JP2006515647A - 癌の治療効果増進のための抗癌剤と修飾多糖体の併用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の1実施例では、天然ポリマーの化学修飾による癌治療用の共同治療剤として使用する修飾多糖類を製造した。化学修飾前にこの多糖類は約40000から400000ダルトンの分子量範囲を有することができ、例えば、グルコース、アラビノース、ガラクトース等を含んだ糖類の複数枝を有することができる。これらの枝はラムノース等の中性単糖類を介してバックボーンに接続できる。これら分子はさらにウロン酸糖類バックボーンを含むことができる。これは10%程度から90%程度のウロン酸残基でエステル化できる。複枝自身は糖類の複枝を有することができ、それら複枝はオプションで中性糖類と中性糖類誘導体を含むことができる。
知られた抗癌剤と併用して投与される化学的に修飾された多糖類の効果を示すため、いくつかの生体内と生体外分析を選択した。転移の抑制は通常は培養基内で凝集し、化学治療剤と組み合わされた多糖類の存在下で分散状態であり、抗癌剤に対してさらに感受性が高い癌細胞系を使用して示すことができる。(実施例3はB16−F1細胞、UV2237−10−3ネズミ線維肉腫細胞、HT1080ヒト線維肉腫細胞及びA375ヒト黒腫細胞を使用)転移の抑制は転移分析(実施例4)を使用しても示せる。そのMLL細胞は細胞表面でガレクチン−3の増強レベルを有し、腫瘍内皮細胞癒着が関与する。
多糖類と抗癌剤は経口、経静脈、経皮膚、局所、経腹腔、筋肉内等のいくつかの投与経路を介して、例えば約10から約1000mg/kgを24時間ごと、及び/又は約2.5から約250mg/kgを6時間ごとに同時投薬できる。
開始多糖類は紫外線処理または70%アルコールで約48時間処理して殺菌される。以降の全ステップは無菌状態で実行される。殺菌処理後、多糖類は蒸留水内でゆっくりと溶解される。全炭水化物量はフェノール硫酸法で決定される(フィドラー他,Cancer Res.,(1973),vol.41,pp.3642-3956)。
多糖類製剤は、癌に有効な知られた抗癌剤の治療有効量にて、知られた抗癌剤と共に投与される。1実施例として、5−FUが2から20mg/mLで60から600mg/m2/日のペースで投与される。別実施例ではパクリタキセルが1から10mg/mLで30から300mg/m2/日のペースで投与される。腫瘍を有する動物での最良の結果は、例えば5−FUやパクリタキセル等の抗癌剤が2から20mg/mLの多糖類と60から600mg/m2で組み合わされたときに得られる。特に、併用治療は無処置のコントロールと比べて結腸腫瘍を有したネズミ類においては80%までの改善が見られた。さらに、5−FU投与のみと比べて40%までの改善が見られた。
(a)特に明記されないかぎり、以下の分析評価は実施例1の修飾多糖類を使用して実施される。異なるサイズの分子は実施例1のごとく5kD、10kD、15kDから40kDで、20kD、25kD、30kD、35kDを含んで試験される。修飾多糖類の量w/vは生理溶液中で0.01から1%w/vの範囲で変動する。コントロールは他の薬剤を含まない多糖類のみ、非修飾多糖類、ガル−、アラ−またはフェルロイル−置換単糖類、並びに抗癌剤のみの条件である。
生体外での同型凝集する腫瘍細胞間の性向と生体内でのそれらの転移可能性の相関関係が確立されている。B16メラノーマ細胞凝集塊は単細胞の場合よりも静脈注入後にさらに多くの肺臓コロニーを発生させる。さらに、抗−ガレクチン−3抗体はアシアロフェツェインによる同型凝集を抑制することが示された(フィドラー,J.Natl.Cancer Inst.,(1970),45:77)。これは細胞表面ガレクチン−3ポリペプチドが、グリコプロテインの側鎖との相互反応に続いて同型凝集を発生させることを暗示する。
96ウェルプレートの組織培養ウェルが4℃のpH7.2(CMF−PBS)のCa2+とMg2+非含有燐酸バッファ液内でEHSラミニン(2μg/ウェル)にて予備コーティング処理され、残りのタンパク質結合部位は室温にて2時間、CMF−PBS内の1%ウシ血清アルブミン(BSA)でブロックされる。細胞はCMF−PBS内の0.02%のEDTAで回収され、無血清DMEMで縣濁される。全5x104細胞がDMEM内でそれぞれのウェルに加えられる。その際、1)修飾多糖類と抗癌薬、2)種々な濃度の修飾多糖類と非変動量の抗癌薬、または3)非変動濃度の修飾多糖類と変動量の抗癌薬を有する、あるいは有しない。37℃での2時間15分間の培養後に非癒着細胞はCMF−PBSで洗浄され、接着細胞はメタノールで固定されて写真撮影される。接着細胞の相対数はゾルナー他のAnti-cancer Research,(1993),vol.13,pp.923-930の手法により決定される。細胞はメチレンブルーで染色され、HCl−エタノールを加えて染料を放出させる。吸光強度(650ηm)はプレートリーダで測定される。
細胞はCMF−PBS内にて0.02%EDTAで剥離され、20μg/mLのアシアロフェツインまたは0%から0.5%の修飾多糖類を有した状態、または有しない状態で、CMF−PBS内の1x106の細胞/mL濃度にて縣濁される。0.5mLの細胞縣濁液を含んだ部分標本はシリコン処理されたガラス管に入れられ、80rpmで60分間、37℃にて撹拌される。凝集はCMF−PBS内にて1%のホルムアルデヒドで細胞を固定することで終了する。サンプルは単細胞の数を数えるのに使用され、結果の凝集は次の式で得られる。(1−Nt/Nc)x100(NtとNcはそれぞれ試験化合物とコントロールバッファ(CMF−PBS)の存在下の単細胞数)。
ガレクチンへの結合は膜透過性の変動が関与する膜表面変動と相関されている。組み換えガレクチン−3はアシアロフェツイン親和カラムを介した単ステップ純化処理によってバクテリア細胞から抽出できる。ラクトースで溶離した組み換えガレクチン−3は使用前にCMF−PBSに対して透析される。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)接合ラビット抗ラットIgG+IgMと2,2’−アジノ−ジ(3−エチルベンズチアゾリンスルフォン酸)(ABTS)基質キットは米国カルフォルニア州南サンフランシスコのザイムド社から購入できる。B16−F1ネズミメラノーマ細胞はダルベッコ修飾イーグル最小エッセンシャル培地(DMEM)内で培養組織として成長する。
細胞はCFM−PBS内にて0.02%EDTAで乖離され、完全DMEM内で1x103細胞/mLにて縣濁される。その場合、1)修飾多糖類と抗癌剤、2)変動濃度の修飾多糖類と、非変動量の抗癌剤、3)変動量の抗癌剤との非変動濃度内の修飾多糖類を有する、または有しない。細胞は30分間37℃で培養され、1:1(v/v)で45℃に温められた蒸留水−完全DMEMの1%アガロース溶液と混合される(1:4、v/v)。続いて、2μLの混合物部分標本が6cm径皿の1%アガロースプレキャスト層の上に置かれる。細胞は14日間、37℃で培養され、形成コロニー数はCMF−PBSに2.6%グルテルアルデヒドを添加して固定後に逆相顕微鏡を使用して決定される。
MAT−LyLu(MLL)サブ系は急成長する差別化が困難な腺癌細胞系である。修飾多糖類の存在下あるいは非存在下におけるCrラベル化されたMLL細胞のラット大動脈内皮(RAE)細胞の交会単層への癒着が研究される。まず、MLLとRAE細胞は10%のウシ胎児血清が補給されたRPMI1640培養質内で成長される。RAE細胞は組織培養ウェル内で交会体に成長する。全2.4X106MLL細胞が5μCiNa5CrO4で30分間37℃にて0.5%のウシ血清アルブミン(BSA)により2mLの血清非含有培養質内にて培養される。洗浄後に、ウェルあたり1X103MLL細胞がRAE細胞単層に4倍にて加えられる。90分間、4℃にて、独立的に変動する濃度の組み合わせられた修飾多糖類と抗癌剤の存在下または非存在下でMLL細胞の接着は次のように評価される。細胞は冷却リン酸バッファ液で3回洗浄されて非結合細胞が取り除かれ、0.1NのNaOHで30分間、37℃にて溶解処理される。各ウェル内の放射能はベータカウンターで測定される。独立的変動濃度の抗癌剤と組み合わせられた修飾多糖類の存在下または非存在下でRAE細胞の交会単層へのMLL細胞の接着に要する時間がモニターされる。MLL細胞のRAE細胞への癒着に対する修飾多糖類/抗癌剤による抑制レベルが決定される。
0.5%アガロースでのMLLコロニー形成に対する修飾多糖類と抗癌剤の併用の効果を決定するため、MLL細胞はまずCa2+とMg2+非含有(CMF)−PBS内の0.02%EDTAで単層培養から遊離され、様々な濃度での修飾多糖類の存在下または非存在下で完全RPMI培地で4X103細胞/mL濃度にて縣濁される。細胞は30分間、37℃で培養され、45℃に予熱されているRPMI1:4(v/v)の1%アガロース溶液と1:1で混合される。続いて、混合物の2mL部分標本が6cm径皿の1%アガロースプレキャスト層の上面に置かれる。細胞は8日間、37℃で培養され、固定され、数えられ、写真に撮られる。相コントラストマイクロ写真が準備され、0.1%(w/v)の修飾多糖類を含む抗癌剤との併用条件と修飾多糖類を含まない条件で成長したMLL細胞を示す。
(a)生体内でのR3327−MLL細胞の転移抑制
前立腺癌のダニング(R3327)ラット前立腺癌モデルはダニングが解説したように雄ラットで発見された自然発生的腺癌からダニングが開発した(Natl.Cancer Inst.Mono.,(1963),vol.12,pp.351-369)。アイザック他,Cancar Res.,(1978),vol.38,pp.4353-4393で解説されている分化や転移特性を有したいくつかのサブ系が種々な元腫瘍から発生した。1X106MLL細胞のラット大腿への注射は25日程度内での死亡に導く(アイザック他,The Prostate,(1986),vol.9,pp.261-281,及びピエンタ他,The Prostate,(1992),vol.20,pp.233-241)。元のMLL腫瘍は腫瘍細胞接種後約12日後に転移を開始し、それまでにその腫瘍の切断による除去によって治癒する。切断が12日目以後に実施されたら、ほとんどの実験動物は肺臓とリンパ腺転移によって40日以内に死亡する(アイザック他、The Prostate,(1986),vol.9,pp.261-281)。
Claims (36)
- 抗癌剤と併用される修飾多糖類であって、5%以下でエステル化されており、反復部位を有した糖類バックボーンを含んでおり、各反復部位は複数のウロン酸分子を有し、さらに、少なくとも1つの中性単糖類が連結されており、前記バックボーンに連結された少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は複数の中性オリゴ糖またはオリゴ糖誘導体を含んでおり、本修飾多糖類は平均分子量5kDから60kDを有していることを特徴とする修飾多糖類。
- バックボーンのウロン酸糖類は、キシロース、アラビノース、リボース、リキソース、グルコース、アロース、アルトロース、イドース、タロース、ガラクトース、グロース、マンノース、フルクトース、プシコース、ソルボースまたはタガトースをさらに含んでいることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- ウロン酸糖類はガラクトウロン酸をさらに含んでいることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 中性単糖類はラムノースをさらに含んでいることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 平均分子量は5kDから60kDであることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 平均分子量は15kDから35kDであることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- バックボーンは実質的に脱エステル化されていることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は中性単糖類を介してバックボーンに連結されていることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖はラムノース単糖類を介してバックボーンに連結されていることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は、ガラクトース、マンノース、グルコース、アロース、アルトロース、イドース、タロース、グロース、アラビノース、リボース、リキソース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、ラムノース、フコース、キノボース、2−デオキシ−リボースまたはそれらの誘導体をさらに含んでいることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖はガラクトース、アラビノース、ラムノース、グルコースまたはそれらの誘導体を末端に有していることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖はガラクトースを末端に有していることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖はフェルロイル基を末端に有していることを特徴とする請求項1記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は糖類の枝分かれを実質的に有しないことを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載の修飾多糖類。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は糖類の複数の枝分かれを有することを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載の修飾多糖類。
- 請求項1の修飾多糖類の製造方法であって、ウロン酸糖類と中性単糖類をさらに含み、5%から95%エステル化されており、少なくともその1本のオリゴ糖側鎖が派生枝を有した複数の側鎖を有した糖類バックボーンを有し、平均分子量が45kDから400kDである組成物を選択するステップと、修飾多糖類を製造するため、前記糖類バックボーンを脱ポリマー化させるステップ、側鎖を枝打ちするステップ及び糖酸エステルを脱エステル化するステップで成る3ステップ化学反応を実行するステップとを含んでいることを特徴とする方法。
- 組成物の脱ポリマー化ステップは3ステップ化学反応の一部であって、該組成物をアルカリ溶液で処理して略pH10.0とするステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項16記載の修飾多糖類。
- 枝打ちステップと脱エステル化ステップは脱ポリマー化ステップに続いて実行され、脱ポリマー化された組成物を略pH10.0で時間と温度の管理下で化学反応処理するステップと、その後に略pH3.0で時間と温度の管理下で酸性溶液で処理するステップとをさらに含んでいることを特徴とする請求項17記載の修飾多糖類。
- アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタソン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドクソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロンアルファ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲステロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メタマイシンズ、メトトレキセート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パントスタチン、プリカマイシン、ポルフィメル、プロカルバジン、ラルチトレキシド、リトウキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラストウズマム、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、ビンブラスチン等の抗癌剤と併用される修飾多糖類。
- タキシン薬は、タキソール、タキソテレ、スピカチン、アセトンでのタキサン−2,13−ジオン,5β,9β,10β−トリヒドロキシ−,環式9,10−アセタール,アセテート、アセトンでのタキサン−2,13−ジオン,5β,9β,10β−トリヒドロキシ−トリヒドロキシ−,環式9,10−アセタール、アセトンでのタキサン−2β,5β,9β,10β−テトロール,環式9,10−アセタール、セファロマニン−7−キシロシド、7−エピ−10−デアセチルセファロ−マニン、10−デアセチルセファロマニン、セファロマニン、タキソールB、13−(2’,3’−ジヒドロキシ−3’−フェニルプロピオニル)バカチンIII、ユンナンキソール、7−(4−アジゾベンゾイル)バカチンIII、N−デベンゾイルタキソールA、O−アセチルバカチンIV、7−(トリエチルシリル)バカチンIII、7,10−ジ−O−[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]バカチンIII、バカチンIII 13−O−アセテート、バカチンジアセテート、バカチン、バカチンVII、バカチンVI、7−エピ−バカチンIII、バカチンV、バカチンI、バカチンIII、バカチンA、10−デアセチル−7−エピタキソール、エピタキソール、10−デアセチルタキソールC、7−キシロシル−10−デアセチルタキソール、10−デアセチルタキソール−7−キシロシド、7−エピ−10−デアセチルタキソール、10−デアセチルタキソール、及び10−デアセチルタキソールBから選択されることを特徴とする請求項19記載の修飾多糖類。
- 癌治療法であって、治療効果量の請求項1記載の修飾多糖類を請求項19記載の抗癌治療薬と併用して投与することを特徴とする治療法。
- 癌は腎臓癌、肉腫、カポジ肉腫、慢性白血病、乳癌、乳腺癌、卵巣癌、直腸癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、黒腫、肥満細胞腫、肺癌、咽喉癌、咽頭扁平細胞癌、腸癌、または胃癌であることを特徴とする請求項19記載の方法。
- 併用した治療効果量の修飾多糖類と抗癌剤を経口投与、静脈注射、局所投薬、腹腔内投与、または筋肉内投与形態で投与するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項19記載の方法。
- 高い癌の可能性を有した対象の癌発症を予防する方法であって、請求項1記載の治療効果量の修飾多糖類と抗癌剤とを併用して投与するステップを含んでいることを特徴とする予防法。
- 抗癌剤と併用した修飾多糖類を経口、経静脈、経皮下、局所、腹腔内、筋肉内投与またはそれらの併用形態で投与するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項22記載の予防法。
- 請求項1記載の治療効果量の修飾多糖類と抗癌剤とを併用して投与することを特徴とする転移予防法。
- 癌は腎臓癌、肉腫、カポジ肉腫、慢性白血病、乳癌、乳腺癌、卵巣癌、直腸癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、黒腫、肥満細胞腫、肺癌、咽喉癌、咽頭扁平細胞癌、腸癌、または胃癌であることを特徴とする請求項24記載の転移予防法。
- 修飾多糖類と抗癌剤とを経口、経静脈、経皮下、局所、腹腔内、筋肉内投与またはそれらの併用形態で投与するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項24記載の予防法。
- 癌治療調剤物であって、抗癌剤と併用された平均分子量5kDから60kDの効果量修飾多糖類を含んでおり、該修飾多糖類は複数のウロン酸糖類で形成されたバックボーンと、該バックボーンに連結された略5%の中性単糖類と、少なくとも1本の中性糖類側鎖または該中性単糖類を介して連結された糖誘導体側鎖とを含んでおり、本調剤物はさらに薬学的に利用できるキャリアを含んでいることを特徴とする調剤物。
- 癌治療は転移を抑制するステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項29記載の調剤物。
- 修飾多糖類の平均分子量は15kDから35kDであることを特徴とする請求項29記載の調剤物。
- 修飾多糖類の平均分子量は略25kDであることを特徴とする請求項29記載の調剤物。
- ウロン酸糖類はキシロース、アラビノース、リボース、リキソース、ガラクトース、グルコース、アロース、アルトロース、イソース、タロース、グロース、マンノース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、またはそれらの誘導体をさらに含んでいることを特徴とする請求項29記載の調剤物。
- 中性単糖類はラムノースを含んでいることを特徴とする請求項29記載の調剤物。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は糖類の派生枝を実質的に有しないことを特徴とする請求項29から32のいずれかに記載の調剤物。
- 少なくとも1本のオリゴ糖側鎖は糖類の複数の派生枝を有していることを特徴とする請求項29から32のいずれかに記載の調剤物。
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