JP2006508330A5 - - Google Patents
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Claims (19)
- p53へのS100の結合を阻害する化合物を同定する方法であって、
S100とp53とを試験化合物の存在下で接触させる工程、および
p53へのS100の結合の阻害についてアッセイする工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記S100がS100Bである、方法。
- p53を活性化する化合物を同定するインビトロでの方法であって、
試験化合物を、S100を発現する細胞と接触させる工程、および
S100の過剰発現についてアッセイする工程、
を包含し、該過剰発現は、p53活性化を示す、方法。 - 請求項3に記載の方法であって、前記S100がS100Bである、方法。
- S100およびp53を発現する細胞におけるp53を活性化するための組成物であって、
請求項1または請求項3に記載の方法により同定される化合物を含む、組成物。 - 請求項5に記載の方法であって、前記S100がS100Bである、方法。
- p53を活性化するための組成物であって、
該組成物は、式(I)〜(XIII)のいずれかにより示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、
式(I)は
式(I)において、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、およびY8は、各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メチルエーテル、メチルケトン、およびメチルエステルからなる群より独立して選択され、
Xは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、そして
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは1〜3であり;
式(II)は
R11、R12、およびR13は、各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メチルエーテル、メチルケトン、メチルエステル、フェニルケトン、アリールエーテル、アリールチオ、アリールメチレン、酸素、カルボニル、カルボキシレート、エチレン、アミド、エステル、チオエステル、およびCZnH3−nからなる群より独立して選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは1〜3であり、そして
必要に応じてR11とR12と、またはR12とR13とは、C、N、O、またはSを含む5員縮合芳香環を形成し得;
式(III)は
X2は、イオウ、SO2、SO、NHSO2、メチレン、酸素、カルボニル、イミン、エチレン、アミド、エステル、およびチオエステルからなる群より選択され、そして
該フェニル芳香環のうちの1つ以上は、該芳香環のうちの1つ以上の1〜3個の炭素原子をN原子で置換することによって、縮合芳香環、ヘテロ芳香環、または縮合芳香環によって置換され得、
式(IV)は
R1は、1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは1〜3であり、
R15は、窒素またはNOであり、そして
R16は、負に荷電した官能基であり;
式(V)は
R1およびR2は、同じであってもまたは異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは1〜3であり;
式(VI)は
R5およびR6は、各々(CH2)n1であり、(CH2)n1においてn1は0〜3であり、かつ該(CH2)n1は、1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、ベンズアミジン、フェニル環に連結した1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZ1nH3−nからなる群より選択される要素に連結されており、該CZ1nH3−nにおいて、Z1は、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、およびsec−ブチルからなる群より選択され、nは、1〜3であり、
X2は、イオウ、SO2、SO、NHSO2、メチレン、酸素、カルボニル、エチレン、アミド、イミン、エステルおよびチオエステルからなる群より選択され、そして
R7およびR8は、各々、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、およびsec−ブチル、およびCZ1nH3−nからなる群より選択され、CZ1nH3−nにおいて、Z1は、ハロゲンであり、nは、1〜3であり;
式(VII)は
R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり;
式(VIII)は
R1は、1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり、
X2は、イオウ、SO2、SO、NHSO2、メチレン、酸素、カルボニル、エチレン、アミド、イミン、エステルおよびチオエステルからなる群より選択され;
式(IX)は
R1は、1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり、
R9は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、およびsec−ブチルからなる群より選択され、および
R10は、負に荷電した官能基であり;
式(X)は
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり、そして
X2は、イオウ、SO2、SO、メチレン、酸素、カルボニル、エチレン、アミド、イミン、エステルおよびチオエステルからなる群より選択され、
式(XI)は
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、アミン、1〜3個の隣接するアミン、グアニジン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり、そして
X2は、イオウ、SO2、SO、NHSO2、メチレン、酸素、カルボニル、エチレン、アミド、イミン、エステルおよびチオエステルからなる群より選択され、
式(XII)は
各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メチルエーテル、メチルケトン、およびメチルエステルからなる群より独立して選択され、そして
R1は、1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり;そして
式(XIII)は
R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、かつ1〜3個の隣接するアミジン、1〜3個の隣接するアミン、1〜3個の隣接するグアニジン、アミド、尿素、カルバミド、カルボネート、カルボキシレート、無水物、チオアミド、チオ尿素、チオカルバミド、チオカルボネート、チオ無水物、ヒドロキシル、エステル、およびCZnH3−nからなる群より選択され、CZnH3−nにおいて、Zはハロゲンであり、nは、1〜3であり、そして
X2は、イオウ、SO2、SO、NHSO2、メチレン、酸素、カルボニル、エチレン、アミド、イミン、エステルおよびチオエステルからなる群より選択される、方法。 - 請求項7に記載の組成物であって、前記S100がS100Bである、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、前記化合物が、ペンタミジンイセチオネート;{[(2,3−ジクロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;{[(2−ベンゾイル−4−クロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;2−[2−(3−ニトロフェニル)−2−オキソエトキシ]−5−(トリ−フルオロメチル)ピリジニウム−1−オレエート;2−クロロ−5−[N’−(5−(3−クロロ−4−ベンゾイック)−フラン−2−イルメチレン−ヒドラジノ]−安息香酸;4−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]スルホニル}アニリノ)−4−オキソブタン酸;1,2−(3−メチルチオトリアジン)−3,4−フェニル−6−[(2−メトキシ−フェノキシ)酢酸]モルホリン;4−{[2−(3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)−アセチル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸;2−(3−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;5−{[2−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−イソフタル酸;1−エチル−6−フルオロ−7−[N’−(2−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;(3−ベンゾイック)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−スルファニル−4−安息香酸;および2−[3−(3−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸からなる群より選択される、方法。
- S100およびp53を発現する細胞におけるp53へのS100の結合を阻害するための組成物であって、
該組成物は、請求項7において規定される式(I)〜(XIII)のうちのいずれかにより示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。 - 請求項10に記載の組成物であって、前記S100がS100Bである、組成物。
- 請求項10に記載の組成物であって、前記化合物が、ペンタミジンイセチオネート;{[(2,3−ジクロロ−アニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;{[(2−ベンゾイル−4−クロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;2−[2−(3−ニトロフェニル)−2−オキソエトキシ]−5−(トリ−フルオロメチル)ピリジニウム−1−オレエート;2−クロロ−5−[N’−(5−(3−クロロ−4−ベンゾイック)−フラン−2−イルメチレン−ヒドラジノ]−安息香酸;4−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]スルホニル}アニリノ)−4−オキソブタン酸;1,2−(3−メチルチオトリアジン)−3,4−フェニル−6−[(2−メトキシ−フェノキシ)酢酸]モルホリン;4−{[2−(3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)−アセチル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸;2−(3−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;5−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−イソフタル酸;1−エチル−6−フルオロ−7−[N’−(2−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;(3−ベンゾイック)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−スルファニル−4−安息香酸;および2−[3−(3−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸である、組成物。
- 癌を処置するための組成物であって、
該組成物は、請求項1または3の方法により同定される化合物の有効量を含む、組成物。 - 癌を処置するための組成物であって、
該組成物は、請求項7において規定される式(I)〜(XIII)のいずれかにより示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、組成物。 - 請求項14に記載の組成物であって、前記化合物が、ペンタミジンイセチオネート;{[(2,3−ジクロロ−アニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;{[(2−ベンゾイル−4−クロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;2−[2−(3−ニトロフェニル)−2−オキソエトキシ]−5−(トリ−フルオロメチル)ピリジニウム−1−オレエート;2−クロロ−5−[N’−(5−(3−クロロ−4−ベンゾイック)−フラン−2−イルメチレン−ヒドラジノ]−安息香酸;4−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]スルホニル}アニリノ)−4−オキソブタン酸;1,2−(3−メチルチオトリアジン)−3,4−フェニル−6−[(2−メトキシフェノキシ)酢酸]モルホリン;4−{[2−(3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)−アセチル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸;2−(3−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;5−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−イソフタル酸;1−エチル−6−フルオロ−7−[N’−(2−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;(3−ベンゾイック)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−スルファニル−4−安息香酸;および2−[3−(3−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸である、組成物。
- 請求項13または14に記載の組成物であって、前記癌が、黒色腫、星状細胞腫および神経膠腫からなる群より選択される、組成物。
- 請求項1または3の方法により同定される化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む、抗癌組成物。
- 請求項7において規定される式(I)〜(XIII)のうちのいずれかにより示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、抗癌組成物。
- 抗癌組成物であって、
化合物ペンタミジンイセチオネート;{[(2,3−ジクロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;{[(2−ベンゾイル−4−クロロアニリノ)(イミノ)メチル]アミノ}メタンイミドアミド;2−[2−(3−ニトロフェニル)−2−オキソエトキシ]−5−(トリ−フルオロメチル)ピリジニウム−1−オレエート;2−クロロ−5−[N’−(5−(3−クロロ−4−ベンゾイック)−フラン−2−イルメチレン−ヒドラジノ]−安息香酸;4−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]スルホニル}アニリノ)−4−オキソブタン酸;1,2−(3−メチルチオトリアジン)−3,4−フェニル−6−[(2−メトキシフェノキシ)酢酸]モルホリン;4−{[2−(3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イル)−アセチル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸;2−(3−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;5−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−イソフタル酸;1−エチル−6−フルオロ−7−[N’−(2−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;(3−ベンゾイック)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−スルファニル−4−安息香酸;および2−[3−(3−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸と、
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と、
を含む、抗癌組成物。
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