JP2006506424A

JP2006506424A - エナンチオマー過剰のシッフ塩基の製造方法

Info

Publication number: JP2006506424A
Application number: JP2004552533A
Authority: JP
Inventors: デュシャトー，アレクサンダー，ルシア，レオナルダス; ゲブハード，ロナルド; ブロクスターマン，クアリナス，バーナーダス
Original assignee: デーエスエムアイピーアセッツベー．ヴェー．
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2006-02-23
Also published as: ATE326444T1; CN1711237A; US20060122430A1; EP1565427B1; EP1565427A1; AU2003288004A1; WO2004046087A1; CA2506110A1; DE60305344D1

Abstract

エナンチオマー過剰のシッフ塩基を製造する方法であって、
アミンをカルボニル化合物に接触させて（ここで、前記アミン及び／又は前記カルボニル化合物はキラル化合物である）、対応するシッフ塩基のエナンチオマーの混合物を生成し（ここで、前記アミンがキラル化合物である場合は、前記カルボニル化合物は芳香族アルデヒドであり、前記カルボニル化合物がキラル化合物である場合は、前記アミンは芳香族アミンであり、前記アミン及び前記カルボニル化合物の両方がキラル化合物である場合は、それらは全体として、前述した前記アミンがキラルである場合、及び前記カルボニル化合物がキラルである場合と同義である）、
前記シッフ塩基のエナンチオマーの混合物に対して固定相上の分取クロマトグラフィーを行うことにより、前記シッフ塩基のエナンチオマーを分離する方法。キラル擬似移動床式クロマトグラフィーを用いるのが好ましい。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、エナンチオマー過剰のシッフ塩基を製造する方法であって、式１：

で表されるアミンを、式２：

で表されるカルボニル化合物に接触させて（ここで、上記アミン及び／又は上記カルボニル化合物はキラル化合物である）、式３：

で表される対応するシッフ塩基のエナンチオマー（又は、場合によっては、ジアステレオマー）の混合物を生成し（ここで、上記アミンがキラル化合物である場合は、Ｒ^１は、アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルコキシ基、（ヘテロ）アリールオキシ基、（ジ）アルキルアミノ基、アシルアミノ基又は（ヘテロ）アリールアミノ基より選ばれるキラル基を表し、Ｒ^２は（ヘテロ）アリール基を表し、Ｒ^３はＨを表し、上記カルボニル化合物がキラル化合物である場合は、Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、Ｈ、アルキル基又は（ヘテロ）アリール基を表し（但し、上記カルボニル化合物はキラルである）、Ｒ^１は（ヘテロ）アリール基、又は（ヘテロ）アリール基で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキル基を表し（ここで、（ヘテロ）アリール置換基はイミン−Ｎに対してα位には存在しない）、上記アミン及び上記カルボニル化合物の両方がキラル化合物である場合は、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は全体として、上述した上記アミンがキラルである場合、及び上記カルボニル化合物がキラルである場合と同義である）、上記シッフ塩基のエナンチオマーの混合物に対して固定相上の分取クロマトグラフィーを行うことにより、上記シッフ塩基のエナンチオマーを分離する方法に関する。続いて、得られたエナンチオマー過剰のシッフ塩基を加水分解することにより、上記アミンが分割するべきキラル化合物である場合は、対応するエナンチオマー過剰のアミンを得ることができ、上記カルボニル化合物が分割するべきキラル化合物である場合は、エナンチオマー過剰のカルボニル化合物を得ることができる。

SE-8501132-8には、誘導体化、特にオキサゾリジンへの誘導体化を行い、液体クロマトグラフィーによってアルカノールアミンを分離することが記載されている。この方法を用いたエナンチオマーの分離は決して良好なものではない。

驚くべきことに、分取クロマトグラフィーを用いて、対応するシッフ塩基を分割することにより、既知の方法による分離よりもはるかに良好なエナンチオマーの分離が可能となるという本発明の共通の思想に基づいて、本発明の方法をキラルアミン及びキラルカルボニル化合物の分割に有利に利用することができることを見出した。シッフ塩基はラセミ化をより受けやすいと考えられていたので、これは尚更驚くべきことである。

本発明の好ましい実施形態では、シッフ塩基の不要なエナンチオマーに対してラセミ化を行う。続いて、得られたシッフ塩基のエナンチオマーの混合物に対して、本発明による分取クロマトグラフィーのステップを実施する。

分取クロマトグラフィーを実施するシッフ塩基は、シス異性体及びトランス異性体の混合物であってもよい。シッフ塩基の製造は、一方の異性体（シス又はトランスのいずれか）が選択的に得られるように行うのが好ましい。一方の異性体の他方の異性体に対する過剰量ができるだけ大きくなるように行うのが最も好ましい。

「キラル化合物」という用語は、キラル炭素原子、又は立体配置的に安定なキラルヘテロ原子のいずれかを有する化合物を意味する。キラリティーが、回転が制限されることによって、又は全体の三次元形状（例えば、らせん形状）によって生じる化合物、及び適切に置換されたアダマンタンもまた、「キラル化合物」と呼ぶ。

「キラル中心」という用語は、異なるエナンチオマーを生じさせる、分子の構造上の特徴を意味する。

「アルキル」という用語は、例えば１〜２５個、特に１〜１０個のＣ原子を有する、置換されていてもよいアルキル基、例えば、非対称に置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びオクチル基を意味する。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、チオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アシルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアシル基、アシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル置換）アミノアシル基、及びＣ３−Ｃ２０（ヘテロ）アリール基が好適である。

「アリール」という用語は、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、例えば、５〜２５個のＣ原子を有するフェニル基又はナフチル基を意味する。置換基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル等のアルキル基、及びアルキル基に関して前述した置換基が好適である。

「ヘテロアリール」という用語は、例えば３〜２０個のＣ原子を有する、置換されていてもよい芳香環系、例えば、フリル、チエニル、ピリジニル、インドリル、キノリル等、３〜１０個のＣ原子と少なくとも１個のヘテロ原子（特にＯ、Ｎ又はＳ）とを環内に有する芳香環系を意味する。これらの環は、例えば、アリール基に関して前述した置換基で置換されていてもよい。

「アルコキシ」という用語は、例えば１〜２５個、特に１〜１０個のＣ原子を有する、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、特にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基及びペントキシ基を意味する。アルコキシ基は、例えば、アリール基に関して前述した置換基で置換されていてもよい。

シッフ塩基のキラル中心の位置は、イミン−Ｎに対して、好ましくは（Ｒ^１、Ｒ^２及び／又はＲ^３中の）α位又はβ位であり、最も好ましくはα位である。Ｒ^１、Ｒ^２及び／又はＲ^３は、イミン形成反応及び／又はイミン除去反応において不活性である官能基、又は適当な保護基によって保護されている官能基を含んでいてもよい。

本発明によるシッフ塩基の生成を介したキラルアミンの分割では、広範囲の（非キラル）アルデヒドを使用することができる。そのようなアルデヒドとしては、０〜５個の置換基を有するベンズアルデヒドが好ましい。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好適である。本発明の方法において良好なパフォーマンスを示す、容易に入手可能なベンズアルデヒド、例えば、０、１又は２個の置換基を有するベンズアルデヒドを使用するのが好ましい。

キラルアミンの分割では、非キラルアルデヒドを使用するのが好ましい。アルデヒドのエナンチオマーの混合物を出発物質として使用すると、４個の立体異性体が生成される。従って、アルデヒドがキラルである場合は、そのアルデヒドは、エナンチオマー的に純粋な形態、例えば、ｅｅ＞９５％、好ましくはｅｅ＞９８％、より好ましくはｅｅ＞９９％の形態で使用するのが好ましい。しかし、ラセミ体のアミン及びラセミ体のカルボニル化合物の両方が非常に安価である場合は、本発明の方法の出発物質として、アミン及びアルデヒドの両方をラセミ体の（又は分割されていない）形態で使用しても、高い費用対効果が得られることは明らかである。

特定のアルデヒドを選択し、（分割するべき）アミンと組み合わせることにより、シッフ塩基が、分離される混合物中で良好な溶解性を示すことを見出すことができた。この良好な溶解性は、商業的に魅力のある方法をもたらす高い生産能力に寄与する。

本発明によるシッフ塩基の生成を介したカルボニル化合物の分割では、広範囲の（非キラル）アミンＮＨ_２Ｒ^１（ここで、Ｒ^１は（ヘテロ）アリール基、又は（ヘテロ）アリール基で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキル基を表す。但し、（ヘテロ）アリール置換基はイミン−Ｎに対してα位には存在しない。）を使用することができる。本発明の方法により製造することができるエナンチオマー過剰のカルボニル化合物は、式２（ここで、Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、Ｈ、例えば１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基、及び、例えば３〜２５個のＣ原子を有する（ヘテロ）アリール基を表す。）で表されるキラルカルボニル化合物である。本発明の方法は、アルデヒド、即ち、Ｒ^２又はＲ^３がＨである式２のカルボニル化合物の分割に特に適している。

キラルカルボニル化合物の分割では、非キラルアミンを使用するのが好ましい。アミンのエナンチオマーの混合物を出発物質として使用すると、４個の立体異性体が生成される。従って、アミンがキラルである場合は、そのアミンは、エナンチオマー的に純粋な形態、例えば、ｅｅ＞９５％、好ましくはｅｅ＞９８％、より好ましくはｅｅ＞９９％の形態で使用するのが好ましい。しかし、ラセミ体のアミン及びラセミ体のカルボニル化合物の両方が非常に安価である場合は、本発明の方法の出発物質として、アミン及びカルボニル化合物の両方をラセミ体の（又は分割されていない）形態で使用しても、高い費用対効果が得られることは明らかである。

特定のアミンを選択し、（分割するべき）カルボニル化合物と組み合わせることにより、シッフ塩基が、分離される混合物中で良好な溶解性を示すことを見出すことができた。この良好な溶解性は、商業的に魅力のある方法をもたらす高い生産能力に寄与する。

本発明によるエナンチオマー過剰のシッフ塩基の製造方法は、キラル固定相上の分取クロマトグラフィーによって実施される。

「分取クロマトグラフィーによる分離」という用語は、適当な量の目的のエナンチオマー又はジアステレオマーを単離するのに十分な規模の、移動相に溶解しているエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の分離方法に関連する。このような方法は当分野で既知のものである。分取クロマトグラフィーによる分離で用いる方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー等の吸着クロマトグラフィーが好適である。特に好適な分離方法としては、いわゆるＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、又はいわゆるＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）が挙げられる。いずれもバッチ式でも連続式でも用いることができる。連続式のクロマトグラフィーとしては、例えばＳＭＢ（擬似移動床式クロマトグラフィー）が挙げられる。エナンチオマーの分離においては、これらの方法はキラル固定相の使用を伴う。２種類のジアステレオマーのみを分離する必要がある場合は当然、アキラル固定相を使用してもよい。

「固定相」という用語は、当業者には周知のように、相互作用物質が固定化されている適当な不活性担体材料に関連する。「キラル固定相」という用語は、上記相互作用物質が、例えばコーティング、化学結合、又は架橋を介した不溶化によって不活性担体材料上に固定化されたエナンチオマー過剰の分割剤である固定相に関連する。不活性担体材料としては、架橋されたポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、アルミナ、珪藻土、石英、カオリン、酸化マグネシウム、二酸化チタン等、マクロ多孔性の材料が好適である。シリカゲルが特に好ましい。エナンチオマー過剰の分割剤を含有する固定相としては、例えば、合成又は天然のキラルポリマーを基礎とする相、大環状相、リガンド交換相及びPirkle型の相が挙げられる。このようなキラル固定相は既知であり、市販されている。特に好ましいのは多糖相、例えば Chiralcel OD（登録商標）、Chiralcel OJ（登録商標）、Chiralpak AD（登録商標）及び Chiralpak AS（登録商標）（すべてDaicel）である。

「移動相」という用語は、分離されるエナンチオマーの混合物が溶解する溶媒又は溶媒混合物に関連する。分取クロマトグラフィーを用いた本発明の方法で使用する溶媒としては、分析クロマトグラフィーで使用される溶媒が好適である。液体クロマトグラフィーでは一般に、非極性溶媒、極性プロトン性又は非プロトン性溶媒、或いはそれらの混合物を使用する。超臨界クロマトグラフィーでは、二酸化炭素と極性プロトン性溶媒との混合物を使用するのが好ましい。

非極性溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素が好適である。

極性プロトン性又は非プロトン性溶媒としては、例えば、アルコール（特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、tertブタノール）、エーテル、エステル（例えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素及びアセトニトリルが好適である。少量の、例えば１％（v/v）未満の水、酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）又は塩基（例えば、トリエチルアミン等の有機塩基）を溶媒中に加えることにより、有利な効果が得られることがある。

液体クロマトグラフィーでは、低級アルコール（例えばＣ１−Ｃ３アルコール）、又はこれらのアルコールと炭化水素（例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）との混合物を使用するのが好ましい。超臨界クロマトグラフィーでは、二酸化炭素と極性プロトン性溶媒（メタノール等）との混合物が好ましい。最適な溶媒（又は溶媒の組合せ）は、当分野で既知の方法を用いてスクリーニングすることができる。使用する固定相が異なれば、最適な溶媒（又は溶媒の組合せ）も異なることがある。

シッフ塩基の溶解性は一般に親化合物よりも高く、その溶解性がより高い生産能力を生み出していた。従って、本発明の方法は、分割するべき混合物中のシッフ塩基の濃度を比較的高い濃度、例えば０．５〜１０％（w/v）の濃度にして実施することができる。このことにより、商業的に魅力のある、キラルシッフ塩基、キラルアミン及びキラルカルボニル化合物の分割方法を得ることが可能となった。

以下、実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

（使用した材料、及び定義）
ＨＰＬＣカラム（５×０．４６ｃｍ内径、及び２５×０．４６ｃｍ内径）の担体材料は、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（CHIRALPAK AD（登録商標））、アミローストリス（（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート（CHIRALPAK AS（登録商標））、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート（CHIRALCEL OD（登録商標））、及びセルローストリス（４−メチルベンゾエート）（CHIRALCEL OJ（登録商標））がコーティングされた粒子径１０μｍのシリカゲルからなる。

Gilson 302 ＨＰＬＣポンプを溶媒の送出に使用し、Rheodyne 7010 バルブを注入のために使用した。カラム流出液の検出は、ＵＶ検出器（Spectrasystem UV2000）で行った。

実施例で使用される用語の定義は次の通りである。

（実施例１）
５×０．４６ｃｍ内径のカラムを使用して、CHIRALPAK（登録商標）AD、CHIRALCEL（登録商標）OD、CHIRALCEL（登録商標）OJ 及び CHIRALPAK（登録商標）AS の固定相上で、キラルアミン及びベンズアルデヒドのシッフ塩基誘導体に対して、室温下、流速１ｍｌ／分でクロマトグラフィーを行った。移動相としては、ｎ−ヘキサン及びイソプロパノール（ＩＰＡ）の混合物を使用した。移動相中に使用したＩＰＡのパーセント値（v/v）は表１に示されている。エナンチオマーの分離はＵＶ吸収によって測定した。結果は表１に示されている。

（実施例２）
２５×０．４６ｃｍ内径のカラムを使用して、CHIRALPAK（登録商標）AD の固定相上で、キラルアミン、及び環が置換されている数種類のベンズアルデヒドのシッフ塩基誘導体に対して、室温下、流速１ｍｌ／分でクロマトグラフィーを行った。移動相としては、ｎ−ヘキサン及びイソプロパノール（ＩＰＡ）の混合物を使用した（移動相中のＩＰＡの体積％は表中に示されている）。エナンチオマーの分離はＵＶ吸収によって測定した。結果は表２に示されている。

（実施例３）
５×０．４６ｃｍ内径のカラムを使用して、CHIRALPAK（登録商標）AD 及び CHIRALCEL（登録商標）OD の固定相上で、キラルアルデヒド及びアミンのシッフ塩基誘導体に対して、室温下、流速１ｍｌ／分でクロマトグラフィーを行った。移動相としては、ｎ−ヘキサン及びイソプロパノール（ＩＰＡ）の混合物を使用した（移動相中のＩＰＡの体積％は表中に示されている）。エナンチオマーの分離はＵＶ吸収によって測定した。キラルアルデヒド（Ｉ）に対しては、２−フェニルエチルアミンをシッフ塩基の生成に使用した。キラルアルデヒド（ＩＩ）に対しては、ｐ−アニシジンをシッフ塩基の生成に使用した。結果は表３に示されている。

（実施例４）
２−アミノ−２−tert−ブチルアセトアミド（ｄｌ−tert−ロイシンアミド）のベンズアルデヒドシッフ塩基に対するＳＭＢ法の生産性の測定

２−アミノ−２−tert−ブチルアセトアミドのベンズアルデヒドシッフ塩基について、摂動法（C.Heuer, E. Kusters, T.PIattner 及び A. Seidel-Morgenstern, J. Chromatogr．A., vol.827(1998) pp.175-191に記載の方法）を用いて、エナンチオマーの吸着等温線を求めた。カラムとしては、Daicelの５×０．４６ｃｍ内径のChiralpak AD を使用した。移動相としては、２−プロパノールを流速１．０ｍｌ／分で使用した。注入量は２０μｌであった。両方のエナンチオマーの滞留時間は１４種類の濃度（４〜４６ｇラセミ体／ｌ）で測定した。この実験は室温下で実施した。

データの説明のために数種類の吸着等温線について調べた。修正ラングミュア等温式に最もよく適合することが判明した。修正ラングミュア等温式のパラメータを用いて、平衡理論に従ってＴＭＢ／ＳＭＢオペレーション領域を計算した。供給濃度は４６ｇ／ｌと決定された。

社内で開発された Aspen Custom Modeler モデル（ＴＭＢ）及び Aspen Chromatographｙ（ＳＭＢ）を使用して、一連の流速を有する、ＴＭＢ及びＳＭＢの種々の構成のパフォーマンスをシミュレートした。

６カラム構成の場合は、生産速度は、１日当り固定相１ｋｇにつき（２−アミノ−２−tert−ブチルアセトアミド）エナンチオマー１ｋｇである。

Claims

エナンチオマー過剰のシッフ塩基を製造する方法であって、
式１：

で表されるアミンを、式２：

で表されるカルボニル化合物に接触させて（ここで、前記アミン及び／又は前記カルボニル化合物はキラル化合物である）、式３：

で表される対応するシッフ塩基のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を生成し（ここで、前記アミンがキラル化合物である場合は、Ｒ^１は、アルキル基、（ヘテロ）アリール基、アルコキシ基、（ヘテロ）アリールオキシ基、（ジ）アルキルアミノ基、アシルアミノ基又は（ヘテロ）アリールアミノ基より選ばれるキラル基を表し、Ｒ^２は（ヘテロ）アリール基を表し、Ｒ^３はＨを表し、前記カルボニル化合物がキラル化合物である場合は、Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、Ｈ、アルキル基又は（ヘテロ）アリール基を表し（但し、前記カルボニル化合物はキラルである）、Ｒ^１は（ヘテロ）アリール基、又は（ヘテロ）アリール基で置換されているＣ２−Ｃ１０アルキル基を表し（ここで、（ヘテロ）アリール置換基はイミン−Ｎに対してα位には存在しない）、前記アミン及び前記カルボニル化合物の両方がキラル化合物である場合は、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は全体として、前述した前記アミンがキラルである場合、及び前記カルボニル化合物がキラルである場合と同義である）、
前記シッフ塩基のエナンチオマーの混合物に対して固定相上の分取クロマトグラフィーを行うことにより、前記シッフ塩基のエナンチオマーを分離する方法。
前記シッフ塩基のジアステレオマーの混合物に対して分取クロマトグラフィーを行う、請求項１に記載の方法。
キラル固定相を使用する、請求項１又は２に記載の方法。
用いる前記分取クロマトグラフィーが擬似移動床式クロマトグラフィーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記シッフ塩基のキラル中心がイミン−Ｎに対してα位又はβ位に存在し、最も好ましくはα位に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記アミンがキラル化合物であり、前記カルボニル化合物がアキラルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記アミンがキラルであり、
更に、前記エナンチオマー過剰のシッフ塩基を加水分解して、対応するエナンチオマー過剰のアミンを生成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記カルボニル化合物がベンズアルデヒドである、請求項６又は７に記載の方法。
前記カルボニル化合物がキラル化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記アミンがアキラルである、請求項１０に記載の方法。
更に、前記エナンチオマー過剰のシッフ塩基を加水分解して、対応するエナンチオマー過剰のカルボニル化合物を生成する、請求項９又は１０に記載の方法。
前記カルボニル化合物がアルデヒドである、請求項９に記載の方法。
分割するべき前記混合物中のシッフ塩基の濃度が０．５〜１０％（w/v）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
分取液体クロマトグラフィーを使用し、
前記シッフ塩基のエナンチオマーの混合物をアルコール、炭化水素、又はそれらの混合物に溶解する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
分取超臨界クロマトグラフィーを使用し、
前記シッフ塩基のエナンチオマーの混合物を二酸化炭素及び極性プロトン性溶媒の混合物に溶解する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記シッフ塩基の不要なエナンチオマーに対してラセミ化を行い、続いて、得られたエナンチオマーの混合物に対して再度前記分取クロマトグラフィーのステップを実施する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。