フェニルスルホニルメチル、4−(アセチルアミノ)フェニル、4−メトキシフェニル、4−アミノフェニル、4−クロロフェニル、(4−(ベンジルスルホニル)アミノ)フェニル、(4−(メチルスルホニル)アミノ)フェニル、2−アミノフェニル、2−メチルフェニル、イソプロピル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−(メチルスルファニル)プロピル、(プロピルスルファニル)メチル、オクチルスルファニルメチル、3−アミノフェニル、4−((2−トルイジノカルボニル)アミノ)フェニル、2−((メチルベンジル)アミノ)ベンジル、メチルスルファニルエチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ウレイド、アミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチルアミノ、エチルスルファニルメチル、2−クロロベンジル、2−ブロモベンジル、2−フルオロベンジル、2−クロロ−6−フルオロベンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、2−クロロ−6−メトキシベンジル、2−シアノベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル、2−クロロ−6−メチルベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル、2−クロロ−6−シアノベンジル、2−クロロ−6−エトキシベンジル、2−クロロ−5−メトキシベンジル、2−クロロ−5−フルオロベンジル、5−クロロ−2−フルオロベンジル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、tert−ブチルアミノ、プロピルアミノ、4−メチル−1−ピペラジニル,1−アゼチジニル、4−モルホリノ、(4−カルボキシフェニル)アミノ、ピバロイルアミノ、((tert−ブチルアミノ)カルボニル)アミノ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシおよび2−(2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシであり得るが、これらに限定されない。
上記式におけるR4置換基は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1−ナフチル、チエニル、4−イソブトキシフェニル、2,6−ジメチルフェニル、アリルオキシフェニル、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、1−ベンゾフラン−2−イル、2−チエニルメチル、フェニル、メチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェネチルスルファニル、4−ブロモ−2−チエニル、3−メチル−2−チエニル、4−メチルフェニル、3,5−bis(メチルオキシ)フェニル、4−(メチルオキシ)フェニル、4−フルオロフェニル、3−(メチルオキシ)フェニル、3,4,5−tris(メチルオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、3−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル,4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2,3−ジヒドロ−インデン−5−イル、2−メチルフェニル、2,6−bis(メチルオキシ)フェニル、2,6−ジヒドロキシフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル、4−エチルフェニル、4−(エチルオキシ)フェニル、メチル、2−プロピル、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル,3−エトキシ−4−メトキシフェニル,3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジエトキシフェニル、3−エトキシフェニル、3−メトキシ−4−メチルフェニル、3,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル、3−プロポキシフェニル、3−ブトキシフェニル、3−(2−メトキシエトキシ)フェニル、3,4−ジプロポキシフェニル、3−(ジフルオロメトキシ)フェニル、2−ナフチル、3−イソプロポキシフェニル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、3−(シクロプロピル)フェニル、3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル、3−(ジフルオロメトキシ)フェニル、3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル、1−エチル−1H−インドール−5−イル、3−(ジエチルアミノ)フェニル、6−メトキシ−2−ナフチル、3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル、3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル、3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル、lH−インドール−5−イル、3−フルオロ−4−メトキシフェニルおよび3−(ジフルオロメチル)フェニルであり得るが、これらに限定されない。
二つの独立のR1基、R2基、R3基またはR5基は、一緒になって連結され、環を形成し得る。
R4およびR11は、連結され、環(例えば、1−ピロリジノ、1−ピペリジノ、4−メチル−1−ピペラジノ、4−アセチル−1−ピペラジノ、および4−モルホリノ)を形成し得る。
R9およびR10は、連結され、環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル)を形成し得る。
本発明の組成物の代表的な疾患の標的としては、炎症性疾患(例えば、乾癬)、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症およびギラン・バレー症候群)、慢性関節リウマチ、移植片および移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患および再灌流障害が挙げられる。
一種以上のα4β1結合(VLA−4)インヒビターは、一種以上の他の治療化合物と結合され得る。他の治療化合物としては、炎症性疾患(すなわち、炎症応答)を処置するための化合物、例えば、好酸球の増殖、成熟および残存についてのIL−5アンタゴニスト;好酸球の走化性についてのCCR−3アンタゴニスト;炎症の全般的な抑制についてのコルチコステロイド;ヒスタミン初期相閉塞についての抗ヒスタミン剤;LTD気管支収縮剤およびLTB好酸球走化性についてのロイコトリエンアンタゴニスト;プロスタグランジン産生についてのCOX−IインヒビターおよびCOX−IIインヒビター;肥満細胞安定剤(例えば、クロモリン);抗IL−5または抗IgE;IL−5合成インヒビターおよびIL−5放出インヒビター;B細胞仲介性炎症の抑制についてのセレクチンアンタゴニスト、CD20アンタゴニストならびにsykチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。
本発明のα4β1結合インヒビターと組み合わせて投与され得る慢性関節リウマチ、移植片および移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患および多発性硬化症の処置に公知である薬剤は、以下である:
固形器官移植拒絶および移植片対宿主病:免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ラパマイシンおよびインターロイキン10(IL−10))、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、OKT−3抗体およびステロイド;
炎症性腸疾患:IL−10(米国特許第5,368,854号を参照のこと)、ステロイドおよびアザルフィジン;
慢性関節リウマチ:メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル;
多発性硬化症:インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
固形器官移植拒絶および移植片対宿主病:免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ラパマイシンおよびインターロイキン10(IL−10))、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、OKT−3抗体およびステロイド;
炎症性腸疾患:IL−10(米国特許第5,368,854号を参照のこと)、ステロイドおよびアザルフィジン;
慢性関節リウマチ:メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル;
多発性硬化症:インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる:アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、ケアバスチン(carebastine)、シクロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)(SCH−34117としても公知である)、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロタラジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、イクイタジン(equitazine)、ミアンセリン、ノベラスチン(noberastine)、メクリジン、ノラステルミゾール(norastermizole)、ピクマスト(picumast)、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン(temelastine),トリメプラジンおよびトリプロリジン。
用語「ロイコトリエンアンタゴニスト」は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害、抑制、遅延、または別のやり方で相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。ロイコトリエンインヒビターの非限定的な例としては、モンテルカスト[R−(E)]−1[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)−エテニル]フェニル]−3[2−(l−ヒドロキシ−l−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロ−プロパン酢酸およびそのナトリウム塩(EP 0 480 717に記載される);1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩(WO 97/28797および米国特許第5,270,324号に記載される);1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩(WO97/28797および米国特許第5,472,964号に記載される);プランルカスト、N−[4−オキソ−2−(H−テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド(WO97/28797およびEP 173,516に記載される);ザフィルルカスト、(シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチルインドール−5−カルバメート)(WO97/28797およびEP 199,543に記載される);ならびに[2−[[2(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(米国特許第5,296,495号および日本国特許JP08325265Aに記載される)が挙げられる。
α4β1インテグリンのそのレセプターに対する結合を阻害する化合物とともに使用され得る他の治療剤としては:
β−アゴニスト:アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、レバルブテロール(levabuterol)、テルブタリン、ピルブテロール、メタプロトレノール(metaprotrenol)、
ムスカリン様アンタゴニスト:臭化イプラトロピウム、臭化チアトロピウム、
PDE4インヒビター:ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラスト、CDP−840、
免疫抑制剤:メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、シクロスポリン、
ステロイド:プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブディサミド(budisamide)、βメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、コルチゾン、
COX−Iインヒビター:アスピリン、ピロキシカム、
COX−IIインヒビター:ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ(etoricoxib)、
TNF−αインヒビター:インフリキシマブ、エタネルセプト、
抗IgE抗体:オマリズマブ、
p38MAPキナーゼインヒビター:VX−745、BIRB−796、
トリプターゼインヒビター:BMS−262084
抗サイトカイン/抗ケモカイン:RO−3202947、UCB−35625、
ワクチン:Allervax Cat
クロモリン:経口クロモリン処方物(Emisphere Technologiesから入手)
抗CD−20抗体:リタキシマブ
sykチロシンキナーゼインヒビター:R−112
が挙げられる。
β−アゴニスト:アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、レバルブテロール(levabuterol)、テルブタリン、ピルブテロール、メタプロトレノール(metaprotrenol)、
ムスカリン様アンタゴニスト:臭化イプラトロピウム、臭化チアトロピウム、
PDE4インヒビター:ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラスト、CDP−840、
免疫抑制剤:メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、シクロスポリン、
ステロイド:プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブディサミド(budisamide)、βメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、コルチゾン、
COX−Iインヒビター:アスピリン、ピロキシカム、
COX−IIインヒビター:ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ(etoricoxib)、
TNF−αインヒビター:インフリキシマブ、エタネルセプト、
抗IgE抗体:オマリズマブ、
p38MAPキナーゼインヒビター:VX−745、BIRB−796、
トリプターゼインヒビター:BMS−262084
抗サイトカイン/抗ケモカイン:RO−3202947、UCB−35625、
ワクチン:Allervax Cat
クロモリン:経口クロモリン処方物(Emisphere Technologiesから入手)
抗CD−20抗体:リタキシマブ
sykチロシンキナーゼインヒビター:R−112
が挙げられる。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者の所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物の量、組成物および投与形態を獲得するように変動し得る。選択された投薬レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、試験される状態の重篤度、ならびに処置される患者の状態およびそれまでの治療歴に依存する。しかし、化合物の投薬量を、所望される治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることは、当業者の範囲内である。
言い回し、本発明の組成物の「治療上有効な量」は、任意の医療に適用され得る適度な利益/危険度比で、障害を処置するのに十分な活性化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、主治医によって、正常な医学的判定の範囲内で決定されることが、理解される。任意の特定の患者のための特定の治療上有効な投薬レベルは、種々の因子に依存し、これらの因子としては、処置される障害、障害の重篤度、使用される特異的な化合物の活性、使用される特異的な組成物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与の時間、投与の経路、ならびに使用される特異的な化合物の排泄の速度、処置の継続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用された薬物、ならびに医学的分野で周知の因子などが挙げられる。例えば、化合物の投薬量を、所望される治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることは、当業者の範囲内である。
ヒトおよび下等動物に投与される本発明の組成物の総一日用量は、約0.0001mg/kg/日〜約1000/mg/kg/日の範囲であり得る。経口投与のために、より好ましい用量は、約0.001mg/kg/日〜約5mg/kg/日の範囲内であり得る。所望の場合、有効な一日用量は、投与のために、複数用量に分割され得;結果的に、単回の用量組成物は、一日用量を構成するために、そのような量またはそれらの約数量を含み得る。
本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、舌下投与、または経口スプレーとして、もしくは鼻腔スプレーとして投与され得る。用語「非経口投与」は、本明細書中で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の型をいう。
本発明は、一種以上の無毒性の生理学的に耐容可能であるかまたは受容可能な希釈剤、キャリア、アジュバントまたはビヒクルと一緒に組成物中に処方される一種以上の上記化合物を含み、これらの希釈剤、キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、集合的に本明細書中では、希釈剤と称され、この希釈剤は、非経口注射、鼻腔内送達、固体形態または液体形態の経口投与、直腸投与もしくは局所投与などのためのものである。
この組成物はまた、標的部位での局所的送達のために、冠内ステント(細い針金のメッシュで構成される管状のデバイス)または生分解性ポリマーによって、カテーテルを介して送達され得る。この化合物はまた、目標とされる送達のために、リガンド(例えば、抗体)と複合化され得る。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に受容可能な無菌の、水性または非水性の溶液、分散液またはエマルジョンならびに滅菌した注射用の溶液または分散物を再構成するための無菌粉末を含み得る。適した水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)植物油(例えば、オリーブ油)注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)およびこれらの適切な混合物が挙げられる。
これらの組成物はまた、アジュバント(例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤)を含有し得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤、抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)によって保証され得る。等張剤(例えば、糖、塩化ナトリウムなど)を含有するすることもまた好ましい場合もある。注射用薬学形態の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の使用によってもたらされ得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物など)を含有し得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが好ましい。このことは、低い水溶性を有する結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収の速度は次いで、その溶解の速度に依存し、溶解の速度はまた、結晶の大きさおよび結晶性形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中への薬物の溶解または懸濁によって達成される。
注射用徐放性形態は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド−ポリグリコシド)中に形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。徐放性注射用処方物はまた、薬物を体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に取り込むことによって調製される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、または殺菌剤を、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に使用の直前に溶解され得るか分散され得る滅菌固体組成物の形態に組み込むことによって滅菌され得る。
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも一種の不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム)および/または、a)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸);b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム);c)湿潤剤(例えば、グリセロール);d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム);e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン);f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物);g)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール);h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ)ならびにi)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)ならびにこれらの混合物と混合され得る。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
類似の様式の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用され得る。
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル(例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティング)を伴なって調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含有し得、活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部分で、必要に応じて遅延様式で放出するように組成物の一部であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適切である場合、一種以上の上記賦形剤を有するマイクロカプセル形態であり得る。
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水および他の溶媒、可溶化剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物)を含有し得る。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤)を含有し得る。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア(例えば、室温では固体であるが、体温では液体であって、そのために、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス)と混合することによって調製され得る坐剤である。
本発明の組成物中で有用である化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多層の水和液晶によって形成される。任意の無毒性の薬学的に受容可能な、かつ代謝可能な、リポソームを形成し得る脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Prescott、編、Methods in CellBiology、XIV巻、Academic Press、New York、N.Y.(1976)、p.33以下を参照のこと。
用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、正常な医学的判定の範囲内であって、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した、適度な利益/危険度比に相応の、意図される用途に効果的である、そして可能な場合、本発明の化合物の対イオン形態である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、迅速に、インビボで上記式の親化合物に変換され得る。完全な考察は、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems、theA.C.S.Symposium Seriesの14巻、およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)に提供され、これらは、本明細書によって参考として援用される。
哺乳動物に投与される種々の化合物のインビボでの変換によって形成される本発明の組成物に有用である化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の組成物中で有用である化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して「R」または「S」である。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が挙げられる。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の開始物質から合成によって、またはラセミ混合物の調製、その後の当業者に周知の分割によって調製され得る。これらの分割の方法は、(1)エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、生じるジアステレオマーの混合物の再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または(2)キラルクロマトグラフカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって、例証される。
本発明の組成物中で有用である化合物は、水和形態(例えば、半水化物)を含む非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒(とりわけ例えば、水およびエタノール)を含む溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と等価である。
N末端Cysと一緒にフィブロネクチンのCS1配列を含む26アミノ酸ペプチド(CDELPQLVTLPHPNLHGPEELDVPST)を、マレイミド活性化オボアルブミンに連結し得る手順を、合成された化合物の効力を決定するために使用した。ウシ血清アルブミン(BSA)およびCS1結合体化オボアルブミンを、96ウェルポリスチレンプレート上に、TBS(50mM TRIS、pH7.5;150mM NaCl)中0.5ptg/mlで、4℃で16時間コーティングし得る。このプレートを、TBSを用いて三回洗浄し、3%BSA含有TBSを用いて、室温で4時間ブロッキングし得る。ブロッキングしたプレートを、アッセイの前に、結合緩衝液(TBS;1mM MgCl2;1mM CaCl2;1mM MnCl2)中で三回標識し得る。カルセインAMで蛍光標識したラモス細胞を、結合緩衝液中に再懸濁し得(107細胞/ml)、そして、化合物を有するか、または有さない同一の緩衝液で1:2に希釈し得る。100pMの化合物を添加すべきである。細胞を、ウェルに、ただちに添加し(2.5×105細胞/ウェル)、37℃で30分間インキュベートすべきである。結合緩衝液での3回の洗浄後、接着細胞を、溶解させ、蛍光光度計を用いて定量すべきである。IC50を、50%阻害を生じるのに必要な用量として定義する。IC50値がより低く、阻害の百分率が大きければ、化合物は、細胞接着の防止により有効である。
Claims (36)
- 構造(I)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、3〜10の整数であり;
Aは、O、S、C(R16)(R17)およびNR6からなる群より選択され;
Eは、CH2、O、SおよびNR7からなる群より選択され;
Jは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Mは、C(R9)(R10)および(CH2)uからなる群より選択され、uは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
Xは、CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、ヒドロキシル、テトラゾリル、および水素からなる群より選択され;
Wは、C、CR15およびNからなる群より選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
MがC(R9)(R10)である場合、R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
AがNR6であり少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、
Aは、NR6であり;
Eは、NR7であり;
Jは、Oであり;
Mは、C(R9)(R10)であり;
qは、4または5であり;
Tは、(CH2)bであり、bは0であり;
Lは、(CH2)nであり、nは0であり;
Xは、CO2Bであり;
Wは、CまたはCR15であり;
R4は、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
R6、R7、R9、R10およびR15は、水素および低級アルキルからなる群より独立して選択される、組成物。 - 構造
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、3〜7の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
Wは、C、CR15およびNからなる群より選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR15は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR15は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る、組成物。 - 請求項3に記載の組成物であって、
qは、4または5であり;
Wは、CまたはCR15であり;
Tは、(CH2)bであり、bは0であり;
Lは、(CH2)nであり、nは0であり;
R4は、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
R6、R7、R9、R10およびR15は、水素および低級アルキルからなる群より独立して選択される、組成物。 - 構造
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
Yは、各出現において、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
qは、2〜5の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
R5、R6、R7、R11、およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR18は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得;
少なくとも1つのYがCR1である場合、R1とR6とは一緒になって環を形成し得る、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、
R18は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;
Tは、(CH2)bであり、bは0であり;
Lは、(CH2)nであり、nは0であり;
Yは、CR1およびC(R2)(R3)からなる群より選択され;そして
qは、2または3である、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、
は、
からなる群より選択され、
R19、R20、R21、およびR28は、各出現において、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−OH基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
R22は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
cは、0〜2の整数であり;
dは、0〜3の整数であり;
eは、0〜4の整数であり;そして
iは、0〜2の整数である、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、
R18は、アラルキルであり;
R4は、アリールであり;
Tは、(CH2)bであり、bは0であり;
Lは、(CH2)nであり、nは0であり;
B、R6、R7、R9およびR10は、各々独立して水素である、組成物。 - 構造
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
gは、0〜7の整数であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R4、R9、R10、およびR23は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R6、R7、R11、およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18、およびR23は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る、組成物。 - 構造
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
hは、0〜5の整数であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R9、R10、R24、およびR25は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
R27は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、−N(C1〜C3アルキル)SO2(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)SO2(アリール)、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R6、R7およびR18は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
R26は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−PO3H2基、ハロアルキル基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、ビアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より選択され;
B、R6、R7、R9、R10、R18、R24、R25、R26、およびR27は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
R18とR24とは一緒になって、環を形成し得;
R24とR25とは一緒になって、環を形成し得;
R25とR26とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る、組成物。 - 請求項10に記載の組成物であって、
B、R6、R7、R9、R10、R24、R25、およびR26は、各々独立して水素であり、
R18は、置換アラルキルまたは非置換アラルキルである、組成物。 - 構造
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、1種以上の他の治療的に活性な化合物と、薬理学的に受容可能な希釈剤とを含む、薬学的組成物であって、
Zは、各出現において、C(O)、N、CR30、C(R31)(R32)、NR33、CH、OおよびSからなる群より独立して選択され;
zは、3〜6の整数であり;
kは、0〜5の整数であり;
Tは、C(O)および(CH2)bからなる群より選択され、bは、0〜3の整数であり;
Lは、O、NR11、S、および(CH2)nからなる群より選択され、nは、0または1の整数であり;
R6、R7、R11、R18、およびR33は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、−CH=NOH基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、水素および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より各々独立して選択され;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−CF3、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールオキシアルキルからなる群より選択され;
R4、R9、R10、R30、R31、およびR32は、各出現において、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−OH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
R29は、各出現において、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシル基、−CF3基、−CO2H基、−SH基、−CN基、−NO2基、−NH2基、−OH基、アルキニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、へテロシクロイル基、カルボキシ基、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)N(C1〜C3アルキル)C(O)NH(C1〜C3アルキル)基、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)基、−NHSO2(C1〜C3アルキル)基、−NHSO2(アリール)基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジ(C1〜C3)アミノ基、−C(O)O−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)NH−(C1〜C3)アルキル基、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2基、−CH=NOH基、−PO3H2基、−OPO3H2基、ハロアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキサルデヒド基、カルボキサミド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アロイル基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ビアリール基、チオアリール基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アラルケニル基、アラルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、スルホニル基、−SO2−(C1〜C3アルキル)基、−SO3−(C1〜C3アルキル)基、スルホンアミド基、カルバメート基、アリールオキシアルキル基、および−C(O)NH(ベンジル)基からなる群より独立して選択され;
B、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R18、R29、R30、R31、R32およびR33は、非置換であるか、または少なくとも1つの電子供与基もしくは電子吸引基で置換され;
LがNR11である場合、R4とR11とは一緒になって、環を形成し得;
R9とR10とは一緒になって、環を形成し得る、組成物。 - 請求項12に記載の組成物であって、zは、3または4である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−[3−(ジエチルアミノ)フェニル]プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(3−イソプロピルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸およびその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記他の治療的に活性な化合物は、IL−5アンタゴニスト、CCR−3アンタゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、COX−Iインヒビター、COX−IIインヒビター、肥満細胞安定化剤、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、IL−5合成インヒビター、IL−5放出インヒビター、TNF−αインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、トリプターゼインヒビター、抗サイトカイン剤/抗ケモカイン剤、ワクチン、クロモリン、セレクチンアンタゴニスト、PDE4インヒビター、β−アゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト、ムスカリン性免疫抑制剤、CD20アンタゴニスト、およびsykチロシンキナーゼインヒビターからなる群より選択される、組成物。
- 哺乳動物において炎症疾患を処置するための、請求項1に記載の組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記炎症疾患は、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、および再灌流障害から選択される、組成物。
- 哺乳動物において炎症疾患を処置するためのキットであって、
請求項1の構造(I)の化合物、および
1種以上の他の治療化合物
を含む、キット。 - 請求項22に記載のキットであって、前記炎症疾患は、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、および再灌流障害から選択される、キット。
- 請求項19に記載の組成物であって、前記構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−[3−(ジエチルアミノ)フェニル]プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(3−イソプロピルフェニル)プロパン酸;および(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−[3−(ジエチルアミノ)フェニル]プロパン酸;(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(3−イソプロピルフェニル)プロパン酸;および(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸;ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、組成物。
- キットであって、単一の包装中に、1つの容器と、1つ以上の別個の容器とを備え、該1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、α4β1インテグリンがそのレセプターに対して結合するのを阻害する請求項1において構造(I)において示される化合物を含み、該1つ以上の別個の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に他の治療化合物を含み、該α4β1インテグリンがそのレセプターに対して結合するのを阻害する化合物と、該他の治療化合物とは、α4β1インテグリン結合により媒介される疾患状態を処置するために該組み合わせが有効であるような量で存在する、キット。
- 請求項22に記載のキットであって、
請求項1における構造(I)の化合物と、
βインターフェロンと、
を含む、キット。 - 請求項27に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物が、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩である、キット。
- 多発性硬化症を処置するための請求項23に記載のキットであって、
(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩と、
βインターフェロンと
を含む、キット。 - 請求項22に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物と、コルチコステロイドとを含む、キット。
- 請求項30に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩である、キット。
- 請求項30に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩であり、前記コルチコステロイドは、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブデゾニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニゾリド、およびコルチゾンからなる群より選択される、キット。
- 請求項22に記載のキットであって、
請求項1における構造(I)の化合物と、
免疫抑制剤と
を含む、キット。 - 請求項33に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩である、キット。
- 請求項22に記載のキットであって、
請求項1における構造(I)の化合物と、
ミコフェノレートモフェチル、メトトレキサート、アザチオプリン、およびシクロホスファミドからなる群より選択される治療化合物と
を含む、キット。 - 請求項35に記載のキットであって、請求項1における構造(I)の化合物は、(3S)−3−[({[1−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸またはその薬学的に受容可能な塩である、キット。
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